ITMI991860A1 - Derivati di acidi 2-ammino-biciclo(3.1.0)-esan-2,6-bicarbossilici e procedimento per la loro preparazione - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda composti di formula
e riguarda un nuovo procedimento per la fabbricazione di composti di formula generale
m cui
T è tritio;
R<1 >è ossidrile, inferiore alcossi, inferiore alchenilossi, benzilossi, idrogeno, deuterio oppure tritio; R<11 >è idrogeno, deuterio oppure eventualmente tritio, ossidrile oppure il gruppo amminico e
R<2 >è idrogeno oppure eventualmente tritio oppure
R<1 >e R<2 >formano un legame.
Composti di formula generale I sono ligandi per i recettori metabotropici del glutammato del gruppo II.
Nel sistema nervoso centrale (CNS), la trasmissione degli stimoli avviene mediante la interazione di un neurotrasmettitore che viene inviato da un neurone con un neurorecettore. L'acido L-glutammico, il neurotrasmettitore che si trova più comunemente nel CNS, ha un ruolo critico in un gran numero di processi fisiologici. I recettori di stimoli dipendenti dal glutammato sono divisi in due gruppi principali. Il primo gruppo principale forma canali degli ioni controllati da ligandi. I recettori metabotropici del glutammato (mGluR) appartengono al secondo gruppo principale e inoltre appartengono alla famiglia dei recettori copulati con la proteina G.
Attualmente sono noti otto differenti membri di questi mGluR e di questi alcuni hanno anche sottotipi. Sulla base di parametri strutturali, del differente percorso di segnale del secondo messaggero e della differente affinità nei confronti di composti chimici di basso peso molecolare, questi otto recettori possono venire suddivisi in tre sottogruppi:
mGluRl e mGluRS appartengono al gruppo I, mGluR2 e mGluR3 appartengono al gruppo II e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 appartengono al gruppo III.
In generale, questi recettori funzionano nel senso di modulare il rilascio presinaptico del glutammato e la sensibilità postsinaptica della cellula neuronaie nei confronti di una eccitazione da parte del glutammato. I recettori metabotropici del glutammato sono utili per il trattamento di condizioni neurologiche e di disturbi psichiatrici acuti e cronici.
I ligandi per i recettori metabotropici del glutammato vengono descritti per esempio in EP 774.455. I composti qui descritti sono utili come modulatori di una funzione dei recettori metabotropici del glutammato. Questi composti sono differenti rispetto ai composti di formula I della presente invenzione per una sostituzione oppure per due sostituzioni sulla molecola dell'anello. La descrizione della sintesi per composti compresi in modo generale è molto incerta e vaga e porta ad ottenere miscele di diastereomeri e/o enantiomeri che dovrebbero venire separate negli isomeri puri mediante procedimenti laboriosi e che richiedono tempo.
Si è ora trovato sorprendentemente che i composti di formula generale I possono venire preparati con resa elevata e con un grado di purezza diastereoisomerico ed enantiomerìco elevato in un nuovo metodo di sintesi.
Le seguenti definizioni dei termini generali usate nella presente descrizione valgono indipendentemente se i termini in questione compaiono da soli oppure in combinazione.
Come viene qui usato, il termine "alchile inferiore" indica un gruppo alchile a catena lineare oppure a catena ramificata che contiene da 1 a 6 atomi di carbonio, per esempio metile, etile, propile, i-propile, n-butile, i-butile, t-butile, pentile oppure esile.
Anche il termine "alchenile inferiore" indica il medesimo tipo di gruppo a catena lineare oppure a catena ramificata come descritto con "alchile inferiore", ma che contiene un ulteriore legame multiplo (ulteriori legami multipli).
L'espressione "gruppo uscente" indica per esempio un gruppo ioduro, bromuro, cloruro, metansolfonato, tolilsolfonato oppure trifluorometansolfonato .
Il termine "alogeno" indica cloro, iodio, fluoro oppure bromo.
Oggetti della presente invenzione sono nuovi composti di formule
e VII
come tali in cui i composti di formula VII vengono usati come intermedi per il procedimento per la preparazione dei composti di formule I-A e I, in cui R" e R"' indipendentemente l'uno dall'altro sono benzile oppure alchile inferiore, miscele racemiche e loro corrispondenti enantiomeri di questi composti, l'impiego dei composti di formula I-A per l'analisi di studi di concetto in modelli di animali di malattie umane, l'impiego dei composti di formula I-A per il controllo o la prevenzione di condizioni neurologiche e disturbi psichiatrici acuti e cronici e l'impiego dei composti di formula I-B e I-C come radio-ligandi in un saggio di legame allo scopo di analizzare raccolte chimiche per nuove strutture e il procedimento per la preparazione dei composti di formule I-A, I-B, I-C e I.
Secondo l'invenzione il procedimento consiste a) nel sottoporre a riduzione il gruppo carbonile di un composto di formula
ottenendo un gruppo ossidrile di un composto di formula VII e di formula X
e, se si desidera,
nel trasformare il gruppo ossidrile di un composto di formula VII oppure X in un gruppo uscente
e 1.) nell'eliminare questo gruppo in modo da ottenere un composto di formula XXVI oppure
2.) nel sostituire detto gruppo scindibile con azide ottenendo un composto di formula XXVIII
oppure
e se si desidera,
b) nel sottoporre ad alchilazione, alchenilazione oppure a benzilazione un composto di formula VII e
c) nel sottoporre a riduzione il gruppo (i gruppi) di azide ottenendo un gruppo amminico (gruppi amminici), e
d) nel sottoporre a idrolisi gruppi di estere e, se si desidera,
e) nell'idrogenare il doppio legame in composti di formule
con tritio gassoso.
Nei seguenti schemi 1-5 vengono descritti i procedimenti per la preparazione del composto di partenza di formula VII per i composti di formule I-A, I-B e I-C e procedimenti per la preparazione di composti di formula I.
Schema 1
Secondo lo schema 1, i composti di formula generale VII possono venire preparati da composti di formula generale
mediante reazione con una azide, preferibilmente sodio azide in un solvente aprotico, polare come per esempio DMF, a temperature di circa 100°C oppure in soluzione acquosa di solventi miscibili con acqua, come per esempio acetone oppure tetraidrofurano a temperature di circa 50°C e quindi mediante idrolisi dell'emiestere solfato formato con un acido preferibilmente acido solforico. Un esempio di questo tipo di trasformazione si può trovare in J. Aia. Chem. Soc. 1988, 110 (22),7538.
I composti di formula generale VI possono venire preparati facendo reagire composti di formula generale V
con tionil cloruro in un solvente aprotico ottenendo un solfito ciclico. Se si desidera, la reazione può venire effettuata in presenza di una base. Il solfito ciclico viene quindi ossidato in solfato ciclico. Adatti solventi per la preparazione del solfito sono per esempio solventi clorurati come diclorometano, cloroformio, tetracloruro di carbonio oppure dicloroetano . Basi adatte possono venire scelte tra ammine, per esempio però senza limitazione, trietilammina oppure diisopropiletilammina . Un ossidante preferito è per esempio periodato di sodio in presenza di quantità catalitiche di un sale di rutenio come tricloruro di rutenio. L'ossidazione preferibilmente viene effettuata in una miscela di solventi costituita da tetracloruro di carbonio, acetonitrile e acqua in un rapporto di 2:2:3.
Un procedimento per la preparazione di solfati ciclici si può trovare in US 5321143.
I composti di formula generale V possono venire preparati effettuando una reazione di cisidrossilazione asimmetrica (Sharpless AD) su composti di formula generale
Questa reazione consente la preparazione selettiva di un isomero desiderato di composti di formula generale V tra i quattro isomeri possibili (due coppie diastereoisomeriche di enantiomeri). Esempi per l'impiego della reazione di cisidrossilazione asimmetrica si possono trovare per esempio in J. Org. Chem. 1966, 61 {8),2582-2583 and Tetrahedron:Asyimetry 1993, 4 (1),133-141.
I composti di formula generale IV possono venire preparati da composti di formula generale
mediante inserimento di monossido di carbonio catalizzato da un metallo di transizione in presenza dell'alcool·
R'" -OH
in cui R"' è benzile oppure alchile inferiore.
