CN1202103A - 兴奋性的氨基酸受体拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)的化合物(其中X代表一个键,S,O或NRa;且R如说明书中所定义)用作亲代谢谷氨酸受体功能的调节剂。

Description

兴奋性的氨基酸受体拮抗剂
在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传导由神经递质(它是由发射神经元释放)和接受神经元上的表面受体(它可以引起此种接受神经元的兴奋)之间的相互作用控制的。L-谷氨酸，它是CNS中最广泛的神经介质，介导哺乳动物的主要的兴奋通路，并称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答于谷氨酸的受体称为兴奋性的氨基酸受体(EAA受体)。见Watkins &Evans，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，21，165(1981)；Monaghan，Bridges，and Cotman，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，29，365(1989)；Watkins，Krogsgaard-Larsen，和Honore，Trans.Pharm.Sci.，11，25(1990)。兴奋性的氨基酸在生理功能上是很重要的，在多种生理过程，如长期强化(学习和记忆)，突触的可塑性的发育，运动的控制，呼吸，心血管系统的调节，以及感觉知觉方面起作用。
兴奋性的氨基酸受体分为两种基本类型。与神经元细胞膜中开放的阳离子通道直接连接的受体称为“亲离子的”。将此类受体分为至少三个亚型，通过选择性的激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)，α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸(KA)的去极化作用对其定义。受体的第二种基本类型为G-蛋白或第二信使连接的“亲代谢的(metabotropic)”兴奋性的氨基酸受体。第二种类型连接于多种第二信使系统上，导致增强的磷酸肌醇水解，磷脂酶D的活化，增加或减少c-AMP的形成，并改变离子通道的功能〔Schoepp和Conn，Trends in Pharmacol.Sci，.14，13(1993)〕。两种类型的受体似乎不仅介导正常突触沿兴奋性通路的传导，而且参与发育和整个生命过程突触连接的调节〔Schoepp，Bockaert，和Sladeczek，Trends in Pharmacol.Sci.，11，508(1990)；McDonald和Johnson，Brain Research Reviews，15，41(1990)〕。
兴奋性的氨基酸受体的过多的或不适当的刺激通过称为兴奋毒性的机理导致神经元细胞的破坏或减少。认为该过程在多种疾病中介导神经元的变性。此种神经元变性的医学后果使得减轻这些变性的神经学过程成为一个重要的治疗目标。
所述亲代谢的谷氨酸受体为一种连接多个第二信使通路的高度异质的谷氨酸受体族。这些受体的功能为调节谷氨酸的突触前的释放和突触后神经元细胞对谷氨酸刺激的敏感性。调节这些受体功能的化合物，特别是谷氨酸激动剂和拮抗剂，可用于治疗急性和慢性神经变性性疾病，以及作为精神抑制药，抗惊厥药，止疼药，抗焦虑药，抗抑郁药和止吐剂。
本发明提供式I化合物或其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐：
Figure A9619826400081
其中：X代表一个键，S，O或NRa；且R代表(1-6C)烷基；(2-6C)链烯基；(2-6C)炔基或可选取代的芳基；可选取代的杂芳基；非芳族碳环基团；非芳族杂环基；与一或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环的碳环基；与一或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环的杂环基；或由独立地选自可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，非芳族碳环基，非芳族杂环基，非芳族碳环基，非芳族杂环基，与一或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环的碳环基和与一或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳族单环的杂环基的一个、两个或三个基团取代的(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氢或式(CO)nRb基团；n为零或1；且Rb如R所定义。
