JPH061746A - フェナンスレン誘導体及びジオキソフェナンスレン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式Ｉ〜IIIのフェナンスレン誘導体 〔式中Ｒ^１，Ｒ^２及びＲ^３は同一又は異なって低級アル
キル基を示す。〕並びにこれらを酸化してＩＬ−１阻害
剤として有用なジオキソフェナンスレン誘導体を得る方
法。 【効果】これらのフェナンスレン誘導体はＩＬ−１阻害
剤有効成分化合物の合成中間体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なフェナンスレン誘
導体及びこれを用いてジオキソフェナンスレン誘導体を
製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】式（Ｉ）

【０００３】

【化７】

【０００４】、式（ＩＩ）

【０００５】

【化８】

【０００６】及び式（Ａ）

【０００７】

【化９】

【０００８】で表わされるジオキソフェナンスレン誘導
体が、インターロイキン−１（ＩＬ−１）の阻害活性を
有し、ＩＬ−１阻害剤として医薬品分野で有用であるこ
とは知られている〔国際公開ＷＯ９１／１３８５５号公
報参照〕。該誘導体はクロズル(Tripterygium wilfordi
i Hook fil var. regelii Makino) より抽出、単離して
得られるが、この方法では高純度で大量に目的物を得る
ことは困難であり、これに代わって、上記誘導体の化学
合成法の確立が当業界で望まれている。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は上記ジオキソフェナンスレン誘導体の化学合成法を確
立することにある。

【００１０】本発明者らは上記目的より鋭意研究を重ね
た結果、下式（１）、（２）及び（Ａ）で表わされる特
定の新規な中間体化合物を経由する方法によれば、上記
目的が達成され、所望の誘導体を高純度で大量に、しか
も立体選択的に合成できることを見出した。

【００１１】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式（１）

【００１２】

【化１０】

【００１３】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異な
って低級アルキル基を示す。〕で表わされるフェナンス
レン誘導体及び式（２）

【００１４】

【化１１】

【００１５】〔式中Ｒ¹ 及びＲ² は上記に同じ。〕で表
わされるフェナンスレン誘導体、並びに上記式（２）の
フェナンスレン誘導体を酸化して、式（Ｉ）

【００１６】

【化１２】

【００１７】のジオキソフェナンスレン誘導体を得る方
法及び該式（Ｉ）のジオキソフェナンスレン誘導体を酸
化して、式（ＩＩ）

【００１８】

【化１３】

【００１９】のジオキソフェナンスレン誘導体を得る方
法に係わる。

【００２０】また、本発明は同様の新規な中間体化合物
〔下記一般式（ａ）で表わされるフェナンスレン誘導
体〕及び該誘導体を経由して、同様のＩＬ−１阻害剤と
して有用なジオキソフェナンスレン誘導体〔前記式
（Ａ）で表わされる〕を製造する方法に係わる。

【００２１】

【化１４】

【００２２】〔式中Ｒ¹ 及びＲ² は上記に同じ。〕 上記各一般式において、Ｒ¹ 及びＲ² で定義される低級
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状低級ア
ルキル基を例示できる。

【００２３】本発明の上記一般式（１）、（２）及び
（ａ）で表わされる各フェナンスレン誘導体は、文献未
載の新規化合物であり、ＩＬ−１阻害活性作用を有する
式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（Ａ）で表わされるジオキソフ
ェナンスレン誘導体のそれぞれの製造用中間体として有
用である。また上記各中間体を経由する本発明方法によ
れば、医薬品として有用な所望の誘導体を高純度で大量
に、しかも立体選択的に合成できる。

【００２４】本発明のフェナンスレン誘導体（１）及び
（２）は、例えば下記反応工程式−１に示す方法により
製造することができる。

【００２５】

【化１５】

【００２６】

【化１６】

【００２７】上記反応工程式−１中、略号による表示は
それぞれ次のものを示す。

【００２８】Ｍｅ：メチル基、ＤＭＦ：ジメチルホルム
アミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、Ｐｈ：フェ
ニル基、Ｅｔ：エチル基、ＤＩＢＡＨ：水素化ジイソブ
チルアルミニウム、Ａｃ：アセチル基、ＬＡＨ：水素化
アルミニウムリチウム、ＣＡＮ：セリックアンモニウム
ニトラート〔（ＮＨ₄ ）₂ Ｃｅ（ＮＯ₃ ）₆ 〕。

【００２９】上記反応工程−１に示す各工程の詳細は、
後記参考例１〜１０及び実施例１〜２に示す通りであ
る。

【００３０】上記の内、化合物（１３）からの本発明化
合物（１）の製造反応は、例えば酢酸、プロピオン酸等
の溶媒中、酢酸マンガン(III) 、酢酸銅等の重金属酢酸
塩の存在下に行なわれる。上記において化合物（１３）
に対する酢酸塩の使用割合は、通常少なくとも２倍モル
量、好ましくは２〜３倍モル量程度とするのがよく、こ
の反応は一般に室温程度の温度条件下に、１〜４８時間
程度、好ましくは３〜２４時間程度を要して行なわれ
る。

