JP3340409B2 - ２−アミノ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体類及びそれらの製造方法 - Google Patents

２−アミノ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体類及びそれらの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式
【０００２】
【化１０】
【０００３】の化合物、及び一般式
【０００４】
【化１１】
【０００５】式中、Ｔは、三重水素であり、Ｒ1は、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、ベ
ンジルオキシ、水素、重水素又は三重水素であり、Ｒ1 1
は、水素、重水素もしくは場合により三重水素、ヒドロ
キシ又はアミノであり、またＲ2は、水素もしくは場合
により三重水素であり、あるいはＲ1及びＲ2は、結合を
形成する、を有する化合物の新規製造方法に関するもの
である。
【０００６】
【従来の技術】一般式Ｉの化合物は、グループIIのメタ
ボトロピックグルタメートレセプタに対するリガンドで
ある。中枢神経系（ＣＮＳ）においては、刺激伝達はニ
ューロンにより送り出される神経伝達体の神経レセプタ
との相互作用により行われる。ＣＮＳにおける最もふつ
うに生じる神経伝達体であるＬ−グルタミン酸は、多く
の生理学的プロセスにおいて重要な役割を演じる。グル
タメート依存性刺激レセプタは、二つの主要な群に分け
られる。第一の主要な群は、リガンド−制御イオンチャ
ネルを形成する。メタボトロピックグルタメートレセプ
タ（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要な群に属し、更にＧ−
タンパク質−結合レセプタの族に属する。
【０００７】現在は、これらのｍＧｌｕＲの異なる８種
の構成員が知られており、これらのいくつかは更にサブ
タイプを有している。構造的パラメータ、異なる第二の
メッセンジャー信号経路及び低分子量化学物質に対する
異なる親和性に基づけば、これらの８種のレセプタは、
３種の下位群に副分割され得る：ｍＧｌｕＲ１及びｍＧ
ｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧ
ｌｕＲ３はグループIIに属し、またｍＧｌｕＲ４、ｍＧ
ｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループII
Iに属する。
【０００８】一般的に、これらのレセプタは、グルタメ
ートの前シナプス的放出、及びグルタメート励起に対す
るニューロン細胞の後シナプス的感度を調節する機能を
有する。メタボトロピックグルタメートレセプタは、急
性及び慢性神経症状及び精神医学的疾患の治療のために
有用である。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】メタボトロピックグル
タメートレセプタに対するリガンドは、例えばＥＰ７７
４４５５に記述されている。それに記述されている化合
物は、メタボトロピックグルタメートレセプタ機能の調
節剤として有用である。これらの化合物は、本願式Ｉの
化合物とは環状分子上の１個又は２個の置換基について
異なっている。全体的に包括的な化合物についての合成
に関する記述は、極めて不確実で漠然としており、また
それは非常に長時間を要する手法によって純粋な異性体
に分離されなければならないであろうジアステレオマー
及び／又はエナンチオマーの混合物を導く。
【００１０】ここにおいて、驚くべきことに一般式Ｉの
化合物が新規な合成経路によって高収率及び高いジアス
テレオマー的かつエナンチオマー的純度をもって調製さ
れ得ることが見出された。
【００１１】この記述において使用される一般的用語の
下記の定義は、用語が単独あるいは組み合わせにおいて
表れるかを問わずに適用される。
【００１２】ここにおいて使用されるように、“低級ア
ルキル”なる用語は、１−６個の炭素原子を含む直鎖又
は分枝鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル又はヘキシルを意味する。
【００１３】また、“低級アルケニル”なる用語は、
“低級アルキル”について記述したものと同じ種類の直
鎖又は分枝鎖残基であるが、付加的な多結合を含むもの
を意味する。
【００１４】“脱離基”なる用語は、例えばアイオダイ
ド−、ブロマイド−、クロライド−、メタンスルホネー
ト−、トシルスルホネート−又はトリフルオロメタンス
ルホネート−基を意味する。
【００１５】“ハロゲン”なる用語は、塩素、ヨウ素、
フッ素又は臭素を意味する。
【００１６】本発明の目的は、式VIIの化合物が式Ｉ−
Ａ及びＩの化合物の調製工程における中間体として使用
され、ここにおいてＲ″及びＲ″′が互いに独立してベ
ンジル又は低級アルキルである式
【００１７】
【化１２】
【００１８】の化合物自体、ラセミ体混合物及びそれら
化合物の対応するエナンチオマー、ヒト疾患の動物モデ
ルにおける概念研究試験のための式Ｉ−Ａの化合物の使
用、急性又は慢性神経症状及び精神医学的疾患の制御又
は予防のための式Ｉ−Ａの化合物の使用、新規構造につ
いての化学的ライブラリー探索のための結合アッセイに
おける放射性リガンドとしての、式Ｉ−Ｂ及び式Ｉ−Ｃ
の化合物の使用、並びに式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ及び
Ｉの化合物の製造方法である。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、方法
は、 ａ）式
【００２０】
【化１３】
【００２１】の化合物のカルボニル基を、式VII及び式
Ｘ
【００２２】
【化１４】
【００２３】の化合物のヒドロキシル基に還元し、所望
により、式VII又はＸの化合物のヒドロキシル基を脱離
基に変換し、並びに １）この基を切断除去して式XXVIの化合物を得るか、も
しくは ２）前記脱離基をアジドにより置換して式XXVIII
【００２４】
【化１５】
【００２５】の化合物とし、並びに、所望により、 ｂ）式VIIの化合物を、アルキル化、アルケニル化、又
はベンジル化し、及び ｃ）アジド基をアミノ基に還元し、及び ｄ）エステル基を加水分解し、及び所望により、 ｅ）式
【００２６】
【化１６】
【００２７】の化合物の二重結合を三重水素ガスを用い
て水素添加すること、を含んでなる。
【００２８】
【発明の実施の形態】以下のスキーム１−５は、式Ｉ−
Ａ、Ｉ−Ｂ及びＩ−Ｃの化合物についての式VIIの出発
化合物の調製方法並びに式Ｉの化合物の調製方法を記述
する。
【００２９】
【化１７】
【００３０】スキーム１に従えば、一般式VIIの化合物
は一般式
【００３１】
【化１８】
【００３２】の化合物から、アジド、好ましくはナトリ
ウムアジドと、例えばＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒
中で約１００℃の温度にて、あるいは例えばアセトン又
はテトラヒドロフラン等の水混和性溶媒の水溶液中で約
５０℃にて反応させ、次いで形成される酸、好ましくは
硫酸との硫酸半エステルを加水分解することにより調製
され得る。この種の変換の例は、J. Am. Chem. Soc. 19
88, 110 (22) 7538に見出され得る。
【００３３】一般式VIの化合物は、一般式Ｖ
【００３４】
【化１９】
【００３５】の化合物を、適当な非プロトン性溶媒中で
塩化チオニルと反応させ、環状亜硫酸エステルを生じる
ことにより調製され得る。所望により反応は塩基の存在
下で行われ得る。次いで環状亜硫酸エステルは、環状硫
酸エステルへと酸化される。亜硫酸エステル生成のため
の好適な溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素又はジクロロエタン等の塩素化溶媒であ
る。適当な塩基は、例えば限定されるものではないが、
トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の
アミン類から選択され得る。好ましい酸化剤は、例えば
触媒量の三塩化ルテニウム等のルテニウム塩の存在下に
おける過ヨウ素酸ナトリウムである。酸化は、好ましく
は四塩化炭素、アセトニトリル及び水を２対２対３の割
合で含む溶媒混合物中で行われる。
【００３６】環状硫酸エステルの調製手法は、ＵＳ５３
２１１４３に見出される。
【００３７】一般式Ｖの化合物は、一般式
【００３８】
【化２０】
【００３９】の化合物に対する不斉シス−ヒドロキシル
化（Sharpless AD）反応を行うことにより調製され得
る。この反応は、４種の可能性ある異性体（エナンチオ
マーの２種のジアステレオ異性体の対）の内から一般式
Ｖの化合物の１種の所望の異性体の選択的調製を可能と
する。不斉シス−ヒドロキシル化反応の使用例は、例え
ば、J. Org. Chem. 1996, 61 (8) 2582-2583及びTetrah
edron: Asymmetry 1993, 4(1), 133-141に見出される。
【００４０】一般式IVの化合物は、一般式
【００４１】
【化２１】
【００４２】の化合物から、アルコール Ｒ″′−ＯＨ 式中、Ｒ″′は、ベンジル又は低級アルキルである、の
存在下における遷移金属触媒一酸化炭素挿入によって調
製され得る。
【００４３】該反応は、溶媒としてのＲ″′−ＯＨ、又
は化学量論的量（１乃至２当量）のＲ″′−ＯＨの存在
を伴った、例えばテトラヒドロフラン又はＤＭＦ等の非
プロトン性溶媒中で行われ得る。好ましい遷移金属は、
例えば、パラジウム（II）−酢酸塩等の塩の形態のパラ
ジウム又は、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム等のパラジウム（０）化合物である。こ
の種のＣＯ挿入の例は、J. Org. Chem. 1992, 57, 5979
に見出される。
【００４４】一般式IIIの化合物は、この分野で既知の
方法により、一般式
【００４５】
【化２２】
【００４６】のカルボニル化合物を、Ｎ−フェニル−ビ
ス（トリフルオロメタンスルホンイミド）又は無水トリ
フルオロメタンスルホン酸の存在下で、塩基と反応させ
ることにより調製され得る。塩基は、例えば２，６−ジ
−tert−ブチルピリジン等の立体的障害アミン、又はジ
イソプロピルアミド等のアミドから選択され得る。該反
応は、−７８℃と＋２０℃の間の温度にて行われ得る。
アミン塩基の場合、溶媒は、例えばジクロロメタン、ク
ロロホルム又は１，２−ジクロロエタン等の塩素化溶媒
の種から選択され得る。アミド塩基の場合には、溶媒
は、例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等
のエーテル類の種から選択され得る。
【００４７】ビニル−トリフルオロメタンスルホネート
の調製のための一般的方法は、J. Org. Chem. 1992, 5
7, 5979に見出される。
【００４８】本発明に従えば、Ｒ2が水素であり、Ｒ1及
びＲ1 1が上記の意味を有する一般式Ｉの化合物は、一般
式VIIの化合物におけるアジド基を、アミノ基に還元す
ることによって一般式VIIIの化合物を得、一般式VIIIの
化合物のエステル基を加水分解することによってカルボ
ン酸を得ることにより調製され得る。最初にエステルを
切断してカルボン酸として一般式XIの化合物を得（スキ
ーム２参照）、次いでアジド基をアミノ基に還元するこ
とも可能である。アジドのアミンへの還元のための実際
的方法は、例えばニッケル、白金又はパラジウム等の遷
移金属触媒の存在下における触媒的水素添加である（例
えば、Org. Syntheses, Coll. Vol. V,1973, 586参
照）。他の好適な方法は、J. Chem. Soc. Chem. Comm.