认为式I化合物含有至少四个不对称碳原子；其中三个位于环丙烷环上，另两个位于环戊烷环上。本发明包括所有式I化合物的立体异构形式，包括每一个单独的对映体及其混合物。
优选式I化合物具有下列构型：
Figure A9619826400091
最优选式Ib的构型。
如此处所用，术语“烷基”指直链或支链烷基。(1-6C)烷基的实例包括(1-4C)烷基如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基和异丁基。
术语(2-6C)链烯基包括(2-4C)链烯基如烯丙基。
术语(2-6C)炔基包括(2-4C)炔基如丙炔基。
术语杂芳基包括含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的芳族5-6元环，和含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的5-6元环与一个苯环稠合的二环基或含有一至四个选自氧，硫和氮的杂原子的的5-6元环。杂环基团的实例包括呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并噁唑基，苯并噻唑基和吲哚基。
术语芳族基包括苯基和多环芳族的碳环如萘基。
如在术语“可选取代的杂芳基或芳基”中所用的术语“可选取代的”表示可以存在一个或多个(例如一个，两个或三个)取代基，所述取代基可以选自当存在于式I的化合物中时，不阻止式I的化合物调节亲代谢的谷氨酸受体功能的原子和基团。
可以存在于可选取代的杂芳基或芳族基团中的原子和基团的实例有氨基，羟基，硝基，卤代基，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，(1-6C)烷硫基，羧基，(1-6C)烷氧羰基，氨甲酰基，(1-6C)链烷酰基氨基，(1-6C)烷基磺酰基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，可选取代的苯基，可选取代的苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，苯磺酰基氨基，甲苯磺酰基氨基，(1-6C)氟代烷基和(1-6C)氟代烷氧基。特定的实例有氨基，羟基，氟代，氯代，溴代，碘代，甲基，甲氧基，甲硫基，羧基，乙酰氨基，甲磺酰基，硝基，乙酰基，苯氧基，3-三氟甲基苯氧基，4-氯代苯氧基，苯硫基，苯磺酰基，甲磺酰氨基，三氟甲基，三氟甲氧基和四氟乙氧基。
可选取代的芳族基团的实例有1-萘基，2-萘基，苯基，2-联苯基，3-联苯基，4-联苯基，2-羟基苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，4-氟代苯基，2，3-二氟代苯基，2，4-二氟代苯基，2，5-二氟代苯基，3，4-氟代苯基，3，5-二氟代苯基，2，3，4-三氟代苯基，五氟苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，4-氯代苯基，2，3-二氯代苯基，2，4-二氯代苯基，3，4-二氯代苯基，3，5-二氯代苯基，3-氯-4-氟代苯基，2-溴代苯基，3-溴代苯基，4-溴代苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，3，5-二甲基苯基，4-氟代-3-甲基苯基，3-氟代-2-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基，2，3-二甲氧基苯基，2，5-二甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，5-二甲氧基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，2-三氟代甲基苯基，3-三氟代甲基苯基，4-三氟代甲基苯基，2-氟代-3-三氟代甲基苯基，3-三氟代甲基-4-氟代苯基，3-三氟代甲基-5-氟代苯基，2-氯代-5-三氟代甲基苯基，2-氟代-5-三氟代甲基苯基，3-三氟甲氧基苯基，3-四氟代乙氧基苯基，2-苯氧基苯基，3-苯氧基苯基，3-羧基苯基和4-羧基苯基。