【００３１】また、上記で得られる本発明化合物（１）
はこれを還元することによって、本発明化合物（２）と
することができる。該還元反応は、還元剤の存在下、適
当な溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、例
えば水素化リチウムアルミニウム、ＤＩＢＡＨ、水素化
ほう素ナトリウム、水素化ほう素リチウム、水素化シア
ノほう素ナトリウム、水素化トリエチルほう素ナトリウ
ム等の水素化物等を例示できる。使用される溶媒として
は、還元剤として水素化リチウムアルミニウム、ＤＩＢ
ＡＨ等のアルミニウム水素化物を用いる場合は、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテ
ル類が好ましく、水素化ほう素ナトリウム等のほう素水
素化物を用いる場合は、メタノール、エタノール、メタ
ノール−水等のアルコール類あるいはこれらアルコール
類と前記エーテル類との混合溶媒とするのが良い。還元
剤の使用量は、理論的には化合物（１）に対してハイド
ライドとして３／４当量（カルボニル基…１／４，エス
テル…１／２当量）あればよいが、通常はそれより少過
剰量用いるのが好ましい。反応は通常０〜３０℃付近に
て、０．５〜３時間程度を要して行なわれる。

【００３２】かくして得られる本発明のフェナンスレン
誘導体（２）からの所望のジオキソフェナンスレン誘導
体（Ｉ）及び（ＩＩ）の製造は、例えば下記反応工程式
−２に示す方法に従って実施することができる。

【００３３】

【化１７】

【００３４】上記反応工程式−２に示す本発明誘導体
（２）の酸化反応は、例えばＣＡＮ、硝酸セリウム等の
存在下、アセトニトリル、ジクロロメタン等の溶媒中、
０〜３０℃、好ましくは室温もしくはその付近の温度条
件下に、１０〜６０分間程度で実施される。

【００３５】上記で得られる誘導体（Ｉ）からの誘導体
（ＩＩ）の製造は、例えば酢酸等の適当な溶媒中、次亜
塩素酸ナトリウム水溶液等の次亜ハロゲン酸塩水溶液を
酸化剤として用いて、０〜３０℃の温度で約１０分〜６
０分にて実施できる。

【００３６】また、本発明のフェナンスレン誘導体
（ａ）は、例えば上記反応工程式−１で得られる化合物
（９）を出発原料として用いて、下記反応工程式−３に
示す方法により製造することができる。

【００３７】

【化１８】

【００３８】

【化１９】

【００３９】上記反応工程式−３中、略号による表示は
それぞれ前記と同じであるか又は次のものを示す。

【００４０】９−ＢＢＮ；９−ボラビシクロ〔３，３，
１〕ノナン、ＰＰＡ：ポリリン酸、ｐ−ＴｓＯＨ：パラ
トルエンスルホン酸、ＴＭＳ：トリメチルシリル基、Ｔ
ｆ：トリフルオロメタンスルホニル基、：ＤＰＰＦ：
１，１′−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセ
ン、Ｂｕ：ブチル基。

【００４１】上記反応工程−３に示す各工程の詳細は、
後記参考例１１〜１９及び実施例５に示す通りである。

【００４２】尚、上記によれば、化合物（チ）の光学活
性体を製造することもでき、該化合物を経由すれば、目
的化合物（ａ）の光学活性体を得ることも可能である。
その具体例は、後記参考例２１〜２２及び実施例８〜９
に示す通りである。

【００４３】上記で得られる本発明フェナンスレン誘導
体（ａ）は、これを例えば下記反応工程式−４に示す反
応に従わせることによって、所望のジオキソフェナンス
レン誘導体（Ａ）に導くことができる。その詳細は、後
記実施例６に示す。

【００４４】

【化２０】

【００４５】更に、上記反応工程式−３に示す方法に従
い得られる化合物（ヌ）は、これを下記反応工程式−５
に示す反応に従わせることによって、本発明フェナンス
レン誘導体（ａ）に変換することができる。

【００４６】

【化２１】

【００４７】上記反応工程式−５に示す方法の詳細は、
後記参考例２０及び実施例７に示す通りである。

【００４８】

【化２２】

【００４９】上記反応工程式−６中、ＡＩＢＮはα，
α′−アゾビスイソブチロニトリルを示す。

【００５０】本発明誘導体（２）は、前述の化合物
（チ）より、上記反応行程式−６に示す方法に従い製造
することもできる。特にこの方法において、化合物
（チ）の光学活性体を用いれば、本発明誘導体（２）の
光学活性体を得ることができる。その詳細は、後記参考
例２３〜２５及び実施例１０〜１２に示す通りである。

【００５１】上記反応工程式−１乃至−６に示した各化
学的処理手段により得られる目的化合物（本発明フェナ
ンスレン誘導体及び所望のジオキソフェナンスレン誘導
体を含む）は、各反応の終了後、通常の各種分離手段に
より単離精製できる。該手段としては、例えば溶媒留
去、溶媒抽出、沈殿、再結晶、カラムクロマトグラフィ
ー、プレパラティブクロマトグラフィー等を任意に採用
できる。

【００５２】かくして得られる所望の誘導体（Ｉ）、
（ＩＩ）、（Ａ）及びそれらの塩は、ＩＬ−１の阻害活
性を有し、ＩＬ−１阻害剤として有用である。かかる医
薬品としての利用に際し上記有効成分化合物は慣用され
る医薬製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態
として、ヒト及びその他の動物に投与できる。上記医薬
製剤担体、製剤形態（投与単位形態）、その調整、その
投与経路等は、通常の医薬製剤のそれらと同様のものと
することができ、各種形態の製剤は、いずれも常法に従
い、慣用される担体を用いて調製される。

【００５３】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明のフェナンスレン誘導体の製造のための原料化合物
の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明誘導体の製
造例及び該誘導体からの所望医薬品有効成分化合物の製
造例をそれぞれ実施例として挙げる。

【００５４】

【参考例１】 化合物（４）の製造 ４−ブロモ−２−イソプロピルフェノール５ｇと無水炭
酸カリウム３．３７ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）懸濁液７０ｍｌに、アリルブロマイド２．９５ｇを
溶解したＤＭＦ溶液１５ｍｌを加え、８０℃にて３時間
攪拌した。冷後、水を加え、ジエチルエーテルにて抽出
し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン）にて精製し
て、目的化合物４．６ｇを得た。