La reazione può venire effettuata in R'"-OH come solvente oppure in solventi aprotici come per esempio tetraidrofurano oppure DMF con quantità stechiometriche (da uno a due equivalenti) di R"'-OH presente. Il metallo di transizione preferito è palladio nella sua forma di sale come per esempio acetato di palladio (II) oppure composti del palladio (0), per esempio, tetrakis(trifenilfosfina)-palladio.
Esempi per un tale tipo di inserimenti di CO si possono trovare in J. Org. Chem. 1992, 57,5979.
I composti di formula generale III possono venire preparati mediante metodi noti nel settore facendo reagire un composto carbonilico di formula generale
con una base in presenza di N-fenil-bis(trifluorometansolfonimmide) oppure in presenza di anidride dell'acido trifluorometansolfonico. La base può venire scelta tra ammine dotate di impedimento sterico per esempio 2,6-di-terz.-butil piridina oppure da arnmidi come litio diisopropil ammide. La reazione può venire effettuata a temperature comprese tra -78° e 20°C. Nel caso di basi costituite da ammine, il solvente può venire scelto dalla classe dei solventi clorurati, come per esempio diclorometano, cloroformio oppure 1,2-dicloroetano. Nel caso di basi costituite da arnmidi, il solvente può venire scelto dalla classe di eteri, per esempio dietil etere oppure tetraidrofurano.
Un metodo generale per la preparazione di viniltrifluorometansolfonati si può trovare in J. Or g. Chem. 1992, 57, 5979.
Secondo la presente invenzione, i composti di formula generale I in cui R<2 >è idrogeno e R<1 >e R<11 >hanno il significato descritto sopra, possono venire preparati sottoponendo a riduzione il gruppo azide in composti di formula generale VIII ottenendo il gruppo amminico per ottenere composti di formula generale VIII e idrolizzando i gruppi di estere in composti di formula generale VIII ottenendo acidi carbossilici. E' anche possibile scindere gli esteri dapprima negli acidi carbossilici per ottenere i composti di formula generale XI (vedere schema 2} e quindi ridurre il gruppo di azide per ottenere il gruppo amminico. Un metodo pratico per la riduzione di azidi ad animine è costituito per esempio dalla idrogenazione catalitica in presenza di un catalizzatore metallo di transizione come per esempio nichel, platino oppure palladio (vedere per esempio Org . Syntheses , Coll. Voi. V, 1973,586). Un altro metodo adatto è la riduzione tipo Staudinger di azidi impiegando fosfine come per esempio trifenilfosfina in soluzioni acquose di un etere come per esempio tetraidrofurano, come descritto in J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1986,409. Ancora un altro metodo per la riduzione di azidi ad ammine riguarda il trattamento con idruri di metalli come per esempio amminoboroidruro di litio come viene descritto in ACS Symp. Ser. 1996,641 (Reductions in Organic Synthesis), 153-166), oppure con boroidruro di sodio in presenza di un sale di un metallo di transizione, come per esempio cloruro di nichel(II) esaidrato, come descritto in Chem. Ind. ( London ) 1987,764.
La scissione dei gruppi di estere può venire effettuata adottando metodi noti a chi è esperto nel settore per esempio mediante trattamento dell'estere di partenza con un acido acquoso oppure con una base acquosa a temperatura ambiente oppure a temperature elevate oppure mediante scissione di esteri sensibili ad una idrogenazione catalitica (per esempio esteri benzilici e simili) impiegando idrogeno in presenza di un catalizzatore un metallo di transizione come per esempio nichel, platino oppure palladio.
Schema 2
Secondo lo schema 2 i composti di formula generale I possono venire preparati anche mediante riduzione di un composto avente la seguente formula generale, in cui i gruppi R, R', R" e R'" sono come illustrati nello schema 2.
con un agente riducente per esempio con boroidruro di sodio, boroidruro di litio, borodeuteriuro di sodio, borodeuteriuro di litio, borotritiiuro di sodio e trimetossiborotritiiuro di litio in presenza oppure in assenza di tricloruro di cerio. La reazione viene effettuata in miscele di solventi costituite da un solvente aprotico come per esempio un alcool come metanolo oppure etanolo e un etere come dietiletere oppure tetraidrofurano a temperature comprese tra -78° e 30°C. La variazione della composizione dei solventi, della temperatura, dell'agente riducente, dell'impiego di tricloruro di cerio e della trasformazione dell'azide in un gruppo N-acilamminico prima della riduzione del chetone, come per esempio la reazione illustrata dai composti da IX fino a XVI mediante trattamento con acido tioacetico come descritto in J. Org. Chem. 1988, 53, 1581, consente a chi è esperto nel settore di ottenere il diastereoisomero desiderato di composti di formula generale I, in cui R<1 >rappresenta ossidrile, R<11 >rappresenta idrogeno, deuterio oppure tritio e R<2 >rappresenta idrogeno.
Una rassegna esauriente per l'impiego di agenti riducenti si può trovare in Larock, Comprehensive Organic Trans formations, Verlag Chemie 1989,527.
I composti di formula generale IX possono venire preparati ossidando un composto di formula generale VII. La reazione viene effettuata in un solvente clorurato, per esempio in diclorometano, cloroformio oppure dicloroetano. Adatti agenti ossidanti sono per esempio derivati dell'acido cromico come PDC oppure PCC, oppure composti dello iodio ipervalenti come IBX oppure il reagente di Dess-Martin. La reazione preferibilmente viene effettuata a temperature comprese tra -20° e 30°C sotto una atmosfera inerte.
Una rassegna esauriente per le ossidazioni impiegando i reagenti descritti sopra si può trovare in R.C.Larock, Comprehensive Organic Trans formations, Verlage Chemie 1989, 604.
Schema 3
Secondo lo schema 3, i composti O-alchilati di formula generale I, in cui R<3 >è alchile inferiore (I-7 e 1-8), alchenile inferiore (1-9) oppure benzile (1-10) possono venire preparati da composti di formula generale XXIII (XXIIÌ-1 con R<3>=CH3; XXIII-2 con R<3>=allile; e XXIII-3 con R<3 >= benzile); e XXIV (XXIV-1 con R<3 >= CH3; XXIV-2 con R<3>=allile; e XXIV-3 con R<3 >= benzile); mediante i metodi descritti sopra per la preparazione del composto I-A.
I composti di formula generale XXIII in cui R<3 >rappresenta alchile inferiore, alchenile inferiore oppure benzile possono venire preparati facendo reagire un composto di formula generale VII-1 con un tricloro-acetimmidato di formula generale
in cui R<3 >rappresenta alchile inferiore, alchenile inferiore oppure benzile in un solvente aprotico in presenza di un acido.
L'acido, che preferibilmente viene usato in quantità catalitiche, può essere un acido di Bronsted come acido trifluorometan solfonico oppure acido trifluoroacetico oppure un acido di Lewis come trimetilsilil-trifluorometan solfonato oppure eterato del trifluoruro di boro. Adatti solventi sono preferibilmente solventi aprotici come eteri come dietiletere oppure tetraidrofurano, solventi clorurati come per esempio diclorometano, cloroformio oppure dicloroetano oppure miscele di solventi clorurati e di idrocarburi come esano oppure cicloesano. La reazione può venire effettuata a temperature comprese tra -50° e 40°C sotto una atmosfera inerte.
Un altro metodo per preparare i composti di formula generale VII in cui R<1 >rappresenta alchile inferiore, alchenile inferiore oppure benzile riguarda il trattamento di composti di formula generale VII con trifluorometansolfonato di formula generale
in cui R<3 >ha il significato come descritto sopra in un adatto solvente in presenza di una base.
La base può venire scelta dal gruppo delle animine dotate di impedimento sterico come per esempio, però senza essere limitati a questa, la 2,6-di-terz.-butil-piridina. La reazione preferibilmente viene effettuata in solventi aprotici per esempio eteri come dietiletere oppure tetraidrofurano, in solventi clorurati, per esempio diclorometano, cloroformio oppure dicloroetano oppure miscele di solventi clorurati oppure idrocarburi per esempio esano oppure cicloesano. La reazione preferibilmente vene effettuata a temperature comprese tra -50° e 50°C sotto una atmosfera inerte.