术语“非芳族的碳环基”包括单环基团，例如(3-10C)环烷基，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基或环癸基，和稠合的多环如1-金刚烷基或2-金刚烷基，1-decalyl，2-decalyl，3-decalyl，二环[3，3，0]辛-1-基，-2-基或-3-基，二环[4，3，0]壬-1-基，-2-基，-3-基或-7-基，二环[5，3，0]癸-1-基，-2-基，-3-基，-4-基，-8-基或-9-基，和二环[3，3，1]壬-1-基，-2-基，-3-基或-9-基。
术语“非芳族的杂环基”包括含有一个或两个选自氧，硫和氮的杂原子的4-7元环，如氮杂环丁-1-基或-2-基，吡咯烷-1-基，-2-基或-3-基，哌啶-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，六氢吖庚因-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，oxetan-2-yl或-3-yl，四氢呋喃-2-基或-3-基，四氢吡喃-2-基，-3-基或-4-基，hexahydrooxepin-2-yl，-3-yl或-4-yl，thietan-2-yl或-3-yl，四氢噻吩-2-基或-3-基，四氢噻喃-2-基，-3-基或-4-基，hexahydrothiepin-2-yl，-3-yl或-4-yl，哌嗪-1-基或-2-基，吗啉-1-基，-2-基或-3-基，硫代吗啉-1-基，-2-基或-3-基，四氢嘧啶-1-基，-2-基，-4-基或-5-基，咪唑啉-1-基，-2-基或-4-基，咪唑烷-1-基，-2-基或-4-基，噁唑啉-2-基，-3-基，-4-基或-5-基，噁唑烷-2-基，-3-基，-4-基或-5-基，噻唑啉-2-基，-3-基，-4-基或-5-基或噻唑烷-2-基，-3-基，-4-基或-5-基。
术语“与一个或两个单环芳族的或杂芳族基团稠合的非芳族单环碳环基团”包括与苯环或与含有一个至四个选自氧，硫和氮的杂原子的芳族5-6元环稠合的(3-10C)环烷基，如2，3-二氢化茚基，1，2，3，4-四氢萘-1-基或-2-基，5，6，7，8-四氢喹啉-5-基，-6-基，-7-基或-8-基，5，6，7，8-四氢异喹啉-5-基，-6-基，-7-基或-8-基，4，5，6，7-四氢苯并噻吩-4-基，-5-基，-6-基或-7-基，二苯并[2，3，6，7，]环庚-1-基或-4-基，二苯并[2，3，6，7，]环庚-4-烯-1-基或-4-基，或9-芴基。
术语“与一个或两个单环芳族或杂芳族基团稠合的非芳族的单环杂环基团”包括与苯环或含有一个至四个选自氧，硫和氮的杂原子的芳族5-6元环稠合的含有一个或两个选自氧，硫和氮的杂原子的4至7元环，如2，3-二氢苯并吡喃-2-基，-3-基或-4-基，呫吨-9-基，1，2，3，4-四氢喹啉-1-基，-2-基，-3-基或-4-基，9，10-二氢吖啶-9-基或-10-基，2，3-二氢苯并噻喃-2-基，-3-基或-4-基或二苯并噻喃-4-基。
当R代表(1-6C)烷基时，实例有甲基，乙基和丙基。
当R代表(2-6C)链烯基时，实例有烯丙基。
当R代表(2-6C)炔基时，实例有丙炔基。
当R代表可选取代的杂芳基时，其实例为2-嘧啶基。
当R代表可选取代的芳基时，优选其为未取代或被一个或两个独立地选自卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基和苯基的取代基取代的2-萘基或苯基。
当R代表可选取代的芳基时，其实例为2-萘基，苯基，2-氟代苯基，3-氟代苯基，4-氟代苯基，3，4-二氟代苯基，五氟苯基，2-氯代苯基，3-氯代苯基，4-氯代苯基，3，4-二氯代苯基，2，5-二氯代苯基，2-溴代苯基，3-溴代苯基，4-溴代苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟代甲基苯基和4-三氟代甲基苯基。
当R代表取代的(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基时，其实例有未取代或在苯环上被一个、两个或三个独立地选自卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)氟代烷基，(1-4C)氟代烷氧基，苯基，苯氧基，3-三氟代甲基苯氧基和4-氯代苯氧基的取代基取代的苯基(1-4C)烷基和二苯基(1-4C)烷基，特别是苄基和二苯基甲基。
R优选代表苯基(1-4C)烷基或二苯基(1-4C)烷基，特别是苄基或二苯基甲基，其中任一苯环为未取代或被独立选自氟、氯、甲基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、四氟乙氧基、苯基、苯氧基、3-三氟甲基苯氧基和4-氯苯氧基的一个、二个或三个取代基取代。