【００５５】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．２２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５），５．９５−６．１０（１Ｈ，ｍ），５．３
５−５．４５（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．３１（１
Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．
５），３．３２（１Ｈ，sept，Ｊ＝７．３），１．２０
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）

【００５６】

【参考例２】 化合物（５）（Ｒ¹ ＝Ｍｅ）の製造 ナトリウムメチラート２９．６ｇを無水メタノール１４
０ｍｌと無水ＤＭＦ８０ｍｌに溶かし、これにＣｕＩ２
６．４ｇを加えた。この懸濁液にアリル−１−（４−メ
トキシ−２−イソプロピル）フェニルエーテル３５ｇを
溶解した無水ＤＭＦ溶液５８ｍｌを９０℃で加えた。８
時間還流し、冷後、不溶物を濾別した。濾液に水を加え
ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮し
た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝５０：１）に
て精製して、目的化合物２６．１ｇを得た。

【００５７】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），６．７６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
８，３．０），６．０１−６．１１（１Ｈ，ｍ），５．
３８−５．４５（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．２７（１
Ｈ，ｍ），４．４７−４．５０（２Ｈ，ｍ），３．７７
（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．８），
１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）

【００５８】

【参考例３】 化合物（６）（Ｒ¹ ＝Ｍｅ）の製造 アリル−１−（４−メトキシ−２−イソプロピル）フェ
ニルエーテル２５．３ｇを２００℃±５℃で３時間撹拌
した。冷後カラムクロマトグラフィー（溶出液；ジエチ
ルエーテル：ｎ−ヘキサン＝２０：１）にて精製して、
目的化合物２３．１ｇを得た。

【００５９】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），６．５２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．９），５．９６−６．１８（１Ｈ，ｍ），
５．１７−５．２３（２Ｈ，ｍ），４．６５（１Ｈ，
ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，brd ，
Ｊ＝５．６），３．２２（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．８），
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）

【００６０】

【参考例４】 化合物（７）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の製
造 ２−アリル−４−メトキシ−６−イソプロピルフェノー
ル１１．３ｇとＫ₂ ＣＯ₃ ３１．９ｇのアセトン懸濁液
４００ｍｌに硫酸ジメチル３０．９ｇを加え、５時間還
流した。冷後水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−
ヘキサン＝１：５０）にて精製して、目的化合物１１．
９５ｇを得た。

【００６１】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１），６．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．１），５．９１−６．０５（１Ｈ，ｍ），
５．０７−５．１５（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，
ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，brd ，
Ｊ＝６．３），３．３１（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．９），
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【００６２】

【参考例５】 化合物（８）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の製
造 １−アリル−２，５−ジメトキシ−３−イソプロピルベ
ンゼン２１ｇを溶解したＴＨＦ液３２０ｍｌに０℃でボ
ラン−硫化ジメチル錯体３．５２ｍｌを加えた後、室温
にて２．５時間撹拌した。、この反応液に０℃で水２４
５ｍｌ、次いで２Ｎ ＮａＯＨ６３．６ｍｌ、３０％Ｈ
₂ Ｏ₂ １２．２ｍｌを加えた後、室温にて７時間撹拌し
た。反応混合液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エ
チル＝２０：１）にて精製して、目的化合物２０．７ｇ
を得た。

【００６３】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ： ６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１），６．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．１），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７１
（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８），
３．２９（１Ｈ，sept，Ｊ＝７．３），２．７３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．８１−１．８９（２Ｈ，
ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）

【００６４】

【参考例６】 化合物（９）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の製
造 オキザリルクロライド０．０７６ｍｌを溶解したジクロ
ロメタン１．３６ｍｌに−７８℃でジメチルスルホキシ
ド０．１２１ｍｌを加えた。この反応液に、３−（２，
５−ジメトキシ−３−イソプロピルフェニル）−１−プ
ロパノール１７０ｍｇを溶かしたジクロロメタン溶液
１．２ｍｌを加え、３０分間撹拌した。この反応混合物
に−７８℃でトリエチルアミン０．５０５ｍｌを加え、
１０分間撹拌後、室温にて３５分間撹拌した。反応液に
水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃
縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１
０）にて精製して、目的化合物１２０ｍｇを得た。

【００６５】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
９．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２），６．６６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．１），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
１），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），
３．２７（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．９），２．９４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），２．７６−２．８１（２Ｈ，
ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【００６６】

【参考例７】 化合物（１０）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 ３−（２，５−ジメトキシ−３−フェニルイソプロピル
フェニル）−プロピオンアルデヒド７．１ｇ及びＰｈ₃
Ｐ＝Ｃ（ＣＨ₃ ）ＣＯ₂ Ｅｔ１５．２ｇをベンゼン１５
０ｍｌに溶解し、７０℃で１．３時間撹拌した。反応液
に水を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：１
０）にて精製して、目的化合物９．２ｇを得た。

【００６７】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．８４（１Ｈ，td-like ，Ｊ＝７．３，１．５），
６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．０），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），
３．３０（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．８），２．７２−２．
７６（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５２（２Ｈ，ｍ），
１．８１（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）

【００６８】

【参考例８】 化合物（１１）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 ２−メチル−３−｛２−（２，５−ジメチル−３−イソ
プロピルフェニル）エチル｝−アクリル酸エチル９ｇを
ＴＨＦ２００ｍｌに溶解し、これに−７８℃でＤＩＢＡ
Ｈ８３．６ｍｌ（１．０２Ｍトルエン中）を加え、３０
分間撹拌した。反応混合液に水を加え、不溶物を濾別
し、濾液をジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝１５：１）にて
精製して、目的化合物７．８ｇを得た。

