JPH0834765A - アミノアルキルシクロプロパン誘導体 - Google Patents
アミノアルキルシクロプロパン誘導体Info
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- JPH0834765A JPH0834765A JP1456595A JP1456595A JPH0834765A JP H0834765 A JPH0834765 A JP H0834765A JP 1456595 A JP1456595 A JP 1456595A JP 1456595 A JP1456595 A JP 1456595A JP H0834765 A JPH0834765 A JP H0834765A
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- mmol
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）
【化１】
（式中、Ｒは低級脂肪族基を示すか、または置換基を有
していてもよいフェニル基を示し、＊は不斉炭素原子を
示す）で表される光学活性な化合物もしくはそのラセミ
体またはそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩である。 【効果】 本発明の目的化合物またはその薬学的に許容
し得る酸付加塩は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用が公知のア
ミノメチルシクロプロパン誘導体より著しく活性が高
く、脳梗塞防止、虚血性疾患保護剤として有用である。
していてもよいフェニル基を示し、＊は不斉炭素原子を
示す）で表される光学活性な化合物もしくはそのラセミ
体またはそれらの薬学的に許容し得る酸付加塩である。 【効果】 本発明の目的化合物またはその薬学的に許容
し得る酸付加塩は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用が公知のア
ミノメチルシクロプロパン誘導体より著しく活性が高
く、脳梗塞防止、虚血性疾患保護剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸（以下、「ＮＭＤＡ」と称する）受容体拮抗
作用を有する新規アミノアルキルシクロプロパン誘導体
に関する。
パラギン酸（以下、「ＮＭＤＡ」と称する）受容体拮抗
作用を有する新規アミノアルキルシクロプロパン誘導体
に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（Ａ）
【化２】 で表される１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニ
ル−２−アミノメチル−シクロプロパン塩酸塩（一般名
Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）（以下、「化合物Ａ」と称す
る）等の１−フェニル−２−アミノメチル６−シクロプ
ロパン誘導体が中枢神経系の障害の治療に利用し得、特
に神経性抑鬱病および心因性神経病に有効であることが
知られている（特公昭６３−２３１８６号公報）。
ル−２−アミノメチル−シクロプロパン塩酸塩（一般名
Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）（以下、「化合物Ａ」と称す
る）等の１−フェニル−２−アミノメチル６−シクロプ
ロパン誘導体が中枢神経系の障害の治療に利用し得、特
に神経性抑鬱病および心因性神経病に有効であることが
知られている（特公昭６３−２３１８６号公報）。
【０００３】また、上記化合物（Ａ）はノルエピネフィ
リンおよび５−ＨＴ取込み阻害作用を有することも知ら
れている（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏ
ｌ．２４，Ｎｏ．１２，１２１１−１２１９，１９８
５）。さらにまた、上記１−フェニル−２−アミノメチ
ル６−シクロプロパン誘導体はＮＭＤＡ受容体拮抗作用
を有し、虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤として有
用であることが知られている（特開平３−５６４１５号
公報）。
リンおよび５−ＨＴ取込み阻害作用を有することも知ら
れている（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏ
ｌ．２４，Ｎｏ．１２，１２１１−１２１９，１９８
５）。さらにまた、上記１−フェニル−２−アミノメチ
ル６−シクロプロパン誘導体はＮＭＤＡ受容体拮抗作用
を有し、虚血性脳細胞障害に対する細胞保護剤として有
用であることが知られている（特開平３−５６４１５号
公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】公知化合物より活性の
高いＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する誘導体を見出すこ
とは医薬品の開発には重要なことである。
高いＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する誘導体を見出すこ
とは医薬品の開発には重要なことである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するため、シクロプロパン環の立体構造特性に
基づき、種々研究を続けた結果、一般式（１）
題を解決するため、シクロプロパン環の立体構造特性に
基づき、種々研究を続けた結果、一般式（１）
【０００６】
【化３】 （式中、Ｒは低級脂肪族基を示すか、または置換基を有
していてもよいフェニル基を示し、＊は不斉炭素原子を
示す）で表される光学活性な化合物およびそのラセミ体
が極めて高いＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することを見
出し、上記の知見に基づき、本発明を完成したものであ
る。
していてもよいフェニル基を示し、＊は不斉炭素原子を
示す）で表される光学活性な化合物およびそのラセミ体
が極めて高いＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することを見
出し、上記の知見に基づき、本発明を完成したものであ
る。
【０００７】すなわち、本発明は、前記一般式（１）で
表される光学活性な化合物もしくはそのラセミ体〔以
下、「化合物（１）」と称する）またはそれらの薬学的
に許容される酸付加塩を提供するものである。本明細書
においては、化合物の位置番号の表示は、一般式（１）
に記載の位置番号に基づいて行った。
表される光学活性な化合物もしくはそのラセミ体〔以
下、「化合物（１）」と称する）またはそれらの薬学的
に許容される酸付加塩を提供するものである。本明細書
においては、化合物の位置番号の表示は、一般式（１）
に記載の位置番号に基づいて行った。
【０００８】前記一般式（１）中の基Ｒにおいて定義さ
れる低級脂肪族基は炭素数１〜５個の飽和または不飽和
の分鎖を有していてもよい脂肪族基を示す。このような
脂肪族基としてはアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基が挙げられる。アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基等
が挙げられるが、メチル、エチル基は好ましい一例であ
る。アルケニル基としてはビニル、アリル、イソプロペ
ニル基等が挙げられる。アルキニル基としてはエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル基等が挙げられ
る。置換基を有していてもよいフェニル基は１〜３個の
同一もしくは異なるハロゲン原子、炭素数１〜４個のア
ルキル基、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたは炭素数１
〜４個のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
基を示すが、フェニル基は好ましい一例である。
れる低級脂肪族基は炭素数１〜５個の飽和または不飽和
の分鎖を有していてもよい脂肪族基を示す。このような
脂肪族基としてはアルキル、アルケニルまたはアルキニ
ル基が挙げられる。アルキル基としてはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基等
が挙げられるが、メチル、エチル基は好ましい一例であ
る。アルケニル基としてはビニル、アリル、イソプロペ
ニル基等が挙げられる。アルキニル基としてはエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル基等が挙げられ
る。置換基を有していてもよいフェニル基は１〜３個の
同一もしくは異なるハロゲン原子、炭素数１〜４個のア
ルキル基、ニトロ、アミノ、ヒドロキシまたは炭素数１
〜４個のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル
基を示すが、フェニル基は好ましい一例である。
【０００９】本発明の目的化合物（１）は、その一般式
（１）から明らかな通り、１位、２位および２’位に３
つの不斉炭素原子を有し、８種の光学活性体が存在し
得、例えば、１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓの光学活性体、１Ｓ，
２Ｒ，２’Ｒの光学活性体、１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒの光学
活性体、１Ｒ，２Ｓ，２’Ｓの光学活性体、それらのラ
セミ混合物等が挙げられる。特に、Ｒが低級脂肪族基で
ある場合は、１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓの光学活性体およびそ
の光学活性体を含むラセミ混合物が好ましい。
（１）から明らかな通り、１位、２位および２’位に３
つの不斉炭素原子を有し、８種の光学活性体が存在し
得、例えば、１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓの光学活性体、１Ｓ，
２Ｒ，２’Ｒの光学活性体、１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒの光学
活性体、１Ｒ，２Ｓ，２’Ｓの光学活性体、それらのラ
セミ混合物等が挙げられる。特に、Ｒが低級脂肪族基で
ある場合は、１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓの光学活性体およびそ
の光学活性体を含むラセミ混合物が好ましい。
【００１０】上記の薬学的に許容される塩としては、塩
酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グリコー
ル酸、フマール酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。
酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン
酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グリコー
ル酸、フマール酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸と
の塩が挙げられる。
【００１１】本発明の目的化合物（１）は、例えば次の
方法により製造される。フェニルアセトニトリルに反応
溶媒中強塩基試薬の存在下エピクロロヒドリンを反応さ
せ、得られた生成物を加水分解した後、酸処理して、式
（２）
方法により製造される。フェニルアセトニトリルに反応
溶媒中強塩基試薬の存在下エピクロロヒドリンを反応さ
せ、得られた生成物を加水分解した後、酸処理して、式
（２）
【００１２】
【化４】 で表されるラクトン体〔以下、「ラクトン体（２）」と
称する〕を得、該ラクトン体（２）に反応溶媒中リチウ
ムジエチルアミドを反応させて、式（３）
称する〕を得、該ラクトン体（２）に反応溶媒中リチウ
ムジエチルアミドを反応させて、式（３）
【００１３】
【化５】 で表されるヒドロキシメチル体〔以下、「ヒドロキシメ
チル体（３）」と称する〕を得、該ヒドロキシメチル体
（３）に反応溶媒中スウン酸化法、モファット酸化法、
クロム酸酸化法等の酸化法により酸化して、式（４）
チル体（３）」と称する〕を得、該ヒドロキシメチル体
（３）に反応溶媒中スウン酸化法、モファット酸化法、
クロム酸酸化法等の酸化法により酸化して、式（４）
【００１４】
【化６】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアル
デヒド体〔以下、「アルデヒド体（４）」と称する〕を
得、該アルデヒド体（４）に反応溶媒中グリニャール試
薬を反応させて、一般式（５）
デヒド体〔以下、「アルデヒド体（４）」と称する〕を
得、該アルデヒド体（４）に反応溶媒中グリニャール試
薬を反応させて、一般式（５）
【００１５】
【化７】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアル
コール体〔以下、「アルコール体（５）」と称する〕を
得、該アルコール体（５）を反応溶媒中トリフェニルホ
スフィンおよび四ハロゲン化炭素の存在下ＮａＮ3 を反
応させて、一般式（６）
コール体〔以下、「アルコール体（５）」と称する〕を
得、該アルコール体（５）を反応溶媒中トリフェニルホ
スフィンおよび四ハロゲン化炭素の存在下ＮａＮ3 を反
応させて、一般式（６）
【００１６】
【化８】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアジ
ド体〔以下、「アジド体（６）」と称する〕を得、該ア
ジド体（６）を反応溶媒中水素ガス雰囲気下接触還元触
媒の存在下で還元することにより目的化合物（１）が得
られる。
ド体〔以下、「アジド体（６）」と称する〕を得、該ア
ジド体（６）を反応溶媒中水素ガス雰囲気下接触還元触
媒の存在下で還元することにより目的化合物（１）が得
られる。
【００１７】エピクロロヒドリンからラクトン体（２）
を得る反応工程において、フェニルアセトニトリルに反
応溶媒中強塩基試薬の存在下エピクロロヒドリンを反応
させる反応に使用される反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘ
キサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。強
塩基試薬としては、ナトリウムアミド、ナトリウムヒド
リド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
等が挙げられる。上記の反応においては、無水系で行う
のが好ましく、またアルゴンのような不活性ガス気流下
で行うのが好ましい。
を得る反応工程において、フェニルアセトニトリルに反
応溶媒中強塩基試薬の存在下エピクロロヒドリンを反応
させる反応に使用される反応溶媒としては、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、トルエン、ヘ
キサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジ
メチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。強
塩基試薬としては、ナトリウムアミド、ナトリウムヒド
リド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
等が挙げられる。上記の反応においては、無水系で行う
のが好ましく、またアルゴンのような不活性ガス気流下
で行うのが好ましい。
【００１８】上記の反応により得られた生成物、すなわ
ち１−フェニル−１−シアノ−２−ヒドロキシメチルシ
クロプロパンは、エタノールのような反応溶媒中アルカ
リ水溶液で加熱下加水分解した後、酸処理することによ
り、所望のラクトン体（２）が得られる。上記のアルカ
リ水溶液としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等の水酸化アルカリ水溶液が挙げられる。上記の加水分
解反応によりニトリルが加水分解され、１−フェニル−
２−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸が生成
される。上記の酸処理により前記生成物がラクトン化さ
れるのであるが、この処理に使用される酸としては、塩
酸、硫酸等の無機酸などの公知の酸が挙げられる。
ち１−フェニル−１−シアノ−２−ヒドロキシメチルシ
クロプロパンは、エタノールのような反応溶媒中アルカ
リ水溶液で加熱下加水分解した後、酸処理することによ
り、所望のラクトン体（２）が得られる。上記のアルカ
リ水溶液としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
等の水酸化アルカリ水溶液が挙げられる。上記の加水分
解反応によりニトリルが加水分解され、１−フェニル−
２−ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボン酸が生成
される。上記の酸処理により前記生成物がラクトン化さ
れるのであるが、この処理に使用される酸としては、塩
酸、硫酸等の無機酸などの公知の酸が挙げられる。
【００１９】ラクトン体（２）からヒドロキシメチル体
（３）を得る反応工程において、使用されるリチウムジ
エチルアミドはジエチルアミンとブチルリチウムとを反
応させることにより調製できる。使用される反応溶媒と
しては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサ
ン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン等が挙げられ
る。上記の反応においては、無水系で行うのが好まし
く、またアルゴンのような不活性ガス気流下で行うのが
好ましい。通常は、０℃以下の低温下で行われる。
（３）を得る反応工程において、使用されるリチウムジ
エチルアミドはジエチルアミンとブチルリチウムとを反
応させることにより調製できる。使用される反応溶媒と
しては、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサ
ン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジクロロメタン等が挙げられ
る。上記の反応においては、無水系で行うのが好まし
く、またアルゴンのような不活性ガス気流下で行うのが
好ましい。通常は、０℃以下の低温下で行われる。
【００２０】ヒドロキシメチル体（３）からアルデヒド
体（４）を得る反応工程において、使用される反応溶媒
としては、酸化反応に使用される通常の不活性溶媒が挙
げられる。上記反応における酸化法としては、ＤＭＳＯ
を用いるスウン酸化法またはモファット酸化法、ピリジ
ニウムクロロクロメート、二クロム酸ピリジニウム等を
用いるクロム酸化法が挙げられるが、オキザリルクロラ
イドおよびＤＭＳＯで処理後、トリエチルアミンのよう
な塩基処理によるスウン酸化法が好ましい一例である。
上記の反応は、通常、０℃以下の低温下で行われる。
体（４）を得る反応工程において、使用される反応溶媒
としては、酸化反応に使用される通常の不活性溶媒が挙
げられる。上記反応における酸化法としては、ＤＭＳＯ
を用いるスウン酸化法またはモファット酸化法、ピリジ
ニウムクロロクロメート、二クロム酸ピリジニウム等を
用いるクロム酸化法が挙げられるが、オキザリルクロラ
イドおよびＤＭＳＯで処理後、トリエチルアミンのよう
な塩基処理によるスウン酸化法が好ましい一例である。
上記の反応は、通常、０℃以下の低温下で行われる。
【００２１】アルデヒド体（４）からアルコール体
（５）を得る反応工程において、使用される反応溶媒と
してはＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサ
ン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。上記の反応にお
いては、無水系で行うのが好ましく、またアルゴンのよ
うな不活性ガス気流下で行うのが好ましい。通常は、０
℃以下の低温下で行われる。２’位のアルキル化に使用
されるグリニャール試薬としては、メチルＭｇＢｒ、エ
チルＭｇＢｒ、プロピルＭｇＢｒ、イソプロピルＭｇＢ
ｒ、ブチルＭｇＢｒ、イソブチルＭｇＢｒ等の低級アル
キルＭｇＢｒ、低級アルケニルＭｇＢｒ、低級アルキニ
ルＭｇＢｒ等の低級脂肪族ＭｇＢｒ、フェニルＭｇＢｒ
等の置換基を有していてもよいフェニルＭｇＢｒが挙げ
られる。上記反応は０℃以下の低温下、通常は−２０℃
付近で行われる。
（５）を得る反応工程において、使用される反応溶媒と
してはＴＨＦ、ジエチルエーテル、トルエン、ヘキサ
ン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられる。上記の反応にお
いては、無水系で行うのが好ましく、またアルゴンのよ
うな不活性ガス気流下で行うのが好ましい。通常は、０
℃以下の低温下で行われる。２’位のアルキル化に使用
されるグリニャール試薬としては、メチルＭｇＢｒ、エ
チルＭｇＢｒ、プロピルＭｇＢｒ、イソプロピルＭｇＢ
ｒ、ブチルＭｇＢｒ、イソブチルＭｇＢｒ等の低級アル
キルＭｇＢｒ、低級アルケニルＭｇＢｒ、低級アルキニ
ルＭｇＢｒ等の低級脂肪族ＭｇＢｒ、フェニルＭｇＢｒ
等の置換基を有していてもよいフェニルＭｇＢｒが挙げ
られる。上記反応は０℃以下の低温下、通常は−２０℃
付近で行われる。
【００２２】アルコール体（５）からアジド体（６）を
得る反応工程において、使用される反応溶媒としては非
プロトン性溶媒が挙げられる。四ハロゲン化炭素として
は、四臭化炭素、四塩化炭素、四沃化炭素等が挙げられ
る。上記反応は、通常室温で行われる。アジド体（６）
から目的化合物（１）を得る反応工程において、使用さ
れる反応溶媒としては、接触還元反応に用いられる種々
の溶媒が用いられるが、例えば、酢酸エチル、ヘキサ
ン、エタノール、ＴＨＦ等は好ましい一例である。接触
還元触媒としては、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｐｔ等の金属触媒が挙
げられるが、Ｐｄ／Ｃは好ましい一例である。
得る反応工程において、使用される反応溶媒としては非
プロトン性溶媒が挙げられる。四ハロゲン化炭素として
は、四臭化炭素、四塩化炭素、四沃化炭素等が挙げられ
る。上記反応は、通常室温で行われる。アジド体（６）
から目的化合物（１）を得る反応工程において、使用さ
れる反応溶媒としては、接触還元反応に用いられる種々
の溶媒が用いられるが、例えば、酢酸エチル、ヘキサ
ン、エタノール、ＴＨＦ等は好ましい一例である。接触
還元触媒としては、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｐｔ等の金属触媒が挙
げられるが、Ｐｄ／Ｃは好ましい一例である。
【００２３】上記のエピクロロヒドリンから目的化合物
（１）を得る工程において、出発原料として（Ｒ）−
（−）−エピクロロヒドリンを使用した場合には、１