R的特殊实例为甲基，苯丙基，苄基，2-氟代苄基，3-氟代苄基，4-氟代苄基，2，3-二氟代苄基，2，4-二氟代苄基，2，5-二氟代苄基，3，5-二氟代苄基，3，4-二氟代苄基，2，3，4-三氟代苄基，2-氯代苄基，3-氯代苄基，4-氯代苄基，2，3-二氯代苄基，2-氯代-5-三氟代甲基苄基，3-氯代-4-氟代苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，4-氟代-3-甲基苄基，3-氟代-2-甲基苄基，3，5-二甲基苄基，4-异丙基苄基，2，4-二甲基苄基，2，5-二甲基苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基，3-氟代-4-甲氧基苄基，3-甲基-4-甲氧基苄基，4-三氟代甲基苄基，3-氟代-5-三氟代甲基苄基，3-三氟代甲氧基苄基，3-四氟代乙氧基苄基，4-苯基苄基，3-苯氧基苄基，3-(3-三氟代甲基苯氧基)苄基，3-(4-氯代-苯氧基)苄基和二苯甲基。
优选Ra为氢。
X优选代表一个键。
本发明包括式I化合物的药学上可接受的盐。这些盐可以与所述分子的酸性或碱性部分结合而存在和可以以酸加成的伯，仲，叔或季铵，碱金属或碱土金属盐的形式存在。一般而言，可以通过使酸与式I化合物反应制备酸加成盐。一般通过使所需金属盐的氢氧化物形式与式I化合物反应制备碱金属和碱土金属盐。
一般用于形成此类盐的酸包括无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸和磷酸，以及有机酸如对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴代苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸和乙酸，以及相关的无机和有机酸。因此，所述药学上可接受的盐包括硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，铵盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马尿酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，4-二酸盐，己烷-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯代苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯乙酸盐，苯丙酸盐，苯丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，α-羟基丁酸盐，甘醇酸盐，顺丁烯二酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘基-1-磺酸盐，萘基-2-磺酸盐，扁桃酸盐，镁盐，四甲基铵盐，钾盐，三乙铵盐，钠盐，甲铵盐，钙盐等。
式I化合物的药学上可接受的代谢不稳定的酯和酰胺为在体内可以水解得到所述式I化合物和药学上可接受的醇或胺的式I化合物的酯或酰胺的衍生物。代谢不稳定的酯的实例包括与(1-6C)链烷醇形成的酯，其中链烷醇部分可选由(1-8C)烷氧基，如甲醇，乙醇，丙醇和甲氧基乙醇取代。代谢不稳定的酰胺实例包括与胺如甲胺形成的酰胺。
另一方面，本发明提供制备式I化合物的方法，它包括
(a)水解式II化合物
Figure A9619826400151
其中代表R1氢原子或酰基且R2代表羧基或酯化的羧基，或其盐；
(b)水解式III化合物
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自独立地代表氢原子，(2-6C)链烷酰基，(1-4C)烷基，(3-4C)链烯基或苯基(1-4C)烷基，其中苯基为未取代或被卤素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或为其盐；或
(c)对式IV化合物去保护
Figure A9619826400161
其中R6代表氢原子或氮保护基且每一个R7和R8独立地代表氢原子或羧基保护基，或其盐；
此后，如需要和/或要求
(i)解析式I化合物；
(ii)将式I化合物转化为其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺；和/或