【００６９】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１），６．５７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．１），５．４８−５．５２（１Ｈ，ｍ），
３．９８（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６
９（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．
９），２．６４−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．３３−
２．３９（２Ｈ，ｍ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．２
２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【００７０】

【参考例９】 化合物（１２）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 ２−メチル−３−｛２−（２，５−ジメトキシ−３−イ
ソプロピルフェニル）エチル｝アリルアルコール７．５
ｇ及び四臭化炭素１３．４４ｇをジクロロメタン１９０
ｍｌに溶解し、これに−２０℃でトリフェニルフォスフ
ィン１０．６ｇを加えた後、１５分間撹拌した。反応混
合液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝
１：３０）にて精製して、目的化合物７．９ｇを得た。

【００７１】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９），６．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．９），５．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１），３．９７（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），
３．６９（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，sept，Ｊ＝
６．９），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），２．３
０−２．４１（２Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【００７２】

【参考例１０】 化合物（１３）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）
の製造 ６０％水素化ナトリウム４８４ｍｇを懸濁したＴＨＦ溶
液１４ｍｌに、０℃で２−メチルアセト酢酸エチル１．
７ｇ／ＴＨＦ１４ｍｌを加え、１５分間撹拌した。この
反応液に１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン
液７．５５ｍｌ、次いでＨＭＰＡ６．８ｍｌを０℃で加
えた。３０分間撹拌後、２−メチル−３−｛２−（２，
５−ジメトキシ−３−イソプロピルフェニル）エチル｝
アリルブロマイド３．３５ｇを溶かしたＴＨＦ１４ｍｌ
を０℃で加えた。室温で１５時間撹拌後、希塩酸を加
え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し
た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶
出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて
精製して、目的化合物２．３９ｇを得た。

【００７３】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），６．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．０），５．２０−５．２５（１Ｈ，ｍ），
４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），３．７７（３Ｈ，
ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７．０），３．３０（１Ｈ，sept，Ｊ＝７．３），
２．５５−２．７１（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３３
（４Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．３３（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
２），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）

【００７４】

【参考例１１】 化合物（イ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 １−アリル−２，５−ジメトキシ−３−イソプロピルベ
ンゼン７ｇを溶解したＴＨＦ１２．７ｍｌ溶液に氷冷下
に０．５Ｍ ９−ＢＢＮ（ＴＨＦ中）６７ｍｌを２０分
間で加えた後、室温にて３時間撹拌した。これに−２０
〜−２５℃で１．０Ｍ ＬｉＡｌ（ｔ−ＯＢｕ）₃ Ｈ
（ＴＨＦ中）３３．４ｍｌをＣＯ下４５分間で加え、
１．５時間撹拌後、１時間かけて室温まで昇温した。こ
の反応液に２０℃以下でＮａＨ₂ ＰＯ₄ ２６．２ｇとＫ
₂ ＨＰＯ₄ ・２Ｈ₂ Ｏ２９．３ｇを溶かした水溶液７
６．４ｍｌ、次いで３０％Ｈ₂ Ｏ₂ １３．４ｍｌを加
え、室温にて１時間撹拌した。反応混合液に水を加え、
エーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。濃縮後、得られた
粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジエチ
ルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：５）にて精製して、目
的化合物３．１ｇを得た。

【００７５】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
９．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５），６．６５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．２），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
２），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），
３．２９（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．９），２．６５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６），２．４８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝
７．１，１．５），１．９０〜２．０３（２Ｈ，ｍ），
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【００７６】

【参考例１２】 化合物（ロ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 ４−（２，５−ジメトキシ−３−フェニルイソプロピル
フェニル）−ブチルアルデヒド２．９ｇを溶解したジオ
キサン１５０ｍｌ溶液に室温にてスルファミン酸１．５
ｇ水溶液１５０ｍｌ、次いで亜塩素酸ナトリウム１．４
ｇ水溶液２５ｍｌを加え、３０分間撹拌した。反応液を
エーテルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出
液；クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し
て、目的化合物３．０ｇを得た。

【００７７】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１），６．５６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．１），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６８
（３Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．９），
２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），２．４２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．４），１．９６（２Ｈ，quintet ，Ｊ＝
７．４），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【００７８】

【参考例１３】 化合物（ハ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 ４−（２，５−ジメトキシ−３−フェニルイソプロピル
フェニル）−酪酸２．９ｇにＰＰＡ４５ｇを加え、８０
℃で１時間撹拌した。反応液に氷水を加え、エーテルに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢
酸エチル＝２０：１）にて精製して、目的化合物２．１
ｇを得た。

【００７９】融点：６０〜６１．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．７１（１Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６
９（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．
９），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），２．６０
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４），２．０３（２Ｈ，quintet
，Ｊ＝６．４），１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【００８０】

【参考例１４】 化合物（ホ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 ５，８−ジメトキシ−６−イソプロピル−１−テトラロ
ン１．９ｇを溶解したベンゼン１５ｍｌとエーテル２１
ｍｌの混合液に３．０Ｍヨウ化メチルマグネシウムエー
テル液２．９８ｍｌを氷冷下にて加えた後、室温にて３
時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニア水を加え、
エーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られ
た油状物をベンゼン４５ｍｌに溶解し、これにｐ−トル
エンスルホン酸２０ｍｇを加え、水を除去しながら４５
分間還流した。反応混合液に水を加え、エーテルにて抽
出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ
−ヘキサン＝１：１５）にて精製して、目的化合物１．
６６ｇを得た。