Ancora un altro metodo per preparare i composti di formula generale XXIII in cui R<3 >rappresenta alchile inferiore, alchenile inferiore oppure benzile riguarda il trattamento di composti di formula generale VII con agenti elettrofili di formula generale
in cui R<3 >ha il significato descritto sopra e X rappresenta un gruppo uscente, per esempio ioduro, bromuro, metansolfonato e tolilsolfonato, in un adatto solvente in presenza di una base. La reazione preferibilmente viene effettuata in solventi aprotici polari per esempio solventi clorurati come diclorometano, cloroformio oppure dicloroetano oppure ammidi per esempio dimetilformammide e N-metilpirrolidinone. La base può venire scelta dal gruppo delle aramine dotate di impedimento sterico, per esempio, però senza alcuna limitazione, 2,6-di-terzbutil-piridina oppure da composti tipo idruro come per esempio idruro di sodio oppure idruro di potassio. Altre basi possibili possono venire scelte dal gruppo delle ammidi come per esempio sodio esametri disilazide oppure litio diisopropilammide. La reazione preferibilmente viene effettuata a temperature comprese tra -50° e 50°C sotto una atmosfera inerte.
Schema 4
Secondo lo schema 4, i composti di formula generale I, in cui R<1 >rappresenta idrogeno e R<1 >e R<2 >rappresentano tritio possono venire preparati trattando un composto di formula generale
con una miscela di idrogeno e tritio gassosi in presenza di un metallo di transizione. Se si desidera, i gruppi di esteri possono venire trasformati nei carbossilati prima della contemporanea riduzione del gruppo di azide.
I composti aventi la struttura generale
possono venire preparati riducendo il gruppo di azide in composti di formula generale XXVI impiegando i reagenti e le condizioni come descritta sopra, preferibilmente con trimetilfosfina come agente riducente. La riduzione preferibilmente viene effettuata nelle condizioni descritte sopra per l'impiego della trifenilfosfina. I gruppi di esteri vengono quindi trasformati in acidi carbossilici mediante i metodi descritti sopra. Anche in questo caso se si desidera, i gruppi di esteri possono venire trasformati nei carbossilati prima della riduzione del gruppo di azide.
I composti di formula generale XXVII possono venire preparati eliminando l'anione dell'acido trifluorometan solfonico da un composto di formula generale
in presenza di una base
mediante riduzione dei gruppi di azide impiegando i reagenti e le condizioni descritte sopra. Quindi i gruppi di esteri possono venire trasformati in acidi carbossilici mediante i metodi descritti sopra. Se si desidera, i gruppi di esteri possono venire trasformati nei carbossilati prima della riduzione di gruppi di azide.
I composti di formula generale XXVIII possono venire preparati sostituendo il gruppo trifluorometil solfonile in composti di formula generale
con una azide, preferibilmente sodio azide, in un solvente aprotico, polare come per esempio DMF a temperature di circa 60° fino a 100°C.
I composti di formula I-A possono venire usati per controllare oppure per prevenire condizioni neurologiche e disturbi psichiatrici acuti e cronici. In "Mol.Pharmacology, Vol .53,228-233,(1998) " viene descritto il legame in vitro di un radioligando di recettori di glutammato metabotropici del gruppo II selettivi [3H]LY354740 nel cervello di ratti. L'inibizione da parte di LY354740 è stata antagonizzata con l'antagonista competitivo selettivo di gruppo II del composto di formula I-A (pKB = 6,0; Ki mGluR2 = 0,052 μΜ; Ki mGluR3 = 0,089 μΜ).
Gli Esempi che seguono illustrano la presente invenzione senza limitarla. Tutte le temperature sono in gradi Celsius.
Esempio 1
Estere etilico dell'acido (1RS,5SR,6RS)-2-trifluorometansolfonilossi-biciclo [3.1.0]es-2-en-carbossilico(III)
Ad una soluzione di diisopropilammina (11,94 ml, 84,6 mmoli) in THF (77 mL) si è aggiunto goccia a goccia n-BuLi (47,6 mL, 76,1 mmoli, soluzione 1,6 N in esano) a 0°C e si è sottoposto ad agitazione per 10 minuti a 0°C. Dopo raffreddamento a -78°C, si è aggiunta goccia a goccia nel corso di 25 minuti una soluzione di estere etilico dell'acido (1S,5R,6S)-2-osso-biciclo[3.1.0]esano-6-carbossilico (II) (11,86 g, 70,5 mmoli) in· THF (39 mL). Si è continuato a sottoporre ad agitazione a -78°C per 1 ora dopo di che si è aggiunta una soluzione di N-fenil-bis(trifluorometilsolfonil)immina {27,7 g, 77,5 mmoli) in THF (83 mL) e si è quindi sottoposta ad agitazione per 90 minuti a 23°C. Mediante ulteriore lavorazione acquosa con etere, soluzione satura di bicarbonato di sodio, soluzione satura di cloruro di sodio, anidrificazione su solfato di sodio, allontanamento del solvente sotto vuoto si è ottenuto un olio di colore arancione-bruno che è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/etil acetato 9:1 ottenendo l'estere etilico dell'acido (1RS,5SR,6RS)-2-trifluorometansolfonilossibiciclo[3.1.0]es-2-ene-carbossilico (III) (18,47 g, 87%) sotto forma di un olio di colore bruno chiaro.
Esempio 2
Estere 6-etilico, estere 2-benzilico dell'acido ( 1RS, 5SR, 6RS) -biciclo [3.1.0] es-2-ene-2 , 6-bicarbossilico(IV)
Una soluzione di estere etilico dell'acido (1RS,5SR,6RS)-2-trifluorometansolfonilossi-biciclo [3.1.0]es-2-ene-carbossilico (III) (14,48 g, 48,2 mmoli), Pd(OAc)2 (326 mg, 1,45 mmoli), PPh3 (760 mg, 2,9 mmoli), alcool benzilico (10,0 mL, 96,5 mmoli) e Et3N(13,5 mL, 96,5 mmoli) in DMF (195 mL) è stata sottoposta ad un flusso di CO per 10 minuti e quindi è stata sottoposta ad agitazione per 5 ore a 23°C sotto una atmosfera con CO. L'ulteriore lavorazione con etere, con soluzione di acido cloridrico IN, con soluzione satura dì bicarbonato di sodio e con soluzione satura di cloruro di sodio è stata seguita da una anidrificazione su solfato di magnesio. Allontanando il solvente sotto vuoto si è ottenuto un olio di colore bruno scuro che è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/etil acetato 9:1, ottenendo l'estere 6-etilico, l'estere 2-benzilico dell'acido (1RS,5SR,6RS)-biciclo[3.1.0]es-2-ene-2,6-bicarbossilico(IV) (10,36 g, 75%) sotto forma di un olio
giallo.
(
Esempio 3
Estere 6-etilico, estere 2-benzilico dell'acido (1S,2S,3R,6S)-2,3-diidrossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (V)
Una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell' acido (1RS,5SR,6RS)-biciclo[3.1.0]es-2-ene-2,6
bicarbossilico(IV) (11,69 g, 40,4 mmoli),
mmoli) in terz.-butanolo (140 mL) e H20 (140 mL) è stata sottoposta ad energica agitazione a 4°C per 24 ore. Dopo aggiunta di (40,4 g) e dopo aver sottoposto ad agitazione per 30 minuti a 23°C, la miscela è stata diluita con acqua (300 mL) ed è stata estratta con etil acetato (3 x 300 mL). Gli strati organici combinati sono stati lavati con soluzione di idrossido di sodio 2 N (200 mL) e con soluzione di cloruro di sodio (200 mL) e quindi sono stati anidrificati su solfato di sodio. Allontanando il solvente sotto vuoto si è ottenuto un solido di colore bruno scro (13,51 g) che è stato sottoposto ad una cromatografia in colonna su gel di silice con esano/etil acetato 2:1->3:2->1:1 ottenendo la sostanza di partenza residua sotto forma di un olio giallo (3,58 g, 31%, 65% ee), il diolo diastereomero indesiderato sotto forma di un olio giallo (1,30 g, 10% e il diolo cristallino 2-benzil estere 6 etil estere dell'acido (1S,2S,3R,6S)-2,3-diidrossibiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (5,91 g, 45,7%, 63% ee) sotto forma di un solido di colore giallo pallido. Quest'ultima sostanza è stata ricristallizzata due volte da etil acetato/etere/ esano ottenendo il 2-benzil estere &-etil estere dell'acido (1S,2S,3R,6S)-2,3-didrossibiciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico (V) (3,36 g, 26%, >99%ee) sotto forma di cristalli aghiformi bianchi.