(iii)将式I化合物或其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺转化为其药学上可接受的盐。
羧基和胺基的保护一般在McOmie，Protecting Groups in OrganicChemisty(Pleum Press，NY，1973)和Greene和Wuts，Protecting Groups inOrganic Synthesis(2nd.Ed.，John Wiley& Sons，NY，1991)中被介绍。羧基保护基的实例包括烷基，例如甲基，乙基，叔丁基和叔戊基；芳烷基如苄基，4-硝基苄基，4-甲氧基苄基，3，4-二甲氧基苄基，2，4-二甲氧基苄基，2，4，6-三甲氧基苄基，2，4，6-三甲基苄基，二苯甲基和三苯甲游基；甲硅烷基如三甲硅烷基和叔丁基二甲硅烷基；烯丙基如2-丙烯基和1-(三甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基。胺保护基的实例包括酰基，如式R11CO基团，其中R11代表(1-6C)烷基，(3-10C)环烷基，苯基(1-6C)烷基，苯基，(1-6C)烷氧基，苯基(1-6C)烷氧基，或(3-10C)环烷氧基，其中苯基可选被一个或两个独立地选自氨基，羟基，硝基，卤素，(1-6C)烷基，(1-6C)烷氧基，羧基，(1-6C)烷氧羰基，氨基甲酰基，(1-6C)链烷酰氨基，(1-6C)烷基磺酰基氨基，苯基磺酰基氨基，甲苯磺酰基氨基和(1-6C)氟代烷基取代基取代。
式II化合物可以在酸，如盐酸或硫酸，或者碱，如碱金属氢氧化物，像氢氧化钠存在下方便地水解。水解在含水溶剂如水和在温度范围50-200℃方便地进行。
式III化合物可以在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂，钠或钾，或者碱土金属氢氧化物如氢氧化钡存在下方便地水解。合适的反应介质包括水。温度方便在50-150℃范围内。
优选R1为氢和(2-6C)链烷酰基，如乙酰基。
当R2代表酯化的羧基时，它们优选为(1-6C)烷氧羰基，如乙氧基羰基。
可以用常规的方法对式IV化合物去保护。因此，可以通过水解去除烷基羧基保护基团。通过在碱，例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂，钠或钾，或者碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡，或者酸如盐酸存在下加热式IV化合物可以方便地进行水解。水解方便在温度10至300℃范围进行。通过氢化可以方便地去除芳烷基羧基保护基。氢化可以通过使式IV化合物在VIII族金属催化剂，例如钯催化剂如钯炭存在下与氢反应方便地进行。反应的合适溶剂包括醇如乙醇。反应方便在温度0至100℃范围进行。也可以通过水解方便地去除酰基(胺保护基)，例如像所述去除烷基羧基保护基的过程。
可以通过使式V化合物与碱金属氰化物，如氰化锂，钠或钾，和卤化铵，如氯化铵反应制备式II化合物。已发现在超声下进行反应更有利。因此，在适当的稀释剂如乙腈存在下将卤化铵与色谱级的氧化铝混合更有利。然后用超声对所述混合物进行处理，其后加入式V化合物，并对所述混合物再一次处理。然后加入碱金属氰化物，随后用超声进一步处理。
然后使所产生的非对映异构的氨基腈的混合物在合适的碱，如胺像二异丙基乙胺存在下和在合适的溶剂如二氯甲烷中与乙酰化试剂，如乙酰氯反应得到非对映的酰氨基腈。可以方便地将所需的非对映体从此混合物中分离，如通过色谱。
可以通过使式V化合物与碱金属氰化物，如氢化锂，钠或钾，和碳酸铵在醇水溶液如乙醇水溶液中反应制备式III化合物。所述反应方便在温度35至150℃范围内进行。如需要，然后用式R4Cl和/或R5Cl的适当化合物使式III化合物烷基化。
可以通过氢化式VI化合物(其中Ra-＝代表可氢化为R的基团)制备式V化合物，其中X代表一个键且R代表(1-6C)烷基或取代的(1-6C)烷基
Figure A9619826400182
例如，当RX代表未取代或取代的苄基时，Ra代表未取代或取代的苯基。作为选择，可以使式VI的化合物与适当的有机金属试剂如有机锌试剂，像溴化苯基锌反应得到式V的化合物。
也可以将生成的式V化合物差向异构化，例如，通过用强碱如乙醇钠在乙醇中处理。
可以在VIII族金属催化剂，如Raney镍的存在下方便地进行氢化。适当的溶剂包括酯如乙酸乙酯。温度范围方便在0至100℃。
可以通过式VII化合物的脱水制备式VI化合物。
Figure A9619826400191