【００８１】油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．５５（１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝
４．９，１．４），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６５
（３Ｈ，ｓ），３．３３（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．９），
２．６８（２Ｈ，Ｊ＝７．５），２．１９（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．４），２．０３〜２．１０（２Ｈ，ｍ），１．
２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【００８２】

【参考例１５】 化合物（ヘ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 １，４−ジメトキシ−５−メチル−２−イソプロピル−
７，８−ジヒドロナフタレン１．５ｇを溶解したＴＨＦ
２０ｍｌ溶液に氷冷下ボラン−硫化ジメチル錯体０．３
３ｍｌを加え、室温にて３時間撹拌した。これに氷冷下
に水１６ｍｌ、２Ｎ ＮａＯＨ４．１ｍｌ及び３０％Ｈ
₂ Ｏ₂ ０．７８ｍｌを加え、室温にて２．５時間撹拌し
た。反応液に水を加え、エーテルにて抽出した。有機層
を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。濃縮後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝１５：
１）にて精製して、目的化合物１．４ｇを得た。

【００８３】融点：９２〜９４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．５７（１Ｈ，ｓ），３．９７〜４．０３（１Ｈ，
ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），
３．３３（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．９），３．０８（１
Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．６），２．７０〜２．８６
（２Ｈ，ｍ），１．８８〜１．９６（２Ｈ，ｍ），１．
２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），１．１６（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．１）

【００８４】

【参考例１６】 化合物（ト）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 オキザリルクロリド０．１ｍｌを溶解したジクロロメタ
ン溶液２．５ｍｌに、−５０〜−６０℃でＤＭＳＯ
０．１７ｍｌを溶かしたジクロロメタン溶液０．５ｍｌ
を加えた。３分後、６−ヒドロキシ−１，４−ジメトキ
シ−５−メチル−２−イソプロピル−５，６，７，８−
テトラヒドロナフタレン２６４ｍｇを溶解したジクロロ
メタン液１ｍｌを−５０〜−６０℃にて加えた。１５分
後、反応液にＥｔ₃ Ｎ ０．７ｍｌを−５０〜−６０℃
で加え、５分後、室温にて１時間撹拌した。反応混合液
に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
濃縮後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：５）
にて精製して、目的化合物２３５ｍｇを得た。

【００８５】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δppm ：６．６５（１Ｈ，ｓ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３），３．６
９（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．
８），３．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．０，６．
３，３．７），２．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．
０，１２．３，４．９），２．７３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１６．４，４．９，３．７），２．４０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１６．４，１２．３，６．３），１．３５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）

【００８６】

【参考例１７】 化合物（チ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 水酸化カリウム１．５１ｇの水溶液（４ｍｌ）を０℃に
冷却し、メタノールを４５ｍｌ加え、更に参考例１６で
得られた化合物６．３ｇのメタノール（９ｍｌ）溶液を
加えた。混合液を−２０℃に冷却し、エチルビニルケト
ン２ｇを加え、−２０℃で１時間、次いで室温で１５時
間撹拌した。反応終了後、希塩酸を注入して酸性とし、
更に水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキ
サン：クロロホルム＝２５：１２５：３）にて精製し
て、目的化合物４．７ｇを得た。

【００８７】融点：１３５〜１３７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６５（１Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．６
５（３Ｈ，ｓ），２．２５−３．３６（２Ｈ，ｍ），
３．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１，２．
５），２．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．
５，３．５），２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．
１，１４．７，５．１），２．４１−２．５３（２Ｈ，
ｍ），２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ），１．８７（３
Ｈ，ｓ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．６５
（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），
１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０）

【００８８】

【参考例１８】 化合物（リ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 液体アンモニア３０ｍｌ中に金属リチウム１２７ｍｇを
−７８℃で加え、１５分間撹拌した。そこに、参考例１
７で得られた化合物１ｇとｔ−ブタノール４５０ｍｇを
溶かしたＴＨＦ（７ｍｌ）を加え、−７８℃で３０分間
撹拌した。反応終了後、イソプレン１．３７ｍｌを加え
て過剰の試薬と反応させ、窒素気流下アンモニアを留去
した。

【００８９】次に、残渣にＴＨＦ８ｍｌを加えて溶か
し、氷冷下、塩化トリメチルシリル１．９５ｇとトリエ
チルアミン２．４７ｇを溶かしたＴＨＦ（７ｍｌ）を加
え、氷冷下３０分間撹拌した。反応混合液に飽和重曹水
を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し
た。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝
１：２０）にて精製して、目的化合物９３０ｍｇを得
た。

【００９０】融点：１２４〜１２５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．５８（１Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６
８（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．
８），３．１０−３．１８（１Ｈ，ｍ），２．９７−
３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
１７．５，１２．２，６．８），２．２１−２．４０
（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．
６３（３Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ），１．４１−１．５３（２
Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．１
６（３Ｈ，ｓ），０．１９（９Ｈ，ｓ）

【００９１】

【参考例１９】 化合物（ヌ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 参考例１８で得られた化合物５００ｍｇをＴＨＦ７ｍｌ
に溶解し、０℃で１．４Ｍのメチルリチウムジエチルエ
ーテル溶液１．０７ｍｌを加え、０℃で１５分間、次い
で室温にて３０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却
し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド４
７５ｍｇを溶かしたＴＨＦ（７ｍｌ）を加え、０〜５℃
で９．５時間撹拌した。反応混合液に水を加え、ジエチ
ルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。得られた粗
生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：５０）にて
精製して、目的化合物３１０ｍｇを得た。

【００９２】融点：１３２．５〜１３３．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６０（１Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．６
８（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３７（２Ｈ，ｍ），
３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｄ
ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１２．２，６．５），２．３１−
２．６５（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．１１（１Ｈ，
ｍ），１．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９），１．４８−
１．６３（２Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８），１．２１（３Ｈ，ｓ）