1986, 409に記述されるように、例えばテトラヒドロフ
ラン等のエーテルの水性溶液中でのトリフェニルホスフ
ィン等のホスフィン類を使用するアジドのスタウジンガ
ー（Staudinger）型還元である。アジドのアミンへの還
元のための更に他の方法は、ACS Symp. Ser. 1996, 641
(有機合成における還元：Reduction in Organic Synth
esis), 153-166に示されるような例えばリチウムアミノ
ボロヒドリド等の金属水素化物、又はChem. Ind. (Lond
on) 1987, 764に示されるような例えば塩化ニッケル（I
I）六水和物等の遷移金属の存在下でのナトリウムボロ
ヒドリドを用いる処理である。
【００４９】エステル基の切断は、当業者に既知の方
法、例えば周囲温度又は昇温下での酸又は塩基水溶液を
用いる出発エステルの処理によるか、ニッケル、白金又
はパラジウム等の遷移金属触媒の存在下で水素を用いる
触媒的水素添加に感受性のエステル（例えば、ベンジル
エステル等）の切断を使用して行われ得る。
【００５０】
【化２３】
【００５１】スキーム２によれば、一般式Ｉの化合物
は、残基Ｒ、Ｒ′、Ｒ″及びＲ″′がスキーム２に示さ
れるような下記の一般式の化合物、
【００５２】
【化２４】
【００５３】を、例えばナトリウム−ホウ化水素、リチ
ウム−ホウ化水素、ナトリウム−ホウ化二重水素、リチ
ウム−ホウ化二重水素、ナトリウム−ホウ化三重水素及
びリチウム−トリメトキシボロ三重水素等の還元剤を用
いて、三塩化セリウムの存在又は不在下で還元すること
により調製することもできる。該反応は、例えばメタノ
ール又はエタノール等のアルコール、及びジエチルエー
テル又はテトラヒドロフラン等のエーテル等のプロトン
性溶媒の溶媒混合物中において、−７８℃と＋３０℃と
の間の温度において行われる。例えば、J. Org. Chem.
1988, 53, 1581に記述されるようにチオ酢酸を用いた処
理によるIXのXVIへの示された反応例のように、溶媒組
成の変化、温度、還元剤、三塩化セリウムの使用、及び
ケトンへの還元に先行するアジドのＮ−アシルアミノ基
への変換は、当業者に、Ｒ1がヒドロキシを表し、Ｒ1 1
が水素、二重水素又は三重水素を表し、またＲ2が水素
を表す一般式Ｉの化合物の所望のジアステレオ異性体を
得ることを許容とする。
【００５４】還元剤の使用についての包括的な概観は、
Larock, Comprehensive Organic Transformation, Verl
ag Chemie 1989, 527に見出され得る。
【００５５】一般式IXの化合物は、一般式VIIの化合物
の酸化により調製され得る。該反応は、例えば、ジクロ
ロメタン、クロロホルム又はジクロロエタン等の塩素化
溶媒中において行われる。好適な酸化剤は、例えばＰＤ
ＣもしくはＰＣＣ等のクロム酸誘導体、又はＩＢＸもし
くはデス−マーチン試薬等の過原子価ヨウ素化合物であ
る。反応は、好ましくは−２０℃と＋３０℃との間の温
度において、不活性雰囲気下で行われる。
【００５６】上記試薬を使用する酸化についての包括的
概観は、Larock, Comprehensive Organic Transformati
on, Verlag Chemie 1989, 527に見出され得る。
【００５７】
【化２５】
【００５８】スキーム３によれば、Ｒ3が低級アルキル
（Ｉ−７及びＩ−８）、低級アルケニル（Ｉ−９）又は
ベンジル（Ｉ−１０）である一般式ＩのＯ−アルキル化
化合物は、化合物Ｉ−Ａの調製について上述された方法
により、一般式XXIII（Ｒ3＝ＣＨ3を有するXXIII−１；
Ｒ3＝アリルを有するXXIII−２；及びＲ3＝ベンジルを
有するXXIII−３）及びXXIV（Ｒ3＝ＣＨ3を有するXXIV
−１；Ｒ3＝アリルを有するXXIV−２；及びＲ3＝ベンジ
ルを有するXXIV−３）から調製され得る。
【００５９】Ｒ3が低級アルキル、低級アルケニル又は
ベンジルを表す一般式XXIIIの化合物は、一般式VII−１
の化合物を、Ｒ3が低級アルキル、低級アルケニル又は
ベンジルを表す一般式
【００６０】
【化２６】
【００６１】のトリクロロ−アセトイミデートと、非プ
ロトン性溶媒中、酸の存在下で反応させることにより調
製され得る。
【００６２】触媒量をもって好適に使用される酸は、ト
リフルオロメタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸等の
ブレンステッド酸、あるいはトリメチルシリル−トリフ
ルオロメタンスルホネート又は三フッ化ホウ素−エーテ
レート等のルイス酸であり得る。好適な溶媒は、好まし
くはジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエー
テル類のような非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメ
タン、クロロホルム又はジクロロエタン等の塩素化溶
媒、あるいは塩素化溶媒とヘキサンもしくはシクロヘキ
サン等の炭化水素との混合溶媒である。反応は、不活性
雰囲気下で−５０℃と＋４０℃との間の温度にて行われ
得る。
【００６３】Ｒ1が低級アルキル、低級アルケニル又は
ベンジルを表す一般式VIIの化合物の調製のための他の
方法は、一般式VIIの化合物の、Ｒ3が上述の意味を有す
る一般式
【００６４】
【化２７】
【００６５】のトリフルオロメタンスルホネートを用い
る適当な溶媒中における塩基の存在下での処理である。
【００６６】該塩基は、限定されるものではないが２，
６−ジ−tert−ブチル−ピリジン等の立体的障害アミン
類の群から選択され得る。該反応は、好ましくはジエチ
ルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類のよ
うな非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロ
ロホルム又はジクロロエタン等の塩素化溶媒、あるいは
塩素化溶媒とヘキサンもしくはシクロヘキサン等の炭化
水素との混合溶媒中で行われる。該反応は、好ましくは
不活性雰囲気下で−５０℃と＋５０℃との間の温度にて
行われ得る。
【００６７】Ｒ3が低級アルキル、低級アルケニル又は
ベンジルを表す一般式XXIIIの化合物調製のための更な
る方法は、一般式VIIの化合物の、Ｒ3が上記の意味を有
し、Ｘが脱離基、例えばヨウ素、臭素、メタンスルホネ
ート及びトリルスルホネートを表す一般式
【００６８】
【化２８】
【００６９】の親電子試薬を用いた適当な溶媒中におけ
る塩基の存在下での処理である。該反応は、好ましくは
例えばジクロロメタン、クロロホルム又はジクロロエタ
ン等の塩素化溶媒、又は例えばジメチルホルムアミド又
はＮ−メチル−ピロリジノン等のアミド等の極性非プロ
トン性溶媒中で行われる。該塩基は、限定されるもので
はないが２，６−ジ−tert−ブチル−ピリジン等の立体
的障害アミン類の群、あるいは水素化ナトリウム又は水
素化ナトリウム等の水素化物型から選択され得る。他の
使用可能な塩基は、例えばナトリウム・ヘキサメチルジ
シラジド又はリチウムジイソプロピルアミド等のアミド
類の群から選択され得る。該反応は、好ましくは不活性
雰囲気下で−５０℃と＋５０℃との間の温度にて行われ
得る。
【００７０】
【化２９】
【００７１】スキーム４に従えば、Ｒ1が水素を表し、
Ｒ2及びＲ1 1が三重水素を表す一般式Ｉの化合物は、一
般式
【００７２】
【化３０】
【００７３】の化合物を、遷移金属の存在下で水素及び
三重水素ガスの混合物により処理することによって調製
され得る。所望によりエステル基は、アジド基の付随す
る還元に先行してカルボキシレートに変換されてよい。
【００７４】一般式
【００７５】
【化３１】
【００７６】の化合物は、一般式XXVIの化合物において
アジド基を、上述した試薬及び条件、好ましくは還元剤
としてトリメチルホスフィンを用いて還元することによ
り調製され得る。還元は、好ましくはトリフェニルホス
フィンの使用について上述した条件下で行われる。次い
で、該エステル基は上述した方法によりカルボン酸に変
換され得る。更に、所望により該エステル基はアジド基
の還元に先行してカルボキシレートに変換されてもよ
い。
【００７７】一般式XXVIIの化合物は、トリフルオロメ
タンスルホン酸の陰イオンを、一般式
【００７８】
【化３２】
【００７９】の化合物から、塩基の存在下で除去するこ
とにより調製され得る。
【００８０】該反応は、例えばジエチルエーテル又はテ
トラヒドロフラン等のエーテル類等の非プロトン性溶媒
中において、それぞれ２０℃乃至３５℃（ジエチルエー
テル）及び２０℃乃至５０℃（テトラヒドロフラン）の
間の温度にて行われ得る。塩基は、例えばＤＢＵ等のア
ミン塩基から選択されてよい。
【００８１】一般式XXVの化合物は、一般式VIIの化合物
をトリフルオロメタンスルホニルエステルに変換するこ
とにより調製されてよい。該反応は有機化学における標
準的反応であり、Larock, Comprehensive Organic Tran
sformation, Verlag Chemie1989, 360に記述されるよう
にして行われ得る。
【００８２】
【化３３】
【００８３】スキーム５に従えば、Ｒ1及びＲ2が水素を
表し、Ｒ1 1がアミノを表す一般式Ｉの化合物は、一般式
【００８４】
【化３４】
【００８５】の化合物から、上述した試薬及び条件を使
用してアジド基を還元することにより調製され得る。次
いで、エステル基は上述した方法によりカルボン酸に変
換され得る。所望により、該エステル基はアジド基の還
元に先行してカルボキシレートに変換されてもよい。
【００８６】一般式XXVIIIの化合物は、一般式
【００８７】
【化３５】
【００８８】の化合物のトリフルオロメチルスルホニル
基を、アジド、好ましくはナトリウムアジドにより例え
ばＤＭＦ等の極性の非プロトン溶媒中において、約６０
℃乃至１００℃の温度で置換することにより調製され得
る。
【００８９】式Ｉ−Ａの化合物は、急性又は慢性の神経
症上及び精神医学的疾患の制御又は予防において使用さ
れ得る。“Mol. Pharmacology, Vol. 53, 228-233, (19
98)”には、ラット脳における選択的グループII代謝回
帰的グルタメートレセプタ放射性リガンド、〔３Ｈ〕Ｌ
Ｙ３５４７４０のインビトロ結合が記述されている。Ｌ
Ｙ３５４７４０による阻害は、式Ｉ−Ａの化合物のグル
ープII選択的競合的拮抗剤と拮抗する（ｐＫＢ＝６．
０；Ｋｉ ｍＧｌｕＲ２＝０．０５２μM；ＫｉｍＧｌ
ｕＲ３＝０．０８９μM）。
【００９０】
【実施例】以下の例は本発明を制限することなく例示す
るものである。すべての温度は、摂氏にて与えられてい
る。
【００９１】例１ （１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）−２−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−２
−エン−カルボン酸エチルエステル（III） ＴＨＦ（７７mL）中のジイソプロピルアミン（１１．９
４mL、８４．６mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４７．
６mL、７６．１mmol、ヘキサン中１．６M溶液）を、０
℃にて滴下添加し、０℃にて１０分間撹拌した。−７８
℃に冷却後、ＴＨＦ（３９mL）中の（１Ｓ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−オキソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
６−カルボン酸エチルエステル（II）（１１．８６ｇ、
７０．５mmol）を２５分で滴下添加した。−７８℃にて
１時間撹拌を継続し、そこでＴＨＦ（８３mL）中のＮ−
フェニル−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミ
ン（２７．７ｇ、７７．５mmol）の溶液を添加し、次い
で２３度にて９０分間撹拌した。エーテル、飽和ＮａＨ
ＣＯ3溶液、食塩水による水性の仕上げ、Ｎａ2ＳＯ4に
よる乾燥、減圧下での溶媒除去はオレンジ−褐色のオイ
ルを残し、これをヘキサン／酢酸エチル９：１を用いる