脱水反应可以在脱水剂，例如磺酰氯如对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯存在下方便地进行。
作为选择，也可以通过在钯催化剂，例如，钯炭存在下使式VII化合物氢化制备式V化合物。
可以通过使式VIII化合物
Figure A9619826400192
与强碱(例如二(三甲基甲硅烷基)氨化锂)反应得到烯醇盐(enolate salt)来制备式VII化合物。然后使烯醇盐在路易斯酸，如BF3醚化物存在下与式RaCHO醛反应。合适的溶剂包括醚，如四氢呋喃。
作为选择，可以通过使式VIII化合物与式RaCHO醛在吡咯烷存在下反应制备式V化合物。合适的反应溶剂包括醇，如乙醇。反应方便在温度0至100℃范围内进行。
也可以通过使式VIII化合物与式RaCHO醛在碱如氢氧化钠存在下并在含水反应介质如水中反应制备式VI化合物。在此反应条件下，可以用水解除去保护基团R2。也可以重新引入。例如，可以通过使式VI化合物与氯代甲酸乙酯在碱，如三乙胺存在下反应重新引入乙基保护基团。
式VIII化合物为已知的并可以通过使2-环戊烯-1-酮与羧基保护的(dimethyl sulfuranylidene)acetate反应制备。反应的合适的溶剂包括芳族烃，如甲苯。可以通过色谱分离所需的非对映的产物。在欧洲专利申请公开号EP-A1-0696577中的实施例19中介绍了制备1S，5R，6S-2-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸的过程。
也可以通过使式VIII化合物的烯醇盐烷基化制备式V化合物，其中X代表一个键。适合的烷基化试剂包括式RZ化合物，其中Z代表离去原子或基团，例如，卤原子如溴。因此可以通过与强碱，如(三甲基甲硅烷基)氨化锂反应使式VIII化合物方便地转化为烯醇的盐，然后使其与烷基化试剂反应。反应的合适的溶剂包括醚如乙醚和四氢呋喃。
作为选择，可以通过使式IX化合物与羧基保护的(dimethyl sulfuranylidene)乙酸酯反应制备式V化合物。反应的合适的溶剂包括芳族烃，如甲苯。
可以通过使式X的化合物烷基化制备式V的化合物，其中X代表NH。
Figure A9619826400212
用常规的方法，例如通过使式X化合物与式RZ化合物(其中Z代表离去基团如卤原子)在碱存在下反应进行烷基化。
通过几种方法可以由式VIII化合物制备式X化合物。
根据一种方法，使式VIII化合物在碱，如碱金属醇盐存在下与式RONO化合物反应得到肟。所述反应通常根据Williams，J.R.等(J.Org.Chem.，1982，47，2356)和Wheeler，T.N.和Meinwald.(J.Org.Synth.VI，1988，840)所述方法进行。然后将肟还原，例如通过在钯催化剂存在下或使用锌(于盐酸中)氢化。还原过程一般是分别根据J.Med.Chem.，1984，27，20和Fischer，H.Org.Synth III，1955，513所述各方法进行。
根据另一种方法，使式VIII化合物在碱，如二异丙基氨化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨化锂存在下与芳基磺酰基叠氮化物反应得到叠氮化物。所述反应一般根据Evans，D.A.等(J.Am.Chem.Soc.，1990，112，4011-4030)所述方法进行。然后将所述叠氮化物还原，例如通过在钯炭存在下，或用氯化亚锡氢化。所述还原反应一般根据Evans等人(上述)所述方法进行。
根据另一种方法，使式VIII化合物在碱，例如二异丙基氨化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨化锂存在下与式C(NO2)4化合物反应得到硝基化合物。所述反应一般根据Rathore，R.等(Tetrahedron Lett.，1993，49，1859-1862)所述方法进行。然后将所述硝基化合物还原，例如在钯催化剂存在下用甲酸铵。所述还原反应一般按Ram，S.等.(TetrahedronLett；1984，25，3415-3418)所述方法进行。
可以通过使式VIII化合物在碱存在下与式R-S-S-R化合物反应制备式V化合物，其中X代表S。所述反应一般根据Trost，B.M.等(J.Am.Chem.Soc.，1975，97，438-440)所述方法进行。
通过使式XI烷基化可以制备式V化合物，其中X代表O。可以用常规的方法进行烷基化反应。例如，可以使式XI化合物与式R-Z化合物(其中Z代表离去原子或基团，如卤原子)在碱存在下反应。作为选择，通过使式ROH的相应酚与式XI化合物根据熟知的Mitsunobu反应制备式V化合物，其中R代表芳族基。因此，式ROH的酚在三芳基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下与式XI化合物反应。