Ｓ，２Ｒ，２’Ｓの光学活性な化合物（１）、即ち、一
般式（１ａ）
（１）を得る工程において、出発原料として（Ｒ）−
（−）−エピクロロヒドリンを使用した場合には、１
Ｓ，２Ｒ，２’Ｓの光学活性な化合物（１）、即ち、一
般式（１ａ）
【００２４】
【化９】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される化合
物〔以下、「化合物（１ａ）」と称する〕が得られ、出
発原料として（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使
用した場合には、１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒの光学活性な化合
物（１）、即ち、一般式（１ｃ）
物〔以下、「化合物（１ａ）」と称する〕が得られ、出
発原料として（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使
用した場合には、１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒの光学活性な化合
物（１）、即ち、一般式（１ｃ）
【００２５】
【化１０】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される化合
物〔以下、「化合物（１ｃ）」と称する〕が得られ、出
発原料としてラセミ体エピクロロヒドリンを使用した場
合には、化合物（１ａ）と化合物（１ｃ）のラセミ混合
物が得られる。
物〔以下、「化合物（１ｃ）」と称する〕が得られ、出
発原料としてラセミ体エピクロロヒドリンを使用した場
合には、化合物（１ａ）と化合物（１ｃ）のラセミ混合
物が得られる。
【００２６】従って、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒド
リンを使用した場合の中間生成物であるラクトン体
（２）、ヒドロキシメチル体（３）およびアルデヒド体
（４）は各々１Ｓ，２Ｒの光学活性体、アルコール体
（５）およびアジド体（６）は各々１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ
の光学活性体として得られ、（Ｓ）−（＋）−エピクロ
ロヒドリンを使用した場合の中間生成物であるラクトン
体（２）、ヒドロキシメチル体（３）およびアルデヒド
体（４）は各々１Ｒ，２Ｓの光学活性体、アルコール体
（５）およびアジド体（６）は各々１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ
の光学活性体として得られる。
リンを使用した場合の中間生成物であるラクトン体
（２）、ヒドロキシメチル体（３）およびアルデヒド体
（４）は各々１Ｓ，２Ｒの光学活性体、アルコール体
（５）およびアジド体（６）は各々１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ
の光学活性体として得られ、（Ｓ）−（＋）−エピクロ
ロヒドリンを使用した場合の中間生成物であるラクトン
体（２）、ヒドロキシメチル体（３）およびアルデヒド
体（４）は各々１Ｒ，２Ｓの光学活性体、アルコール体
（５）およびアジド体（６）は各々１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ
の光学活性体として得られる。
【００２７】また、本発明においては、目的化合物
（１）は、例えば、次の方法によっても製造される。す
なわち、上記アルコール体（５）に反応溶媒中スウン酸
化法、モファット酸化法、クロム酸酸化法等の酸化法に
より酸化して、一般式（７）
（１）は、例えば、次の方法によっても製造される。す
なわち、上記アルコール体（５）に反応溶媒中スウン酸
化法、モファット酸化法、クロム酸酸化法等の酸化法に
より酸化して、一般式（７）
【００２８】
【化１１】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるケト
ン体〔以下、「ケトン体（７）」と称する〕を得、該ケ
トン体（７）を反応溶媒中ケトンをアルコールに還元す
ることのできる還元剤で還元して、一般式（８）
ン体〔以下、「ケトン体（７）」と称する〕を得、該ケ
トン体（７）を反応溶媒中ケトンをアルコールに還元す
ることのできる還元剤で還元して、一般式（８）
【００２９】
【化１２】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアル
コール体〔以下、「アルコール体（８）」と称する〕を
得、該アルコール体（８）を反応溶媒中トリフェニルホ
スフィンおよび四ハロゲン化炭素の存在下でＮａＮ3 を
反応させて、一般式（９）
コール体〔以下、「アルコール体（８）」と称する〕を
得、該アルコール体（８）を反応溶媒中トリフェニルホ
スフィンおよび四ハロゲン化炭素の存在下でＮａＮ3 を
反応させて、一般式（９）
【００３０】
【化１３】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表されるアジ
ド体〔以下、「アジド体（９）」と称する〕を得、該ア
ジド体（９）を反応溶媒中水素ガス気流下接触還元触媒
の存在下で還元することにより目的化合物（１）が得ら
れる。
ド体〔以下、「アジド体（９）」と称する〕を得、該ア
ジド体（９）を反応溶媒中水素ガス気流下接触還元触媒
の存在下で還元することにより目的化合物（１）が得ら
れる。
【００３１】アルコール体（５）からケトン体（７）を
得る反応工程において、使用される反応溶媒としては、
酸化反応に使用される通常の不活性溶媒が挙げられる。
上記反応における酸化法としては、ＤＭＳＯを用いるス
ウン酸化法またはモファット酸化法、ピリジニウムクロ
ロクロメート、二クロム酸ピリジウム等を用いるクロム
酸化法が挙げられるが、二クロム酸ピリジウムを用いる
クロム酸化法法が好ましい一例である。上記の反応は、
通常、室温下で行われる。
得る反応工程において、使用される反応溶媒としては、
酸化反応に使用される通常の不活性溶媒が挙げられる。
上記反応における酸化法としては、ＤＭＳＯを用いるス
ウン酸化法またはモファット酸化法、ピリジニウムクロ
ロクロメート、二クロム酸ピリジウム等を用いるクロム
酸化法が挙げられるが、二クロム酸ピリジウムを用いる
クロム酸化法法が好ましい一例である。上記の反応は、
通常、室温下で行われる。
【００３２】ケトン体（７）からアルコール体（８）を
得る反応工程において、使用される反応溶媒としては、
ＴＨＦ等の酸化に対して安定な不活性溶媒が挙げられ
る。ケトンをアルコールに還元することのできる還元剤
としては、ＢＨ3 、ＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4 、ＮａＢ
Ｈ3 ＣＮ等のホウ素系またはアルミニウム系還元剤、Ｐ
ｄ、Ｐｔ、Ｎｉ等の接触水素還元触媒等が挙げられる。
上記の反応は通常、室温下で行われる。
得る反応工程において、使用される反応溶媒としては、
ＴＨＦ等の酸化に対して安定な不活性溶媒が挙げられ
る。ケトンをアルコールに還元することのできる還元剤
としては、ＢＨ3 、ＮａＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4 、ＮａＢ
Ｈ3 ＣＮ等のホウ素系またはアルミニウム系還元剤、Ｐ
ｄ、Ｐｔ、Ｎｉ等の接触水素還元触媒等が挙げられる。
上記の反応は通常、室温下で行われる。
【００３３】アルコール体（８）からアジド体（９）を
得る反応工程は、前記のアルコール体（５）からアジド
体（６）を得る反応工程の方法と同様にして行うことが
できる。また、アジド体（９）から目的化合物（１）を
得る反応工程は、前記のアジド体（６）から目的化合物
（１ａ）を得る反応工程の方法と同様して行うことがで
きる。
得る反応工程は、前記のアルコール体（５）からアジド
体（６）を得る反応工程の方法と同様にして行うことが
できる。また、アジド体（９）から目的化合物（１）を
得る反応工程は、前記のアジド体（６）から目的化合物
（１ａ）を得る反応工程の方法と同様して行うことがで
きる。
【００３４】上記のアルコール体（５）からケトン体
（７）を経由する目的化合物（１）を得る工程におい
て、出発原料として（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリ
ンを使用した場合には、１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒの光学活性
な化合物（１）、すなわち、一般式（１ｂ）
（７）を経由する目的化合物（１）を得る工程におい
て、出発原料として（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリ
ンを使用した場合には、１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒの光学活性
な化合物（１）、すなわち、一般式（１ｂ）
【００３５】
【化１４】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される化合
物〔以下、「化合物（１ｂ）」と称する〕が得られ、出
発原料として（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使
用した場合には、１Ｒ，２Ｓ，２’Ｓの光学活性な化合
物（１）、即ち、一般式（１ｄ）
物〔以下、「化合物（１ｂ）」と称する〕が得られ、出
発原料として（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリンを使
用した場合には、１Ｒ，２Ｓ，２’Ｓの光学活性な化合
物（１）、即ち、一般式（１ｄ）
【００３６】
【化１５】 （式中、Ｒは前記と同じ意味を有する）で表される化合
物〔以下、「化合物（１ｄ）」と称する〕が得られ、出
発原料としてラセミ体エピクロロヒドリンを使用した場
合には、化合物（１ｂ）と化合物（１ｄ）のラセミ混合
物が得られる。
物〔以下、「化合物（１ｄ）」と称する〕が得られ、出
発原料としてラセミ体エピクロロヒドリンを使用した場
合には、化合物（１ｂ）と化合物（１ｄ）のラセミ混合
物が得られる。
【００３７】従って、（Ｒ）−（−）−エピクロロヒド
リンを使用した場合の中間生成物であるアルコール体
（８）及びアジド体（９）は各々１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒの
光学活性体として得られ、（Ｓ）−（＋）−エピクロロ
ヒドリンを使用した場合の中間生成物であるアルコール
体（８）およびアジド体（９）は各々１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｓの光学活性体として得られる。
リンを使用した場合の中間生成物であるアルコール体
（８）及びアジド体（９）は各々１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒの
光学活性体として得られ、（Ｓ）−（＋）−エピクロロ
ヒドリンを使用した場合の中間生成物であるアルコール
体（８）およびアジド体（９）は各々１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｓの光学活性体として得られる。
【００３８】更にまた、本発明においては、Ｒが低級不
飽和脂肪族基である目的化合物（１）を製造する場合に
は、アジド体（６）または（９）を還元する工程におい
て、基Ｒ中の不飽和結合が還元される恐れが生じる。こ
のような場合には、アルデヒド体（４）にグリニャール
試薬を反応させて基Ｒを導入する代わりに、アジド体か
らアミノ体に還元する工程の後で所望の不飽和脂肪族基
に変換し得る基を予め導入するような製造工程を採用す
ればよい。
飽和脂肪族基である目的化合物（１）を製造する場合に
は、アジド体（６）または（９）を還元する工程におい
て、基Ｒ中の不飽和結合が還元される恐れが生じる。こ
のような場合には、アルデヒド体（４）にグリニャール
試薬を反応させて基Ｒを導入する代わりに、アジド体か
らアミノ体に還元する工程の後で所望の不飽和脂肪族基
に変換し得る基を予め導入するような製造工程を採用す
ればよい。
【００３９】例えば、Ｒがビニル基である場合を例にし
て説明すれば、次の通りである。すなわち、アルデヒド
体（４）をＴＨＦのような反応溶媒中リチウム酢酸エチ
ルエステル等のリチウム酢酸低級アルキルエステルを反
応させ、一般式（１０）
て説明すれば、次の通りである。すなわち、アルデヒド
体（４）をＴＨＦのような反応溶媒中リチウム酢酸エチ
ルエステル等のリチウム酢酸低級アルキルエステルを反
応させ、一般式（１０）
【００４０】
【化１６】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を示す）で表されるアル
コール体〔以下、「アルコール体（１０）」と称する〕
を得、該アルコール体（１０）を低級アルコール、例え
ばメタノール等の反応溶媒中ＮａＢＨ4 で還元して式
（１１）
コール体〔以下、「アルコール体（１０）」と称する〕
を得、該アルコール体（１０）を低級アルコール、例え
ばメタノール等の反応溶媒中ＮａＢＨ4 で還元して式
（１１）
【００４１】
【化１７】 で表されるジオール体〔以下、「ジオール体（１１）」
と称する〕を得、該ジオール体（１１）の３位の水酸基
を一級水酸基を選択的に保護できる水酸基保護基、例え
ばピバロイル基等で保護した後、反応溶媒中トリフェニ
ルホスフィンおよび四ハロゲン化炭素の存在下ＮａＮ3
を反応させて、一般式（１２）
と称する〕を得、該ジオール体（１１）の３位の水酸基
を一級水酸基を選択的に保護できる水酸基保護基、例え
ばピバロイル基等で保護した後、反応溶媒中トリフェニ
ルホスフィンおよび四ハロゲン化炭素の存在下ＮａＮ3
を反応させて、一般式（１２）
【００４２】
【化１８】 （式中、Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で表されるアジ
ド体〔以下、「アジド体（１２）」と称する〕を得、該
アジド体（１２）の水酸基の保護基を脱離化した後、該
水酸基をジクロロメタン、クロロホルム等の反応溶媒中
トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の第３級
有機アミンの存在下スルホニルハライド、例えばメタン
スルホニルハライド、トルエンスルホニルハライド等で
スルホニル化して一般式（１３）
ド体〔以下、「アジド体（１２）」と称する〕を得、該
アジド体（１２）の水酸基の保護基を脱離化した後、該
水酸基をジクロロメタン、クロロホルム等の反応溶媒中
トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の第３級
有機アミンの存在下スルホニルハライド、例えばメタン
スルホニルハライド、トルエンスルホニルハライド等で
スルホニル化して一般式（１３）
【００４３】
【化１９】 （式中、Ｒ3 は有機スルホニル基を示す）で表されるア
ジド体〔以下、「アジド体（１３）」と称する〕を得、
該アジド体（１３）の有機スルホニルオキシ基を低級ア
ルコール等の反応溶媒中ジフェニルジセレニドとＮａＢ
Ｈ4 の反応物でフェニルセレニル化して式（１４）
ジド体〔以下、「アジド体（１３）」と称する〕を得、
該アジド体（１３）の有機スルホニルオキシ基を低級ア
ルコール等の反応溶媒中ジフェニルジセレニドとＮａＢ
Ｈ4 の反応物でフェニルセレニル化して式（１４）
【００４４】
【化２０】 で表されるアジド体〔以下、「アジド体（１４）」と称
する〕を得、該アジド体（１４）をピリジン中トリフェ
ニルホスフィンを反応させた後、アンモニア水を作用さ
せて式（１５）
する〕を得、該アジド体（１４）をピリジン中トリフェ
ニルホスフィンを反応させた後、アンモニア水を作用さ
せて式（１５）
【００４５】
【化２１】 で表されるアミノ体〔以下、「アミノ体（１５）」と称
する〕を得、該アミノ体（１５）のアミノ基を酸処理に
より脱離されるような公知のアミノ保護基、例えばｔ−
ブトキシカルボニル基で保護して、一般式（１６）
する〕を得、該アミノ体（１５）のアミノ基を酸処理に
より脱離されるような公知のアミノ保護基、例えばｔ−
ブトキシカルボニル基で保護して、一般式（１６）
【００４６】
【化２２】 （式中、Ｒ4 はアミノ基の保護基を示す）で表されるセ
レニル体〔以下、「セレニル体（１６）」と称する〕を
得、該セレニル体（１６）のフェニルセレニルエチル基
をＴＨＦ等の反応溶媒中過酸化水素で酸化脱離して式
（１７）
レニル体〔以下、「セレニル体（１６）」と称する〕を
得、該セレニル体（１６）のフェニルセレニルエチル基
をＴＨＦ等の反応溶媒中過酸化水素で酸化脱離して式
（１７）
【００４７】
【化２３】 （式中、Ｒ4 はアミノ保護基を示す）で表される保護ア
ミノ体〔以下、「保護アミノ体（１７）」と称する〕を
得、該保護アミノ体（１７）のアミノ保護基を公知の方
法により脱離化して、Ｒがビニル基である目的化合物
（１）が得られる。
ミノ体〔以下、「保護アミノ体（１７）」と称する〕を
得、該保護アミノ体（１７）のアミノ保護基を公知の方
法により脱離化して、Ｒがビニル基である目的化合物
（１）が得られる。
【００４８】アルデヒド体（４）と反応させるリチウム
酢酸エチルエステルは、ヘキサメチルジシラザンとＴＨ
Ｆの混合溶液にアルゴン気流下ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液を加えて後、ドライアイス冷媒冷却下無水酢酸エ
チルを加えて調製される。
酢酸エチルエステルは、ヘキサメチルジシラザンとＴＨ
Ｆの混合溶液にアルゴン気流下ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液を加えて後、ドライアイス冷媒冷却下無水酢酸エ
チルを加えて調製される。
【００４９】アルデヒド体（４）からアルコール体（１
０）への反応は、好ましくはドライアイス冷媒冷却下ア
ルゴンガス気流下で行われる。上記反応の結果、２’位
の立体配置の異なる２種のアルコール体（１０）が得ら
れるが、シリカゲル等の担体を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより分離精製できる。従って、１Ｓ，２Ｒの
光学活性体のアルデヒド体（４）を使用した場合は、１
Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ及び１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒの光学活性体
のアルコール体（１０）が得られる。
０）への反応は、好ましくはドライアイス冷媒冷却下ア
ルゴンガス気流下で行われる。上記反応の結果、２’位
の立体配置の異なる２種のアルコール体（１０）が得ら
れるが、シリカゲル等の担体を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより分離精製できる。従って、１Ｓ，２Ｒの
光学活性体のアルデヒド体（４）を使用した場合は、１
Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ及び１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒの光学活性体
のアルコール体（１０）が得られる。
【００５０】アルコール体（１０）からジオール体（１
１）への反応は、通常室温下で充分進行する。ジオール
体（１１）の一級水酸基の保護化反応は、好ましくは氷
冷下アルゴンガス気流下で行われる。アジド体（１２）
を得る工程は前記のアルコール体（５）からアジド体
（６）を得る工程と同様にして行われる。
１）への反応は、通常室温下で充分進行する。ジオール
体（１１）の一級水酸基の保護化反応は、好ましくは氷
冷下アルゴンガス気流下で行われる。アジド体（１２）
を得る工程は前記のアルコール体（５）からアジド体
（６）を得る工程と同様にして行われる。
【００５１】アジド体（１２）の水酸基の保護基、例え
ばピバロイル基の脱離化は、メタノール等の反応溶媒
中、好ましくはアルゴンガス気流下、ナトリウムメトキ
サイドを反応させることにより行われる。上記の反応は
室温で充分に進行する。上記の反応より得られたアルコ
ール体の水酸基の有機スルホニル化に使用される有機ス
ルホニルハライドの好ましい一例としてはトシルクロラ
イドが挙げられる。上記の反応においては、アルゴンガ
ス気流下で行うのが好ましい。
ばピバロイル基の脱離化は、メタノール等の反応溶媒
中、好ましくはアルゴンガス気流下、ナトリウムメトキ
サイドを反応させることにより行われる。上記の反応は
室温で充分に進行する。上記の反応より得られたアルコ
ール体の水酸基の有機スルホニル化に使用される有機ス
ルホニルハライドの好ましい一例としてはトシルクロラ
イドが挙げられる。上記の反応においては、アルゴンガ
ス気流下で行うのが好ましい。
【００５２】アジド体（１３）のフェニルセレニル化
は、ジフェニルジセレニドを無水エタノール等の反応溶
媒に溶解した溶液にＮａＢＨ4 を加えて溶液とし、これ
にアジド体（１３）を反応させればよい。反応はアルゴ
ン気流下で行うのが好ましい。反応は室温で充分に進行
する。
は、ジフェニルジセレニドを無水エタノール等の反応溶
媒に溶解した溶液にＮａＢＨ4 を加えて溶液とし、これ
にアジド体（１３）を反応させればよい。反応はアルゴ
ン気流下で行うのが好ましい。反応は室温で充分に進行
する。
【００５３】アジド体（１４）からアミノ体（１５）を
得る工程の反応は、室温で充分に進行する。アミノ体
（１５）のアミノ基の保護は、公知のアミノ保護化方法
と同様の方法で行われる。セレニル体（１６）の酸化反
応は、通常、加熱下で行われる。
得る工程の反応は、室温で充分に進行する。アミノ体
（１５）のアミノ基の保護は、公知のアミノ保護化方法
と同様の方法で行われる。セレニル体（１６）の酸化反
応は、通常、加熱下で行われる。
【００５４】保護アミノ体（１７）のアミノ基の保護基
の脱離化は、公知のアミノ保護基を脱離化する公知の方
法により行われる。例えばｔ−ブトキシカルボニル基の
脱離化は、メタノール等の反応溶媒中トリフルオロ酢酸
等で酸処理すればよく、このようにして所望のＲがビニ
ル基である目的化合物（１）が得られる。
の脱離化は、公知のアミノ保護基を脱離化する公知の方
法により行われる。例えばｔ−ブトキシカルボニル基の
脱離化は、メタノール等の反応溶媒中トリフルオロ酢酸
等で酸処理すればよく、このようにして所望のＲがビニ
ル基である目的化合物（１）が得られる。
【００５５】上記の各反応においては、薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）等によって反応の経過を追跡することができる
ので、生成物が最大に生成されるのを待って、適宜反応
を終了させればよい。
ラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）等によって反応の経過を追跡することができる
ので、生成物が最大に生成されるのを待って、適宜反応
を終了させればよい。
【００５６】上記の各反応において得られた目的化合物
（１）およびその製造中間体を分離、精製する場合に
は、有機化合物を分離、精製する公知の手段により、例
えば、抽出、洗浄、濃縮、結晶化、クロマトグラフィー