【００９３】

【参考例２０】 化合物（ル）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
製造 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４０
２ｍｇ及び塩化リチウム３０ｍｇをＴＨＦ８ｍｌ中に懸
濁させ、次いで参考例１９で得られた化合物１６０ｍｇ
を加えて、アルゴン気流下に室温で１５分間撹拌した。
次に反応液を５０℃に加熱し、一酸化炭素を吹き込みな
がら２時間撹拌し、続いてトリブチル錫ハイドライド１
１８ｍｇを溶かしたＴＨＦ５ｍｌを５０℃で３．５時間
かけて滴下し、５０℃で２１時間撹拌した。反応混合液
に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
した・。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサ
ン：クロロホルム＝２０：３００：３）にて精製して、
目的化合物４５ｍｇを得た。

【００９４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δppm ：１０．２１（１Ｈ，ｓ），６．６１（１
Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，
ｓ），３．３１（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．８），３．１１
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，５．３，１．５），
３．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５，３．
３），２．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．
７，６．６），２．４１−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．
１８−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．５），１．２５−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．２
３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８），１．１２（３Ｈ，ｓ）

【００９５】

【参考例２１】 化合物（チ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の
光学異性体の製造 参考例１６で得られた化合物１．８ｇ及びＮ−（ｐ−ト
リフルオロメチル）ベンジルシンコニジウムブロマイド
３６６ｍｇを脱気したトルエン１３０ｍｌに溶かし、こ
れに脱気した水酸化カリウム２．０８ｇの水溶液（３．
４７ｍｌ）を０℃で加え、−４５℃で３０分間攪拌し
た。次に、エチルビニルケトン８６４ｍｇを加え、−４
５℃で１時間攪拌後、室温で１３．５時間攪拌した。続
いて、１８−クラウン−６を１９０ｍｇ加えて、室温で
１２時間攪拌し、更に１８−クラウン−６を１９０ｍｇ
加えて室温で５．５日間攪拌した。

【００９６】反応終了後、希塩酸を滴下して酸性とし、
ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキ
サン＝１：５）にて精製して、目的化合物の結晶（融点
＝１６３〜１６８℃）４９０ｍｇを得た。

【００９７】このものの ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、参
考例１７で得られた化合物と一致し、該化合物の〔α〕
_D は＋３０７．５６°（ｃ＝０．６０８、ＣＨＣｌ₃ ）
を示した。その光学純度については、シフト試薬として
Ｅｕ（ｈｆｃ）₃ ＜→トリス〔３−（ヘプタフルオロ−
１−ヒドロキシブチリデン）−（＋）−カンファラト〕
ユーロピウム＞を用いて重ベンゼン中の ¹Ｈ−ＮＭＲス
ペクトルを測定して、Ｒ¹ のメチル基のプロトンのシグ
ナルより、９１％ｅｅと判明した。また、不斉中心の絶
対配置は、Ｓと決定された〔Tetrahedron; Asymmetry,
1 (4), 265(1990)参照〕。

【００９８】上記で得られた化合物につき、再結晶（エ
タノール）を繰返し行なって精製して、純度約１００％
の光学活性体を得た。この光学活性体（目的化合物）結
晶の融点は１７４．３℃であった。また、このものの
〔α〕_D は＋３６０．２°（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ₃ ）
を示し、その光学純度は、上記と同じシフト試薬を用い
た重ベンゼン中の ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定の結果、
Ｒ¹ のメチル基のプロトンのシグナルより、約１００％
ｅｅと判明した。

【００９９】

【参考例２２】 化合物（リ）及び化合物（ヌ）（光学
活性体）の製造 上記で得られた化合物（チ）の光学活性体を用い、参考
例１８及び１９と同様にして、化合物（リ）及び化合物
（ヌ）のそれぞれの光学活性体（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）を
得た。得られた各化合物の融点及び旋光度を次に示す。

【０１００】化合物（リ）の光学活性体： 融点：７７．７℃、〔α〕_D ＝＋１２０．２°（ｃ＝
０．６、ＣＨＣｌ₃ ） 化合物（ヌ）の光学活性体： 融点：１３６〜１３６．５℃、〔α〕_D ＝＋１２２°
（ｃ＝０．４６、ＣＨＣｌ ₃ ）

【０１０１】

【参考例２３】 化合物（ヲ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；光
学活性体）の製造 ＣｅＣｌ₃ ・７Ｈ₂ Ｏ（減圧下、１４０℃で乾燥したも
の）９１ｍｇをメタノール３ｍｌに加え、０℃に冷却
し、これに参考例２１で得られた化合物（チ）の光学活
性体２００ｍｇを加えた。次に、水素化ホウ素ナトリウ
ム２３ｍｇを２分間をかけて加え、室温で４５分間攪拌
した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液…ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝７：３）で生成して、無色油状の目的化合物２０
１ｍｇを得た。

【０１０２】〔α〕_D ＝＋２６１．０°（ｃ＝０．６
０、ＣＨＣｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６１（１Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｍ），３．７
９（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．２９（１
Ｈ，quintet ，Ｊ＝７．０），３．１２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１６．４，４．３，２．１），２．８０（２
Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，
ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），
１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．２１（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０）

【０１０３】

【参考例２４】 化合物（ワ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；光
学活性体）の製造 上記で得られた化合物（ヲ）２０１ｍｇと４−ジメチル
アミノピリジン７ｍｇのジクロロメタン溶液４ｍｌを、
０℃に冷却し、トリエチルアミン０．０９ｍｌとブロモ
ジメチルクロロシラン０．０８ｍｌを滴下し、室温で３
０分間攪拌して。反応終了後、有機層を分取し、飽和食
塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、無
色油状の目的化合物を得た。得られた化合物は精製する
ことなく引き続く反応に用いた。