Esempio 4
1b-benzil estere 1-etil estere dell'acido (1S,1aS,1bS,4aR,5aR)-3,3-diosso-tetraidro-2,4-diossa-6-tia-ciclopropa [a]pentalene-1,1b-bicarbossilico(VI) Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2S,3R,6S)-2,3-diidrossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (V) (2,66 g, 8,32 mmoli) in CH2C12 (14 mL) a 0°C si è aggiunto SOCl2 (1,21 mL, 16,64 mmoli) e si è continuato a sottoporre ad agitazione a 40°C fino a che la tic indicava una completa trasformazione nel solfito ciclico. Il solvente e il S0C12 in eccesso sono stati allontanati sotto vuoto, l'olio residuo è stato sciolto in CC14 (8,3 mL), CH3CN (8,3 mL) e H20 (12,5 mL) ed è stato raffreddato a 0°C. Si sono aggiunti NaI04 (2,67 g,
12,5 mmoli) e RUC13 idrato (33 mg) e la miscela è stata sottoposta ad agitazione a 23°C per 30 minuti. L'ulteriore lavorazione nella soluzione acquosa con etere, con acqua e con soluzione satura di cloruro di sodio è stata seguita da agitazione della fase organica con solfato di magnesio e con una punta di spatola di carbone attivato. Dopo filtrazione attraverso celite il solvente è stato allontanato sotto vuoto ottenendo il solfato ciclico grezzo sotto forma di un olio di colore bruno (3,31 g). Si è ottenuto un campione per analisi mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/etil acetato 2:1 ottenendo il lb-benzil estere 1-etil estere dell'acido (1S,1aS,1bS,4aR,5aR)-3,3-diosso-tetraidro-2,4-diossa-6-tia-ciclopropa [a]pentalene-1,lb-bicarbossilico (VI)(98%).
Esempio 5
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (15,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(VII-1)
Il solfato ciclico grezzo VI è stato scioltol
inacetone (45 mL) e in acqua (4,5 mL), si è aggiunto NaN3 (720 mg, 11,1 mmoli) e si è sottoposta ad agitazione la miscela a 50°C fino a che la TLC ha indicato la completa trasformazione del solfato ciclico- Il solvente è stato allontanato sotto vuoto, il residuo è stato ripartito da etere (160 mL) e acqua (4,5 mL), è stato raffreddato a 0°C, dopo di che si è aggiunto goccia a goccia acido solforico al 20% (13,5 mL). La miscela è stata sottoposta ad energica agitazione a 23°C per 37 ore, gli strati sono stati separati, lo strato organico è stato lavato con soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione satura di cloruro di sodio, è stato anidrificato su solfato di magnesio. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, l'olio residuo (2,78 g, 97%) è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice 'con esano/etil acetato 9:1—>5:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(VII-l)(1,79 g, 62%) sotto forma di un olio
Esempio 6
Acido (15,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-idrossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(I-A)
Una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo [3.1.0]esa-no-2,6-bicarbossilico(VII-1) (1,55 g, 4,49 mmoli) in HOAc (20 mL) e acqua (5 mL) è stata idrogenata in presenza di palladio/carbone (100 mg di palladio al 10%/carbone) a 23°C per 18 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione, il panello di filtrazione è stato lavato con acido acetico acquoso al 50%. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo di colore nocciola è stato posto a riflusso in acido cloridrico al 10% (55 mL) per 4 ore. La soluzione è stata raffreddata a 23°C, è stata filtrata, è stata lavata con acqua ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido residuo è stato sciolto in EtOH (45 mL) e in ossido di propilene (24 mL) ed è stato posto a riflusso per 15 minuti, dopo di che l'ammino acido è precipitato. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere ed è stato essiccato ottenendo l' acido (1S, 2R, 3R, 5R, 6S) - 2 -animino- 3- idros si-biciclo [3.1.0] -esano-2, 6-bicarbossilico (I-A) (784 mg, 87%) sotto forma di un solido bianco .
Esempio 7
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-idrossi-biciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(VIII)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R, 6S)-2-azido-3-idrossibiciclo [3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(VII-1) (200 mg, 0,58 mmoli) in MeOH (5,8 mL) e poche gocce di cloroformio a 0°C NiCl2.6 H20 (661 mg, 2,78 mmoli) sciolto in acetone (45 mL) e H20 (4,5 mL), NaN3 (720 mg, 11,1 mmoli) e si è sottoposta ad agitazione per 10 minutia 0°C. Dopo cauta aggiunta di NaBEU (175 mg, 4,62 mmoli), la miscela di reazione è diventata immediatamente nera, si è continuato a sottoporre ad agitazione a 0°C per 10 minuti e quindi si è sottoposta a idrolisi con acqua ed etere. Dopo ulteriore agitazione per 10 minuti a 0°C, la miscela di reazione è stata estratta con etere, è stata lavata con soluzione di cloruro di sodio (2 x 50 mL) ed è stata anidrificata su solfato di sodio ed è stata filtrata attraverso celite. Il solvente è stato allontanato sotto vuoto, il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice e con etil acetato/metanolo 95:5 (+0,6% di Et3N) ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-idrossi-biciclo [3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(Vili)(106 mg,57%) sotto forma di un olio giallo.
Esempio 8
2-benzil estere 6-etil estere dell'acifcdo (1S,2R,5R,6S)-2-azido-3-osso-biciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico (IX-1)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossibiciclo [3.1.0J-esano-2,6-bicarbossilico(VII-1) (960 mg, 2,78 mmoli) in DCM (18 mL) si è aggiunto PCC (2,40 g, 50% su gel di silice) a 0°C e si è continuato a sottoporre l'agitazione a 23°C per 20
ore. La miscela di reazione è stata applicata su una colonna di gel di silice e il prodotto è stato eluito con DCM ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-azido-3-osso-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(IX-1)(746 mg,78%)
Esempio 9
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo[3.1.0]-esano-2, 6-bicarbossilico(X-1)
Ad una soluzione del 2-benzìl estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-azido-3-ossobiciclo [3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(IX-1)(100-mg, 0,29 mmoli) in etanolo (1,7 mL) e THF (0,5 mL) si è aggiunto NaBH4 (22 mg, 0,58 mmoli) a -50°C e si è continuato a sottoporre ad agitazione a -50°C per 4 ore. La miscela di reazione è stata versata su ghiaccio, è stata acidificata con HC11 N ed è stata estratta con etere. Dopo lavaggio con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio e dopo anidrificazione su solfato
di magnesio, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/EtOAc 5:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (15,2R,3S,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo [3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(X-1) (51 mg, 51%) sotto forma di un olio incolore .
Esempio 10
Acido (15, 2R, 3S, 5R, 6S) -2-ammino -3-idrossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-2)
Una soluzione del 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,35,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo [3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(X-l)(50 mg, 0,145 mmoli) in HOAc (4 mL) e in H20 (1 mL) è stafctra idrogenata in presenza di palladio/carbone (11 mg, palladio al 10%/carbone) a 23°C per 23 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione, il panello di filtrazione è stato lavato con acido acetico acquoso al 50%. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo di colore nocciola è stato posto a riflusso in acido cloridrico al 10% (6,75 ml) per 4 ore. La soluzione è stata raffreddata
a 23°C, è stata filtrata, è stata lavata con acqua ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido residuo è stato sciolto in etanolo (5 mi) e ossido di propilene (2 mL) ed è stato posto a riflusso per 15 minuti, dopo di che l'animino acido è precipitato. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere ed è stato essiccato ottenendo l'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-ammino-3-idrossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bìcarbossilico(I-2) (24 mg, 86%) sotto forma di un solido
Esempio 11
Acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XI)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossibiciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(VII)(845 mg, 2,45 mmoli) in THF (21 mL) e H20 (6 mL) si è aggiunto
(411 mg, 9,8 mmoli) e la miscela è stata
sottoposta ad agitazione a 23°C per 18 ore. L'alcool benzilico è stato estratto con etere, lo strato acquoso è stato acidificato con soluzione di KHS04 1M,
è stato saturato con cloruro di sodio solido, è stato estratto con EtOAc (4 x 50 mL) ed è stato anidrificato su solfato di magnesio. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto si è ottenuto l'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XI) grezzo (581 mg,resa quantitativa) sotto forma di un solido bianco, sufficientemente puro per ulteriori trasformazioni.
