JPH08301851A

JPH08301851A - 光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH08301851A
Application number: JP7107476A
Authority: JP
Inventors: Atsuro Terajima; 孜郎寺島; Toshiji Yoshino; 利治吉野; Noriyuki Nakajima; 範行中島
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1995-05-01
Filing date: 1995-05-01
Publication date: 1996-11-19

Abstract

(57)【要約】【目的】アルツハイマー病の治療薬としての用途が期
待される光学活性（−）−フパチンＡの重要合成中間体
である、光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン誘導体の工業的に実施可能で簡便な製造法を提供
する。【構成】一般式で表される６−ヒドロキシ−７，８−
ジヒドロキノリン誘導体に、光学活性ホスフィン、パラ
ジウム触媒、及び塩基の存在下、一般式［ＩＩ］で表さ
れる１，３−二置換−２−メチレンプロパン誘導体を反
応させることを特徴とする、一般式［ＩＩＩ］で表され
る光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
誘導体の製造法。【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、置換基を有し
てもよいアルキル基、またはシリル基を表す。また、Ｘ
及びＹは同一または異なり、アシルオキシ基、またはハ
ロゲン原子を表す。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強力なアセチルコリンエ
ステラーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病の治療薬
としての用途が期待される光学活性（−）−フパチンＡ
の重要合成中間体である、一般式［ＩＩＩ］

【０００２】

【化４】

【０００３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、
置換基を有してもよいアルキル基、またはシリル基を表
す。）で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体の新規製造法に関する。

【０００４】

【従来の技術】近年大きな社会問題となりつつある老人
性痴呆症の原因の一つであるアルツハイマー病において
は、脳内で情報伝達の働きをしている神経伝達物質の合
成に異常を来たして痴呆症状が進行すると言われてい
る。この観点から神経伝達物質、特に、アセチルコリン
を標的として、アセチルコリンエステラーゼを阻害する
物質、アセチルコリン合成酵素の働きを高める物質など
をアルツハイマー病の治療薬として開発する試みが盛ん
に行われている（窪田実、ファルマシア、２８、３５４
（１９９２）および朝長正徳、化学と生物、２７、
１４（１９８９））。光学活性（−）−フパチンＡは、
強力なアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を示すこと
から、アルツハイマー病治療薬として非常に注目を集め
ている化合物である(D. Rai, Pure & Appl. Chem., 65,
1103 (1993).)。この化合物は、従来、６−ヒドロキシ
−２−メトキシ−５−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−
（１´−メチル−１´−フェニル）エチル−５−メチル
シクロヘキサン−１−イル］オキシカルボニル−７，８
−ジヒドロキノリンのメタクロレインへの不斉マイケル
付加反応を鍵反応として合成されていた (A. P. Koziko
wskiet al., J. Am. Chem. Soc., 113, 4695 (199
1).)。しかしながら、この製造法は、（１Ｒ，２Ｓ，５
Ｒ）−２−（１´−メチル−１´−フェニル）エチル−
５−メチルシクロヘキサン−１−イルエステルの合成
や、そのカルボン酸への変換に長い合成工程を要し、し
かも高価な（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（１´−メチル
−１´−フェニル）エチル−５−メチルシクロヘキサン
−１−オールを当量必要とするものであり、この製造法
で光学活性（−）−フパチンＡを安価に大量合成するこ
とは困難であった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマー病の治療薬としての用途が期待される光学活
性（−）−フパチンＡの重要合成中間体である、光学活
性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の
工業的に実施可能で簡便な製造法を提供することであ
る。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、光学活性
（−）−フパチンＡの重要合成中間体である光学活性
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン誘導体の簡
便な製造法について鋭意検討した結果、６−ヒドロキシ
−７，８−ジヒドロキノリン誘導体に、光学活性ホスフ
ィン、パラジウム触媒、及び塩基の存在下、１，３−二
置換−２−メチレンプロパン誘導体を反応させることに
より、目的化合物を短工程で簡便に製造し得ることを見
いだし、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち本発明は、一般式［Ｉ］

【０００８】

【化５】

【０００９】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、
置換基を有してもよいアルキル基、またはシリル基を表
す。）で表される６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロキ
ノリン誘導体に、光学活性ホスフィン、パラジウム触
媒、及び塩基の存在下、一般式［ＩＩ］

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｘ及びＹは同一または異なり、ア
シルオキシ基、またはハロゲン原子を表す。）で表され
る１，３−二置換−２−メチレンプロパン誘導体を反応
させることを特徴とする、一般式［ＩＩＩ］

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、
置換基を有してもよいアルキル基、またはシリル基を表
す。）で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体の製造法に関する。