等を適宜組み合わせることにより行えばよい。
（１）およびその製造中間体を分離、精製する場合に
は、有機化合物を分離、精製する公知の手段により、例
えば、抽出、洗浄、濃縮、結晶化、クロマトグラフィー
等を適宜組み合わせることにより行えばよい。
【００５７】このようにして得られた目的化合物（１）
を薬学的に許容される酸との付加塩を得る場合には、公
知の手段を適宜組み合わせることにより得られる。例え
ば、塩酸塩を得る場合には、本目的化合物（１）をクロ
ロホルム等の非親水性有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリ
ウム水溶液のようなアルカリ水溶液を加えて分液した
後、有機層の溶媒を留去し、得られた残渣をメタノー
ル、エタノール等の親水性有機溶媒に溶解し、この溶液
を塩酸水で平衡化した陰イオン交換樹脂にチャージし、
上記親水性有機溶媒で溶出することにより行うことがで
きる。
を薬学的に許容される酸との付加塩を得る場合には、公
知の手段を適宜組み合わせることにより得られる。例え
ば、塩酸塩を得る場合には、本目的化合物（１）をクロ
ロホルム等の非親水性有機溶媒に溶解し、水酸化ナトリ
ウム水溶液のようなアルカリ水溶液を加えて分液した
後、有機層の溶媒を留去し、得られた残渣をメタノー
ル、エタノール等の親水性有機溶媒に溶解し、この溶液
を塩酸水で平衡化した陰イオン交換樹脂にチャージし、
上記親水性有機溶媒で溶出することにより行うことがで
きる。
【００５８】
【発明の効果】次に本目的化合物（１）またはその薬学
的に許容される酸付加塩のＮＭＤＡ受容体拮抗作用につ
いて述べる。 （１）ラット大脳皮質膜成画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（２００〜３００ｇ、５匹）を断頭
後、すばやく脳を取り出し、これを氷冷した０．３２Ｍ
蔗糖溶液に浸しながら大脳皮質を摘出し、重量を測定し
たところ４．０ｇであった。これに１０ｍＭ Ｎ−２−
ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホ
ン酸水溶液（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）２０ｍｌ（３
０倍量）を加え、ホモジナイザー（５００ｒｐｍ）でホ
モジネートした。
的に許容される酸付加塩のＮＭＤＡ受容体拮抗作用につ
いて述べる。 （１）ラット大脳皮質膜成画分の調製 ＳＤ系雄性ラット（２００〜３００ｇ、５匹）を断頭
後、すばやく脳を取り出し、これを氷冷した０．３２Ｍ
蔗糖溶液に浸しながら大脳皮質を摘出し、重量を測定し
たところ４．０ｇであった。これに１０ｍＭ Ｎ−２−
ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホ
ン酸水溶液（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４）２０ｍｌ（３
０倍量）を加え、ホモジナイザー（５００ｒｐｍ）でホ
モジネートした。
【００５９】このホモジネートを遠心分離（４８０００
Ｇ、１５分、以下の遠心分離条件は特記しない限り、こ
れに同じ）し、得られた沈渣を蒸留脱イオン水２０ｍｌ
で再浮遊し、３７℃で２０分間保温した。これを遠心分
離し、得られた沈渣を再び蒸留脱イオン水２０ｍｌで再
浮遊し、３７℃で２０分間保温した後、遠心分離により
沈渣を集めた。この沈渣を１ｍＭエチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ）含有１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）２０ｍｌで再浮遊し、３７℃で２０分間保温した
後、遠心分離により沈渣を集め、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．４）２６ｍｌに再浮遊した後、２ｍｌづつ分
注し、大脳皮質膜画分として−８０℃で保存した。
Ｇ、１５分、以下の遠心分離条件は特記しない限り、こ
れに同じ）し、得られた沈渣を蒸留脱イオン水２０ｍｌ
で再浮遊し、３７℃で２０分間保温した。これを遠心分
離し、得られた沈渣を再び蒸留脱イオン水２０ｍｌで再
浮遊し、３７℃で２０分間保温した後、遠心分離により
沈渣を集めた。この沈渣を１ｍＭエチレンジアミン四酢
酸（ＥＤＴＡ）含有１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．
４）２０ｍｌで再浮遊し、３７℃で２０分間保温した
後、遠心分離により沈渣を集め、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．４）２６ｍｌに再浮遊した後、２ｍｌづつ分
注し、大脳皮質膜画分として−８０℃で保存した。
【００６０】（２） 3Ｈ−ＭＫ８０１結合能の測定方法 上記で調製したラット大脳皮質膜画分凍結保存液２ｍｌ
を測定実験の直前に解凍し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐ
Ｈ７．４）３０ｍｌ（１００倍量）を加えて希釈した。
この希釈液を遠心分離し、得られた沈渣を１０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）３０ｍｌに再浮遊し、再び遠心
分離により沈渣を集めた。この沈渣を同様の方法でさら
に２回洗浄し、得られた沈渣を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．４）６ｍｌに再浮遊し、 3Ｈ−ＭＫ８０１結
合能測定用膜画分として使用した。
を測定実験の直前に解凍し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐ
Ｈ７．４）３０ｍｌ（１００倍量）を加えて希釈した。
この希釈液を遠心分離し、得られた沈渣を１０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）３０ｍｌに再浮遊し、再び遠心
分離により沈渣を集めた。この沈渣を同様の方法でさら
に２回洗浄し、得られた沈渣を１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ
（ｐＨ７．４）６ｍｌに再浮遊し、 3Ｈ−ＭＫ８０１結
合能測定用膜画分として使用した。
【００６１】この膜画分０．１ｍｌに被検体、 3Ｈ−Ｍ
Ｋ８０１〔一般名Ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ，（５Ｒ，１
０Ｓ）−（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５，１０−
イミン〕〔ニューイングランド・ヌクレア社製、比活性
２４Ｃｉ（８８８ＧＢｑ）／ｍＭ、最終濃度４ｎＭ〕、
グルタミン酸（最終濃度１０-5Ｍ）およびグリシン（最
終濃度１０-5Ｍ）を加え、全量１ｍｌとして２５℃で６
０分間保温した。この溶液をガラス繊維濾紙（Ｗｈａｔ
ｍａｎ ＧＦ／Ｃ．）を用いて吸引濾過し、濾紙を１０
ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）５ｍｌで２回洗浄した。
この濾紙をバイアル瓶に移して乾燥させた後、トルエン
系液体シンチレータを５ｍｌ加えて放射活性を測定し
た。特異的結合能はフェンシクリジン（ＰＣＰ）１０μ
Ｍ存在下で行った値を非存在下で行った値から差し引い
て算定した。
Ｋ８０１〔一般名Ｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅ，（５Ｒ，１
０Ｓ）−（＋）−５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５，１０−
イミン〕〔ニューイングランド・ヌクレア社製、比活性
２４Ｃｉ（８８８ＧＢｑ）／ｍＭ、最終濃度４ｎＭ〕、
グルタミン酸（最終濃度１０-5Ｍ）およびグリシン（最
終濃度１０-5Ｍ）を加え、全量１ｍｌとして２５℃で６
０分間保温した。この溶液をガラス繊維濾紙（Ｗｈａｔ
ｍａｎ ＧＦ／Ｃ．）を用いて吸引濾過し、濾紙を１０
ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）５ｍｌで２回洗浄した。
この濾紙をバイアル瓶に移して乾燥させた後、トルエン
系液体シンチレータを５ｍｌ加えて放射活性を測定し
た。特異的結合能はフェンシクリジン（ＰＣＰ）１０μ
Ｍ存在下で行った値を非存在下で行った値から差し引い
て算定した。
【００６２】（３）測定結果 ラット大脳皮質膜画分における本目的化合物（１）また
はその薬学的に許容される酸付加塩の 3Ｈ−ＭＫ８０１
結合阻害能を測定した結果は、表１の通りである。尚、
公知化合物の化合物（Ａ）を対照とした。
はその薬学的に許容される酸付加塩の 3Ｈ−ＭＫ８０１
結合阻害能を測定した結果は、表１の通りである。尚、
公知化合物の化合物（Ａ）を対照とした。
【００６３】
【表１】
【００６４】上記の結果から、本発明の化合物（１）の
塩酸塩は、公知化合物である化合物（Ａ）より極めて高
いＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することが分かる。本発
明の目的化合物（１）またはその薬学的に許容される酸
付加塩は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用が公知化合物より著
しく活性が高く、脳梗塞防止、虚血性疾患保護剤として
有用である。
塩酸塩は、公知化合物である化合物（Ａ）より極めて高
いＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有することが分かる。本発
明の目的化合物（１）またはその薬学的に許容される酸
付加塩は、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用が公知化合物より著
しく活性が高く、脳梗塞防止、虚血性疾患保護剤として
有用である。
【００６５】
【実施例】次に、参考例および実施例を挙げて、本発明
の製造例について具体的に説明するが、これにより本発
明を限定するものではない。後記の参考例１〜５および
実施例１〜２で得られる生成物は、後記の化２４〜２５
の各反応式において示される化合物番号で示し、参考例
６〜８および実施例３〜４で得られる生成物は、後記の
化２６の各反応式において示される化合物番号で示し、
参考例９〜１３および実施例５〜６で得られる生成物
は、後記の化２７の各反応式で示される化合物番号で示
し、参考例１４〜１６および実施例７〜８で得られる生
成物は、後記の化２８の各反応式で示される化合物番号
で示し、
の製造例について具体的に説明するが、これにより本発
明を限定するものではない。後記の参考例１〜５および
実施例１〜２で得られる生成物は、後記の化２４〜２５
の各反応式において示される化合物番号で示し、参考例
６〜８および実施例３〜４で得られる生成物は、後記の
化２６の各反応式において示される化合物番号で示し、
参考例９〜１３および実施例５〜６で得られる生成物
は、後記の化２７の各反応式で示される化合物番号で示
し、参考例１４〜１６および実施例７〜８で得られる生
成物は、後記の化２８の各反応式で示される化合物番号
で示し、
【００６６】参考例１７〜２１および実施例９〜１０で
得られる生成物は、後記の化２９の各反応式で示される
化合物番号で示し、参考例２２〜２５および実施例１１
〜１４で得られる生成物は、後記の化２４〜２５の各反
応式において示される化合物番号で示し、参考例２６〜
３４および実施例１５〜１６で得られる生成物は、後記
の化３０〜３１の各反応式で示される化合物番号で示
す。
得られる生成物は、後記の化２９の各反応式で示される
化合物番号で示し、参考例２２〜２５および実施例１１
〜１４で得られる生成物は、後記の化２４〜２５の各反
応式において示される化合物番号で示し、参考例２６〜
３４および実施例１５〜１６で得られる生成物は、後記
の化３０〜３１の各反応式で示される化合物番号で示
す。
【００６７】各化合物番号の生成物の核磁気共鳴スペク
トルの分析結果は後記の表２〜４に記載する。尚、化２
４〜２８中の「Ｐｈ」はフェニル基、「Ｍｅ」はメチル
基、「Ｅｔ」はエチル基を示し、化２９〜３０中の「Ｐ
ｈ」はフェニル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｉｖ」は
ピバロイル基、「Ｔｏｓ」はトシル基、「Ｂｏｃ」はｔ
−ブトキシカルボニル基を示す。
トルの分析結果は後記の表２〜４に記載する。尚、化２
４〜２８中の「Ｐｈ」はフェニル基、「Ｍｅ」はメチル
基、「Ｅｔ」はエチル基を示し、化２９〜３０中の「Ｐ
ｈ」はフェニル基、「Ｅｔ」はエチル基、「Ｐｉｖ」は
ピバロイル基、「Ｔｏｓ」はトシル基、「Ｂｏｃ」はｔ
−ブトキシカルボニル基を示す。
【００６８】
【化２４】
【００６９】参考例１ （１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ヒドロキシメチル
シクロプロパンカルボン酸無水物（化合物１） ナトリウムアミド８．５８ｇ（０．２２ｍｏｌ）を無水
ベンゼン４０ｍｌに懸濁し、これにアルゴン気流下０℃
に冷却下フェニルアセトニトリル１１．５ｍｌ（０．１
０ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合溶液を滴下
した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応液に氷
冷下（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン６．８ｍｌ
（０．０８７ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合
溶液を滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。
反応後、溶媒を減圧下留去した反応液にエタノール２０
ｍｌおよび１Ｎ−ＫＯＨ水溶液１０ｍｌを加え、１５時
間還流させた。反応後、反応液を氷冷下１２Ｎ塩酸で酸
性にした後。減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 :３）にて精製し、
橙色油状物質として表題の化合物１（１０．１ｇ，０．
０５８ｍｏｌ，収率５８％）を得た。
シクロプロパンカルボン酸無水物（化合物１） ナトリウムアミド８．５８ｇ（０．２２ｍｏｌ）を無水
ベンゼン４０ｍｌに懸濁し、これにアルゴン気流下０℃
に冷却下フェニルアセトニトリル１１．５ｍｌ（０．１
０ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合溶液を滴下
した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応液に氷
冷下（Ｒ）−（−）−エピクロロヒドリン６．８ｍｌ
（０．０８７ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合
溶液を滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。
反応後、溶媒を減圧下留去した反応液にエタノール２０
ｍｌおよび１Ｎ−ＫＯＨ水溶液１０ｍｌを加え、１５時
間還流させた。反応後、反応液を氷冷下１２Ｎ塩酸で酸
性にした後。減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 :３）にて精製し、
橙色油状物質として表題の化合物１（１０．１ｇ，０．
０５８ｍｏｌ，収率５８％）を得た。
【００７０】参考例２ （１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ヒドロキシメチル
シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化
合物２） ジエチルアミン１．７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と無水テト
ラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下
０℃に冷却下１．６４Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液
１１ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を滴下してリチウムジエチル
アミンを調製した。この溶液にアルゴン気流下−７８℃
に冷却下１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１と無水テ
トラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液を滴下した。滴
下終了後、同温度にて２時間撹拌した後、反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。溶媒
を減圧下留去後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 : 1 )で精
製し、黄色油状物質として表題の化合物２（２．１ｇ，
８．７ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。
シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化
合物２） ジエチルアミン１．７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と無水テト
ラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下
０℃に冷却下１．６４Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液
１１ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を滴下してリチウムジエチル
アミンを調製した。この溶液にアルゴン気流下−７８℃
に冷却下１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１と無水テ
トラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液を滴下した。滴
下終了後、同温度にて２時間撹拌した後、反応液に飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。溶媒
を減圧下留去後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 : 1 )で精
製し、黄色油状物質として表題の化合物２（２．１ｇ，
８．７ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。
【００７１】参考例３ （１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−ホルミルシクロプ
ロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３） オキザリルクロライド０．５５ｍｌ（６．４０ｍｍｏ
ｌ）と無水ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液にアルゴ
ン気流下−７８℃に冷却下ジメチルスルホキシド０．９
１ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン４ｍ
ｌとの混合溶液を滴下し、３０分間撹拌した後、同温度
で８０５ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の化合物２と無水ジ
クロロメタン４ｍｌとの混合溶液を滴下し、2 時間撹拌
した。反応液にトリエチルアミン１．９ｍｌ（２５．６
ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合液をクロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘ
キサン＝ 2：１）で精製し、白色結晶の表題化合物３
（７９１ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ，収率９９％）を得
た。
ロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３） オキザリルクロライド０．５５ｍｌ（６．４０ｍｍｏ
ｌ）と無水ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液にアルゴ
ン気流下−７８℃に冷却下ジメチルスルホキシド０．９
１ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン４ｍ
ｌとの混合溶液を滴下し、３０分間撹拌した後、同温度
で８０５ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の化合物２と無水ジ
クロロメタン４ｍｌとの混合溶液を滴下し、2 時間撹拌
した。反応液にトリエチルアミン１．９ｍｌ（２５．６
ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合液をクロ
ロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘ
キサン＝ 2：１）で精製し、白色結晶の表題化合物３
（７９１ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ，収率９９％）を得
た。
【００７２】参考例４ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルボキサミド（化合物４ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド（化合物４ｂ） 化合物３（６．５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン
４０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に冷
却下各々グリニャール試薬（ＣＨ3 ＭｇＢｒまたはＣ2
Ｈ5 ＭｇＢｒ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応
を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝ 1：２）にて精製し、ＣＨ3 ＭｇＢｒを用い
た場合は表題化合物４ａ（６．０ｍｍｏｌ，収率９２
％）を、Ｃ2 Ｈ5 ＭｇＢｒを用いた場合は表題化合物４
ｂ（６．４ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。
ドロキシエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルボキサミド（化合物４ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド（化合物４ｂ） 化合物３（６．５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラン
４０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に冷
却下各々グリニャール試薬（ＣＨ3 ＭｇＢｒまたはＣ2
Ｈ5 ＭｇＢｒ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌し
た。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応
を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝ 1：２）にて精製し、ＣＨ3 ＭｇＢｒを用い
た場合は表題化合物４ａ（６．０ｍｍｏｌ，収率９２
％）を、Ｃ2 Ｈ5 ＭｇＢｒを用いた場合は表題化合物４
ｂ（６．４ｍｍｏｌ，収率９８％）を得た。
【００７３】参考例５ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物５ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アジドプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド（化
合物５ｂ） 化合物４ａまたは化合物４ｂ（３．８ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに氷冷下アジ
化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）を順
に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (化合物５ａは酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：５、化合物５ｂは酢酸エチル：ヘキサン＝
１：９）にて精製し、化合物４ａからは表題化合物５ａ
（２．５ｍｍｏｌ，収率６６％）を、化合物４ｂからは
表題化合物５ｂ（収率６２％）を得た。
ジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物５ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アジドプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド（化
合物５ｂ） 化合物４ａまたは化合物４ｂ（３．８ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに氷冷下アジ
化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）を順
に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (化合物５ａは酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：５、化合物５ｂは酢酸エチル：ヘキサン＝
１：９）にて精製し、化合物４ａからは表題化合物５ａ
（２．５ｍｍｏｌ，収率６６％）を、化合物４ｂからは
表題化合物５ｂ（収率６２％）を得た。
【００７４】実施例１ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物６ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）−シ
クロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合
物６ｂ） 化合物５ａまたは化合物５ｂ（２．１ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍｇを
加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液
をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (化合物６ａはクロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水：＝１０：１：０．
２、化合物６ｂはクロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水：水＝６５：２５：１：２）にて精製し、化合物５
ａからは表題化合物６ａ（１．７ｍｍｏｌ，収率８２
％）を、化合物５ｂからは表題化合物６ｂ（収率９５
％）を得た。
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物６ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）−シ
クロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合
物６ｂ） 化合物５ａまたは化合物５ｂ（２．１ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍｇを
加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液
をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (化合物６ａはクロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水：＝１０：１：０．
２、化合物６ｂはクロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水：水＝６５：２５：１：２）にて精製し、化合物５
ａからは表題化合物６ａ（１．７ｍｍｏｌ，収率８２
％）を、化合物５ｂからは表題化合物６ｂ（収率９５
％）を得た。
【００７５】実施例２ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物７ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）
−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド塩
酸塩（化合物７ｂ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０をＩＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物６ａまたは化合物６ｂ（１．７
ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、これに１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をメタノールに溶解し、これを先に調製した
イオン交換樹脂のカラムにチャージし、メタノールで溶
出した。溶出液を減圧濃縮後、析出した結晶をジエチル
エーテルで洗浄し、白色粉末として化合物６ａからは表
題化合物７ａ（１．１ｍｍｏｌ，収率６５％）を、化合
物６ｂからは表題化合物７ｂ（収率９１％）を得た。
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物７ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）
−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド塩
酸塩（化合物７ｂ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０をＩＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物６ａまたは化合物６ｂ（１．７
ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、これに１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去
した。残渣をメタノールに溶解し、これを先に調製した
イオン交換樹脂のカラムにチャージし、メタノールで溶
出した。溶出液を減圧濃縮後、析出した結晶をジエチル
エーテルで洗浄し、白色粉末として化合物６ａからは表
題化合物７ａ（１．１ｍｍｏｌ，収率６５％）を、化合
物６ｂからは表題化合物７ｂ（収率９１％）を得た。
【００７６】
【化２５】
【００７７】参考例６ （１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル−２−（１−オキソエチ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド（化合物８ａ）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル
−２−（１−オキソプロピル）−シクロプロパン Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物８ｂ） 化合物４ａまたは化合物４ｂ（５．４ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン２０ｍｌに溶解し、二クロム酸ピリジニウム
１９ｍｍｏｌ、モルキュラーシーブス４Ａの粉末７ｇを
加え、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製
し、化合物４ａからは表記化合物８ａ（５．２ｍｍｏ
ｌ，収率９６％）を、化合物４ｂからは表記化合物８ｂ
（収率８７％）を得た。
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド（化合物８ａ）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−フェニル
−２−（１−オキソプロピル）−シクロプロパン Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物８ｂ） 化合物４ａまたは化合物４ｂ（５．４ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン２０ｍｌに溶解し、二クロム酸ピリジニウム
１９ｍｍｏｌ、モルキュラーシーブス４Ａの粉末７ｇを
加え、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過し、
濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて精製
し、化合物４ａからは表記化合物８ａ（５．２ｍｍｏ
ｌ，収率９６％）を、化合物４ｂからは表記化合物８ｂ
（収率８７％）を得た。
【００７８】参考例７ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン
カルボキサミド（化合物９ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミ
ド（化合物９ｂ） 化合物８ａまたは化合物８ｂ（３．７３ｍｍｏｌ）を無
水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、これにアルゴ
ン気流下、−７８℃に冷却下０．９３Ｍジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のヘキサン溶液
（７．４６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、溶媒を減
圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (化合物９ａは酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１、化合物９ｂは酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
にて精製し、化合物８ａからは表題化合物９ａ（３．６
６ｍｍｏｌ，収率９６％）を、化合物８ｂからは表題化
合物９ｂ（収率１００％）を得た。
ドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン
カルボキサミド（化合物９ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミ
ド（化合物９ｂ） 化合物８ａまたは化合物８ｂ（３．７３ｍｍｏｌ）を無
水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、これにアルゴ
ン気流下、−７８℃に冷却下０．９３Ｍジイソブチルア
ルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のヘキサン溶液
（７．４６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌し
た。反応液に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、溶媒を減
圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (化合物９ａは酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１、化合物９ｂは酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
にて精製し、化合物８ａからは表題化合物９ａ（３．６
６ｍｍｏｌ，収率９６％）を、化合物８ｂからは表題化
合物９ｂ（収率１００％）を得た。
【００７９】参考例８ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物１０ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アジドプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド（化
合物１０ｂ） 化合物９ａまたは化合物９ｂ（３．８ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに氷冷下アジ
化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）を順
に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (化合物１０ａは酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：５、化合物１０ｂは酢酸エチル：ヘキサン
＝１：９）にて精製し、化合物９ａからは表題化合物１
０ａ（収率８４％）、化合物９ｂからは表題化合物１０
ｂ（収率８９％）を得た。
ジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物１０ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アジドプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド（化
合物１０ｂ） 化合物９ａまたは化合物９ｂ（３．８ｍｍｏｌ）をジメ
チルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに氷冷下アジ
化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）を順
に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (化合物１０ａは酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：５、化合物１０ｂは酢酸エチル：ヘキサン
＝１：９）にて精製し、化合物９ａからは表題化合物１
０ａ（収率８４％）、化合物９ｂからは表題化合物１０
ｂ（収率８９％）を得た。
【００８０】実施例３ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物１１ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）−シ
クロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合
物１１ｂ） 化合物１０ａまたは化合物１０ｂ（２．１ｍｍｏｌ）の
メタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍ
ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反
応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (化合物１１ａはク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水：＝８０：２
０：０．５、化合物１１ｂはクロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝９０：２０：０．５）にて精製し化
合物１０ａからは表題化合物１１ａ（収率９０％）を、
化合物１０ｂからは表題化合物１１ｂ（収率９９％）を
得た。
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物１１ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）−シ
クロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合
物１１ｂ） 化合物１０ａまたは化合物１０ｂ（２．１ｍｍｏｌ）の
メタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍ
ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反
応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (化合物１１ａはク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水：＝８０：２
０：０．５、化合物１１ｂはクロロホルム：メタノー
ル：アンモニア水＝９０：２０：０．５）にて精製し化
合物１０ａからは表題化合物１１ａ（収率９０％）を、
化合物１０ｂからは表題化合物１１ｂ（収率９９％）を
得た。
【００８１】実施例４ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物１２ａ）および（１Ｓ，２
Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１２ｂ） 化合物１１ａおよび化合物１１ｂ（１．７ｍｍｏｌ）を
各々実施例３に記載の方法と同様に処理して、白色粉末
として各々表題化合物１２ａ（収率８１％）および表題
化合物１２ｂ（収率８４％）を得た。
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物１２ａ）および（１Ｓ，２
Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１２ｂ） 化合物１１ａおよび化合物１１ｂ（１．７ｍｍｏｌ）を
各々実施例３に記載の方法と同様に処理して、白色粉末
として各々表題化合物１２ａ（収率８１％）および表題
化合物１２ｂ（収率８４％）を得た。
【００８２】
【化２６】
【００８３】参考例９ （１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−ヒドロキシメチル
シクロプロパンカルボン酸無水物（化合物１３） ナトリウムアミド８．５８ｇ（０．２２ｍｏｌ）を無水
ベンゼン４０ｍｌに懸濁し、これにアルゴン気流下０℃
に冷却下フェニルアセトニトリル１１．５ｍｌ（０．１
０ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合溶液を滴下
した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応液に氷
冷下（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン６．８ｍｌ
（０．０８７ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合
溶液を滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。
反応後、溶媒を減圧下留去した反応液にエタノール２０
ｍｌおよび１Ｎ−ＫＯＨ水溶液１０ｍｌを加え、１５時
間還流させた。反応後、反応液を氷冷下１２Ｎ塩酸で酸
性にした後。減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 :３）にて精製
し、橙色油状物質として表題の化合物１３（１０．０
ｇ）を得た。
シクロプロパンカルボン酸無水物（化合物１３） ナトリウムアミド８．５８ｇ（０．２２ｍｏｌ）を無水
ベンゼン４０ｍｌに懸濁し、これにアルゴン気流下０℃
に冷却下フェニルアセトニトリル１１．５ｍｌ（０．１
０ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合溶液を滴下
した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応液に氷
冷下（Ｓ）−（＋）−エピクロロヒドリン６．８ｍｌ
（０．０８７ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合
溶液を滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。
反応後、溶媒を減圧下留去した反応液にエタノール２０
ｍｌおよび１Ｎ−ＫＯＨ水溶液１０ｍｌを加え、１５時
間還流させた。反応後、反応液を氷冷下１２Ｎ塩酸で酸
性にした後。減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 :３）にて精製
し、橙色油状物質として表題の化合物１３（１０．０
ｇ）を得た。
【００８４】参考例１０ （１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−ヒドロキシメチル
シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化
合物１４） ジエチルアミン１．７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と無水テト
ラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下
０℃に冷却下１．６４Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液
１１ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を滴下してリチウムジエチル
アミンを調製した。この溶液にアルゴン気流下−７８℃
に冷却下１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１３と無水
テトラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液を滴下した。
滴下終了後、同温度にて２時間撹拌した後、反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。溶
媒を減圧下留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1: 1
)で精製し、黄色油状物質として表題の化合物１４
（２．０ｇ）を得た。
シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化
合物１４） ジエチルアミン１．７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と無水テト
ラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下
０℃に冷却下１．６４Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液
１１ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を滴下してリチウムジエチル
アミンを調製した。この溶液にアルゴン気流下−７８℃
に冷却下１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物１３と無水
テトラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液を滴下した。
滴下終了後、同温度にて２時間撹拌した後、反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。溶
媒を減圧下留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1: 1
)で精製し、黄色油状物質として表題の化合物１４
（２．０ｇ）を得た。
【００８５】参考例１１ （１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−ホルミルシクロプ
ロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物１
５） オキザリルクロライド０．５５ｍｌ（６．４０ｍｍｏ
ｌ）と無水ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液にアルゴ
ン気流下−７８℃に冷却下ジメチルスルホキシド０．９
１ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン４ｍ
ｌとの混合溶液を滴下し、３０分間撹拌した後、同温度
で８０５ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の化合物１４と無水
ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液を滴下し、2 時間撹
拌した。反応液にトリエチルアミン１．９ｍｌ（２５．
６ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合液をク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：
ヘキサン＝ 2：１）で精製し、白色結晶の表題化合物１
５（７９０ｍｇ）を得た。
ロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物１
５） オキザリルクロライド０．５５ｍｌ（６．４０ｍｍｏ
ｌ）と無水ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液にアルゴ
ン気流下−７８℃に冷却下ジメチルスルホキシド０．９
１ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン４ｍ
ｌとの混合溶液を滴下し、３０分間撹拌した後、同温度
で８０５ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の化合物１４と無水
ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液を滴下し、2 時間撹
拌した。反応液にトリエチルアミン１．９ｍｌ（２５．
６ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合液をク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：
ヘキサン＝ 2：１）で精製し、白色結晶の表題化合物１
５（７９０ｍｇ）を得た。
【００８６】参考例１２ （１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルボキサミド（化合物１６ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，
２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド（化合物１６ｂ） 化合物１５（６．５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン４０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に
冷却下各々グリニャール試薬（ＣＨ3 ＭｇＢｒまたはＣ
2 Ｈ5 ＭｇＢｒ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反
応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝ 1：２）にて精製し、ＣＨ3 ＭｇＢｒを
用いた場合は表題化合物１６ａ（収率９１％）を、Ｃ2
Ｈ5 ＭｇＢｒを用いた場合は表題化合物１６ｂ（収率９
７％）を得た。
ドロキシエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルボキサミド（化合物１６ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，
２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド（化合物１６ｂ） 化合物１５（６．５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン４０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に
冷却下各々グリニャール試薬（ＣＨ3 ＭｇＢｒまたはＣ
2 Ｈ5 ＭｇＢｒ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反
応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝ 1：２）にて精製し、ＣＨ3 ＭｇＢｒを
用いた場合は表題化合物１６ａ（収率９１％）を、Ｃ2
Ｈ5 ＭｇＢｒを用いた場合は表題化合物１６ｂ（収率９
７％）を得た。
【００８７】参考例１３ （１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物１７ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アジドプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド（化
合物１７ｂ） 化合物１６ａまたは化合物１６ｂ（３．８ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに氷冷下
アジ化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）
を順に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (化合物１７ａは酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５、化合物１７ｂは酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：９）にて精製し、化合物１６ａからは表題
化合物１７ａ（収率６５％）を、化合物１６ｂからは表
題化合物１７ｂ（収率６１％）を得た。
ジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物１７ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アジドプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド（化
合物１７ｂ） 化合物１６ａまたは化合物１６ｂ（３．８ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに氷冷下
アジ化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）
を順に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (化合物１７ａは酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５、化合物１７ｂは酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：９）にて精製し、化合物１６ａからは表題
化合物１７ａ（収率６５％）を、化合物１６ｂからは表
題化合物１７ｂ（収率６１％）を得た。
【００８８】実施例５ （１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物１８ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）−シ
クロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合
物１８ｂ） 化合物１７ａまたは化合物１７ｂ（２．１ｍｍｏｌ）の
メタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍ
ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反
応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (化合物１８ａはク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水：＝１０：１：
０．２、化合物１８ｂはクロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水：水＝６５：２５：１：２）にて精製し、化
合物１７ａからは表題化合物１８ａ（収率８１％）を、
化合物１７ｂからは表題化合物１８ｂ（収率９４％）を
得た。
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物１８ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）−シ
クロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合
物１８ｂ） 化合物１７ａまたは化合物１７ｂ（２．１ｍｍｏｌ）の
メタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍ
ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反
応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (化合物１８ａはク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水：＝１０：１：
０．２、化合物１８ｂはクロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水：水＝６５：２５：１：２）にて精製し、化
合物１７ａからは表題化合物１８ａ（収率８１％）を、
化合物１７ｂからは表題化合物１８ｂ（収率９４％）を
得た。
【００８９】実施例６ （１Ｒ，２Ｓ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物１９ａ）および（１Ｒ，２
Ｓ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１９ｂ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０をＩＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物１８ａまたは化合物１８ｂ
（１．７ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、これに１
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣をメタノールに溶解し、これを先に
調製したイオン交換樹脂のカラムにチャージし、メタノ
ールで溶出した。溶出液を減圧濃縮後、析出した結晶を
ジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として化合物１８
ａからは表題化合物１９ａ（収率６４％）を、化合物１
８ｂからは表題化合物１９ｂ（収率９０％）を得た。
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物１９ａ）および（１Ｒ，２
Ｓ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１９ｂ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０をＩＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物１８ａまたは化合物１８ｂ
（１．７ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、これに１
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣をメタノールに溶解し、これを先に
調製したイオン交換樹脂のカラムにチャージし、メタノ
ールで溶出した。溶出液を減圧濃縮後、析出した結晶を
ジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として化合物１８
ａからは表題化合物１９ａ（収率６４％）を、化合物１
８ｂからは表題化合物１９ｂ（収率９０％）を得た。
【００９０】
【化２７】
【００９１】参考例１４ （１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（１−オキソエチ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド（化合物２０ａ）および（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニ
ル−２−（１−オキソプロピル）−シクロプロパン
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物２０ｂ） 化合物１６ａまたは化合物１６ｂ（５．４ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、二クロム酸ピリジニ
ウム１９ｍｍｏｌ、モルキュラーシーブス４Ａの粉末７
ｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて
精製し、化合物１６ａからは表記化合物２０ａ（収率９
５％）を、化合物１６ｂからは表記化合物２０ｂ（収率
８６％）を得た。
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド（化合物２０ａ）および（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニ
ル−２−（１−オキソプロピル）−シクロプロパン
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物２０ｂ） 化合物１６ａまたは化合物１６ｂ（５．４ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、二クロム酸ピリジニ
ウム１９ｍｍｏｌ、モルキュラーシーブス４Ａの粉末７
ｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）にて
精製し、化合物１６ａからは表記化合物２０ａ（収率９
５％）を、化合物１６ｂからは表記化合物２０ｂ（収率
８６％）を得た。
【００９２】参考例１５ （１Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン
カルボキサミド（化合物２１ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミ
ド（化合物２１ｂ） 化合物２０ａまたは化合物２０ｂ（３．７３ｍｍｏｌ）
を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、これにア
ルゴン気流下、−７８℃に冷却下０．９３Ｍジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のヘキサン
溶液（７．４６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌
した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、溶媒を
減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (化合物９ａは酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１、化合物９ｂは酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
にて精製し、化合物２０ａからは表題化合物２１ａ（収
率９５％）を、化合物２０ｂからは表題化合物２１ｂ
（収率９９％）を得た。
ドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン
カルボキサミド（化合物２１ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミ
ド（化合物２１ｂ） 化合物２０ａまたは化合物２０ｂ（３．７３ｍｍｏｌ）
を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、これにア
ルゴン気流下、−７８℃に冷却下０．９３Ｍジイソブチ
ルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のヘキサン
溶液（７．４６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌
した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて反応を停止し、溶媒を
減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー (化合物９ａは酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１、化合物９ｂは酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）
にて精製し、化合物２０ａからは表題化合物２１ａ（収
率９５％）を、化合物２０ｂからは表題化合物２１ｂ
（収率９９％）を得た。
【００９３】参考例１６ （１Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物２２ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アジドプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド（化
合物２２ｂ） 化合物２１ａまたは化合物２１ｂ（３．８ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これらに氷冷
下アジ化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏ
ｌ）を順に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反
応後、溶媒を減圧下留去し残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (化合物２２ａは酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５、化合物２２ｂは酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：９）にて精製し、化合物２１ａからは表題
化合物２２ａ（収率８３％）を、化合物２１ｂからは表
題化合物２２ｂ（収率８８％）を得た。
ジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物２２ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アジドプロピル）−
Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド（化
合物２２ｂ） 化合物２１ａまたは化合物２１ｂ（３．８ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これらに氷冷
下アジ化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏ
ｌ）を順に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反
応後、溶媒を減圧下留去し残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (化合物２２ａは酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５、化合物２２ｂは酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：９）にて精製し、化合物２１ａからは表題
化合物２２ａ（収率８３％）を、化合物２１ｂからは表
題化合物２２ｂ（収率８８％）を得た。
【００９４】実施例７ （１Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物２３ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）−シ
クロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合
物２３ｂ） 化合物２２ａまたは化合物２２ｂ（２．１ｍｍｏｌ）の
メタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍ
ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反
応液をセライト濾過し濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (化合物２３ａはクロ
ロホルム：メタノール：アンモニア水：＝８０：２０：
０．５、化合物２３ｂはクロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝９０：２０：０．５）にて精製し、化合物
２２ａからは表題化合物２３ａ（収率８９％）を、化合
物２２ｂからは表題化合物２３ｂ（収率９８％）を得
た。
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物２３ａ）および（１Ｒ，２Ｓ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピル）−シ
クロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合
物２３ｂ） 化合物２２ａまたは化合物２２ｂ（２．１ｍｍｏｌ）の
メタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍ
ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反
応液をセライト濾過し濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (化合物２３ａはクロ
ロホルム：メタノール：アンモニア水：＝８０：２０：
０．５、化合物２３ｂはクロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水＝９０：２０：０．５）にて精製し、化合物
２２ａからは表題化合物２３ａ（収率８９％）を、化合
物２２ｂからは表題化合物２３ｂ（収率９８％）を得
た。
【００９５】実施例８ （１Ｒ，２Ｓ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物２４ａ）および（１Ｒ，２
Ｓ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド塩酸塩（化合物２４ｂ） 化合物２３ａおよび化合物２３ｂ（１．７ｍｍｏｌ）を
各々実施例７に記載の方法と同様に処理して、白色粉末
として各々表題化合物２４ａ（収率８０％）および表題
化合物２４ｂ（収率８３％）を得た。
ミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物２４ａ）および（１Ｒ，２
Ｓ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノプロピ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド塩酸塩（化合物２４ｂ） 化合物２３ａおよび化合物２３ｂ（１．７ｍｍｏｌ）を
各々実施例７に記載の方法と同様に処理して、白色粉末
として各々表題化合物２４ａ（収率８０％）および表題
化合物２４ｂ（収率８３％）を得た。
【００９６】参考例９〜１３、実施例５〜６、参考例１
４〜１６および実施例７〜８で得られる各生成物の核磁
気共鳴スペクトルの分析結果は、後記の表２〜１２に記
載されている参考例１〜５、実施例１〜２、参考例６〜
８および実施例３〜４で得られた各生成物の核磁気共鳴
スペクトルの分析結果とそれぞれ一致した。
４〜１６および実施例７〜８で得られる各生成物の核磁
気共鳴スペクトルの分析結果は、後記の表２〜１２に記
載されている参考例１〜５、実施例１〜２、参考例６〜
８および実施例３〜４で得られた各生成物の核磁気共鳴
スペクトルの分析結果とそれぞれ一致した。
【００９７】
【化２８】
【００９８】参考例１７ （１Ｓ* ，２Ｒ* ）−１−フェニル−２−ヒドロキシメ
チルシクロプロパンカルボン酸無水物（化合物２５） ナトリウムアミド８．５８ｇ（０．２２ｍｏｌ）を無水
ベンゼン４０ｍｌに懸濁し、これにアルゴン気流下０℃
に冷却下フェニルアセトニトリル１１．５ｍｌ（０．１
０ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合溶液を滴下
した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応液に氷
冷下ラセミ体エピクロロヒドリン６．８ｍｌ（０．０８
７ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合溶液を滴下
した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下留去した反応液にエタノール２０ｍｌおよび
１Ｎ−ＫＯＨ水溶液１０ｍｌを加え、１５時間還流させ
た。反応後、反応液を氷冷下１２Ｎ塩酸で酸性にした
後。減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 :３）にて精製し、橙色油
状物質として表題化合物２５（収率６０％）を得た。
チルシクロプロパンカルボン酸無水物（化合物２５） ナトリウムアミド８．５８ｇ（０．２２ｍｏｌ）を無水
ベンゼン４０ｍｌに懸濁し、これにアルゴン気流下０℃
に冷却下フェニルアセトニトリル１１．５ｍｌ（０．１
０ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合溶液を滴下
した。滴下終了後、室温で３時間撹拌した。反応液に氷
冷下ラセミ体エピクロロヒドリン６．８ｍｌ（０．０８
７ｍｏｌ）と無水ベンゼン２０ｍｌとの混合溶液を滴下
した。滴下終了後、室温で２時間撹拌した。反応後、溶
媒を減圧下留去した反応液にエタノール２０ｍｌおよび
１Ｎ−ＫＯＨ水溶液１０ｍｌを加え、１５時間還流させ
た。反応後、反応液を氷冷下１２Ｎ塩酸で酸性にした
後。減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 :３）にて精製し、橙色油
状物質として表題化合物２５（収率６０％）を得た。
【００９９】参考例１８ （１Ｓ* ，２Ｒ* ）−１−フェニル−２−ヒドロキシメ
チルシクロプロパンＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド
（化合物２６） ジエチルアミン１．７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と無水テト
ラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下
０℃に冷却下１．６４Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液
１１ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を滴下してリチウムジエチル
アミンを調製した。この溶液にアルゴン気流下−７８℃
に冷却下１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物２５と無水
テトラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液を滴下した。
滴下終了後、同温度にて２時間撹拌した後、反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。溶
媒を減圧下留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1: 1
)で精製し、黄色油状物質として表題の化合物２６（収
率８８％）を得た。
チルシクロプロパンＮ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド
（化合物２６） ジエチルアミン１．７ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）と無水テト
ラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下
０℃に冷却下１．６４Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液
１１ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）を滴下してリチウムジエチル
アミンを調製した。この溶液にアルゴン気流下−７８℃
に冷却下１．７ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物２５と無水
テトラヒドロフラン２０ｍｌとの混合溶液を滴下した。
滴下終了後、同温度にて２時間撹拌した後、反応液に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。溶
媒を減圧下留去後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝ 1: 1
)で精製し、黄色油状物質として表題の化合物２６（収
率８８％）を得た。
【０１００】参考例１９ （１Ｓ* ，２Ｒ* ）−１−フェニル−２−ホルミルシク
ロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物
２７） オキザリルクロライド０．５５ｍｌ（６．４０ｍｍｏ
ｌ）と無水ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液にアルゴ
ン気流下−７８℃に冷却下ジメチルスルホキシド０．９
１ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン４ｍ
ｌとの混合溶液を滴下し、３０分間撹拌した後、同温度
で８０５ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の化合物２６と無水
ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液を滴下し、2 時間撹
拌した。反応液にトリエチルアミン１．９ｍｌ（２５．
６ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合液をク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：
ヘキサン＝ 2：１）で精製し、白色結晶の表題化合物２
７（収率９９％）を得た。
ロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物
２７） オキザリルクロライド０．５５ｍｌ（６．４０ｍｍｏ
ｌ）と無水ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液にアルゴ
ン気流下−７８℃に冷却下ジメチルスルホキシド０．９
１ｍｌ（１２．８ｍｍｏｌ）と無水ジクロロメタン４ｍ
ｌとの混合溶液を滴下し、３０分間撹拌した後、同温度
で８０５ｍｇ（３．２６ｍｍｏｌ）の化合物２６と無水
ジクロロメタン４ｍｌとの混合溶液を滴下し、2 時間撹
拌した。反応液にトリエチルアミン１．９ｍｌ（２５．
６ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて反応を停止した。反応混合液をク
ロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：
ヘキサン＝ 2：１）で精製し、白色結晶の表題化合物２
７（収率９９％）を得た。
【０１０１】参考例２０ （１Ｓ* ，２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−
（１−ヒドロキシエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルボキサミド（化合物２８ａ）および（１Ｓ
* ，２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシプロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルボキサミド（化合物２８ｂ） 化合物２７（６．５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン４０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に
冷却下各々グリニャール試薬（ＣＨ3 ＭｇＢｒまたはＣ
2 Ｈ5 ＭｇＢｒ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反
応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝ 1：２）にて精製し、ＣＨ3 ＭｇＢｒを
用いた場合は表題化合物２８ａ（収率９３％）を、Ｃ2
Ｈ5 ＭｇＢｒを用いた場合は表題化合物２８ｂ（収率９
８％）を得た。
（１−ヒドロキシエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルボキサミド（化合物２８ａ）および（１Ｓ
* ，２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシプロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルボキサミド（化合物２８ｂ） 化合物２７（６．５ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン４０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に
冷却下各々グリニャール試薬（ＣＨ3 ＭｇＢｒまたはＣ
2 Ｈ5 ＭｇＢｒ）（１３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌
した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反
応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝ 1：２）にて精製し、ＣＨ3 ＭｇＢｒを
用いた場合は表題化合物２８ａ（収率９３％）を、Ｃ2
Ｈ5 ＭｇＢｒを用いた場合は表題化合物２８ｂ（収率９
８％）を得た。
【０１０２】参考例２１ （１Ｓ* ，２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−
（１−アジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパ
ン カルボキサミド（化合物２９ａ）および（１Ｓ* ，
２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−（１−アジド
プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボ
キサミド（化合物２９ｂ） 化合物２８ａまたは化合物２８ｂ（３．８ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに氷冷下
アジ化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）
を順に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (化合物２９ａは酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５、化合物２９ｂは酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：９）にて精製し、化合物２８ａからは表題
化合物２９ａ（収率６７％）を、化合物２８ｂからは表
題化合物２９ｂ（収率６３％）を得た。
（１−アジドエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパ
ン カルボキサミド（化合物２９ａ）および（１Ｓ* ，
２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−（１−アジド
プロピル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボ
キサミド（化合物２９ｂ） 化合物２８ａまたは化合物２８ｂ（３．８ｍｍｏｌ）を
ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、これに氷冷下
アジ化ナトリウム（７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１１ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（１１ｍｍｏｌ）
を順に加えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応
後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー (化合物２９ａは酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：５、化合物２９ｂは酢酸エチル：ヘ
キサン＝１：９）にて精製し、化合物２８ａからは表題
化合物２９ａ（収率６７％）を、化合物２８ｂからは表
題化合物２９ｂ（収率６３％）を得た。
【０１０３】実施例９ （１Ｓ* ，２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−
（１−アミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルボキサミド（化合物３０ａ）および（１Ｓ* ，
２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−（１−アミノ
プロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボ
キサミド（化合物３０ｂ） 化合物２９ａまたは化合物２９ｂ（２．１ｍｍｏｌ）の
メタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍ
ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反
応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (化合物３０ａはク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水：＝１０：１：
０．２、化合物３０ｂはクロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水：水＝６５：２５：１：２）にて精製し、化
合物２９ａからは表題化合物３０ａ（収率８３％）を、
化合物２９ｂからは表題化合物３０ｂ（収率９５％）を
得た。
（１−アミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルボキサミド（化合物３０ａ）および（１Ｓ* ，
２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−（１−アミノ
プロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボ
キサミド（化合物３０ｂ） 化合物２９ａまたは化合物２９ｂ（２．１ｍｍｏｌ）の
メタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素４４ｍ
ｇを加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反
応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー (化合物３０ａはク
ロロホルム：メタノール：アンモニア水：＝１０：１：
０．２、化合物３０ｂはクロロホルム：メタノール：ア
ンモニア水：水＝６５：２５：１：２）にて精製し、化
合物２９ａからは表題化合物３０ａ（収率８３％）を、
化合物２９ｂからは表題化合物３０ｂ（収率９５％）を
得た。
【０１０４】実施例１０ （１Ｓ* ，２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−
（１−アミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエ
カルボキサミド塩酸塩（化合物３１ａ）および（１
Ｓ* ，２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−（１−
アミノプロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルボキサミド塩酸塩（化合物３１ｂ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０をＩＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物３０ａまたは化合物３０ｂ
（１．７ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、これに１
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣をメタノールに溶解し、これを先に
調製したイオン交換樹脂のカラムにチャージし、メタノ
ールで溶出した。溶出液を減圧濃縮後、析出した結晶を
ジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として化合物３０
ａからは表題化合物３１ａ（収率６６％）を、化合物３
０ｂからは表題化合物３１ｂ（収率９２％）を得た。
（１−アミノエチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエ
カルボキサミド塩酸塩（化合物３１ａ）および（１
Ｓ* ，２Ｒ* ，２’Ｓ* ）−１−フェニル−２−（１−
アミノプロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルボキサミド塩酸塩（化合物３１ｂ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０をＩＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物３０ａまたは化合物３０ｂ
（１．７ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、これに１
Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧下留去した。残渣をメタノールに溶解し、これを先に
調製したイオン交換樹脂のカラムにチャージし、メタノ
ールで溶出した。溶出液を減圧濃縮後、析出した結晶を
ジエチルエーテルで洗浄し、白色粉末として化合物３０
ａからは表題化合物３１ａ（収率６６％）を、化合物３
０ｂからは表題化合物３１ｂ（収率９２％）を得た。
【０１０５】参考例１７〜２１および実施例９〜１０で
得られる各生成物の核磁気共鳴スペクトルの分析結果
は、後記の表２〜１２に記載されている参考例１〜５お