Esempio 12
Estere dimetilico dell'acido (1S,2R,3R,5R,65)-2-azido-3-idrossi-biciclo- [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XII)
L'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo- [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico grezzo(XI) (515 mg, 2,27 mmolì) è stato sciolto in metanolo (20 mL) ed è stato sottoposto ad agitazione in presenza di acido solforico concentrato (0,1 mL) a 23°C per 7 giorni. La miscela è stata diluita con etere, è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su solfato di magnesio. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel
di silice e con esano/etil acetato 2 : 1 ottenendo l' estere dimetilico dell' acido (1S, 2R, 3R, 5R, 6S) -2-azido-3-idrossi-biciclo [ 3.1.0] esano-2, 6-bicarbossilico (XII) (500 mg, 86%) sotto forma di un olio
Esempio 13
Estere dimetilico dell'acido (1S,2R,5R,65)-2-azido-3-osso-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XIII) Ad una soluzione di estere dimetilico dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-osso-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XII)(239 mg, 0,94 mmoli) in DCM (6 mL) si è aggiunto PCC (1,13 g, 2,62 mmoli, 50% su gel di silice) a 0°C e la miscela è stata sottoposta ad agitazione a 23°C per 2 giorni. Il PCC è stato separato mediante filtrazione attraverso ad una colonna di gel di silice e l'estere dimetilico dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-azido-3-osso-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XIII) puro è stato ottenuto mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/acetato di etile 2:1 sotto forma di un solido bianco (152 mg, 64%).
Esempio 14
Estere dimetilico dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-deuterio-3-idrossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XIV) ed estere dimetilico dell'acido (1S,2R,3S,5R,65)-2-azido-3-deuterio-3-idrossi-biciciò[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XV)
Una sospensione di estere dimetilico dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-azido-3-osso-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XIII) (123 mg, 0,486 mmoli) e CeCl3 anidro (120 mg, 0,486 mmoli) in MeOH (3,8 mL) è stata trattata con ultrasuoni a 23°C per 2 minuti e quindi è stata raffreddata a -78°C. In una porzione si è aggiunto NaBD4 (21 mg, 0,486 mmoli) e si è sottoposta ad agitazione la miscela a -50°C per 30 minuti. La reazione è stata interrotta mediante aggiunta di HOAc (circa 0,5 mL) , riscaldando fino a 23°C e sottoponendo ad agitazione per 10 minuti. Dopo diluizione con etere e dopo estrazione con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio e dopo anidrificazione su solfato di magesio, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice
con esano/EtOAc 2 : 1 ottenendo l' estere dimetilico dell' acido (1S, 2R, 3S, 5R, 6S) -2-azido-3-deuterio-3-idrossi-biciclo [3.1.0] esano-2, 6-bicarbossilico (XV) (47 mg, 38%, prodotto meno polare) e l' estere dimetilico dell' acido ( 1S, 2R, 3R, 5R, 6S) -2-azido-3-deuterio-3-idrossi-biciclo [3.1.0] esano-2, 6-bicarbossilico (XIV) (15 mg, 12%, prodotto più polare) entrambi sotto for-ma di un olio incolore (XV) :
Esempio 15
Acido (1S, 2R, 3R, 5R, 6S) -2-ammino-3-deuterio-3-idrossibiciclo [3.1.0] esano-2, 6-bicarbossilico (1-3)
Una soluzione di estere dimetilico dell'acido (1S, 2R, 3R, 5R, 6S) -2-azido-3-deuterio-3-idrossibiciclo- [3. 1 . 0] esano-2, 6-bicarbossilico (XIV) (15 mg, 0, 058 mmoli) in HOAc (1 mL) e H20 (0,25 mL) è stata idrogenata in presenza di palladio/carbone (5 mg, palladio al 10%/carbone) a 23°C per 18 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione e
il catalizzatore è stato lavato con acqua. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo di colore nocciola è stato posto a riflusso in HC1 al 10% (2 mL) per 4 ore. La soluzione è stata raffreddata a 23°C ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido residuo è stato sciolto in etanolo {2 mL) e ossido di propilene (0,5 mL) ed è stato posto a riflusso per 15 minuti dopo di che l'animino acido è precipitato sotto forma di una sostanza morbida bianca. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere, è stato ripreso in acqua ed è stato liofilizzato ottenendo l'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-deuterio-3-idrossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-3) (9 mg, 76%) sotto forma di un
Esempio 16
Acido (1S,2R,3S,5R,65)-2-ammino-3-deuterio-3-idrossibiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(1-4)
Una soluzione dell'estere dimetilico dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-azido-3-deuterio-3-idrossi
biciclo- [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XV) (47 mg, 0,183 mmoli ) in HOAc (2 mL) e H20 (0,5 mL) è stato idrogenato in presenza di palladio/carbone (9 mg, palladio al 10%/carbone) a 23°C per 18 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione e il catalizzatore è stato lavato con acqua. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo di colore nocciola è stato posto a riflusso in HC1 al 10% (3 mL) per 4 ore. La soluzione è stata raffreddata a 23°C ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido residuo è stato sciolto in etanolo (3 mL) e ossido d propilene (1,5 mL) ed è stato posto a riflusso per 15 minuti dopo di che l'animino acido è precipitato sotto forma di una sostanza morbida bianca. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere, è stato ripreso in acqua ed è stato liofilizzato ottenendo l'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-ammino-3-deuterio-3-idrossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-4) (32 mg, 86%) sotto forma di un
Esempio 17
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido {1S,2R,5R,6S)-2-acetilanimino-3-osso-biciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(XVI)
Una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-azido-3-osso-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(IX)(974 mg, 2,84 mmoli) in acido tioacetico (6,5 mL) è stata sottoposta ad agitazione a 70°C per 2 giorni. La miscela di reazione è stata concentrata sotto vuoto ed è stata sottoposta a cromatografia in colonna su gel di silice con esano/etil acetato 3:2 -> 1:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell' acido (1S,2R,5R,6S)-2-acetilammino-3-osso-biciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(XVI) (726 mg, 71%) sotto
Esempio 18
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acetilammino-3-idrossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XVII) e 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-acetilainmino-3-idrossi-biciclo [3.1.0] esano-2, 6-bicarbossilico (XVIII)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-acetilammino-3-osso-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XVI) (77 mg, 0,214 mmoli) in EtOH (2 mL) e THF (1 mL) si è aggiunto LiBH4 (5 mg, 0,23 mmoli) a -50°C e si è sottoposta ad agitazione la miscela a -50°C per 45 minuti. La reazione è stata bloccata mediante aggiunta di HCl 1N (circa 0,5 mL), riscaldando a 23°c e sottoponendo ad agitazione per 10 minuti. Dopo diluizione con etil acetato e dopo estrazione con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio e dopo anidrificazione su solfato di magnesio, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con toluene/acetone 3:1 otteendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acetilammino-3-idrossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XVII) (33 mg, 43%, prodotto meno polare) sotto forma di un olio incolore e il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-acetilammino-3-idrossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XVIII) (35 mg, 45%, prodotto più polare) sotto forma di un solido bianco .
Esempio 19
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acetilammino-3-deuterio-3-idrossibiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XIX) e 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-acetilammino-3-deuterio-3-idrossibiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XX)
Ad una soluzoine di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-acetilammino-3-osso-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XVI) (105 mg, 0,292 mmoli ) in EtOH (1,9 mL) e THF (1,0 mL) si è aggiunto NaBD4 (24,5 mg, 0,584 mmoli) a -50°C e la miscela è stata sottoposta ad agitazione a -50°C per 90 minuti. La reazione è stata interrotta mediante aggiunta dì HOAc (circa 0,5 mL), riscaldando fino a
23°C e sottoponendo ad agitazione per 10 minuti. Dopo diluizione con etil acetato, si è aggiunto HC1 1N e quindi si sono effettuati i lavaggi con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio e si è anidrificato su solfato di magnesio. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con toluene/acetone 3:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acetilammino-3-deuterio-3-idrossi-biciclo [3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(XIX) (45 mg, 43%, prodotto meno polare) sotto forma di un olio incolore e il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-acetil-ammino~3-deuterio-3-idrossi-biciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico(XX) (50 mg, 47%, prodotto più polare) sotto forma di un solido bianco.