【００１４】前記一般式［Ｉ］及び［ＩＩＩ］中の置換
基を有してもよいアルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、ｔ−ブチル基などの炭素数１〜６の直鎖状または
分岐鎖状の低級アルキル基；メトキシメチル基、メチル
チオメチル基、ベンジルオキシメチル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメ
チル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、１−エトキシエチル基、１−
メチル−１−メトキシエチル基、シクロヘキシルメチル
基、アリル基などの置換アルキル基；ベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ブロ
モベンジル基、トリチル基、２，４−ジメトキシフェニ
ルメチル基、２，４，６−トリメチルフェニルメチル
基、ペンタフロロフェニルメチル基、２−フラニルメチ
ル基、２−チオフェニルメチル基、１−ナフチルメチル
基、２−ナフチルメチル基、２−フェニルエチル基など
のアリールアルキル基などが例示され、シリル基として
はトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基な
どが例示される。

【００１５】上記のように、一般式［Ｉ］及び［ＩＩ
Ｉ］に含まれるＲ¹、Ｒ²としては多くの官能基が例示さ
れるが、好適にはＲ¹、Ｒ²は、ともにメチル基が用いら
れる。

【００１６】一般式［Ｉ］で表される６−ヒドロキシ−
７，８−ジヒドロキノリン誘導体のうちＲ¹、Ｒ²がとも
にメチル基である６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−
メトキシカルボニル−７，８−ジヒドロキノリンは、文
献記載の化合物であり (A. P. Kozikowski et al., J.
Am. Chem. Soc., 111, 4116 (1989), A. P. Kozikowski
et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 195 (199
0).)、また、Ｒ¹、Ｒ²がメチル基以外の化合物も同文献
を参考に同様の方法で製造できるものである。

【００１７】一般式［ＩＩ］中のアシルオキシ基として
は、ホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロピオニルオ
キシ基、２−メチルプロピオニルオキシ基、２，２−ジ
メチルプロピオニルオキシ基、ブチロイルオキシ基、ペ
ンタノイルオキシ基、３−メチルブチロイルオキシ基、
オクタノイルオキシ基、ノナノイルオキシ基、クロロア
セトキシ基、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキ
シ基、シンナモイルオキシ基、２−メチルアセチレン−
１−カルボニルオキシ基、２−フェニルアセチレン−１
−カルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ｐ−フロ
ロベンゾイルオキシ基、ｐ−クロロベンゾイルオキシ
基、ｐ−ブロモベンゾイルオキシ基、ｐ−ヨードベンゾ
イルオキシ基、ｐ−アニソイルオキシ基、２，４−ジク
ロロベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基、２，
４，６−トリメチルベンゾイルオキシ基、２，４−ジメ
トキシベンゾイルオキシ基、１−ナフトイルオキシ基、
２−ナフトイルオキシ基、ピリジン−２−カルボニルオ
キシ基、ピリジン−４−カルボニルオキシ基、チオフェ
ン−２−カルボニルオキシ基、フラン−２−カルボニル
オキシ基、フェニルアセトキシ基、１−フェニルプロピ
オニルオキシ基、２−フェニルプロピオニルオキシ基、
チオフェン−２−アセトキシ基、メトキシカルボニルオ
キシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ベンジルオキシ
カルボニルオキシ基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシ基、アリルオキシカルボニルオキシ基などが
例示される。

【００１８】また、ハロゲン原子としては、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が例示される。

【００１９】上記のように、一般式［ＩＩ］のＸ及びＹ
は多くの官能基が例示されるが、好適にはＸ及びＹは、
ともにアセトキシ基が用いられる。

【００２０】一般式［ＩＩ］で表される１，３−二置換
−２−メチレンプロパン誘導体のうち、Ｘ及びＹがとも
にアセトキシ基である１，３−ビス（アセトキシ）−２
−メチレンプロパンは、文献記載の化合物であり(J. D.
Wuest et al., Organometallics, 208 (1984).)、ま
た、市販の２−メチレン−１，３−プロパンジオールの
アシル化により製造することもできる。その他のアシル
オキシ基を有する化合物も同様の方法で製造することが
できる。ハロゲン原子を有する化合物のうち、Ｘ及びＹ
がともに塩素原子のものは市販されている。