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、
（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）−２−トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−２
−エン−カルボン酸エチルエステル（III）（１８．４
７ｇ、８７％）を若干褐色のオイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.46 (1H, m), 2.28 (1H, m), 2.55 (2H, m), 2.79 (1
H, m), 4.15 (2H, q, J＝7.1Hz), 5.41 (1H, m);MS〔E
I〕300 (M+)
【００９２】例２ （１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）−ビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル ６−エチルエステル（IV） ＤＭＦ（１９５mL）中の（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）−
２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−２−エン−カルボン酸エチルエ
ステル（III）（１４．４８ｇ、４８．２mmol）、Ｐｄ
（ＯＡｃ)2（３２６mg、１．４５mmol）、ＰＰｈ3（７
６０mg、２．９mmol）、ベンジルアルコール（１０．０
mL、９６．５mmol）及びＥｔ3Ｎ（１３．５mL、９６．
５mmol）の溶液を、ＣＯにて１０分間掃気し、次いでＣ
Ｏのバルーンの下に２３度にて５時間撹拌した。エーテ
ル、１N ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び食塩水によ
る水性仕上げに続いて、ＭｇＳＯ4による乾燥を行っ
た。減圧下での溶媒除去は暗褐色のオイルを残し、これ
をヘキサン／酢酸エチル９：１を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製して、（１ＲＳ，５Ｓ
Ｒ，６ＲＳ）−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−２−エ
ン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル６−
エチルエステル（IV）（１０．３６ｇ、７５％）を黄色
オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.13 (1H, m), 1.26 (3H,
t. J＝7.1Hz), 2.25 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.79-2.9
1 (2H, m), 4.10 (2H, q, J＝7.1Hz), 5.18 (1H,d, J＝
12Hz), 5.24 (1H, d, J＝12Hz), 6.58 (1H, bs), 7.30-
7.40 (5H, m); MS〔EI〕286 (M+)
【００９３】例３ （１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン
酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（Ｖ） tert−ブタノール（１４０mL）及びＨ2Ｏ（１４０mL）
中の（１ＲＳ，５ＳＲ，６ＲＳ）−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−２−エン−２，６−ジカルボン酸２−ベン
ジルエステル ６−エチルエステル（IV）（１１．６９
ｇ、４０．４mmol）、Ｋ2〔ＯｓＯ2(ＯＨ)4〕（９９m
g、０．２７mmol）、（ＤＨＱＤ)2ＰＨＡＬ（１．０５
ｇ、１．３５mmol）、Ｋ3Ｆｅ（ＣＮ)6（２６．６ｇ、
８０．８mmol）、Ｋ2ＣＯ3（１１．２ｇ、８０．８mmo
l）及びＭｅＳＯ2ＮＨ2（１１．５３mg、１２１．２mmo
l）の溶液を、４℃にて２４時間激しく撹拌した。Ｎａ2
ＳＯ3（４０．４ｇ）の添加及び２３℃での３０分間の
撹拌後、該混合物を水（３００mL）にて希釈し、酢酸エ
チル（３×３００mL）にて抽出した。合わせた有機層を
２N ＮａＯＨ溶液（２００mL）及び食塩水（２００mL）
にて洗浄し、次いでＮａ2ＳＯ4にて乾燥させた。減圧下
での溶媒除去は暗褐色固体（１３．５１ｇ）を残し、こ
れをヘキサン／酢酸エチル２：１−＞３：２−＞１：１
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、
残渣の出発材料を黄色オイル（３．５８ｇ、３１％、６
５％ee）として、望まれないジアステレオマーのジオー
ルを黄色オイル１．３０ｇ、１０％）として、及び（１
Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，６Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２
−ベンジルエステル ６−エチルエステル（５．９１
ｇ、４５．７％）を淡黄色固体として得た。後者の物質
を酢酸エチル／エーテル／ヘキサンから２回再結晶し
て、エナンチオマーとして純粋な（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，
６Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエ
ステル ６−エチルエステル（Ｖ）（３．３６ｇ、２６
％、＞９９％ee）を白色針状晶として得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.80-1.92 (2H, m), 1.99 (1H, m), 2.08 (1H, dd, J＝
6.9, 2.9Hz), 2.30-2.38 (2H, m), 3.82 (1H, s), 4.10
(2H, q, J＝7.1Hz), 5.20 (1H, d, J＝12.3Hz), 5.34
(1H, d, J＝12.3Hz), 7.36 (5H, bs); MS〔ISP〕321 (M
+H+); mp 112-114℃; αD 2 0 -73.35°(c＝1.17, CHCl3)
【００９４】例４ （１Ｓ，１ａＳ，１ｂＳ，４ａＲ，５ａＲ）−３，３−
ジオキソ−テトラヒドロ−２，４−ジオキサ−６−チア
−シクロプロパ〔ａ〕ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボ
ン酸 １ｂ−ベンジルエステル １−エチルエステル
（VI） ＣＨ2Ｃｌ2（１４mL）中の、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，６
Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステ
ル ６−エチルエステル（Ｖ）（２．６６ｇ、８．３２
mmol）の溶液に、０℃にてＳＯＣｌ2（１．２１mL、１
６．６４mmol）を添加し、４０℃にて撹拌を、ｔｌｃが
環状亜硫酸塩の完全な変換を示すまで継続した。溶媒及
び過剰なＳＯＣｌ2を減圧下で除去し、残留するオイル
をＣＣｌ4（８．３mL）、ＣＨ3ＣＮ（８．３mL）及びＨ
2Ｏ（１２．５mL）に溶解し、０℃に冷却した。ＮａＩ
Ｏ4（２．６７ｇ、１２．５mmol）及びＲｕＣｌ3水和物
（３３mg）を添加し、該混合物を２３℃にて３０分間撹
拌した。エーテル、水及び食塩水による水性の仕上げに
続いて、有機相をＭｇＳＯ4と共に撹拌し、スパーテル
１杯の活性炭を添加した。珪藻土を通して濾過後、溶媒
を減圧下で除去し、退色した粗製の環状スルフェートを
褐色オイル（３．３１ｇ）として得た。分析用試料を、
ヘキサン／酢酸エチル２：１を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて得て、（１Ｓ，１ａＳ，１ｂ
Ｓ，４ａＲ，５ａＲ）−３，３−ジオキソ−テトラヒド
ロ−２，４−ジオキサ−６−チア−シクロプロパ〔ａ〕
ペンタレン−１，１ｂ−ジカルボン酸 １ｂ−ベンジル
エステル １−エチルエステル（VI）（９８％）を生じ
た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J＝7.2Hz),
1.67 (1H, t, J＝3.5Hz), 2.28 (1H, m), 2.52-2.62 (3
H, m), 4.11 (2H, m), 5.32 (2H, s), 7.38 (5H,s); MS
〔ISP〕400 (M+NH4 +); αD 2 0 -36.08°(c＝1.13, CHC
l3)
【００９５】例５ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエ
ステル（VII−１） 粗製の環状スルフェートVIを、アセトン（４５mL）及び
Ｈ2Ｏ（４．５mL）に溶解し、ＮａＮ3（７２０mg１１．
１mmol）を添加し、該混合物を５０℃にてｔｌｃが環状
硫酸塩の完全な変換を示すまで撹拌した。溶媒を減圧下
で除去し、残渣をエーテル（１６０mL）及び水（４．５
mL）の間で分配し、０℃に冷却し、ここで２０％Ｈ2Ｓ
Ｏ4（１３．５mL）を滴下添加した。該混合物を２３℃
にて３７時間激しく撹拌し、層を分離させ、有機層を飽
和ＮａＨＣＯ3溶液及び食塩水にて洗浄し、ＭｇＳＯ4に
て乾燥させた。溶媒を減圧下で除去後、残留オイル
（２．７８ｇ、９７％）を、ヘキサン／酢酸エチル９：
１−＞５：１を使用するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル ６−エチルエステル（VII−１）（１．７
９ｇ、６２％）を無色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.81 (1H, t, J＝3.1Hz), 2.04-2.20 (3H, m), 2.25 (1
H, dd, J＝6.9, 2.9Hz), 2.34 (1H, dd, J＝7.7,3.9H
z), 3.80 (1H, bq, J＝9Hz), 4.12 (2H, q, J＝7.1Hz),
5.27 (1H, d, J＝12.2Hz), 5.34 (1H, d, J＝12.2Hz),
7.36-7.40 (5H, m); MS〔ISN〕404 (M+OAc-); αD 2 0 -
48.43°(c＝1.09, CHCl3)
【００９６】例６ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸（Ｉ−Ａ） ＨＯＡｃ（２０mL）及びＨ2Ｏ（５mL）中の（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ
−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボ
ン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（VI
I−１）（１．５５ｇ、４．４９mmol）の溶液を、Ｐｄ
／Ｃ（１００mg、１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、２３℃
にて１８時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、
フィルタケーキを５０％酢酸水溶液にて洗浄した。減圧
下での溶媒の除去後、ベージュ色の残渣を１０％ＨＣｌ
（５５mL）中で４時間還流させた。該溶液を２３℃に冷
却し、濾過し、水にて洗浄し、乾燥まで蒸発させた。残
留する淡黄色固体をＥｔＯＨ（４５mL）及びプロピレン
オキシド（２４mL）に溶解し、１５分間還流し、ここで
アミノ酸が沈殿した。２３℃に冷却後、生成物を濾別
し、エーテルにて洗浄し、乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（Ｉ−Ａ）（７８４mg、８７％）を白色固体として得
た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 1.87 (1H, t, J＝3.1Hz), 2.