Esempio 20
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (15,2R,3R,5R,6S)-2-acetilaminino-3-idrossi-3-tritiobiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XXI) e 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (15,2R,3S,5R,6S)-2-acetilammino-3-idrossi-3-tritiobiciclo[3.1 .0]esano-2,6-bicarbossilico(XXII) Campioni radiochimici sono stati sottoposti a conteggio in un contatore a scintillazione per liquidi wallac WinSpectral 1414 impiegando OptiPhase 'HiSafe'3 sotto forma di un cocktail di scintillazione.
n-butil litio (200 μL, 0,312 mmoli, 1,56M in nesano) e N,N,N',N'-tetrametiletilendiammina (52 μL, 0,347 mmoli) sono stati trasferiti in un pallone a due colli da 7,5 mL montato sull'apparecchio di tritiazione sotto argon. Il rubinetto del collo laterale è stato chiuso e la miscela è stata sottoposta ad agitazione sotto atmosfera di tritio gassoso per 2 ore e 43 minuti, mentre la pressione del gas di tritio diminuiva da 646 mbar a 559 mbar. Il tritio gassoso in eccesso è stato di nuovo fatto absorbire sul letto di uranio e i componenti volatili sono stati liofilizzati. Il residuo è stato essiccato a 10<-3 >mbar per circa 5 minuti. Il pallone è stato riempito con azoto gassoso e il LiT è stato posto in sospensione in THF (250 μL,), che è stato aggiunto per mezzo di una siringa attraverso ad un setto di silicio (Hamilton # 76005) del collo laterale. Quindi si è aggiunto trimetilborato (35 μL, 0,314 mmoli) e lamiscela è stata sottoposta ad agitazione per 10 minuti. Il pallone a due colli è stato scollegato dall'apparecchiatura di tritilazione ed è stato dotato con un palloncino riempito con argon. A -60°C si è aggiunto il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-acetilammino-3-osso-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico(XVI) (118,7 mg, 0,33 mmoli) in THF (250 μL,). Dopo agitazione per 30 minuti la reazione è stata interrotta mediante aggiunta di HC1 IN (0,31 mL). La miscela di reazione è stata ripartita tra acetato di etile e acqua. La fase organica è stata lavata con soluzione salina (1 x) ed è stata anidrificata su solfato di sodio. La <3>H-attività totale del prodotto grezzo era 5,18 Ci. Mediante cromatografia in colonna impiegando 15 g di Lichroprep Si60 25-40 μm.(Merck Art.1.09390) con toluene/acetone 5:1, si sono ottenuti 1,152 Ci di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acetilammino-3-idrossi-3-tritiobiciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXI) con un grado di purezza radiochimica di 99% secondo TLC (toluene/acetone 3:1). L'attività specifica era 23,9 Ci/mmole secondo la spettrometria di massa. Inoltre si sono isolati circa 2 Ci di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-acetilammino-3-idrossi-3-tritio-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXII).
Esempio 21
Acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-deuterio-3-idrossibiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-3)
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acetilammino-3-deuterio-3-idrossibiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XIX)(15 mg, 0,058 mmoli) è stato posto a riflusso in HC1 al 10% (3,7 mL) per 6 ore. La soluzione è stata raffreddata a 23°C ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido residuo è stato sciolto in EtOH (3 mL) e ossido di propilene (1,6 mL) ed è stato posto a riflusso per 15 minuti, dopo di che l'ammino acido è precipitato sotto forma di una sostanza morbida bianca. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con acqua, è stato ripreso in acqua ed è stato liofilizzato ottenendo l'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-deuterio-3-idrossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-3) (12 mg, 71%) sotto forma di un solido bianco. I dati analitici erano uguali a quelli dell'esempio 15.
Esempio 22
Acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-idrossi-3-tritiobiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-5)
Il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-acetilammino-3-idrossi-3-tritiobiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXI) (576 mCi) è stato posto a riflusso in HCl al 10% (5 mL) per 6 ore. La miscela di reazione è stata diluita con acqua (5 mL) ed è stata applicata su una colonna a scambio cationico da 100-200 mesh Dowex 50WX8 (7,5 x 70 mm). La colonna è stata lavata con acqua (20 mL). Eluendo con NH4OH 2N (20 mL) si è ottenuto l'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-idrossi-3-tritio-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (I-5) (280 mCi). Il grado di purezza radiochimica era 91,7% secondo-TLC (n-Bu0H/H0Ac/H2O 3:1:1). Il prodotto grezzo (56 mCi) è stato purificato mediante HPLC su una colonna di μBondapak C18 (3,9 x 300 mm) impiegando acqua/acetonitrile 95:5 (v/v) come fase mobile con una portata di 0,8 mL/minuto e con una rivelazione UV a 220 nm. La <3>H-attività totale ottenuta era 43 mCi e il grado di purezza radiochimica era 98,1% secondo TLC (n-BuOH/H0Ac/H2O 3:1:1).
Esempio 23
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-metossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-1)
Una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (VII-1) (345 mg, 1,0 mmoli), 2,6-di-terz.butilpiridina (1,35 mL, 6,0 mmoli ) e metil triflato (0,55 mL, 5,0 mmoli) in DCM (2 mL) è stata sottoposta ad agitazione a 23°C per 4 giorni. La miscela di reazione è stata versata su ghiaccio, è stata acidificata con HC1 1 N ed è stata estratta con etere. Dopo lavaggio con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio e dopo anidrificazione su solfato di magnesio, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna con esano/EtOAc 4:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-metossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-1) (226 mg, 63%) sotto forma di un olio giallo.
Esempio 24
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,65)-3-allilossi-2-azido-biciclo [3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-2)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossibiciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (VII) (200 mg, 0,58 mmoli) e di allil 2,2,2-tricloroacetimmidato (0,18 mL, 1,16 mmoli) in cicloesano (0,7 mL) si è aggiunto TfOH (29 μL) , dopo di che la soluzione è diventata calda e si continuato a sottoporre ad agitazione a 23°C per 1 ora. La miscela di reazione è stata versata su ghiaccio, è stata diluita con etere, è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su solfato di magnesio. Il pròdotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/EtOAc 4:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-allilossi-2-azido-biciclo [3.1.0]— esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-2) (31 mg, 14%) sotto forma di un olio.
Esempio 25
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-benzilossi-biciclo[3.1.0]-esano-2, 6-bicarbossilico (XXIII-3)
Ad una soluzione del 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-idrossibiciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (VII) (305 mg, 0,88 mmoli) e benzil 2,2,2-tricloroacetimmidato (0,2 mL, 1,06 mmoli) in cicloesano (2,4 mL) e DCM (1,2 mL) si è aggiunto TfOH (0,05 mL), dopo di che la soluzione è diventata calda e si è continuato a sottoporre ad agitazione a 23°C per 5 ore. La miscela di reazione è stata versata su ghiaccio, è stata diluita con etere, è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su solfato di magnesio. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/acetato di etile 4:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-benzilossi-biciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-3) (102 mg, 27%) sot
to forma di un olio giallo .
Esempio 26
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-allilossi-2-ammino -biciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico (XXIV-2)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-allilossi-2-azido-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-2) (101 mg, 0,262 mmoli) in THF (3,9 mL) e acqua (0,4 mL) si è aggiunto Me3P (0,29 mL, 0,29 mmoli; sol. 1M in THF) e si è continuato a sottoporre ad agitazione a 23°C per 3 ore. La miscela di reazione è stata diluita con etere, è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su solfato di sodio. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/acetato di etile 1:1 (+ una piccola quantità di Et3N ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-allilossi-2-ammino-bicicìo [3 . 1 .0] esano-2, 6-bicarbossilico (XXIV-2 ) {47 rag, 50%) sotto forma di un olio di colore bruno chiaro .