【０１０４】

【参考例２５】 化合物（カ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；光
学活性体）の製造 参考例２４で得られた化合物（ヲ）のベンゼン３０ｍｌ
溶液に、水素化トリフェニル錫０．１６ｍｌとα，α′
−アゾビスイソブチロニトリル２ｍｇのベンゼン溶液
１．６ｍｌ混合液を、還流下に２時間を要して滴下し
た。続いて５時間加熱還流後、溶媒を減圧留去して、黄
色油状の粗生成物を得た。得られた化合物は精製するこ
となく引き続く反応に用いた。

【０１０５】

【実施例１】 化合物（１）の製造 ９−（２，５−ジメトキシ−３−イソプロピルフェニ
ル）−２，６−ジメチル−３−オキソ−６−ノネノン酸
エチル２．４ｇ及び酢酸マンガン（ＩＩＩ）３．１９ｇ
を酢酸４５ｍｌに懸濁させ、室温にて２０時間撹拌し
た。不溶物を濾別し、濾液に水を加え、クロロホルムに
て抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（溶出液；ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝
１：１０）にて精製して、目的化合物１．６８ｇを得
た。

【０１０６】融点：１３５〜１３７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．６０（１Ｈ，ｓ），４．１２−４．２１（２Ｈ，
ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），
３．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．３，２．
４），３．３０（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．９），３．００
−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（１Ｈ，
ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５．１，４．
４，３．０），２．１４−２．２０（１Ｈ，ｍ），１．
９０−２．００（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１１．３），１．４９−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．
４７（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．２２
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９）

【０１０７】

【実施例２】 化合物（２）の製造 ＬｉＡｌＨ₄ ７０９ｍｇを懸濁したＴＨＦ６ｍｌに０℃
で３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１
−エトキシカルボニル−１，４ａ−ジメチル−５，８−
ジメトキシ−７−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−
フェナンスレノン７５０ｍｇを溶解したＴＨＦ１２ｍｌ
を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応混合液に水
を加え、不溶物を濾別した後、濾液をジエチルエーテル
にて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢
酸エチル＝３：１）にて精製して、目的化合物６０５ｍ
ｇを得た。

【０１０８】融点：１７７〜１７８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．５７（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．３），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，
ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．
７），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３），３．２７
（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．８），３．１５（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１３．７，３．７，３．７），３．０２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．５，４．２），２．６１（１Ｈ，
ｄｄｄ，Ｊ＝１７．５，１２．３，６．３），１．８８
−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８３（１Ｈ，
ｍ），１．３８−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．３３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７），３．１９（３Ｈ，ｓ），１．
２３−１．２８（１Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｓ），
１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．２０（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８）

【０１０９】

【実施例３】 化合物（Ｉ）の製造 １，２，３，４，４ａ，５，８，９，１０，１０ａ−デ
カヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
−５，８−ジメトキシ−１，４ａ−ジメチル−７−（１
−メチルエチル）−フェナンスレン４００ｍｇをアセト
ニトリル３０ｍｌに懸濁させ、これに室温にてＣＡＮ
１．２７ｇを溶解した水溶液１５．５ｍｌを加え、２０
分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：酢酸エ
チル＝３：１）にて精製して、無晶形の目的化合物３２
０ｍｇを得た。

【０１１０】¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δppm ：６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０），
４．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２），３．４８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．６），３．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１１．２），２．９７（１Ｈ，sept，Ｊ＝６．
８，１．０），２．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．
８，３．７，３．７），２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２
０．３，４．６），２．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２
０．３，１１．７，７．３），１．９０−２．０１（２
Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，
８．３，３．７），１．３９（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１
９．１，１１．７，１１．７，４．６），１．２９（３
Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．１７−１．２６
（１Ｈ，ｍ），１．１９（１Ｈ，brd ，Ｊ＝１１．
７），１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．０８
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８）

【０１１１】

【実施例４】 化合物（ＩＩ）の製造 １，２，３，４，４ａ，５，８，９，１０，１０ａ−デ
カヒドロ−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）
−１，４ａ−ジメチル−７−（１−メチルエチル）−
５，８−ジオキソ−フェナンスレン１６０ｍｇを酢酸
２．５ｍｌに溶解し、室温にて、次亜塩素酸ナトリウム
（８．５〜１３．５％水溶液）１ｍｌを加え、１時間撹
拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出
した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃
縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝５：１）にて精
製して、黄橙色粉末状目的化合物１４５ｍｇを得た。

【０１１２】¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δppm ：６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１），
４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０），３．４６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０），３．００（１Ｈ，sept，Ｊ＝
７．０），２．６３−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．１８
−２．５８（２Ｈ，ｍ），１．７１−２．０８（３Ｈ，
ｍ），１．３５−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３５（３
Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．１１（６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．０）

【０１１３】

【実施例５】 化合物（ａ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の製
造 参考例１９で得られた化合物２００ｍｇ、トリブチルア
ミン１６０ｍｇ、ｐｄ（ＯＡｃ）₂ ２．６ｍｇ、１，
１′−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン（Ｄ
ＰＰＦ）１４．４ｍｇをＤＭＦ１．７３ｍｌと水０．７
８ｍｌ中、ＣＯ下、９５℃で３．５時間撹拌した。反応
液に水を加え、エーテルにて抽出した。有機層を飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて
精製して、目的化合物２８３ｍｇを得た。

【０１１４】¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δppm ：６．６０（１Ｈ，ｓ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，se
pt，Ｊ＝６．８），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），
２．９３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５，３．
７），２．５５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３３−
２．４３（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，
ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．５３−１．６６（２
Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．２
２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．４５（３Ｈ，ｓ）