【００２１】反応に用いられる光学活性ホスフィンとし
ては、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［（Ｒ）−２−
（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミ
ン、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１´，２−ビス（ジフェニ
ルホスフィノ）フェロセニル］エチルアセテート、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
１−［（Ｓ）−１´，２−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセニル］エチルアミン等のフェロセニルホス
フィン系光学活性ホスフィン、（Ｒ）−（＋）−２，２
´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフ
チル等のＢＩＮＡＰ系光学活性ホスフィン、（４Ｓ，５
Ｓ）−（＋）−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノメ
チル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、
（４Ｓ，５Ｓ）−（−）−４，５−ビス［ビス（４´−
メトキシ−３´，５´−ジメチルフェニル）ホスフィノ
メチル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン等
のジオキソラン系光学活性ホスフィン、（２Ｓ，４Ｓ）
−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフ
ィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジン等の
ピロリジン系光学活性ホスフィン、（１Ｓ，２Ｓ）−
（＋）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）
シクロヘキサン、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ジフ
ェニルホスフィノ）ブタン等のアルキル系光学活性ホス
フィン、（Ｒ，Ｒ）−１，２−エタンジイルビス［（２
−メトキシフェニル）フェニルホスフィン］等のリン上
に不斉を持つ光学活性ホスフィンなどが例示されるが、
良好な不斉収率を与えるという点で、好適には（Ｒ）−
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−
［（Ｓ）−１´，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フ
ェロセニル］エチルアミン、（Ｒ）−（＋）−２，２´
−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチ
ル、（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメ
チルピロリジン、（Ｒ，Ｒ）−１，２−エタンジイルビ
ス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィン］が
用いられ、さらに好適には（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−１−［（Ｓ）−１´，２−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルア
ミンが用いられる。

【００２２】反応に用いられるパラジウム触媒として
は、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベン
ジリデンアセトン錯体等が例示されるが、好適には酢酸
パラジウムが用いられる。

【００２３】反応に用いられる塩基としては、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４
−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テト
ラメチルエチレンジアミン、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、１，１，３，３
−テトラメチルグアニジン等の有機塩基が例示される
が、好適には１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
が用いられる。

【００２４】反応は溶媒中で行うことが望ましく、用い
られる溶媒としては反応に関与しないものであれば如何
なるものも使用できるが、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が用
いられ、好適にはジエチルエーテル（エーテル）、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒が用い
られる。

【００２５】反応は−７８℃から１５０℃で進行する
が、好適には−３０℃から２５℃で円滑に進行する。

【００２６】以上の如くして製造された一般式［ＩＩ
Ｉ］で表される光学活性５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン誘導体は、公知の方法に従って光学活性
（−）−フパチンＡへと変換できる (A. P. Kozikowski
et al., J. Org. Chem., 58, 7660 (1993).)。

【００２７】以下、実施例および参考例で本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない
ことは言うまでもない。

【００２８】

【実施例】

実施例１

【００２９】

【化８】

【００３０】アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（４
８．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）および（Ｒ）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（Ｓ）−１
´，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］
エチルアミン（２８０ｍｇ、４２７μｍｏｌ）をジオキ
サン（１４ｍｌ）中、室温で３０分攪拌後、エーテル
（２８ｍｌ）を加え、その反応混液に文献記載の方法に
従って調製した６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−メ
トキシカルボニル−７，８−ジヒドロキノリン（１．０
０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、１，３−ビスアセトキシ−
２−メチレンプロパン（６９０μｌ、４．２５ｍｍｏ
ｌ）、および１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
（５９０μｌ、４．７０ｍｍｏｌ）のジオキサン−エー
テル（１：２、４２ｍｌ）溶液を−３０℃にて加え、徐
々に−２５℃まで昇温しながら３０分間攪拌した。その
反応混液に１，１，３，３−テトラメチルグアニジン
（５９０μｌ、４．７０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しなが
ら４時間をかけ徐々に０℃まで昇温した後、減圧下溶媒
を留去し残渣を得た。その残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）を用
い精製し（＋）−メチル７，８，９，１０−テトラヒ
ドロ−２−メトキシ−７−メチレン−１１−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボキシレート（１．１９ｇ、４．１４ｍｍｏ
ｌ、９７％、４９．４％ｅｅ）を無色透明のオイルとし
て得た。光学純度は高速液体クロマトグラフィーで光学
活性カラム（ダイセル（株）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯ
Ｄ−Ｈ、ヘキサン：２−プロパノール＝２０：１、０．
５ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて決定した。リテンションタイ
ムは（−）−体が１５．５ｍｉｎ、（＋）−体が２０．
３ｍｉｎである。