Esempio 27
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-benzilossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIV-3)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-benzilossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-3) (120 mg, 0,276 mraoli) in THF (4 raL) e acqua (0,4 mL) si è aggiunto Me3P (0,30 mL, 0,30 mmoli, sol. 1M in THF) e si è continuato a sottoporre ad agitazione a 23°C per 4 ore. La miscela di reazione è stata diluita con etere, è stata lavata con soluzione satura di bicarbonato di sodio, con soluzione satura di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su solfato di sodio. Il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/acetato di etile 1:1 (+ una piccola
quantità di Et3N) ottenendo il 2-benzil estere 6-etiì estere dell' acido (1S, 2R, 3R, 5R, 6S) -2-ammino-3-benzilossi-biciclo- [3.1.0] esano-2, 6-bicarbossilico (XXIV-3) (58 mg, 51%) sotto forma di un olio giallo <1>H-
Esempio 28
Acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino -3-metossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-7)
Una solzuione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-metossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-1) (214 mg, 0,56 mmoli) in acido acetico (8 mL) e acqua (2 mL) è stato idrogenato in presenza di palladio/carbone (35 mg, Pd al 10%/C) a 23°C per 18 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione, il panello di filtrazione è stato lavato con acido acetico acquoso al 50%. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo di colore nocciola è stato posto a riflusso in HC1 al 10% (15 mL) per 4 ore. La soluzione è stata raffreddata a 23°C, è stata
filtrata, è stata lavata con acqua ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido residuo è stato sciolto in etanolo (10 mL) e ossido di propilene (5,6 mL) ed è stato posto a riflusso per 15 minuti dopo di che l'ammino acido è precipitato. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere ed è stato essiccato ottenendo l'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-metossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-7)(100 mg, 74%) sotto forma di un solido
bianco.
Esempio 29
Acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-propossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-8)
Una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-allilossi-2-azido-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIII-2) (28 mg, 0,073 romoli) in HOAc (0,75 mL) e H2O (0,25 mL) è stata idrogenata in presenza di Pd/C (3 mg, Pd al 10%/C) a 23°C per 18 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione, il panello di filtrazione è stato lavato con etanolo acquoso al 50%. Dopo
allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo di colore nocciola è stato posto a riflusso in HC1 al 10% (1,25 mi) per 4 ore. La soluzione è stata raffreddata a 23°C ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido residuo è stato sciolto in EtOH (1 mL) e ossido di propilene (0,5 mL) ed è stato posto a riflusso per 10 minuti, dopo di che l'ammino acido è precipitato. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere ed è stato essiccato ottenendo l'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-propossi-biciclo [3.1.0]— esano-2,6-bicarbossilico (1-8)(13 mg, 72%) sotto forma di un solido bianco.
Esempio 30
Acido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-allilossi-2-ammino-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-9)
Una soluzione del 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-3-allilossi-2-ammino-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIV-2) (47 mg, 0,131 mraoli) e Li0H«H20 (15 mg, 0,357 mmoli) in THF (4 mL), H2O (2 mL) e MeOH (0,4 mL) è stata sottoposta ad agitazione a 23°C per 36 ore. La
soluzione è stata acidificata con HC1 concentrato ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido residuo è stato posto in sospensione in EtOH, è stato filtrato, è stato lavato con un'ulteriore quantità di EtOH e il filtrato è stato evaporato fino a secco. Il residuo è stato sciolto in EtOH (1 mL) e ossido di propilene (1 mL) ed è stato posto a riflusso per 3 minuti, dopo di che l'animino acido è precipitato. Dopo raffreddamento a 23°C il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere ed è stato essiccato ottenendo l'acido (1S,2R,3R,5R, 6S)-3-allilossi-2-ammino-3-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-9) (19 mg, 59%) sotto forma di un
Esempio 31
Acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-benzilossi-biciclo-[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (1-10)
Una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-ammino-3-benzilossi-biciclo[3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXIV-3) (50 mg, 0,122 mmoli) e Li0H●H20 (13 mg, 0,30 mmoli) in THF (4
biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (VII-1) (518 mg, 1,5 mmoli) e piridina (0,36 mL, 4,5 mmoli) in DCM (19 mL) a -78°C si è aggiunta anidride trifluorometansolfonica (0,37 mL, 2,25 mmoli) in DCM (1,4 mL) e la miscela è stata lasciata reagire a 0°C. La miscela di reazione è stata diluita con etere, è stata versata su ghiaccio, è stata estratta con soluzione satura di solfato di rame e con soluzione satura di cloruro di sodio e quindi è stata anidrificata su solfato di sodio. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il prodotto grezzo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/EtOAc 4:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-trifluorometansolfonilossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXV) (574 mg, 86%) sotto forma di un
Esempio 33
2-benzil estere 6-etil estere dell' acido (1S,2R,5R,6S)-2-azido-biciclo-[3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (XXVI-1)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-3-trifluorometansolfonilossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXV) (1,36 g, 2,85 mmoli) in THF (5,7 mL) si è aggiunto DBU (0,47 mL, 3,13 mmoli) e la miscela è stata sottoposta ad agitazione a 50°C per 3 ore. Dopo diluizione con etil acetato, la soluzione è stata lavata con soluzione di HC1 IN, con soluzione satura di bicarbonato di sodio e con soluzione satura di cloruro di sodio e quindi è stata anidrificata su solfato di magnesio. Allontanando il solvente sotto vuoto si è ottenuto il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido-biciclo-[3.1.0]-es-3-ene-2,6-bicarbossilico grezzo (XXVI) (566 mg, 61%) sotto forma di un olio di colore brunastro, sufficientemente puro per ulteriori trasforma¬
Esempio 34
2-benzil estere 6-etil estere dell' acido (1S,2R,5R,65)-2-ammino-biciclo- [3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (XXVII)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-azido-biciclo-[3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (XXVI) (66 mg, 0,202 mmoli) in THF (4,5 mL) e H20 (0,5 ml) si è aggiunto PPh3 supportato su polimero (130 mg, 0,404 mmoli, 3,1 mmoli/g) e la miscela è stata sottoposta ad agitazione a 60°C per 19 ore. La resina è stata filtrata ed è stata lavata con DCM. Allontanando il solvente sotto vuoto si è ottenuto un olio giallo che è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/etil acetato 1:3 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-ammino-biciclo[3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (XXVII) (19 mg, 31%) sotto forma di un
Esempio 35
Acido (1S,2R,5R,6S)-2-ammino-biciclo[3.1.0]es-3-ene-2, 6-bicarbossilico (1-10)
Una soluzione del 2-benzil estere 6-etil estere dell' acido (1S,2R,5R,6S)-2-ammino-biciclo[3.1.0]es-3-ene-2, 6-bicarbossilico (XXVII) (19 mg, 0,063 mmoli) e
Li0H●H20 (8 mg, 0,19 mmoli) in THF (2 mL), H20 (0,5 mL) e MeOH (0,2 mL) è stata sottoposta ad agitazione a 23°C per 10 ore. La soluzione è stata acidificata con HCl concentrata ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore giallo pallido rimasto è stato posto in sospensione in EtOH, è stato filtrato, è stato lavato ancora con EtOH e il filtrato è stato evaporato fino a secco. Il residuo è stato sciolto in EtOH (1 mL) e ossido di propilene (1 mL) ed è stato posto a riflusso per 3 minuti, dopo di che l'ammino acido è precipitato. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere ed è stato essiccato ottenendo l'acido (1S,2R,5R,6S)-2-ammino-biciclo[3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (1-10)(11 mg,95%) sotto forma di un solido bianco. <1>H-
Esempio 36
Acido (15,2R,5R,65)-2-ammino-3,4-ditritio-biciclo-[3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (I-B)
Campioni radiochimici sono stati sottoposti a conteggio in un contatore a scintillazione per liquidi Berthold BF 5020 usando Safetron-150 come cocktail di scintillazione.