可以通过使式VIII化化物在碱存在下与二甲基二环氧乙烷反应制备式XI化合物。所述反应一般根据Guertin，K.R.等(Tetrahedron Lett.；1991，32，715)所述方法进行。
认为此处所述的许多中间体，例如式II，III和IV化合物为新的化合物并提供作为本发明的其他部分。
根据本发明所给予化合物的特定剂量理应由病人的特定情况决定，包括所给予的化合物，给药途径，所治疗的特定的疾病以及类似的考虑。可以以多种途径包括口腔，直肠，透皮，皮下，静脉，肌内，或经鼻途径给予所述化合物。或者，可以通过连续输液给予所述化合物。一般日剂量含有约0.01mg/kg至约100mg/kg的本发明的活性化合物。优选日剂量为约0.05mg/kg至约50mg/kg，更优选为约0.1mg/kg至约25mg/kg。
已经证明过量或不适当的兴奋性氨基酸传导刺激易影响多种生理功能。认为本发明的式I化合物具有治疗哺乳动物与此种疾病有关的多种神经性疾病，包括急性神经性疾病如心脏分流术和心脏移植后的大脑缺损，中风，大脑缺血，脊髓损伤，头损伤，产期缺氧，心动停止，和低血糖神经元损伤的能力。认为式I化合物具有治疗各种慢性神经性疾病，如Alzheimer’s病，亨廷顿舞蹈病，肌萎缩性(脊髓)侧索硬化，AIDS-诱导的痴呆，眼损伤和视网膜病，识别障碍，以及自发性和药物诱导的巴金森氏综合症的能力。本发明也提供治疗这些疾病的方法，它保括给予需要此治疗的病人有效量的式I化合物或其药学上可接受的代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐。
也认为本发明的式I化合物能够治疗哺乳动物与谷氨酸机能障碍有关的其他神经性疾病，包括肌肉抽搐，惊厥，偏头痛，尿失禁，尼古丁戒除，精神病，(如精神分裂症)鸦片制剂的耐受和戒除，焦虑症，呕吐，脑水肿，钝痛和迟发性运动障碍。式I化合物也用作抗抑郁剂和止痛剂。因此，本发明也提供治疗这些疾病的方法，它包括给予需要此治疗的病人有效量的式I化合物或其药学上可接受的代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐。
进行试验以证明式I化合物影响兴奋性氨基酸受体的能力。通过1S，3R-ACPD-敏感的[3H]谷氨酸与大鼠脑细胞膜结合的选择性替代证明对亲代谢的谷氨酸受体的亲和性。如Schoepp和True.Schoepp和True，Neuroscience Lett.，145，100-104(1992)和Wright等.，J.Neurochemistry 63，938-945，1994所述用大鼠前脑的粗膜进行[3H]谷氨酸的结合。在本试验中发现实施例产物给出的IC50均小于10μM。例如，发现实施例1化合物的IC50为0.32μM。
基于对在细胞内第二信使受体介导的变化的研究，亲代谢的谷氨酸受体或者偶合增强磷酸肌醇的水解或者减少forskolin刺激的cAMP的形成。如D.D.Schoepp和B.G.Johnson[Neurochemistry International22：277-283(1993)]所述用大鼠海马的切片和人mGluR2表达非神经元细胞(D.D.Schoepp等，Neuropharmacology，34：843-850，1995)测试了化合物阻止通过mGluR激动剂(1S，3R-ACPD，20μM)抑制forskolin(30μm)刺激的cAMP形成的能力。
测试了此处实施例4的产物并发现它在小鼠升高和迷宫模型(mouse elevated plus maze model)(Lister，Psychopharmacology，92：180-185；1987)中显示抗焦虑的作用。
测试了此处实施例25的产物并发现它在小鼠有条件主动回避应答模型(mouse conditioned Active response model)中显示神经方面的性能。(Pfeiffer & Jenney，Ann.N.Y.Acad.Sci.，66：293-246，1957；Maffii，J.Pharm.Pharmacol.，11：129-139，1959；Cook和Weidley，Ann；N.Y.Acad.Sci.，66：790-752，1957；Janke，Handbook of Experimental Pharmacology，Vol.55/I，New York：Plenum Press，1978).