【００３１】[α]_D ²⁰ = +14.6゜ (c=1.41, CHCl₃) (49.
4%ee) IR(neat, cm^-1): 2940, 1740, 1720, 1650, 1600, 157
5, 1475, 1420, 1320, 1260, 1175, 1115, 1065, 1030,
1005, 1000, 950, 905, 875, 830, 775, 735, 700, 66
0, 575¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 6.98 (d, J=8.60 Hz, 1H,
Ar-H), 6.59 (d, J=8.60 Hz, 1H, Ar-H), 4.82-4.87
(m, 1H, C=CH₂), 4.48-4.53 (m, 1H, C=CH₂), 3.90 (s,
3H, -OCH₃), 3.82 (s, 3H, -CO₂CH₃), 3.45 (dd, J=1
8.2 , 6.90 Hz, 1H,C₁₀-H), 3.13-3.21 (m, 1H, C₆-H),
3.12 (d, J=18.2 Hz, 1H, C₁₀-H), 2.94-3.01 (m, 1H,
C₉-H), 2.76-2.85 (m, 1H, C₈-H), 2.58-2.67 (m, 1H,
C₆-H), 2.54-2.63 (m, 1H, C₈-H) MS (m/z): 287 (M⁺), 255 (M-MeOH⁺) HRMS (m/z): M⁺ (C₁₆H₁₇NO₄) 計算値 287.1156；測定
値 287.1146 以上のIR、¹H-NMR、マススペクトルは文献 (A. P. Kozi
kowski et al., J. Org.Chem., 58, 7660 (1993))記載
の値とよく一致した。

【００３２】実施例２

【００３３】

【化９】

【００３４】アルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（１
０．０ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）
−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´
−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（５５．５ｍｇ、８９．１
μｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍｌ）中、室温で３０
分攪拌後、その反応混液に文献記載の方法に従って調製
した６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−メトキシカル
ボニル−７，８−ジヒドロキノリン（２５．０ｍｇ、１
０６μｍｏｌ）、１，３−ビスアセトキシ−２−メチレ
ンプロパン（１７．２μｌ、１０６μｍｏｌ）、および
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１５．０μ
ｌ、１２０μｍｏｌ）のジオキサン（１．０ｍｌ）溶液
を室温にて加え２０分間攪拌した。その反応混液にテト
ラメチルグアニジン（１５．０μｌ、１２０μｍｏｌ）
を加え２０分攪拌後、５時間沸騰攪拌し、さらに室温に
て１２時間攪拌した。反応混液を減圧下溶媒を留去し、
得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を用い精製し
（＋）−メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−２
−メトキシ−７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メ
タノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボ
キシレート（１６．０ｍｇ、５５．７μｍｏｌ、５３
％、１２．０％ｅｅ）を無色透明のオイルとして得た。

【００３５】実施例３

【００３６】

【化１０】

【００３７】実施例２と同様の方法で、（Ｒ）−（＋）
−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´
−ビナフチルの代わりに（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔ−ブト
キシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフ
ェニルホスフィノメチルピロリジン（ＢＰＰＭ）（５
０．０ｍｇ、９０．３μｍｏｌ）を用い、（−）−メチ
ル７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−
７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート
（２０．７ｍｇ、７２．０μｍｏｌ、６８％、２３．７
％ｅｅ）を無色透明のオイルとして得た。

【００３８】実施例４

【００３９】

【化１１】

【００４０】実施例２と同様の方法で、（Ｒ）−（＋）
−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´
−ビナフチルの代わりに（Ｒ，Ｒ）−１，２−エタンジ
イルビス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィ
ン］（ＤｉＰＡＭＰ）（４１．０ｍｇ、８９．４μｍｏ
ｌ）を用い、（＋）−メチル７，８，９，１０−テト
ラヒドロ−２−メトキシ−７−メチレン−１１−オキソ
−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボキシレート（１９．４ｍｇ、６７．５μｍ
ｏｌ、６４％、１１．５％ｅｅ）を無色透明のオイルと
して得た。

【００４１】実施例５

【００４２】

【化１２】

【００４３】実施例２と同様の方法で、（Ｒ）−（＋）
−２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´
−ビナフチルの代わりに（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）−１−［（Ｓ）−１´，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン
（５８．５ｍｇ、８９．２μｍｏｌ）を用い、（＋）−
メチル７，８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキ
シ−７−メチレン−１１−オキソ−５，９−メタノシク
ロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレー
ト（２０．１ｍｇ、７０．０μｍｏｌ、６６％、３９．
５％ｅｅ）を無色透明のオイルとして得た。