15-2.26 (3H, m), 2.38(1H, dd, J＝13.0, 7.6Hz), 3.9
7 (1H, dd, J＝8.6, 7.4Hz); MS〔ISP〕202 (M+H+); mp
＞250℃; αD 2 0 +7.41°(c＝1.01, H2O)
【００９７】例７ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル６−エチルエス
テル（VIII） ＭｅＯＨ（５．８mL）及び数滴のクロロホルム中の（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒド
ロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジ
カルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステ
ル（VII−１）（２００mg、０．５８mmol）の溶液に、
０℃にてアセトン（４５mL）及びＨ2Ｏ（４．５mL）に
溶解したＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（６６１mg、２．７８mmo
l）及びＮａＮ3（７２０mg、１１．１mmol）を添加し、
０℃にて１０分間撹拌した。ＮａＢＨ4（１７５mg、
４．６２mmol）を注意深く添加すると、反応混合物は直
ちに黒色に変化し、撹拌を０℃にて１０分間継続し、水
及びエーテルにて加水分解した。更に０℃にて１０分間
撹拌後、反応混合物をエーテルにて抽出し、食塩水（２
×５０mL）にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させ、珪藻
土を通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢
酸エチル／ＭｅＯＨ９５：５（＋０．６％Ｅｔ3Ｎ）を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３
−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，
６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル６−エチルエ
ステル（VIII）（１０６mg、５７％）を黄色オイルとし
て得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.75 (1H, t, J＝3.5Hz), 1.97 (1H, m), 2.12 (1H, d
d, J＝7, 3.5Hz), 2.14-2.28 (4H, m), 2.33 (1H,dd, J
＝12.5, 7Hz), 3.65 (1H, dd, J＝8, 7Hz), 4.10 (2H,
q, J＝7.1Hz), 5.22 (1H, d, J＝12.5Hz), 5.27 (1H,
d, J＝12.5Hz), 7.38 (5H, m); MS〔ISP〕320 (M+H+);
αD 2 0 -0.56°(c＝0.89, CHCl3)
【００９８】例８ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−オキソ
−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボ
ン酸 ２−ベンジルエステル６−エチルエステル（IX−
１） ＤＣＭ（１８mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル６−エチルエステル（VII−１）（９６０m
g、２．７８mmol）の溶液に、ＰＣＣ（２．４０ｇ、シ
リカゲル上の５０％）を０℃にて添加し、撹拌を２３℃
にて２０時間継続した。該反応混合物をシリカゲルカラ
ム上に置き、生成物をＤＣＭにて溶出させて、（１Ｓ，
２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−オキソ−ビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２
−ベンジルエステル６−エチルエステル（IX−１）（７
４６mg、７８％）を白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J＝7.2Hz),
1.62 (1H, t, J＝3.4Hz), 2.29 (1H, m), 2.44 (1H, d
d, J＝7.7, 3.1Hz), 2.55 (1H, d, J＝19.2Hz), 2.98
(1H, dd, J＝19.2, 5.6Hz), 4.13 (2H, q, J＝7.2Hz),
5.29 (2H, s), 7.36-7.40 (5H, m); MS〔ISP〕361 (M+N
H4 +); mp 46-48℃; αD 2 0 +210.91°(c＝1.07, CHCl3)
【００９９】例９ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル６−エチルエス
テル（Ｘ−１） ＥｔＯＨ（１．７mL）及びＴＨＦ（０．５mL）中の（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−オキソ−ビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
２−ベンジルエステル６−エチルエステル（IX−１）
（１００mg、０．２９mmol）の溶液に、−５０℃にてＮ
ａＢＨ4（２２mg、０．５８mmol）を添加し、撹拌を−
５０℃にて４時間継続した。該反応混合物を氷上に注
ぎ、１N ＨＣｌにて酸性化し、エーテルにて抽出した。
飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水による洗浄及びＭｇＳＯ4
による乾燥後、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジ
ド−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル６−エ
チルエステル（Ｘ−１）（５１mg、５１％）を無色オイ
ルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J＝7.2Hz),
2.03-2.18 (3H, m), 2.31-2.48 (2H, m), 2.53 (1H, t,
J＝4Hz), 4.13 (2H, q, J＝7.2Hz) 4.21 (1H, bs), 5.
26 (2H, s), 7.36-7.40 (5H, m); MS〔EI〕300〔(M-OE
t)+〕
【０１００】例１０ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸（Ｉ−２） ＨＯＡｃ（４mL）及びＨ2Ｏ（１mL）中の、（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ
−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボ
ン酸 ２−ベンジルエステル６−エチルエステル（Ｘ−
１）（５０mg、０．１４５mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ
（１１mg、１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、２３℃にて２
３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、フィル
タケーキを５０％酢酸水溶液にて洗浄した。減圧下での
溶媒の除去後、ベージュ色の残渣を１０％ＨＣｌ（６．
７５mL）中で４時間還流させた。該溶液を２３℃に冷却
し、濾過し、水にて洗浄し、乾燥まで蒸発させた。残留
する淡黄色固体をＥｔＯＨ（５mL）及びプロピレンオキ
シド（２mL）に溶解し、１５分間還流し、ここでアミノ
酸が沈殿した。２３℃に冷却後、生成物を濾別し、エー
テルにて洗浄し、乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５
Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−
２）（２４mg、８６％）を白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 2.05 (1H, d, J＝15Hz), 2.1
0-2.20 (2H, m), 2.12 (1H, m), 2.61 (1H, m), 4.20
(1H, d, J＝7.2Hz); MS〔ISP〕202 (M+H+); mp 208℃
(dec.); αD 2 0 +27.52°(c＝1.03, H2O)
【０１０１】例１１ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸（XI） ＴＨＦ（２１mL）及びＨ2Ｏ（６mL）中の（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ
−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボ
ン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（VI
I）（８４５mg、２．４５mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ・
Ｈ2Ｏ（４１１mg、９．８mmol）を添加し、混合物を２
３℃にて１８時間撹拌した。ベンジルアルコールをエー
テルにて抽出し、水性層を１Ｍ ＫＨＳＯ4溶液により
酸性化し、固体ＮａＣｌにより飽和させ、ＥｔＯＡｃ
（４×５０mL）により抽出し、ＭｇＳＯ4にて乾燥させ
た。減圧下での溶媒除去後、粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（XI）（５８１mg、定量的）を、更なる変換のために十
分に純粋な白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, DMSO) δ 1.75 (1H, t, J＝3.5Hz),
1.84 (1H, m), 1.92-2.07(2H, m), 2.15 (1H, dd, J＝1
2.5, 7Hz), 3.87 (1H, bt J＝7Hz); MS〔ISN〕226 〔(M
-H)-〕; mp 124-128℃; αD 2 0 -61.48°(c＝0.90, H2O)
【０１０２】例１２ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XII） 粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド
−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸（XI）（５１５mg、２．２７mmo
l）をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解し、濃Ｈ2ＳＯ4（０．
１mL）の存在下で２３℃にて７日間撹拌した。該混合物
をエーテルにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水
により洗浄し、及びＭｇＳＯ4により乾燥させた。減圧
下での溶媒除去後、残渣をヘキサン／酢酸エチル２：１
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジ
ド−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XII）
（５００mg、８６％）を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.84 (1H, t, J＝3.1Hz)
2.04-2.26 (2H, m), 2.25(1H, dd, J＝6.9, 3.0Hz), 2.
37 (1H, dd, J＝12.5, 7.8Hz), 3.69 (3H, s), 3.83 (1
H, bq, J＝9Hz), 3.90 (3H, s); MS〔ISP〕273 (M+N
H4 +); αD 2 0 -53.33°(c＝1.11, CHCl3)
【０１０３】例１３ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−オキソ
−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボ
ン酸 ジメチルエステル（XIII） ＤＣＭ（６mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）
−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステ
ル（VII）（２３９mg、０．９４mmol）の溶液に、ＰＣ
Ｃ（１．１３ｇ、シリカゲル上の５０％）を０℃にて添
加し、混合物を２３℃にて２日間撹拌した。ＰＣＣをシ
リカゲルカラムを通しての濾過により除去し、ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ２：１を用いるシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより純粋な（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
２−アジド−３−オキソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XII
I）（１５２mg、６４％）を白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.64 (1H, t, J＝3.4Hz),
2.34 (1H, ddd, J＝7.7,5.5, 3.2Hz), 2.46 (1H, dd, J
＝7.7, 3.1Hz), 2.56 (1H, d, J＝19.2Hz), 3.06 (1H,
dd, J＝19.2, 5.5Hz), 3.71 (3H, s), 3.89 (3H, s); M
S〔EI〕222〔(M-OCH3)+〕; mp 62-65℃
【０１０４】例１４ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XI
V）及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジ
ド−３−二重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエ
ステル（ＸＶ） ＭｅＯＨ（３．８mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）
−２−アジド−３−オキソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XI
II）（１２３mg、０．４８６mmol）及び無水ＣｅＣｌ3
（１２０mg、０．４８６mmol）の懸濁物を２３℃にて２
分間超音波処理し、−７８℃に冷却した。ＮａＢＤ
4（２１mg、０．４８６mmol）を一度に添加し、該混合
物を−５０℃にて３０分間撹拌した。反応を、ＨＯＡｃ
（約０．５mL）の添加により停止し、２３℃まで加温
し、１０分間撹拌した。エーテルによる希釈、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3、食塩水による洗浄及びＭｇＳＯ4による乾燥の
後、粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１を用いるシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
二重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XI
V）（４７mg、３８％、より極性の低い生成物）及び
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XV）
（１５mg、１２％、より極性の高い生成物）を共に無色
オイルとして得た。 （XV）: 1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 2.04-2.11 (2H,
m), 2.20 (1H, bs), 2.36(1H, dd, J＝6.6, 3.0Hz), 2.
45 (1H, dd, J＝13, 5.5Hz), 2.56 (1H, t, J＝3.1Hz),
3.70 (3H, s), 3.85 (3H, s); MS〔ISP〕274 (M+N
H4 +); (XIV): 1H-NMR(250MHz, CDCl3) δ 1.84 (1H, t,
J＝3.5Hz), 2.07 (1H, dd, J＝6.5, 3.5Hz),2.16 (1H,
dd, J＝12.5, 5.5Hz), 2.27 (1H, dd, J＝6.5, 3.5H
z), 2.33 (1H,s), 2.37 (1H, d, J＝12.5Hz), 3.69 (3
H, s), 3.90 (3H, s); MS〔ISP〕274 (M+NH4 +)
【０１０５】例１５ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−３） ＨＯＡｃ（４mL）及びＨ2Ｏ（０．２５mL）中の、（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−重水
素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XIV）
（１５mg、０．０５８mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５m
g、１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、２３℃にて１８時間
水素添加した。触媒を濾過により除去し、触媒を水にて
洗浄した。減圧下での溶媒の除去後、ベージュ色の残渣
を１０％ＨＣｌ（２mL）中で４時間還流させた。該溶液
を２３℃に冷却し、乾燥まで蒸発させた。残留する淡黄
色固体をＥｔＯＨ（２mL）及びプロピレンオキシド
（０．５mL）に溶解し、１５分間還流し、ここでアミノ
酸が白色の綿毛様物質として沈殿した。２３℃に冷却
後、生成物を濾別し、エーテルにて洗浄し、水に取り込
んで凍結乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−アミノ−３−重水素−３−ヒドロキシ−ビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（Ｉ−３）（９mg、７６％）を白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 1.45 (1H, t, J＝3.1Hz), 1.