よび実施例１〜２で得られた各生成物の核磁気共鳴スペ
クトルの分析結果とそれぞれ一致した。
得られる各生成物の核磁気共鳴スペクトルの分析結果
は、後記の表２〜１２に記載されている参考例１〜５お
よび実施例１〜２で得られた各生成物の核磁気共鳴スペ
クトルの分析結果とそれぞれ一致した。
【０１０６】参考例２２ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシブチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルボキサミド（化合物４ｃ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシイソペ
ンチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキ
サミド（化合物４ｄ） 化合物３（１．６０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に
冷却下各々グリニャール試薬（Ｃ3 Ｈ7 ＭｇＢｒまたは
ｉｓｏ−Ｃ4 Ｈ9 ＭｇＢｒ）（３．２０ｍｍｏｌ）を加
え、２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残
渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝ 1：２）にて精製し、Ｃ3 Ｈ
7ＭｇＢｒを用いた場合は表題化合物４ｃ（収率８７
％）を、ｉｓｏ−Ｃ4 Ｈ9 ＭｇＢｒを用いた場合は表題
化合物４ｄ（収率８８％）を得た。
ドロキシブチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルボキサミド（化合物４ｃ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒドロキシイソペ
ンチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキ
サミド（化合物４ｄ） 化合物３（１．６０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に
冷却下各々グリニャール試薬（Ｃ3 Ｈ7 ＭｇＢｒまたは
ｉｓｏ−Ｃ4 Ｈ9 ＭｇＢｒ）（３．２０ｍｍｏｌ）を加
え、２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残
渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ヘキサン＝ 1：２）にて精製し、Ｃ3 Ｈ
7ＭｇＢｒを用いた場合は表題化合物４ｃ（収率８７
％）を、ｉｓｏ−Ｃ4 Ｈ9 ＭｇＢｒを用いた場合は表題
化合物４ｄ（収率８８％）を得た。
【０１０７】参考例２３ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジドブチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物５ｃ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アジドイソペンチル）
−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド
（化合物５ｄ） 化合物４ｃまたは化合物４ｄ（１．０３ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、これに氷冷下アジ
化ナトリウム（１９．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（３．０９ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３．０９ｍ
ｍｏｌ）を順に加えた後、室温に戻し３時間撹拌した。
反応後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン
＝１：９）にて精製し、化合物４ｃからは表題化合物５
ｃ（収率６７％）を、化合物４ｄからは表題化合物５ｄ
（収率９４％）を得た。
ジドブチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カル
ボキサミド（化合物５ｃ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アジドイソペンチル）
−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カルボキサミド
（化合物５ｄ） 化合物４ｃまたは化合物４ｄ（１．０３ｍｍｏｌ）をジ
メチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、これに氷冷下アジ
化ナトリウム（１９．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（３．０９ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（３．０９ｍ
ｍｏｌ）を順に加えた後、室温に戻し３時間撹拌した。
反応後、溶媒を減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン
＝１：９）にて精製し、化合物４ｃからは表題化合物５
ｃ（収率６７％）を、化合物４ｄからは表題化合物５ｄ
（収率９４％）を得た。
【０１０８】実施例１１ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノブチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物６ｃ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノイソペンチル）
−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド
（化合物６ｄ） 化合物５ｃまたは化合物５ｄ（０．４７６ｍｍｏｌ）の
メタノール（５ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素５０ｍｇ
を加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応
液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタ
ノール：アンモニア水：水＝６５：２５：１：２）にて
精製し、化合物５ｃからは表題化合物６ｃ（収率９９
％）を、化合物５ｄからは表題化合物６ｄ（収率５１
％）を得た。
ミノブチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド（化合物６ｃ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’
Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノイソペンチル）
−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド
（化合物６ｄ） 化合物５ｃまたは化合物５ｄ（０．４７６ｍｍｏｌ）の
メタノール（５ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素５０ｍｇ
を加え、水素ガス雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応
液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：メタ
ノール：アンモニア水：水＝６５：２５：１：２）にて
精製し、化合物５ｃからは表題化合物６ｃ（収率９９
％）を、化合物５ｄからは表題化合物６ｄ（収率５１
％）を得た。
【０１０９】実施例１２ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノブチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物７ｃ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノイソペンチ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド塩酸塩（化合物７ｄ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０をＩＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物６ｃまたは化合物６ｄ（０．３
２９ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、これに１Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣をメタノールに溶解し、これを先に調製
したイオン交換樹脂のカラムにチャージし、メタノール
で溶出した。溶出液を減圧濃縮後、析出した結晶をジエ
チルエーテルで洗浄し、白色粉末として化合物６ｃから
は表題化合物７ｃ（収率９６％）を、化合物６ｄからは
表題化合物７ｄ（収率８６％）を得た。
ミノブチル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
ボキサミド塩酸塩（化合物７ｃ）および（１Ｓ，２Ｒ，
２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−アミノイソペンチ
ル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミ
ド塩酸塩（化合物７ｄ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０をＩＮ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物６ｃまたは化合物６ｄ（０．３
２９ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、これに１Ｎ−
ＮａＯＨ水溶液を加えて分液した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下
留去した。残渣をメタノールに溶解し、これを先に調製
したイオン交換樹脂のカラムにチャージし、メタノール
で溶出した。溶出液を減圧濃縮後、析出した結晶をジエ
チルエーテルで洗浄し、白色粉末として化合物６ｃから
は表題化合物７ｃ（収率９６％）を、化合物６ｄからは
表題化合物７ｄ（収率８６％）を得た。
【０１１０】参考例２４ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシベンジル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルボキサミド（化合物４ｅ） 化合物３（１．２０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に
冷却下グリニャール試薬（フェニルＭｇＢｒ）（２．４
０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、溶媒を減
圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 1：
２）にて精製し、表題化合物４ｅ（収率８６％）を得
た。
ドロキシベンジル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルボキサミド（化合物４ｅ） 化合物３（１．２０ｍｍｏｌ）と無水テトラヒドロフラ
ン１０ｍｌとの混合溶液にアルゴン気流下、−２０℃に
冷却下グリニャール試薬（フェニルＭｇＢｒ）（２．４
０ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、溶媒を減
圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 1：
２）にて精製し、表題化合物４ｅ（収率８６％）を得
た。
【０１１１】参考例２５ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジドベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カ
ルボキサミド（化合物５ｅ） 化合物４ｅ（０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド３ｍｌに溶解し、これに氷冷下アジ化ナトリウム（１
５．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４０
ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２．４０ｍｍｏｌ）を順に加
えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応後、溶媒を
減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）
にて精製し、表題化合物５ｅ（０．６３ｍｍｏｌ，収率
７９％）を得た。
ジドベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロプロパン カ
ルボキサミド（化合物５ｅ） 化合物４ｅ（０．８０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミ
ド３ｍｌに溶解し、これに氷冷下アジ化ナトリウム（１
５．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．４０
ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（２．４０ｍｍｏｌ）を順に加
えた後、室温に戻し、３時間撹拌した。反応後、溶媒を
減圧下留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）
にて精製し、表題化合物５ｅ（０．６３ｍｍｏｌ，収率
７９％）を得た。
【０１１２】実施例１３ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノベンジル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルボキサミド（化合物６ｅ） 化合物５ｅ（０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍ
ｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素５０ｍｇを加え、水素ガス
雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (クロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水：水＝６５：２５：１：２）にて精製し、表題化合
物６ｅ（０．４１ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。
ミノベンジル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルボキサミド（化合物６ｅ） 化合物５ｅ（０．４４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍ
ｌ）溶液に１０％Ｐｄ−炭素５０ｍｇを加え、水素ガス
雰囲気下室温で１時間攪拌した。反応液をセライト濾過
し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー (クロロホルム：メタノール：アンモニ
ア水：水＝６５：２５：１：２）にて精製し、表題化合
物６ｅ（０．４１ｍｍｏｌ，収率９９％）を得た。
【０１１３】実施例１４ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノベンジル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルボキサミド塩酸塩（化合物７ｅ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０を１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物６ｅ（０．２１ｍｍｏｌ）をク
ロロホルムに溶解し、これに１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加
えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメ
タノールに溶解し、これを先に調製したイオン交換樹脂
のカラムにチャージし、メタノールで溶出した。溶出液
を減圧濃縮後、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄
し、白色粉末として表題化合物７ｅ（０．１８ｍｍｏ
ｌ，収率８６％）を得た。
ミノベンジル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルボキサミド塩酸塩（化合物７ｅ） イオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−３０を１Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水溶液で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にした。さ
らに、１Ｎ塩酸で処理後、蒸留水で洗浄し、中性にして
精製に使用した。化合物６ｅ（０．２１ｍｍｏｌ）をク
ロロホルムに溶解し、これに１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加
えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメ
タノールに溶解し、これを先に調製したイオン交換樹脂
のカラムにチャージし、メタノールで溶出した。溶出液
を減圧濃縮後、析出した結晶をジエチルエーテルで洗浄
し、白色粉末として表題化合物７ｅ（０．１８ｍｍｏ
ｌ，収率８６％）を得た。
【０１１４】
【化２９】
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】参考例２６ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシ−２−エトキシカルボニルエチル）−シクロプ
ロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３２
ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２
−（１−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルエチル）
−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド
（化合物３２ｂ） ヘキサメチルジシラザン３．９３ｍｌ（１８．６ｍｍｏ
ｌ）と無水ＴＨＦ２０ｍｌの混合溶液にアルゴン気流下
−１０℃に冷却下１．６６Ｍのブチルリチウムのヘキサ
ン溶液１１．２ｍｌ（１８．３ｍｍｏｌ）を加えた後、
２０分間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却下無水酢
酸エチル１．８６ｍｌ（１８．６ｍｍｏｌ）を加えた
後、２０分間攪拌し、これに化合物３（３．８ｇ，１
５．５ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ２０ｍｌの溶液を滴下し
た。滴下後、同温度で２時間攪拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、反応を停止した。反応液を減圧
濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１〜１：２）で
精製し、無色油状物質として化合物３２ａを４．１ｇ
（１２．３ｍｍｏｌ，収率７９％）と黄色結晶として化
合物３２ｂを４８５ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ，収率９．
４％）得た。
ドロキシ−２−エトキシカルボニルエチル）−シクロプ
ロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３２
ａ）および（１Ｓ，２Ｒ，２’Ｒ）−１−フェニル−２
−（１−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニルエチル）
−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド
（化合物３２ｂ） ヘキサメチルジシラザン３．９３ｍｌ（１８．６ｍｍｏ
ｌ）と無水ＴＨＦ２０ｍｌの混合溶液にアルゴン気流下
−１０℃に冷却下１．６６Ｍのブチルリチウムのヘキサ
ン溶液１１．２ｍｌ（１８．３ｍｍｏｌ）を加えた後、
２０分間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却下無水酢
酸エチル１．８６ｍｌ（１８．６ｍｍｏｌ）を加えた
後、２０分間攪拌し、これに化合物３（３．８ｇ，１
５．５ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ２０ｍｌの溶液を滴下し
た。滴下後、同温度で２時間攪拌した後、飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え、反応を停止した。反応液を減圧
濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１〜１：２）で
精製し、無色油状物質として化合物３２ａを４．１ｇ
（１２．３ｍｍｏｌ，収率７９％）と黄色結晶として化
合物３２ｂを４８５ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ，収率９．
４％）得た。
【０１１７】参考例２７ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１，３
−ジヒドロキシプロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルボキサミド（化合物３３） ３．９７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の化合物３２ａをメタ
ノール４０ｍｌに溶解し、これにＮａＢＨ4 ４．５０ｇ
（１１９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、室温で２
時間攪拌した後、１時間加熱還流した。反応液に酢酸を
加えて反応を停止し、減圧濃縮した。残に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝６：１）で精製し、白色結晶として化合物３３を