【００４４】実施例６

【００４５】

【化１３】

【００４６】アルゴン雰囲気下、文献記載の方法に従っ
て調製した６−ヒドロキシ−２−メトキシ−５−メトキ
シカルボニル−７，８−ジヒドロキノリン（２５．０ｍ
ｇ、１０６μｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％
ｉｎｏｉｌ、５．１ｍｇ、１２８μｍｏｌ）をテト
ラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に懸濁させ、０℃にて３
０分攪拌した。その反応混液に酢酸パラジウム（１０．
０ｍｇ、４４．５μｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−１−［（Ｓ）−１´，２
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチル
アミン（５８．５ｍｇ、８９．２μｍｏｌ）および１，
３−ビスアセトキシ−２−メチレンプロパン（１７．２
μｌ、１０６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．０
ｍｌ）溶液を−７８℃にて加え、−３０℃にて４０時間
攪拌後、室温で９６時間攪拌した。反応混液に飽和塩化
アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）およびエーテル（１０
ｍｌ）を加え分液後、水層をエーテル（１０ｍｌ）で抽
出した。有機層は合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
し残渣を得た。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）を
用い精製し（＋）−メチル７，８，９，１０−テトラ
ヒドロ−２−メトキシ−７−メチレン−１１−オキソ−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルボキシレート（１９．５ｍｇ、６７．９μｍ
ｏｌ、６４％、４５．２％ｅｅ）を無色透明のオイルと
して得た。

【００４７】参考例１

【００４８】

【化１４】

【００４９】アルゴン雰囲気下、（＋）−メチル７，
８，９，１０−テトラヒドロ−２−メトキシ−７−メチ
レン−１１−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１．
１８ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、４９．４％ｅｅ）のジオキ
サン（３２ｍｌ）溶液に室温にてトリフルオロメタンス
ルホン酸（５１０μｌ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、９
３℃にて２０時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し残渣
を得た。残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）および飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え分液し、水層
を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ
て飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧下で留去し残渣を得た。その残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１）を用いて精製し（＋）−メチル
９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−１１
−オキソ−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボキシレート（８８０ｍｇ、３．０
６ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。得られた
固体をヘキサンから再結晶することにより、光学的に純
粋な（＋）−メチル９，１０−ジヒドロ−２−メトキ
シ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−メタノシクロ
オクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート
を合わせて３７２ｍｇ得た。光学純度は高速液体クロマ
トグラフィーで光学活性カラム（ダイセル（株）、ＣＨ
ＩＲＡＬＣＥＬＯＤ−Ｈ、ヘキサン：２−プロパノー
ル＝２０：１、０．５ｍｌ／ｍｉｎ）を用いて決定し
た。リテンションタイムは（−）−体が１３．２ｍｉ
ｎ、（＋）−体が１６．９ｍｉｎである。

【００５０】無色透明針状結晶 mp 139.5-141.0 ℃ [α]_D ²⁰ = +69.9゜ (c=1.37, CHCl₃) IR(neat, cm^-1): 2960, 1740, 1730, 1605, 1570, 148
0, 1430, 1320, 1285, 1260, 1025, 830¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.11 (d, J=8.57 Hz, 1H,
Ar-H), 6.62 (br d, J=8.57 Hz, 1H, Ar-H), 5.40-5.4
6 (m, 1H, C₈-H), 3.92 (s, 3H, -OCH₃), 3.76 (s, 3H,
-CO₂CH₃), 3.37-3.66 (m, 1H, C₆-H), 3.38 (dd, J=1
7.4, 5.10 Hz, 1H,C₁₀-H), 3.18 (dd, J=17.4, 1.92 H
z, 1H, C₁₀-H), 3.12-3.18 (m, 1H, C₉-H),2.54 (d, J=
17.5 Hz, 1H, C₆-H), 1.62 (d, J=0.54 Hz, 3H, C₇-C
H₃) MS (m/z): 287 (M⁺), 255 (M-MeOH⁺) HRMS (m/z): M⁺ (C₁₆H₁₇NO₄) 計算値 287.1157；測定
値 287.1183 元素分析 (C₁₆H₁₇NO₄, %)計算値 C, 66.89; H, 5.96;
N, 4.88；測定値 C, 66.85; H, 5.90; N, 4.75 以上のIR、¹H-NMR、マススペクトルは文献 (A. P. Kozi
kowski et al., J. Am.Chem. Soc,, 111, 4116 (1989))
記載の値とよく一致した。

【００５１】参考例２

【００５２】

【化１５】

【００５３】アルゴン雰囲気下、エチルトリフェニルホ
スホニウムブロミド（２．００ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）
をテトラヒドロフラン（２１ｍｌ）に懸濁させ、室温に
てｎ−ブチルリチウム（１．６４Ｎヘキサン溶液、
２．９０ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴下し７０分攪拌
した。反応混液に（＋）−メチル９，１０−ジヒドロ
−２−メトキシ−７−メチル−１１−オキソ−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カル
ボキシレート（３４０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のテト
ラヒドロフラン（７．０ｍｌ）溶液を０℃で加え、室温
に昇温し２時間攪拌後、水（２１ｍｌ）を加え減圧下テ
トラヒドロフランを留去した。得られた水層をエーテル
（２×３０ｍｌ）で抽出し、その有機層は飽和食塩水
（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。その残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）を用いて精製し（＋）−メチル１１−エ
チリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メ
チル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５
（６Ｈ）−カルボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝１：
４、３２７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、９３％）を無色透
明のオイルとして得た。