71 (1H, m), 1.79 (1H,dd, J＝7, 3.0Hz), 1.94 (1H, d
d, J＝12.5, 5Hz), 2.17 (1H, d, J＝12.6Hz);MS〔IS
N〕201〔(M-H)-〕mp＞250℃; αD 2 0 -0.94°(c＝0.32,
H2O)
【０１０６】例１６ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−４） ＨＯＡｃ（２mL）及びＨ2Ｏ（０．５mL）中の、（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−重水
素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
−２，６−ジカルボン酸 ジメチルエステル（XV）（４
７mg、０．１８３mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（９mg、１
０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、２３℃にて１８時間水素添
加した。触媒を濾過により除去し、触媒を水にて洗浄し
た。減圧下での溶媒の除去後、ベージュ色の残渣を１０
％ＨＣｌ（３mL）中で４時間還流させた。該溶液を２３
℃に冷却し、乾燥まで蒸発させた。残留する淡黄色固体
をＥｔＯＨ（３mL）及びプロピレンオキシド（１．５m
L）に溶解し、１５分間還流し、ここでアミノ酸が白色
の綿毛様物質として沈殿した。２３℃に冷却後、生成物
を濾別し、エーテルにて洗浄し、水に取り込んで凍結乾
燥させて、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ア
ミノ−３−重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−４）
（３２mg、８６％）を白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 2.05 (1H, d, J＝15Hz), 2.1
4 (2H, m), 2.23 (1H, dd, J＝7, 3.5Hz), 2.60 (1H, d
d. J＝15, 5Hz); MS〔ISN〕201〔(M-H)-〕; mp＞250℃;
αD 2 0 +31.26°(c＝0.12, H2O)
【０１０７】例１７ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３
−オキソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−
ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエス
テル（XVI） チオ酢酸（６．５mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）
−２−アジド−３−オキソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル
６−エチルエステル（IX）（９７４mg、２．８４mmo
l）の溶液を、７０度にて２日間撹拌した。反応混合物
を減圧下で濃縮し、ヘキサン／酢酸エチル３：２−＞
１：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけて、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルア
ミノ−３−オキソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジル ６−エチルエス
テル（VXI）（７２６mg、７１％）をピンク色オイルと
して得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.63 (1H, t, J＝3.5Hz), 2.05 (3H, s), 2.32 (1H, dd
d, J＝7, 6, 3.5Hz), 2.54 (1H, d, J＝19Hz), 2.90 (1
H, dd, J＝19, 6Hz), 3.06 (1H, dd, J＝7, 3.5Hz), 4.
12 (2H, m), 5.16(1H, d, J＝12Hz), 5.25 (1H, d, J＝
12Hz), 7.24-7.35 (5H, m); MS〔ISP〕360 (M+H+); αD
2 0 +44.33°(c＝0.97, CHCl3)
【０１０８】例１８ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル６−エ
チルエステル（XVII）及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，
６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキシ−ビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２
−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XVIII） ＥｔＯＨ（２mL）及びＴＨＦ（１mL）中の（１Ｓ，２
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−オキソ−
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン
酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XV
I）（７７mg、０．２１４mmol）の溶液に、ＬｉＢＨ
4（５mg、０．２３mmol）を−５０℃にて添加し、該混
合物を−５０℃にて４５分間撹拌した。反応を１N ＨＣ
ｌ（約０．５mL）の添加により停止させ、２３℃に加温
し、１０分間撹拌した。酢酸エチルによる希釈、及び飽
和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水による抽出及びＭｇＳＯ4に
よる乾燥の後、粗生成物をトルエン／アセトン３：１を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチ
ルアミノ−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル
６−エチルエステル（XVII）（３３mg、４３％、より
極性の低い生成物）を無色オイルとして、及び（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−
ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエ
ステル（XVIII）（３５mg、４５％、より極性の高い生
成物）を白色固体として得た。 （XVII）: 1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J
＝7.2Hz), 1.76 (1H, t,J＝3.5Hz), 2.07 (1H, m), 2.1
0 (3H, s), 2.16 (1H, dd, J＝6.1, 3.0Hz), 2.30-2.41
(3H, m), 3.97-4.13 (3H, m), 5.24 (2H, bs), 6.19
(1H, bs), 7.26-7.38 (5H, m); MS〔ISP〕362 (M+H+);
αD 2 0 -11.24°(c＝1.18, CHCl3). (XVIII): 1H-NMR (2
50MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J＝7.1Hz), 1.98 (1H,
m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.06 (3H, s), 2.18 (1H, t,
J＝3.5Hz), 2.27-2.41 (2H, m), 2.59 (1H, ddd, J＝1
3, 7, 5Hz), 4.12 (2H, m), 4.68 (1H, dd, J＝7, 5H
z), 5.17 (2H, s), 6.30 (1H, bs), 7.26-7.40 (5H,
m); MS〔ISP〕362 (M+H+); mp 145-147℃; αD 2 0 +42.4
4°(c＝1.01, CHCl3)
【０１０９】例１９ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミ
ノ−３−重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエ
ステル ６−エチルエステル（XIX）及び（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−重
水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６
−エチルエステル（XX） ＥｔＯＨ（１．９mL）及びＴＨＦ（１．０mL）中の（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−オ
キソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカ
ルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル
（XVI）（１０５mg、０．２９２mmol）の溶液に、Ｎａ
ＢＤ4（２４．５mg、０．５８４mmol）−５０℃にて添
加し、該混合物を−５０℃にて９０分間撹拌した。反応
を、ＨＯＡｃ（約０．５mL）の添加により停止し、２３
℃まで加温し、１０分間撹拌した。酢酸エチルによる希
釈後、１N ＨＣｌを添加し、次いで飽和ＮａＨＣＯ3、
食塩水による洗浄及びＭｇＳＯ4による乾燥を行った。
減圧下での溶媒の除去後、粗生成物をトルエン／アセト
ン３：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
２−アセチルアミノ−３−重水素−３−ヒドロキシ−ビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XIX）
（４５mg、４３％、より極性の低い生成物）を無色オイ
ルとして、及び（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−アセチルアミノ−３−重水素−３−ヒドロキシ−ビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XX）（５
０mg、４７％、より極性の高い生成物）を白色固体とし
て得た。 （XIX）: 1H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J
＝7.2Hz), 1.98 (1H, m),1.74 (1H, t, J＝3.5Hz), 2.0
4-2.10 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.17 (1H, dd,J＝7,
2.9Hz), 2.35-2.40 (3H, m), 4.10 (2H, m), 5.24 (2H,
s), 6.33 (1H, bs), 7.26-7.37 (5H, m); MS〔ISP〕36
3 (M+H+); (XX): 1H-NMR (250MHz, CDCl3)δ 1.24 (3H,
t, J＝7.1Hz), 1.97 (1H, ddd, J＝8, 6.5, 3Hz), 2.0
4 (3H, s), 2.06 (1H, dd, J＝13.5, 3.7Hz), 2.17 (1
H, t, J＝3.1Hz), 2.32 (1H, dd, J＝6.6, 3.0Hz), 2.5
6 (1H, dd, J＝13.5, 5Hz), 2.58 (1H, s), 4.09 (2H,
m),5.23 (2H, s), 6.42 (1H, bs), 7.28-7.40 (5H, m);
MS〔ISP〕363 (M+H+)
【０１１０】例２０ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−三重水素−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル ６−エチルエステル（XXI）及び（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−
ヒドロキシ−３−三重水素−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル
６−エチルエステル（XXII） 放射化学的試料は、オプティフェイズ（OptiPhase）
‘ＨｉＳａｆｅ’３をシンチレーションカクテルとして
使用し、ワラック・ウインスペクトラル（wallacWinSpe
ctral）１４１４液体シンチレーションカウンタを使用
して計数した。ｎ−ブチルリチウム（２００μL、０．
３１２mmol、ヘキサン中に１．５６M）及びＮ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（５２μ
L、０．３４７mmol）を、アルゴン下で三重水素化装置
に据え付けられた７．５mLの二首フラスコに移した。横
の首の停止コックを閉め、混合物を三重水素ガス雰囲気
下で２時間４３分撹拌した。過剰の三重水素ガスをウラ
ンベッドに吸収させ、揮発性成分を凍結乾燥にて除去し
た。残渣を、１０- 3ミリバールにて約５分間乾燥させ
た。フラスコを乾燥窒素ガスで満たし、ＬｉＴをＴＨＦ
（２５０μL）に懸濁し、これを横の首のシリコン隔膜
（Hamilton ＃76005）を通してシリンジにより添加し
た。次いで、トリメチルボレート（３５μL、０．３１
４mmol）を加え、混合物を１０分間撹拌した。二首フラ
スコを三重水素化装置から切り離し、アルゴンを満たし
たバルーンを装着した。ＴＨＦ（２５０μL）中の（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−オ
キソ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカ
ルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル
（XVI）（１１８．７mg、０．３３mmol）を、６０℃に
て添加した。３０分間撹拌後、反応を１N ＨＣｌ（０．
３１mL）の添加により停止させた。該反応混合物をＥｔ
ＯＡｃとＨ2Ｏとの間で分配し、有機相を塩水（１ｘ）
にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させた。粗生成物の全
3Ｈ−活性は５．１８Ciであった。１５ｇのリクロプレ
ップ（Lichroprep）Ｓｉ６０ ２５−４０μm（Merck A
rt. 1.09390）を、トルエン／アセトン５：１と共に使
用するカラムクロマトグラフィーは、１．１５２Ciの
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−三重水素−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジル
エステル ６−エチルエステル（XXI）を、ＴＬＣ（ト
ルエン／アセトン３：１）にて９９％の放射化学的純度
をもって与えた。質量分光法によれば、比活性は２３．
９Ci/mmolであった。更に、約２Ciの（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ヒドロキ
シ−３−三重水素−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エ
チルエステル（XXII）が単離された。
【０１１１】例２１ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
二重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−３） （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミ
ノ−３−二重水素−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル ６−エチルエステル（XIX）（１５mg、
０．０５８mmol）を、１０％ＨＣｌ（３．７mL）中で６
時間還流させた。溶液を２３℃に冷却し、乾燥まで蒸発
させた。残った淡黄色の固体をＥｔＯＨ（３mL）及びプ
ロピレンオキシド（１．６mL）に溶解し、１５分間還流
させ、ここにおいてアミノ酸が白色の綿毛状物質として
沈殿した。２３℃に冷却後、生成物を濾別し、エーテル
にて洗浄し、水に取り込んで凍結乾燥させて、（１Ｓ，
２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−二重水素
−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸（Ｉ−３）（１２mg、７１％）を
白色固体として得た。分析データは例１５と同様。
【０１１２】例２２ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
ヒドロキシ−３−三重水素−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−５） （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アセチルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−３−三重水素−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル ６−エチルエステル（XXI）（５７６mCi）
を、１０％ＨＣｌ（５mL）中にて６時間還流した。反応
混合物をＨ２Ｏ（５mL）にて希釈し、ダウエックス（Do