Una soluzione di acido (1S,2R,5R,6S)-2-amminobiciclo [3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (1-10) (4,4 mg, 20 μmoli ) in EtOH (0,5 mL) e H20 (0,5 mL) è stata sottoposta ad agitazione in presenza di Pd/C (1 mg, Pd al 10% su carbone attivato) in una atmosfera di tritio gassoso per 1 ora a 23°C. Il tritio gassoso in eccesso è stato di nuovo absorbito su un letto di uranio e il solvente è stato liofilizzato. Il residuo è stato ripreso tre volte in EtOH (0,5 mL) e 3⁄40 (0,5 mL), è stato sottoposto ad agitazione per breve tempo ed è stato liofilizzato per assicurare un completo allontanamento del tritio legato in modo labile. Il residuo è stato posto in sospensione in Et0H/H201:1 e il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione attraverso ad una cartuccia Millex-HA da 0,45 μm. L'attività totale del prodotto grezzo era 718 mCi. Il grado di purezza radiochimica era 94,3% secondo TLC [n-Bu0H/H0Ac/H20 3:1:1], Una parte del prodotto grezzo (72 mCi) è stata purificata mediante HPLC su una colonna di Nucleosil C8 (5 μm, 4 x 250 mm), impiegando una soluzione di KH2PO4 25 mM come fase mobile con una portarta di 0,5 mL/minuto e con una rivelazione UV a 220 nm. Allo scopo di allontanare il sale tampone dalla fase mobile, il campione è stato applicato su una colonna scambiatrice di cationi SP-Sephadex (10 x 115 mm, forma H<+>). La colonna è stata lavata con H20 (20 mL) e il composto è stato eluito con NH40H 2N mentre si raccoglievano frazioni da 5 minuti. Le frazioni 6 e 7 contenenti l'attività <3>H sono state riunite e il volume è stato diminuito fino a circa 2 mL mediante evaporazione a circa 25 mbar. Il campione è stato diluito fino a 20 mi con EtOH/H2O 1:1. L'attività totale era 37,5 mCi. Il grado di purezza radiochimica era 98,3% secondo TLC [nBu0H/H0Ac/H20 3:1:1]. L'attività specifica determinata mediante spettrometria di massa era 35 Ci/mmole.
Esempio 37
2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2,3-diazido-biciclo[3,1,0]esano-2,6-bicarbossilico (XXVIII-1)
Ad una soluzione di 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3R,5R,6S)-2-azido—3-trifluorometansolfonilossi-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (XXV) (200 mg, 0,48 mmoli) in DMF (0,8 mL) si è aggiunto NaN3 (187 mg, 2,88 mmoli) e la miscela è stata sottoposta ad agitazione a 80°C per 1 ora Dopo rafffreddamento a 23°C, la miscela di reazione è stata versata su ghiaccio, è stata estratta con etil acetato, è stata lavata con soluzione satura di cloruro di sodio ed è stata anidrificata su solfato di magnesio. Allontanando il solvente sotto vuoto si è ottenuto il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-diazido-biciclo[3.1.0]-es-3-ene-2,6-bicarbossilico (XXVIII), contaminato con circa 12% del 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,5R,6S)-2-azido-biciclo[3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (XXVI), che è stato separato facendo reagire la miscela con 0s04 (3 gocce di una soluzione al 2,5% in t-BuOH), NMO (18 mg, 0,162 mmoli) in acetone (1,5 mL) e H20 (3 mL) a 23°C per 24 ore. Dopo aver bloccato la reazione con solfito di sodio (circa 150 mg) la miscela di reazione è stata versata su ghiaccio, è stata estratta con acetato di etile (3 x 50 mL) ed è stata anidrificata su solfato di magnesio. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna su gel di silice con esano/etil acetato 4:1 ottenendo il 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-diazidobiciclo[3.1.0]es-3-ene-2,6-bicarbossilico (XXVIII-1) (81 mg, 49%) sotto forma di un olio incolore.
Esempio 38
Acido (1S,2R, 35,5R,6S)-2,3-diammino-biciclo[3.1.0]-esano-2,6-bicarbossilico (1-12)
Una soluzione del 2-benzil estere 6-etil estere dell'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2-diazido-biciclo[3.1.0]-es-3-ene-2/ 6-bicarbossilico (XXVIII-1) (45 mg, 0,122 mmoli) in HOAc (3,8 mL) e H20) (0,95 mL) è stata idrogenata in presenza di Pd/C (12 mg, Pd al 10%/C) a 23°C per 18 ore. Il catalizzatore è stato separato mediante filtrazione, il panello di filtrazione è stato lavato con acqua. Dopo allontanamento del solvente sotto vuoto, il residuo di colore bruno è stato posto a riflusso in HC1 al 10% (8,9 mL) per 4 ore. La soluzione è stata raffreddata a 23°C, è stata filtrata, è stata lavata con acqua ed è stata evaporata fino a secco. Il solido di colore nocciola rimasto è stato sciolto in EtOH (7,1 mL) e ossido di propilene (3,8 mL) ed è stato posto a riflusso per 15 minuti, dopo di che l'animino acido è precipitato. Dopo raffreddamento a 23°C, il prodotto è stato filtrato, è stato lavato con etere ed è stato essiccato ottenendo l'acido (1S,2R,3S,5R,6S)-2,3-diammino-biciclo [3.1.0]esano-2,6-bicarbossilico (I12) ( 19 mg, 79%) sotto forma di un solido di colore
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di composti di formulam cui R<1 >è ossidrile, inferiore alcossi, inferiore alchenilossi, benzilossi, idrogeno, deuterio oppure tritio; R<11 >è idrogeno, deuterio oppure eventualmente tritio, ossidrile oppure il gruppo amminico e R<z >è idrogeno oppure eventualmente tritio oppure R<1 >e R<2 >formano un legame il quale procedimento consiste a) nel sottoporre a riduzione il gruppo carbonile di un composto di formulaottenendo un gruppo ossidrile di un composto di formula VII oppure di formula Xin cui R'" e R" indipendentemente l'uno dall'altro sono benzile oppure alchile inferiore e, se si desidera, nel trasformare il gruppo ossidrile di un composto di formula VII oppure X in un gruppo uscente e 1.) nell'eliminare questo gruppo in modo da ottenere un composto di formula XXVI oppure 2.) nel sostituire detto gruppo uscente con azide ottenendo un composto di formula XXVIIIin cui R'" e R" indipendentemente l'uno dall'altro sono benzile oppure alchile inferiore, e se si desidera, b) nel sottoporre ad alchilazione, alchenilazione oppure a benzilazione un composto di formula VII e c) nel sottoporre a riduzione il gruppo (i gruppi) di azide ottenendo un gruppo amminico (gruppi amminici), e d) nel sottoporre a idrolisi gruppi di estere e, se si desidera, e) nell'idrogenare il doppio legame in composti di formulein cui R'" e R" indipendentemente l'uno dall'altro sono benzile oppure alchile inferiore, con tritio gassoso 2. Un procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui il gruppo scindibile è il gruppo di un estere trifluorometil solfonico. 3. Un composto di formulasecondo la formula I riportata nella rivendicazione 1. 4. Un composto di formulain cui T è tritio secondo la formula riportata nella rivendicazione 1. 5. Un composto di formulain cui T è tritio secondo la formula I riportata nella rivendicazione 1. 6. Un composto di formulain cui R" e R"' indipendentemente l'uno dall'altro sono benzile oppure alchile inferiore. 7. Un composto di formule I-A, I-B oppure I-C come viene preparato mediante un procedimento descritto nella rivendicazione 1 oppure mediante un suo procedimento equivalente. 8. L'impiego dei composti di formule I-B e I-C secondo le rivendicazioni 4 e 5 come radioligandi in un saggio di legame allo scopo di analizzare raccolte di composti chimici per trovare nuove strutture. 9. L'impiego di un composto di formula I-A secondo la rivendicazione 3 per analizzare studi di concetto in modelli di animali di malattie umane. 10. L'impiego di un composto di formula I-A secondo la rivendicazione 3 per il controllo oppure la prevenzione di malattie. 11. L'impiego di un composto di formula I-A secondo la rivendicazione 3 per la produzione di farmaci per il controllo oppure la prevenzione di condizioni neurologiche e disturbi psichiatrici acuti e cronici. 12. L'impiego di un composto di formula VII secondo la rivendicazione 6 come intermedio per la preparazione dei composti di formula I secondo la rivendicazione 1. 13. L'invenzione come qui in precedenza descritta.
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