【０１１５】

【実施例６】 化合物（Ａ）の製造 ５，８−ジメトキシ−１，４ａ−ジメチル−７−イソプ
ロピル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−２−フェナントレンカルボン酸５．５ｇをアセトニ
トリル４４０ｍｌに溶解し、これにＣＡＮ１８．６ｇを
溶かした水溶液１１０ｍｌを加え、室温にて３５分間撹
拌した。反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝３
０：１）にて精製して、目的化合物４．１５ｇを得た。

【０１１６】¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δppm ：６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０），
３．０１（１Ｈ，septd ，Ｊ＝６．８，１．０），２．
７５−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．６１（２
Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２０．３，１
１．５，６．８），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），
２．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４），１．４１−１．５
６（２Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｓ），１．１２（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
８）

【０１１７】

【実施例７】 化合物（ａ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ）の製
造 ５，８−ジメトキシ−１，４ａ−ジメチル−７−イソプ
ロピル−３，４，４ａ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒド
ロ−２−フェナントレンアルデヒド９．９ｍｇを溶解し
たジオキサン溶液０．７ｍｌにスルファミン酸３．７ｍ
ｇを溶かした水溶液０．７ｍｌを加えた。次いで亜塩素
酸ナトリウム３．５ｍｇを溶かした水溶液０．０６ｍｌ
を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に水を加
え、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。得ら
れた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出液；ク
ロロホルム：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、実施
例５で得られた化合物と同一の化合物７ｍｇを得た。

【０１１８】

【実施例８】 化合物（ａ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；光学
活性体）の製造 参考例２２で得られた化合物（ヌ）の光学活性体を用い
て、実施例５と同様にして、化合物（ａ）の光学活性体
を得た。

【０１１９】融点＝１８２〜１８５℃ 〔α〕_D ＝＋１９７．４°（ｃ＝０．３０、ＣＨＣ
ｌ₃ ）

【０１２０】

【実施例９】 化合物（Ａ）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；光学
活性体）の製造 実施例８に続いて、化合物（ａ）の光学活性体を、実施
例６と同様の方法で酸化して、化合物（Ａ）の光学活性
体を得た。得られた化合物の融点、旋光度及び¹ Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトルデーターは、天然より得られた標品のそ
れと一致した。

【０１２１】

【実施例１０】 化合物（２）（Ｒ¹ ＝Ｒ² ＝Ｍｅ；光
学活性体）の製造 参考例２５で得られた粗生成物をＴＨＦ−メタノール
（１：１）混液１．８２ｍｌに溶解し、これに炭酸ナト
リウム７８ｍｇと３０％過酸化水素水０．３７ｍｌとを
加えて９時間還流した。反応終了後、減圧濃縮し、残渣
に水を加えてクロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を飽和食塩水で洗浄し、続いて無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９５：５の溶出画分より、化合物（ワ）２７ｍｇを
回収した。また、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：４の
溶出画分より下記性質を有する目的化合物（２）７４ｍ
ｇの無色結晶を得た。

【０１２２】融点＝１８４〜１８６℃ 〔α〕_D ＝＋１０２．５°（ｃ＝０．４０、ＣＨＣ
ｌ₃ ）¹ Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δppm ：
６．５７（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．２），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，
ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．
４），３．３８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３），３．２
８（１Ｈ，quint ，Ｊ＝６．８），３．１５（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１３．７，３．５），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１７．７，３．９），２．８２（１Ｈ，ｂｒ），
２．６７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．９，１２．１，
６．２），２．４０（１Ｈ，ｂｒ），１．９４（２Ｈ，
ｍ），１．７９（１Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｍ），
１．３２（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．２
１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６．８）

【０１２３】

【実施例１１】 化合物（Ｉ）の光学活性体の製造 実施例１０で得られた化合物（２）の光学活性体を、実
施例３と同様にして酸化して、化合物（Ｉ）の光学活性
体を得た。得られた化合物の融点、旋光度、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルデーターは、天然より得られた標品のそれ
と一致した。

【０１２４】

【実施例１２】 化合物（ＩＩ）の光学活性体の製造 実施例１１で得られた化合物（Ｉ）の光学活性体を、実
施例４と同様の方法で酸化して、化合物（ＩＩ）の光学
活性体を得た。得られた化合物の融点、旋光度、¹ Ｈ−
ＮＭＲスペクトルデーターは、天然より得られた標品の
それと一致した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 66/00 8930−4Ｈ 67/343 69/757 Ｚ 9279−4Ｈ

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は同一又は異なって低級アル
   キル基を示す。〕で表わされるフェナンスレン誘導体。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 〔式中Ｒ¹ 及びＲ² は上記に同じ。〕で表わされるフェ
   ナンスレン誘導体。
3. 【請求項３】 請求項２に記載のフェナンスレン誘導体
   を酸化して、式 【化３】 で表わされるジオキソフェナンスレン誘導体を得ること
   を特徴とするジオキソフェナンスレン誘導体の製造法。
4. 【請求項４】 請求項３に記載のジオキソフェナンスレ
   ン誘導体を酸化して、式 【化４】 で表わされるジオキソフェナンスレン誘導体を得ること
   を特徴とするジオキソフェナンスレン誘導体の製造法。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 〔式中Ｒ¹ 及びＲ² は上記に同じ。〕で表わされるフェ
   ナンスレン誘導体。
6. 【請求項６】 請求項５に記載のフェナンスレン誘導体
   を酸化して、式 【化６】 で表わされるジオキソフェナンスレン誘導体を得ること
   を特徴とするジオキソフェナンスレン誘導体の製造法。