wex）５０ＷＸ８ １００−２００メッシュ陽イオン交
換カラム（７．５×７０mm）にかけた。該カラムをＨ2
Ｏ（２０mL）により洗浄した。２NＮＨ4ＯＨ（２０mL）
による溶出は、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２
−アミノ−３−ヒドロキシ−３−三重水素−ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−
５）（２８０Ci）を与えた。ＴＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／Ｈ
ＯＡｃ／Ｈ2Ｏ３：１：１）によれば、放射化学的純度
は９１．７％であった。粗生成物（５６mCi）を、μBon
dapak Ｃ１８カラム（３．９×３００mm）により、移動
相としてＨ2Ｏ／アセトニトリル９５：５（v/v）を使用
し、流速０．８mL／分及び２２０nmでのＵＶ−検出にて
精製した。得られた全3Ｈ−活性は、４３mCiであり、Ｔ
ＬＣ（ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ３：１：１）に
よれば、放射化学的純度は９８．１％であった。
【０１１３】例２３ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
メトキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−
ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエス
テル（XXIII−１） ＤＣＭ（２mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）
−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエ
ステル ６−エチルエステル（VII−１）（３４５mg、
１．０mmol）、２，６−tert−ブチルピリジン（１．３
５mL、６．０mmol）及びメチルトリフレート（０．５５
mL、５．０mmol）の溶液を、２３℃にて４日間撹拌し
た。該反応混合物を氷上に注ぎ、１N ＨＣｌにて酸性化
し、エーテルにて抽出した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食
塩水による洗浄及びＭｇＳＯ4による乾燥後、粗生成物
をヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１を用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−メトキシ−ビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
２−ベンジルエステル６−エチルエステル（XXIII−
１）（２２６mg、６３％）を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.77 (1H, t, J＝3.5Hz)2.05-2.18 (2H, m), 2.25 (1H,
dd, J＝7, 3.5Hz), 2.34 (1H, dd, J＝12, 7Hz), 3.28
(3H, s), 3.42 (1H, bt, J＝8Hz), 4.12 (2H, q, J＝
7.1Hz), 5.25 (1H, d, J＝12Hz), 5.34 (1H, d, J＝12H
z), 7.30-7.40 (5H, m); MS〔EI〕258〔(M-CO2Et-
N2)+〕; αD 2 0 -48.02°(c＝1.11, CHCl3)
【０１１４】例２４ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリルオキシ
−２−アジド−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，
６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチル
エステル（XXIII−２） シクロヘキサン（０．７mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，
５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−
ベンジルエステル ６−エチルエステル（VII）（２０
０mg、０．５８mmol）及びアリル２，２，２−トリクロ
ロアセトイミデート（０．１８mL、１．１６mmol）の溶
液に、ＴｆＯＨ（２９μL）を添加し、ここにおいて溶
液は熱を帯び、撹拌を２３℃にて１時間継続した。該反
応混合物を氷上に注ぎ、エーテルにて希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ3溶液、食塩水により洗浄し、及びＭｇＳＯ4によ
り乾燥させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１
を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリ
ルオキシ−２−アジド−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ
ン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル６−
エチルエステル（XXIII−２）（３１mg、１４％）を黄
色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.76 (1H, t, J ＝3.5Hz), 2.03-2.26 (3H, m), 2.32
(1H, dd, J＝12, 7Hz), 3.58 (1H, dd, J＝9, 7Hz), 3.
92 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.13 (2H, q, J＝7.1Hz),
5.10-5.22 (2H, m), 5.25 (1H, d, J＝12Hz), 5.34 (1
H, d, J＝12Hz), 5.75 (1H, m), 7.30-7.42(5H, m); MS
〔EI〕284〔(M-CO2Et-N2)+〕; αD 2 0 -17.85°(c＝0.5
0, CHCl3)
【０１１５】例２５ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
ベンジルオキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エ
チルエステル（XXIII−３） シクロヘキサン（２．４mL）及びＤＣＭ（１．２mL）中
の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３
−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，
６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチル
エステル（VII）（３０５mg、０．８８mmol）及びベン
ジル２，２，２−トリクロロアセトイミデート（０．２
mL、１．０６mmol）の溶液に、ＴｆＯＨ（０．０５mL）
を添加し、ここにおいて溶液は熱を帯び、撹拌を２３℃
にて５時間継続した。該反応混合物を氷上に注ぎ、エー
テルにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水により
洗浄し、及びＭｇＳＯ4により乾燥させた。粗生成物を
ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ベンジルオキシ−
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン
酸 ２−ベンジルエステル６−エチルエステル（XXIII
−３）（１０２mg、２７％）を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.75 (1H, t, J＝3.5Hz), 2.06 (1H, m), 2.17-2.31 (3
H, m), 3.60 (1H, bt, J＝8Hz), 4.12 (2H, q, J＝7.1H
z), 4.42 (1H, d, J＝12Hz), 4.57 (1H, d, J＝12Hz),
5.23 (1H, d, J＝12Hz), 5.34 (1H, d, J＝12Hz), 7.15
-7.42 (10H, m); MS〔ISP〕408〔(M+H-N2)+〕; αD 2 0 +
2.03°(c＝0.99, CHCl3)
【０１１６】例２６ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリルオキシ
−２−アミノ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，
６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチル
エステル（XXIV−２） ＴＨＦ（３．９mL）及びＨ2Ｏ（０．４mL）中の（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリルオキシ−２
−アジド−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−
ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル６−エチルエステ
ル（XXIII−２）（１０１mg、０．２６２mmol）の溶液
に、Ｍｅ3Ｐ（０．２９mL、０．２９mmol、ＴＨＦ中の
１M溶液）を添加し、撹拌を２３℃にて３時間継続し
た。反応混合物をエーテルにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
3、食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させた。粗
生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１（少量のＥｔ3Ｎ
を添加）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
３−アリルオキシ−２−アミノ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエ
ステル ６−エチルエステル（XXIV−２）（４７mg、５
０％）を明褐色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.76 (1H, t, J＝3.5Hz), 1.93 (2H, bs), 1.99 (1H,
m), 2.07-2.18 (2H, m), 2.31 (1H, dd, J＝12.5,7Hz),
3.45 (1H, bt, J＝8Hz), 3.93 (2H, bd, J＝6Hz), 4.1
2 (2H, q, J＝7.1Hz), 5.10-5.35 (4H, m), 5.78 (1H,
m), 7.28-7.38 (5H, m); MS〔ISP〕360〔(M+H)+〕; αD
2 0 -10.67°(c＝1.00, CHCl3)
【０１１７】例２７ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
ベンジルオキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エ
チルエステル（XXIV−３） ＴＨＦ（４mL）及びＨ2Ｏ（０．４mL）中の（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−ベンジルオ
キシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカ
ルボン酸 ２−ベンジルエステル６−エチルエステル
（XXIII−３）（１２０mg、０．２７６mmol）の溶液
に、Ｍｅ3Ｐ（０．３０mL、０．３０mmol、ＴＨＦ中の
１M溶液）を添加し、撹拌を２３℃にて４時間継続し
た。反応混合物をエーテルにて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
3、食塩水にて洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させた。粗
生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１（少量のＥｔ3Ｎ
を添加）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−
２−アミノ−３−ベンジルオキシ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエ
ステル ６−エチルエステル（XXIV−３）（５８mg、５
１％）を黄色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.72 (1H, t, J＝3.5Hz), 1.93 (2H, bs), 2.00 (1H,
m), 2.10 (1H, dd, J＝7, 3.5Hz), 2.19 (1H, m),2.27
(1H, dd, J＝12, 7Hz), 3.46 (1H, dd, J＝8, 7Hz), 4.
10 (2H, q, J＝7.1Hz), 4.47 (2H, s), 5.20 (1H, d, J
＝12Hz), 5.30 (1H, d, J＝12Hz), 7.18-7.42 (10H,
m); MS〔ISP〕410〔(M+H)+〕; αD 2 0 +3.54°(c＝0.90,
CHCl3)
【０１１８】例２８ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
メトキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−
ジカルボン酸（Ｉ−７） ＨＯＡｃ（８mL）及びＨ2Ｏ（２mL）中の、（１Ｓ，２
Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−メトキシ−
ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン
酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XXII
I−１）（２１４mg、０．５６mmol）の溶液を、Ｐｄ／
Ｃ（３５mg、１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、２３℃にて
１８時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、フィ
ルタケーキを５０％酢酸水溶液にて洗浄した。減圧下で
の溶媒の除去後、ベージュ色の残渣を１０％ＨＣｌ（１
５mL）中で４時間還流させた。該溶液を２３℃に冷却
し、濾過し、水にて洗浄し、乾燥まで蒸発させた。残留
する淡黄色固体をＥｔＯＨ（１０mL）及びプロピレンオ
キシド（５．６mL）に溶解し、１５分間還流し、ここで
アミノ酸が沈殿した。２３℃に冷却後、生成物を濾別
し、エーテルにて洗浄し、乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシ−ビシ
クロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（Ｉ−７）（１００mg、７４％）を白色固体として得
た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 1.86 (1H, t, J＝3.5Hz), 2.
04-2.23 (3H, m), 2.50(1H, dd, J＝12, 7Hz), 3.29 (3
H, s), 3.62 (1H, bt, J＝8Hz); MS〔ISN〕214〔(M-
H)-〕; mp >250℃; αD 2 0 -13.84°(c＝1.01, H2O)
【０１１９】例２９ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
プロポキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６
−ジカルボン酸（Ｉ−８） ＨＯＡｃ（０．７５mL）及びＨ2Ｏ（０．２５mL）中
の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリルオ
キシ−２−アジド−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エ
チルエステル（XXIII−２）（２８mg、０．０７３mmo
l）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（３mg、１０％Ｐｄ／Ｃ）の存
在下で、２３℃にて１８時間水素添加した。触媒を濾過
により除去し、フィルタケーキを５０％エタノール水溶
液にて洗浄した。減圧下での溶媒の除去後、ベージュ色
の残渣を１０％ＨＣｌ（１．２５mL）中で４時間還流さ
せた。該溶液を２３℃に冷却し、乾燥まで蒸発させた。
残留する淡黄色固体をＥｔＯＨ（１mL）及びプロピレン
オキシド（０．５mL）に溶解し、１０分間還流し、ここ
でアミノ酸が沈殿した。２３℃に冷却後、生成物を濾別
し、エーテルにて洗浄し、乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−プロポキシ−ビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸
（Ｉ−８）（１３mg、７２％）を白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 0.81 (1H, t, J＝7.5Hz), 1.