【００５４】純粋な（＋）−メチル（１１Ｚ）−１１
−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７
−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボキシレートのデータ [α]_D ²⁰ = +46.6゜ (c=1.83, CHCl₃) IR(neat, cm^-1): 2940, 2910, 1720, 1595, 1575, 147
0, 1420, 1320, 1300, 1260, 1200, 1030, 830, 630¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.09 (d, J=8.56 Hz, 1H,
Ar-H), 6.54 (d, J=8.56 Hz, 1H, Ar-H), 5.51 (q, J=
7.29 Hz, 1H, C₁₁=CH-Me), 5.39-5.44 (m, 1H, C ₈-H),
3.89 (s, 3H, -OCH₃), 3.71 (s, 3H, -CO₂CH₃), 3.15
(dd, J=16.9, 5.17Hz, 1H, C₁₀-H), 3.04-3.10 (m, 1H,
C₉-H), 3.02 (dd, J=17.0, 0.97 Hz, 1H,C₆-H), 2.81
(dd, J=16.9, 1.35 Hz, 1H, C₁₀-H), 2.21 (d, J=17.0
Hz, 1H, C ₆-H), 1.54 (s, 3H, C₇-CH₃), 1.51 (d, J=7.
29 Hz, 3H, C₁₁=C-CH₃) MS (m/z): 299 (M⁺), 240 (M-CO₂CH₃ ⁺) HRMS (m/z): M⁺ (C₁₈H₂₁NO₃) 計算値 299.1520；測定
値 299.1524 以上のIR、¹H-NMR、マススペクトルは文献 (A. P. Kozi
kowski et al., J. Am.Chem. Soc,, 111, 4116 (1989))
記載の値とよく一致した。

【００５５】参考例３

【００５６】

【化１６】

【００５７】アルゴン雰囲気下、（＋）−メチル１１
−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７
−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン
−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝
１：４、３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のトルエン
（３．０ｍｌ）溶液に室温にてアゾビス（イソブチロニ
トリル）（１２５ｍｇ、７６１μｍｏｌ）およびチオフ
ェノール（１６５μｌ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、８
５℃にて２４時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し残渣
を得た。その残渣にエーテル（１５ｍｌ）および飽和食
塩水（１５ｍｌ）を加え分液し、水層をエーテル（１５
ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせて無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残渣を得た。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１）を用いて精製し（＋）−メ
チル１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メ
トキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１１
Ｅ：１１Ｚ＝７：１、３０３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、
９５％）を白色固体として得た。その白色固体の一部を
ヘキサンから再結晶することにより純粋な（＋）−メチ
ル（１１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ
−２−メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオ
クタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボキシレートを
無色透明の針状結晶として得た。

【００５８】無色透明針状結晶 mp 145.5-147.0 ℃ [α]_D ²⁰ = +45.0゜ (c=0.80, CHCl₃) IR(KBr, cm^-1) 2895, 1730, 1600, 1580, 1475, 1430,
1320, 1270, 1240, 1075, 1020, 825¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.08 (d, J=8.51 Hz, 1H,
Ar-H), 6.53 (d, J=8.51 Hz, 1H, Ar-H), 5.38-5.43
(m, 1H, C₈-H), 5.05 (q, J=6.70 Hz, 1H, C₁₁=CH-Me),
3.89 (s, 3H, -OCH₃), 3.74 (s, 3H, -CO₂CH₃), 3.56-
3.63 (m, 1H, C₉-H), 3.02-3.12 (m, 2H, C₆-H and C₁₀
-H), 2.85 (dd, J=17.0, 1.72 Hz, 1H, C₁₀-H), 2.15
(d, J=17.0 Hz, 1H, C₆-H), 1.70 (d, J=6.70 Hz, 3H,
C₁₁=C-CH₃),1.54 (s, 3H, C₇-CH₃) MS (m/z): 299 (M⁺), 240 (M-CO₂CH₃ ⁺) HRMS (m/z): M⁺ (C₁₈H₂₁NO₃) 計算値 299.1520；測定
値 299.1528 元素分析 (C₁₈H₂₁NO₃, %): 計算値 C, 72.22; H, 7.0
7; N, 4.68；測定値 C,72.43; H, 7.35; N, 4.59 以上のIR、¹H-NMR、マススペクトルは文献 (A. P. Kozi
kowski et al., J. Am.Chem. Soc,, 111, 4116 (1989))
記載の値とよく一致した。