３．４０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ，収率９８％）得た。
−ジヒドロキシプロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルボキサミド（化合物３３） ３．９７ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の化合物３２ａをメタ
ノール４０ｍｌに溶解し、これにＮａＢＨ4 ４．５０ｇ
（１１９ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと加え、室温で２
時間攪拌した後、１時間加熱還流した。反応液に酢酸を
加えて反応を停止し、減圧濃縮した。残に水を加え、酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝６：１）で精製し、白色結晶として化合物３３を
３．４０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ，収率９８％）得た。
【０１１８】参考例２８ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ヒ
ドロキシ−３−ピバロイルオキシプロピル）−シクロプ
ロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３
４） １．６０ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）の化合物３４を無水ピ
リジン３０ｍｌに溶解し、これにアルゴン気流下で氷冷
下ピバロイルクロライド１．２６ｍｌ（７．５９ｍｍｏ
ｌ）を加え、同温度で１．５時間攪拌した。反応液に水
を加えて反応を停止した。反応混合液を減圧濃縮し、残
渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、無色油状物質
として化合物３４を１．８１ｇ（４．８３ｍｍｏｌ，収
率８８％）得た。
ドロキシ−３−ピバロイルオキシプロピル）−シクロプ
ロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３
４） １．６０ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）の化合物３４を無水ピ
リジン３０ｍｌに溶解し、これにアルゴン気流下で氷冷
下ピバロイルクロライド１．２６ｍｌ（７．５９ｍｍｏ
ｌ）を加え、同温度で１．５時間攪拌した。反応液に水
を加えて反応を停止した。反応混合液を減圧濃縮し、残
渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、無色油状物質
として化合物３４を１．８１ｇ（４．８３ｍｍｏｌ，収
率８８％）得た。
【０１１９】参考例２９ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジド−３−ピバロイルオキシプロピル）−シクロプロパ
ン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３５） １．５０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の化合物３４のＤＭＦ３
５ｍｌ溶液に氷冷下アジ化ナトリウム４．９４ｇ（７６
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．１５ｇ（１２
ｍｍｏｌ）、四臭化炭素３．９８ｇ（１２ｍｍｏｌ）を
順に加えた後、室温に戻し、一晩攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、
無色油状物質として化合物３５を１．４６ｇ（３．６５
ｍｍｏｌ，収率９１％）得た。
ジド−３−ピバロイルオキシプロピル）−シクロプロパ
ン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３５） １．５０ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の化合物３４のＤＭＦ３
５ｍｌ溶液に氷冷下アジ化ナトリウム４．９４ｇ（７６
ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン３．１５ｇ（１２
ｍｍｏｌ）、四臭化炭素３．９８ｇ（１２ｍｍｏｌ）を
順に加えた後、室温に戻し、一晩攪拌した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製し、
無色油状物質として化合物３５を１．４６ｇ（３．６５
ｍｍｏｌ，収率９１％）得た。
【０１２０】参考例３０ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジド−３−ヒドロキシプロピル）−シクロプロパン
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３６） １．３３ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）の化合物３５の無水メ
タノール３０ｍｌ溶液にアルゴン気流下２８％ナトリウ
ムメトキサイド２．５ｍｌを加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液に酢酸を加えて反応を停止した。反応混合液
を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製
し、白色結晶として化合物３６を１．０４ｇ（３．２９
ｍｍｏｌ，収率９９％）得た。
ジド−３−ヒドロキシプロピル）−シクロプロパン
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３６） １．３３ｇ（３．３３ｍｍｏｌ）の化合物３５の無水メ
タノール３０ｍｌ溶液にアルゴン気流下２８％ナトリウ
ムメトキサイド２．５ｍｌを加え、室温で一晩攪拌し
た。反応液に酢酸を加えて反応を停止した。反応混合液
を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）で精製
し、白色結晶として化合物３６を１．０４ｇ（３．２９
ｍｍｏｌ，収率９９％）得た。
【０１２１】参考例３１ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジド−３−トシルオキシプロピル）−シクロプロパン
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３７） ４００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の化合物３６を無水ジ
クロロメタンに溶解し、これに室温でアルゴン気流下ジ
メチルアミノピリジン２０ｍｇ、トリエチルアミン０．
８９ｍｌ（６．３６ｍｍｏｌ）、トシルクロライド６０
６ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を順に加えた後、同温度で
一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）
で精製し、無色油状物質として化合物３７を５９２ｍｇ
（１．２６ｍｍｏｌ，収率９９％）得た。
ジド−３−トシルオキシプロピル）−シクロプロパン
Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３７） ４００ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）の化合物３６を無水ジ
クロロメタンに溶解し、これに室温でアルゴン気流下ジ
メチルアミノピリジン２０ｍｇ、トリエチルアミン０．
８９ｍｌ（６．３６ｍｍｏｌ）、トシルクロライド６０
６ｍｇ（３．１８ｍｍｏｌ）を順に加えた後、同温度で
一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）
で精製し、無色油状物質として化合物３７を５９２ｍｇ
（１．２６ｍｍｏｌ，収率９９％）得た。
【０１２２】参考例３２ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ジド−３−フェニルセレニルプロピル）−シクロプロパ
ン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３８） ジフェニルジセレニド１６５ｍｇ（０．５２８ｍｍｏ
ｌ）を無水エタノール８ｍｌに溶解し、これにアルゴン
気流下室温でＮａＢＨ4 ６０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）
を加え、しばらく攪拌した後、溶液が透明になったこと
を確認し、１９０ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）の化合物
３７の無水エタノール４ｍｌ溶液を加え、一晩攪拌し
た。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製
し、無色油状物質として化合物３８を１５６ｍｇ（０．
３４２ｍｍｏｌ，収率８５％）得た。
ジド−３−フェニルセレニルプロピル）−シクロプロパ
ン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３８） ジフェニルジセレニド１６５ｍｇ（０．５２８ｍｍｏ
ｌ）を無水エタノール８ｍｌに溶解し、これにアルゴン
気流下室温でＮａＢＨ4 ６０ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）
を加え、しばらく攪拌した後、溶液が透明になったこと
を確認し、１９０ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）の化合物
３７の無水エタノール４ｍｌ溶液を加え、一晩攪拌し
た。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製
し、無色油状物質として化合物３８を１５６ｍｇ（０．
３４２ｍｍｏｌ，収率８５％）得た。
【０１２３】参考例３２ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノ−３−フェニルセレニルプロピル）−シクロプロパ
ン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３９） ８０．０ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）の化合物３８をピ
リジン２ｍｌに溶解し、これにトリフェニルホスフィン
１８０ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で
５時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水２ｍｌを
加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９
０：１０：０．２）で精製し、無色油状物質として化合
物３９を７０ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ，収率９３％）
得た。
ミノ−３−フェニルセレニルプロピル）−シクロプロパ
ン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物３９） ８０．０ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）の化合物３８をピ
リジン２ｍｌに溶解し、これにトリフェニルホスフィン
１８０ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で
５時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水２ｍｌを
加え、室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝９
０：１０：０．２）で精製し、無色油状物質として化合
物３９を７０ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ，収率９３％）
得た。
【０１２４】参考例３３ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルセレニルプ
ロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキ
サミド（化合物４０） ９６０ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の化合物３９を無水ジ
クロロメタン３５ｍｌに溶解し、これにアルゴン気流下
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．２７ｇ（５．５８ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を
加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、白色結晶として
化合物４０を１．０２ｇ（１．９２ｍｍｏｌ，収率９２
％）得た。
−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルセレニルプ
ロピル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキ
サミド（化合物４０） ９６０ｍｇ（２．１１ｍｍｏｌ）の化合物３９を無水ジ
クロロメタン３５ｍｌに溶解し、これにアルゴン気流下
ジ−ｔ−ブチルジカーボネート１．２７ｇ（５．５８ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液に水を
加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：ヘキサン＝１：３）で精製し、白色結晶として
化合物４０を１．０２ｇ（１．９２ｍｍｏｌ，収率９２
％）得た。
【０１２５】参考例３４ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロペニル）−シク
ロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物
４１） １３５ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の化合物４０をＴＨ
Ｆ６ｍｌに溶解し、これに３０％過酸化水素水を加え、
室温で６日間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）で精製し、白色結晶として化合物４１を
８０ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ，収率８４％）得た。
−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロペニル）−シク
ロプロパン Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミド（化合物
４１） １３５ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の化合物４０をＴＨ
Ｆ６ｍｌに溶解し、これに３０％過酸化水素水を加え、
室温で６日間攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメ
タンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノー
ル＝２０：１）で精製し、白色結晶として化合物４１を
８０ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ，収率８４％）得た。
【０１２６】実施例１５ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノ−２−プロペニル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルボキサミド（化合物６ｆ） １００ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の化合物４１をメタ
ノール４．５ｍｌに溶解し、これに９０％トリフルオロ
酢酸３ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：０．２）
で精製し、茶色様油状物質として化合物６ｆを４０ｍｇ
（０．１４７ｍｍｏｌ，収率５５％）得た。
ミノ−２−プロペニル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルボキサミド（化合物６ｆ） １００ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の化合物４１をメタ
ノール４．５ｍｌに溶解し、これに９０％トリフルオロ
酢酸３ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に３Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジク
ロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール：２８％アンモニア水＝８０：２０：０．２）
で精製し、茶色様油状物質として化合物６ｆを４０ｍｇ
（０．１４７ｍｍｏｌ，収率５５％）得た。
【０１２７】実施例１６ （１Ｓ，２Ｒ，２’Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ア
ミノ−２−プロペニル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルボキサミド塩酸塩（化合物７ｆ） カラムに充填したイオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−
３０を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理後、蒸留水で
洗浄し、中性にした。さらに１Ｎ塩酸で処理し、蒸留水
で洗浄し、中性にして精製した。このカラムに３０ｍｇ
（０．１１０ｍｍｏｌ）の化合物４１をメタノールに溶
解した溶液をチャージし、メタノールで溶出した。溶出
液を減圧濃縮後、析出した結晶をジエチルエーテルで洗
浄し白色粉末として化合物７ｆを３０ｍｇ（０．０９７
４ｍｍｏｌ，収率８９％）得た。
ミノ−２−プロペニル）−シクロプロパン Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルボキサミド塩酸塩（化合物７ｆ） カラムに充填したイオン交換樹脂Ｄｉａｉｏｎ ＷＡ−
３０を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理後、蒸留水で
洗浄し、中性にした。さらに１Ｎ塩酸で処理し、蒸留水
で洗浄し、中性にして精製した。このカラムに３０ｍｇ
（０．１１０ｍｍｏｌ）の化合物４１をメタノールに溶
解した溶液をチャージし、メタノールで溶出した。溶出
液を減圧濃縮後、析出した結晶をジエチルエーテルで洗
浄し白色粉末として化合物７ｆを３０ｍｇ（０．０９７
４ｍｍｏｌ，収率８９％）得た。
【０１２８】
【表２】
【０１２９】
【表３】
【０１３０】
【表４】
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは低級脂肪族基を示すか、または置換基を有
していてもよいフェニル基を示し、＊は不斉炭素原子を
示す）で表される光学活性な化合物もしくはそのラセミ
体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２】 低級脂肪族基が低級アルキル基または低
級アルケニル基である請求項１記載の光学活性な化合物
もしくはそのラセミ体またはそれらの薬学的に許容され
る酸付加塩。 - 【請求項３】 置換基を有していてもよいフェニル基が
フェニル基である請求項１記載の光学活性な化合物もし
くはそのラセミ体またはそれらの薬学的に許容される酸
付加塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1456595A JPH0834765A (ja) | 1994-02-22 | 1995-01-31 | アミノアルキルシクロプロパン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6-24513 | 1994-02-22 | ||
| JP2451394 | 1994-02-22 | ||
| JP1456595A JPH0834765A (ja) | 1994-02-22 | 1995-01-31 | アミノアルキルシクロプロパン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0834765A true JPH0834765A (ja) | 1996-02-06 |
Family
ID=26350524
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1456595A Withdrawn JPH0834765A (ja) | 1994-02-22 | 1995-01-31 | アミノアルキルシクロプロパン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0834765A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006001498A1 (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | （ｚ）－１－フェニル－１－ジエチルアミノカルボニル－２－ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法 |
| JP2012516307A (ja) * | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ピエール、ファーブル、メディカマン | （１ｓ，２ｒ）−ミルナシプランの合成方法 |
-
1995
- 1995-01-31 JP JP1456595A patent/JPH0834765A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006001498A1 (ja) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Sumitomo Chemical Company, Limited | （ｚ）－１－フェニル－１－ジエチルアミノカルボニル－２－ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法 |
| JP2012516307A (ja) * | 2009-01-29 | 2012-07-19 | ピエール、ファーブル、メディカマン | （１ｓ，２ｒ）−ミルナシプランの合成方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020402 |