48 (2H, m), 1.84 (1H,m), 2.16 (3H, m), 2.26 (1H, d
d, J＝12, 7Hz), 3.43 (2H, m), 3.73 (1H, bt,J＝8H
z); MS〔ISN〕242〔(M-H)-〕; mp >250℃; αD 2 0 -3.72
°(c＝０．１９， Ｈ２Ｏ）
【０１２０】例３０ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリルオキシ
−２−アミノ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，
６−ジカルボン酸（Ｉ−９） ＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２mL）及びＭｅＯＨ（０．
４mL）中の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−
アリルオキシ−２−アミノ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル
６−エチルエステル（XXIV−２）（４７mg、０．１３
１mmol）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１５mg、０．３５７mmo
l）の溶液を、２３℃にて３６時間撹拌した。溶液を濃
ＨＣｌにて酸性化し、乾燥まで蒸発させた。残留する淡
黄色固体をＥｔＯＨに懸濁し、濾過し、更なるＥｔＯＨ
にて洗浄し、濾液を乾燥まで蒸発させた。残渣をＥｔＯ
Ｈ（１mL）及びプロピレンオキシド（１mL）に溶解し、
３分間還流し、ここでアミノ酸が沈殿した。２３℃に冷
却後、生成物を濾別し、エーテルにて洗浄し、乾燥させ
て、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アリルオ
キシ−２−アミノ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸（Ｉ−９）（１９mg、５９％）を
白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 1.48 (1H, t, J＝3.5Hz), 1.
78 (2H, m), 1.98 (1H,ddd, J＝12.5, 8, 3.5Hz), 2.27
(1H, dd, J＝12.5, 7Hz), 3.44 (1H, bt, J＝7.5Hz),
3.97 (2H, m), 5.13-5.26 (2H, m), 5.82 (1H, ddt, J
＝18, 11, 6Hz);MS〔ISN〕240〔(M-H)-〕; mp >250℃;
αD 2 0 -10.62°(c＝0.40, H2O)
【０１２１】例３１ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３−
ベンジルオキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−
２，６−ジカルボン酸（Ｉ−１０） ＴＨＦ（４mL）、Ｈ2Ｏ（２mL）及びＭｅＯＨ（０．４m
L）中の、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ア
ミノ−３−ベンジルオキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘ
キサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル
６−エチルエステル（XXIV−３）（５０mg、０．１２
２mmol）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１３mg、０．３０mmo
l）の溶液を、２３℃にて３６時間撹拌した。溶液を濃
ＨＣｌにて酸性化し、乾燥まで蒸発させた。残留する淡
黄色固体をＥｔＯＨに懸濁し、濾過し、更なるＥｔＯＨ
にて洗浄し、濾液を乾燥まで蒸発させた。残渣をＥｔＯ
Ｈ（１mL）及びプロピレンオキシド（１mL）に溶解し、
３分間還流し、ここでアミノ酸が沈殿した。２３℃に冷
却後、生成物を濾別し、エーテルにて洗浄し、乾燥させ
て、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−
３−ベンジルオキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン
−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−１０）（２６mg、７２
％）を白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 1.57 (1H, t, J＝3.5Hz), 1.
97 (2H, m), 2.13 (1H,ddd, J＝12.5, 8, 3.5Hz), 2.35
(1H, dd, J＝12.5, 7Hz), 3.73 (1H, dd, J=8,7Hz),
4.51 (2H, s), 7.36 (5H, bm); MS〔ISN〕290〔(M-
H)-〕; mp >250℃;αD 2 0 -5.69°(c＝0.25, H2O)
【０１２２】例３２ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−
トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル ６−エチルエステル（XXV） ＤＣＭ（１９mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−アジド−３−ヒドロキシ−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル ６−エチルエステル（VII−１）（５１８m
g、１．５mmol）及びピリジン（０．３６mL、４．５mmo
l）の溶液に、ＤＣＭ（１．４mL）中の無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（０．３７mL、２．２５mmol）を−
７８℃にて添加し、該混合物が０℃に達することを許容
した。該反応混合物をエーテルにて希釈し、氷上に注
ぎ、飽和ＣｕＳＯ4溶液及び食塩水にて抽出し、次いで
Ｎａ2ＳＯ4にて乾燥させた。減圧下での溶媒の除去後、
粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１を用いるシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１
Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−３−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエ
ステル ６−エチルエステル（XXV）（５７４mg、８６
％）を無色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.84 (1H, t, J＝3.5Hz), 2.17 (1H, m), 2.34 (1H, d
d, J＝7, 3.5Hz), 2.53 (2H, m), 4.15 (2H, q, J＝7.1
Hz), 4.58 (1H, bt, J＝8Hz), 5.26 (1H, d, J＝12Hz),
5.41 (1H, d, J＝12Hz), 7.39 (5H, s); MS〔ISP〕495
(M+NH4 +); αD 2 0 -17.30°(c＝1.09, CHCl3)
【０１２３】例３３ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−エン−２，６−ジカルボン
酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XXVI
−１） ＴＨＦ（５．７mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−アジド−３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジ
カルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステ
ル（XXV）（１．３６ｇ、２．８５mmol）の溶液に、Ｄ
ＢＵ（０．４７mL、３．１３mmol）を添加し、混合物を
５０℃にて３時間撹拌した。酢酸エチルによる希釈後、
溶液を１N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及び食塩
水にて洗浄し、次いでＭｇＳＯ4にて乾燥させた。減圧
下での溶媒の除去は、粗製の（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−アジド−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシ−３
−エン−２，６−ジカルボン酸２−ベンジルエステル
６−エチルエステル（XXVI）（５６６mg、６１％）を褐
色がかったオイルとして与え、これは更なる変換のため
に十分に純粋であった。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J＝7.1Hz),
1.76 (1H, t, J＝3.5Hz)2.59 (1H, dt, J＝7, 3.5Hz)
2.67 (1H, ddd, J＝7, 3.5, 2Hz), 4.14 (2H, q,J＝7.1
Hz), 5.27 (2H, s), 5.53 (1H, d, J＝5.5Hz) 6.25 (1
H, dd, J＝5.5, 2Hz), 7.37 (5H, s); MS〔ISP〕345 (M
+NH4 +); αD 2 0 -183.54°(c＝1.08, CHCl3).
【０１２４】例３４ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−エン−２，６−ジカルボン
酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XXVI
I） ＴＨＦ（４．５mL）及びＨ2Ｏ（０．５mL）中の（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキシ−３−エン−２，６−ジカルボン酸 ２
−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XXVI）（６
６mg、０．２０２mmol）の溶液に、ポリマー支持ＰＰｈ
3（１３０mg、０．４０４mmol、３．１mmol/g）を添加
し、混合物を６０℃にて１９時間撹拌した。樹脂を濾別
し、ＤＣＭにて洗浄した。減圧下での溶媒の除去は、黄
色オイルを残し、これをヘキサン／酢酸エチル１：３を
用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
て、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−ビシク
ロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−エン−２，６−ジカルボ
ン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XX
VII）（１９mg、３１％）を無色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J＝7.2Hz),
1.55 (1H, t, J＝2.9Hz), 1.78 (2H, bs), 2.53 (2H,
m), 4.12 (2H, q, J＝7.2Hz), 5.21 (2H, s), 5.37 (1
H, d, J＝5.3Hz), 6.07 (1H, dd, J＝5.3, 2Hz), 7.35
(5H, s); MS〔ISP〕302 (M+H+); αD 2 0 -322.98 (c＝0.
77, CHCl3).
【０１２５】例３５ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−ビシクロ
〔３．１．０〕ヘキサ−３−エン−２，６−ジカルボン
酸（Ｉ−１０） ＴＨＦ（２mL）、Ｈ2Ｏ（０．５mL）及びＭｅＯＨ
（０．２mL）中の、（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−
アミノ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキシ−３−エン−
２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エ
チルエステル（XXVII）（１９mg、０．０６３mmol）及
びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（８mg、０．１９mmol）の溶液を、
２３℃にて１０時間撹拌した。溶液を濃ＨＣｌにて酸性
化し、乾燥まで蒸発させた。残留する淡黄色固体をＥｔ
ＯＨに懸濁し、濾過し、更なるＥｔＯＨにて洗浄し、濾
液を乾燥まで蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（１mL）及び
プロピレンオキシド（１mL）に溶解し、３分間還流し、
ここでアミノ酸が沈殿した。２３℃に冷却後、生成物を
濾別し、エーテルにて洗浄し、乾燥させて、（１Ｓ，２
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキシ−３−エン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−１
０）（１１mg、９５％）を白色固体として得た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 1.59 (1H, t, J＝3Hz), 2.32
(1H, m), 2.60 (1H, m), 5.44 (1H, d, J＝5.5Hz), 6.