【００５９】参考例４

【００６０】

【化１７】

【００６１】（＋）−メチル１１−エチリデン−９，
１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−５，９−
メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カル
ボキシレート（１１Ｅ：１１Ｚ＝７：１、２５０ｍｇ、
８３５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液にメタノ
ール（２．０ｍｌ）および２０％水酸化ナトリウム水溶
液（１．０ｍｌ）を加え３６時間還流させた。反応混液
に１Ｎ−塩酸を加えｐＨを５〜６にした後、減圧下有機
溶媒を留去した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で
抽出し、有機層は合わせて飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを用いて精製し、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の留
分より純粋なＺ−体の（＋）−メチル（１１Ｚ）−１
１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−
７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（２９．１ｍｇ、９
７．２μｍｏｌ、１２％）を無色透明のオイルとして、
酢酸エチルの留分より純粋なＥ−体である（＋）−（１
１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−
メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（１５３ｍ
ｇ、５３６μｍｏｌ、６４％）を白色のアモルファス固
体として得た。

【００６２】[α]_D ²⁵ = +42.8゜ (c=1.01, CHCl₃) （文
献値；[α]_D ²⁵ = +40.9゜ (c=4.4×10^- ³, CHCl₃) IR(KBr, cm^-1): 3700-2200 (br), 2940, 1710, 1600, 1
580, 1480, 1430, 1325,1270, 1255, 1035, 820, 760¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.25 (d, J=8.54 Hz, 1H,
Ar-H), 6.57 (d, J=8.54 Hz, 1H, Ar-H), 5.39-5.45
(m, 1H, C₈-H), 5.31 (q, J=6.70 Hz, 1H, C₁₁=CH-Me),
3.89 (s, 3H, -OCH₃), 3.60-3.66 (m, 1H, C₉-H), 3.0
8 (dd, J=17.1, 5.13 Hz, 1H, C₁₀-H), 3.03 (br d, J=
17.0 Hz, 1H, C₆-H), 2.87 (dd, J=17.1, 1.53 Hz, 1H,
C₁₀-H), 2.18 (d, J=17.0 Hz, 1H, C₆-H), 1.74 (d, J
=6.70 Hz, 3H, C₁₁=C-CH₃), 1.54 (s, 3H, C₇-CH₃) MS (m/z): 285 (M⁺), 240 (M-CO₂H⁺) HRMS (m/z): M⁺ (C₁₇H₁₉NO₃) 計算値 285.1363；測定
値 285.1345 以上の旋光度、IR、¹H-NMR、マススペクトルは文献 (A.
P. Kozikowski et al.,J. Am. Chem. Soc., 113, 4695
(1991))記載の値とよく一致した。

【００６３】参考例５

【００６４】

【化１８】

【００６５】アルゴン雰囲気下、（＋）−（１１Ｅ）−
１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ
−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリ
ジン−５（６Ｈ）−カルボン酸（１４５ｍｇ、５０８μ
ｍｏｌ）のトルエン（２．０ｍｌ）溶液に、室温にてト
リエチルアミン（７１．０μｌ、５０９μｍｏｌ）およ
びジフェニルホスフォリルアジド（１１０μｌ、５１０
μｍｏｌ）を加え、８５℃で３時間攪拌した。反応混液
を減圧下濃縮し、メタノール（２．０ｍｌ）を加え、７
５℃にて２７時間攪拌した。反応混液を減圧下で濃縮し
て得られる残渣を分取用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（塩化メチレン：エーテル＝２０：１）を用いて精
製し、（＋）−メチル（１１Ｅ）−１１−エチリデン
−９，１０−ジヒドロ−２−メトキシ−７−メチル−
５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−５（６
Ｈ）−カルバメート（１０６ｍｇ、３３７μｍｏｌ、６
６％）を無色透明のオイルとして得た。