37 (1H, dd, J＝5.5, 2Hz); MS〔ISN〕182〔(M-H)-〕;
mp＞250℃
【０１２６】例３６ （１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−３，４−ジ
三重水素−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−エン−
２，６−ジカルボン酸（Ｉ−Ｂ） 放射化学的試料は、Safetron-150をシンチレーションカ
クテルとして使用し、バーソルド（Berthold）ＢＦ５０
２０液体シンチレーションカウンタにて計数した。Ｅｔ
ＯＨ０．５mL）及びＨ2Ｏ（０．５mL）中の（１Ｓ，２
Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサ−３−エン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−１
０）（４．４mg、２０μmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１m
g、活性炭上に１０％Ｐｄ）の存在下に、三重水素ガス
雰囲気下で２３℃にて１時間撹拌した。過剰の三重水素
ガスをウランベッドに再吸収させ、溶媒を凍結乾燥除去
した。残渣をＥｔＯＨ（０．５mL）及びＨ2Ｏ（０．５m
L）に３回取り入れ、一時的に撹拌し、不安定に結合す
る三重水素の除去を確実にするために凍結乾燥させた。
残渣をＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ１：１に懸濁し、触媒を０．４
５μm Millex-HAカートリッジを通して濾過することに
より除去した。粗生成物の全活性は７１８mCiであっ
た。ＴＬＣ〔ｎ−ＢｕＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ３：１：
１〕による放射化学的純度は、９４．３％であった。粗
生成物の一部（７２mCi）を、ヌクレオシルＣ８カラム
（５μm、４×２５０mm）により、移動相として２５mM
ＫＨ2ＰＯ4溶液を使用し、流速０．５mL／分及び２２０
nmでのＵＶ−検出にて精製した。移動相から緩衝塩を除
去するために、試料をＳＰ−セファデックス陽イオン交
換カラム（１０×１１５mm、Ｈ＋型）にかけた。カラム
をＨ2Ｏ（２０mL）にて洗浄し、化合物を２N ＮＨ4ＯＨ
にて溶出し、その間、５分間の分画を集めた。3Ｈ−活
性を含む分画６及び７を集め、約２５ミリバールにおけ
る蒸発によって体積を約２mLまで減少させた。試料をＥ
ｔＯＨ／Ｈ2Ｏ１：１にて２０mLまで希釈した。得られ
た全活性は、３７．５mCiであった。ＴＬＣ（ｎ−Ｂｕ
ＯＨ／ＨＯＡｃ／Ｈ2Ｏ３：１：１）によれば、放射化
学的純度は９８．３％であった。質量分光法により決定
された比活性は３５Ci/mmolであった。
【０１２７】例３７ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３−ジアジド
−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボ
ン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XX
VIII−１） ＤＭＦ（０．８mL）中の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６
Ｓ）−２−アジド−３−トリフルオロメタンスルホニル
オキシ−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジ
カルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステ
ル（XXV）（２００mg、０．４８mmol）の溶液に、Ｎａ
Ｎ3（１８７mg、２．８８mmol）を添加し、混合物を８
０℃にて１時間撹拌した。２３℃に冷却後、反応物を氷
上に注ぎ、酢酸エチルにより抽出し、食塩水により洗浄
し、ＭｇＳＯ4により乾燥させた。減圧下での溶媒の除
去は、粗製の（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−
ジアジド−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−エン−
２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エ
チルエステル（XXVIII）を残し、これは約１２％の（１
Ｓ，２Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−アジド−ビシクロ〔３．
１．０〕ヘキサ−３−エン−２，６−ジカルボン酸 ２
−ベンジルエステル ６−エチルエステル（XXVI）が夾
雑し、これは混合物を、アセトン（１．５mL）及びＨ2
Ｏ（３mL）中のＯｓＯ4（ｔ−ＢｕＯＨ中の２．５％溶
液３滴）、ＮＭＯ（１８mg、０．１６２mmol）と、２３
℃にて２４時間反応させることにより除去された。亜硫
酸ナトリウム（約１５０mg）にて反応停止後、反応物を
氷上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）により抽出し、
ＭｇＳＯ4にて乾燥させた。減圧下での溶媒除去後、残
渣を、ヘキサン／酢酸エチル４：１を使用するカラムク
ロマトグラフィーにより精製して（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，
５Ｒ，６Ｓ）−２−ジアジド−ビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサ−３−エン−２，６−ジカルボン酸 ２−ベンジ
ルエステル ６−エチルエステル（XXVIII）（８１mg、
４９％）を無色オイルとして得た。1 H-NMR (250MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J＝7.2Hz),
1.97 (1H, m), 2.02 (1H, d, J＝15.2Hz), 2.32-2.40
(2H, m), 2.48 (1H, ddd, J＝15, 7.5, 5Hz), 4.14 (2
H, q, J＝7.2Hz), 4.20 (1H, d, J＝7.4Hz), 5.28 (2H,
s), 7.39 (5H, s);MS〔ISP〕388 (M+NH4 +); αD 2 0 -5
6.71°(c＝1.11, CHCl3)
【０１２８】例３８ （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２，３−ジアミノ
−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２，６−ジカルボ
ン酸（Ｉ−１２） ＨＯＡｃ（３．８mL）及びＨ2Ｏ（０．９５mL）中の、
（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ジアジド−ビ
シクロ〔３．１．０〕ヘキサ−３−エン−２，６−ジカ
ルボン酸 ２−ベンジルエステル ６−エチルエステル
（XXIII−１）（４５mg、０．１２２mmol）の溶液を、
Ｐｄ／Ｃ（１２mg、１０％Ｐｄ／Ｃ）の存在下で、２３
℃にて１８時間水素添加した。触媒を濾過により除去
し、フィルタケーキを水にて洗浄した。減圧下での溶媒
の除去後、褐色の残渣を１０％ＨＣｌ（８．９mL）中で
４時間還流させた。該溶液を２３℃に冷却し、濾過し、
水にて洗浄し、乾燥まで蒸発させた。残留するベージュ
色の固体をＥｔＯＨ（７．１mL）及びプロピレンオキシ
ド（３．８mL）に溶解し、１５分間還流し、ここでアミ
ノ酸が沈殿した。２３℃に冷却後、生成物を濾別し、エ
ーテルにて洗浄し、乾燥させて、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，
５Ｒ，６Ｓ）−２，３−ジアミノ−ビシクロ〔３．１．
０〕ヘキサン−２，６−ジカルボン酸（Ｉ−１２）（１
９mg、７９％）をベージュ固体として得た。1 H-NMR (250MHz, D2O) δ 1.80 (1H, t, J＝3Hz), 2.00
(1H, dd, J＝15, 5Hz),2.10 (1H, m), 2.15 (1H, dd,
J＝5, 3Hz), 2.82 (1H, ddd, J＝15, 10, 5Hz),4.07 (1
H, dd, J＝10, 5Hz); MS〔ISN〕199〔(M-H)-〕; mp＞25
0℃; αD 2 0 +9.50°(c＝０．２９， Ｈ２Ｏ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 5:00 Ｃ０７Ｍ 5:00 9:00 9:00 (72)発明者 フィリップ・ニコラ・ユーグニン−ヴィ ルショー スイス国、ツェーハー−4410 リースタ ル、ズイッヒテルンシュトラーセ 41 (72)発明者 ヴァンサン・ミュッテル フランス国、エフ−68100 ミュルーズ、 プラス・デ・マレショー 15 (72)発明者 ハインツ・シュターデラー スイス国、ツェーハー−4310 ラインフ ェルデン、ヴァルトホフシュトラーセ 37 (72)発明者 トーマス・ヨハネス・ヴォルタリンク ドイツ連邦共和国、デー−79576 ヴァ イル・アム・ライン、リードリシュトラ ーセ 13 (56)参考文献 特開2000−72731（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C27C 227/16 A61K 31/00 A61K 31/196 C07C 229/50 C07C 247/14 C07M 5:00 C07M 9:00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、 Ｒ1は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニル
    オキシ、ベンジルオキシ、水素、重水素又は三重水素で
    あり、 Ｒ11は、水素、重水素、三重水素、ヒドロキシ又はアミ
    ノであり、またＲ2は、水素もしくは三重水素であり、
    あるいはＲ1及びＲ2は、結合を形成する）を有する化合
    物の製造方法であって、 ａ）式IX 【化２】 の化合物を還元剤と反応させて、式VII又は式Ｘ 【化３】 （式中、Ｒ″′及びＲ″は、互いに独立してベンジル又
    は低級アルキルである）の化合物を得る工程、次いで、 ｂ）還元剤と反応させてアジド基を還元する工程、及び ｃ）エステル基を加水分解して式Ｉの化合物を得る工程
    を含む方法。
  2. 【請求項２】 ｉ）式IX： 【化３７】 （式中、Ｒ″′及びＲ″は、互いに独立してベンジル又
    は低級アルキルである）の化合物をナトリウム−ホウ化
    二重水素又はリチウム−ホウ化二重水素と反応させて下
    式： 【化３８】 （式中、Ｒ″′及びＲ″は、互いに独立してベンジル又
    は低級アルキルであり、Ｄは二重水素である）の化合物
    を得る工程、次いで ｂ）還元剤と反応させてアジド基を還元する工程、及び ｃ）エステル基を加水分解して式Ｉの化合物を得る工程
    を含む、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 ｉ′）式IX： 【化４２】 （式中、Ｒ″′及びＲ″は、互いに独立してベンジル又
    は低級アルキルである）の化合物をＮ−アシル化して下
    式： 【化４３】 （式中、Ｒは水素であり、Ｒ′はアシル基である）の化
    合物を得て、これをナトリウム−ホウ化水素、リチウム
    −ホウ化水素、ナトリウム−ホウ化二重水素、リチウム
    −ホウ化二重水素、ナトリウム−ホウ化三重水素又はリ
    チウム−トリメトキシボロ三重水素を用いて還元して下
    式： 【化４４】 （式中、Ｒ11′及びＲ1′は、水素、重水素又は三重水
    素である）の化合物を得る工程、次いで ii）エステル基を加水分解し、アシル基を脱離して式Ｉ
    の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 工程ａ）の後に、更に、 ｄ）式VIIの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸と
    反応させて反応物を得る工程、次いで ｅ）工程ｄ）の反応物を塩基中で反応させて式XXVＩ： 【化４０】 の化合物を得る工程、 ｂ）還元剤と反応させてアジド基を還元する工程、 ｃ）エステル基を加水分解する工程、及び ｆ）所望により、水素、三重水素ガス及びこれらの化合
    物からなる群から選択した気体で処理する工程を含む、
    請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
  5. 【請求項５】 工程ａ）の後に、更に、 ｄ）式VIIの化合物をトリフルオロメタンスルホン酸と
    反応させて反応物を得る工程、次いで ｇ）工程ｄ）の反応物を極性非プロトン性溶媒中でアジ
    ド基を有する試薬と反応させて式XXVIII： 【化４１】 の化合物を得る工程、 ｂ）還元剤と反応させてアジド基を還元する工程、及び ｃ）エステル基を加水分解して式Ｉの化合物を得る工程
    を含む、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 工程ａ）の後に、更に、 ｈ）式VIIの化合物をアルキル化、アルケニル化又はベ
    ンジル化する工程、 ｂ）還元剤と反応させてアジド基を還元する工程、及び ｃ）エステル基を加水分解して式Ｉの化合物を得る工程
    を含む、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 請求項１の式Ｉに従う、式Ｉ−Ａ 【化６】 を有する化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１の式Ｉに従う、式Ｉ−Ｂ 【化７】 （式中、Ｔは三重水素である）を有する化合物。
  9. 【請求項９】 請求項１の式Ｉに従う、式Ｉ−Ｃ 【化８】 （式中、Ｔは三重水素である）を有する化合物。
  10. 【請求項１０】 式VII 【化９】 （式中、Ｒ″′及びＲ″は、互いに独立してベンジル又
    は低級アルキルである）を有する化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜６のいずれか１項に記載の
    方法又は均等な方法により製造される、式Ｉ−Ａ、Ｉ−
    Ｂ又はＩ−Ｃの化合物。
  12. 【請求項１２】 グループIIのｍＧｌｕレセプタに関連
    する急性又は慢性疾患の制御又は予防のための医薬製造
    のための有効成分としての請求項７に記載の式Ｉ−Ａの
    化合物の使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造
    用中間体としての、請求項１０に記載の式VIIの化合物
    の使用。
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