【００６６】[α]_D ²⁵ = +20.5゜ (c=1.20, CHCl₃) （文
献値；[α]_D ²⁵ = +20.6゜ (c=8.2×10^- ³, CHCl₃) IR(neat, cm^-1): 3320, 2940, 1710, 1650, 1630, 159
5, 1525, 1470, 1420, 1320, 1300, 1255, 1030, 825 ,
730¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 7.56 (d, J=8.58 Hz, 1H,
Ar-H), 6.55 (d, J=8.58 Hz, 1H, Ar-H), 5.43-5.49
(m, 1H, C₈-H), 5.36 (q, J=6.75 Hz, 1H, C₁₁=CH-Me),
4.90-5.02 (m, 1H, >NH), 3.88 (s, 3H, -OCH₃), 3.60
-3.70 (m, 1H, C₉-H), 3.62 (br s, 3H, -CO₂CH₃), 3.0
7 (br dd, J=16.7, 1H, C₁₀-H), 2.83 (dd,J=16.7, 1.8
7 Hz, 1H, C₁₀-H), 2.58 (br d, J=16.9 Hz, 1H, C₆-
H), 2.23 (d,J=16.9 Hz, 1H, C₆-H), 1.72 (d, J=6.75
Hz, 3H, C₁₁=C-CH₃), 1.51 (s, 3H,C₇-CH₃) MS (m/z): 314 (M⁺), 224 (M-CH₃O-CO₂CH₃ ⁺) HRMS (m/z): M⁺ (C₁₈H₂₂N₂O₃) 計算値 314.1628；測
定値 314.1608 以上の旋光度、IR、¹H-NMR、マススペクトルは文献 (A.
P. Kozikowski et al.,J. Am. Chem. Soc., 113, 4695
(1991))記載の値とよく一致した。

【００６７】参考例６

【００６８】

【化１９】

【００６９】アルゴン雰囲気下、（＋）−メチル（１
１Ｅ）−１１−エチリデン−９，１０−ジヒドロ−２−
メトキシ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ
［ｂ］ピリジン−５（６Ｈ）−カルバメート（１００ｍ
ｇ、３１８μｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍｌ）溶液
に、室温にてヨウ化トリメチルシラン（４５３μｌ、
３．１８ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流した。反応混
液にメタノール（１２ｍｌ）を加え、さらに１２時間還
流した。反応混液より減圧下溶媒を留去し、得られた残
渣に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。水層に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、塩化
メチレン（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層は合わせ
て無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し残
渣を得た。得られた残渣を分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：３）を
用いて精製し（−）−フパチンＡ（６２．６ｍｇ、２５
８μｍｏｌ、８１％）を白色固体として得た。

【００７０】mp 228.5-230.0 ℃ （文献値；mp 230℃) [α]_D ²⁵ = -148.7゜ (c=1.78, CHCl₃) （文献値；[α]_D
²⁵ = -150.0゜ (c=1.2×10^-3, CHCl₃) IR(KBr, cm^-1)3430, 3380, 2930, 1655, 1615, 1555, 1
460, 1310, 1120, 930,835, 660, 520¹H NMR (400MHz,
CDCl₃) δ:12.89 (br s, 1H, >NH), 7.90 (d, J=9.44 H
z, 1H, Ar-H), 6.42 (d, J=9.44 Hz,1H, Ar-H), 5.49
(q, J=6.74 Hz, 1H, C₁₁=CH-Me), 5.41 (br d, J=4.96
Hz, 1H, C₈-H), 3.58-3.64 (m, 1H, C₉-H), 2.89 (dd,
J=16.9, 5.15 Hz, 1H, C₁₀-H), 2.73 (dd, J=16.9, 1.5
0 Hz, 1H,C₁₀-H), 2.15 (d, J=17.0 Hz, 1H, C₆-H), 2.
11 (d, J=17.0 Hz, 1H, C₆-H), 1.68 (d, J=6.74 Hz, 3
H, C₁₁=C-CH₃), 1.55 (s, 3H, C₇-CH₃), 1.25-1.57 (b
r, 2H, -NH₂) MS (m/z)242 (M⁺), 227, 213, 187 HRMS (m/z)M⁺ (C₁₅H₁₈N₂O) 計算値 242.1419；測定値
242.1423

【００７１】以上の融点、旋光度、IR、¹H-NMR、マスス
ペクトルは文献 (Liu Jia-Sen et al., Acta Chimica S
inica, 44, 1035 (1986), W. A. Ayer et al., Can. J.
Chem., 67, 1538 (1989), A. P. Kozikowski et al.,
J. Am. Chem. Soc., 113, 4695 (1991))記載の値とよく
一致した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式［Ｉ］【化１】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、置換基を有し
てもよいアルキル基、またはシリル基を表す。）で表さ
れる６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロキノリン誘導体
に、光学活性ホスフィン、パラジウム触媒、及び塩基の
存在下、一般式［ＩＩ］【化２】（式中、Ｘ及びＹは同一または異なり、アシルオキシ
基、またはハロゲン原子を表す。）で表される１，３−
二置換−２−メチレンプロパン誘導体を反応させること
を特徴とする、一般式［ＩＩＩ］【化３】（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一または異なり、置換基を有し
てもよいアルキル基、またはシリル基を表す。）で表さ
れる光学活性５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン誘導体の製造法。