根据本发明的另一方面，本发明提供调节温血哺乳动物一种或多种亲代谢的谷氨酸受体功能的方法，它包括给予有效量的式I化合物或其非毒性代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐。
优选将本发明的化合物在给药前制成制剂。因此，本发明的另一方面为药用制剂，它包括式I化合物和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。用熟知和容易得到的组分通过熟知的方法制备本发明的药用制剂。在制备本发明组合物时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，或包封在载体内，且可以以胶囊，小药囊，纸，或其他容器的形式。当载体作为稀释剂时，它可以是作为活性组分的载体，赋形剂，或介质的固体，半固体，或者液体材料。所述组合物可以为含有例如高达10％(重量)的活性化合物的片剂，丸剂，粉剂，糖锭，小药囊剂，扁囊剂，酏剂，悬浮剂，乳剂，溶液，糖浆，气溶胶，膏剂，软和硬明胶胶囊剂，栓剂，无菌注射液和无菌包装粉末形式。
合适的载体，赋形剂和稀释剂的部分实例包括乳糖，葡聚糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，树胶，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，糖浆水，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。所述制剂另外可以包括润滑剂，润湿剂，乳化和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或矫味剂。可以配制本发明组合物以通过本领域熟知的方法给病人服药后提供迅速，持续或缓慢释放的活性组分。
优选本发明组合物以单位剂量形式制成，每一剂量含有约5mg至约500mg，更优选约25mg至约300mg的活性组分。术语“单位剂量形式”指适合作为病人和其他哺乳动物的单位剂量的物理上的独立单位，每一单位含有计算能够产生所需的治疗作用的预先测定量的活性物质，以及适合的药用载体，稀释剂，或赋形剂。下列制剂的实施例仅为说明性目的而不准备在任何方面限定本发明的范围。
                          制剂1
                 用下列组分制备硬明胶胶囊：
                                      用    量
                                      (mg/胶囊)
  活性组分                               250
  干淀粉                                 200
  硬脂酸镁                               10
  总计                                  460mg
将上述组分混合并以460mg的量装填于硬明胶胶囊中。
                 制剂2
           用下列组分制备片剂：
                                  用  量
                                  (mg/片)活性组分                               250微晶纤维素                             400煅烧过的二氧化硅                       10硬脂酸                                 5总计                           665mg
将上述组分混合并以每片665mg压缩成片。
              制剂3
  制备含有下列组分的气溶胶溶液：
                          重量(％)活性组分                       0.25乙醇                           29.75抛射剂 22                      70.00(氯代二氟甲烷)总计                           100.00
将活性化合物与乙醇混合并将所述混合物加至一份抛射剂22中，冷至-30℃并转移至填充设备中。然后将所需的量装入不锈钢容器中并用剩余的抛射剂稀释。然后将阀装置安在所述容器上。
                 制剂4
     如下制备每片含有60mg活性组分的片剂：活性组分                         60mg淀粉                             45mg微晶纤维素                       35mg聚乙烯吡咯烷酮                   4mg羧甲基淀粉钠                     4.5mg硬脂酸镁                         0.5mg滑石粉                    1mg总计                      150mg
使活性组分，淀粉和纤维素通过美国45目筛并完全混合。将聚乙烯吡咯烷酮与产生的粉末混合随后过美国14目筛。将如此得到的颗粒于50℃干燥并过美国18目筛。然后将羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石粉(预先过美国60目筛)加至颗粒中，混合后，在压片机上压片得到片重为150mg的片剂。
                        制剂5
              如下制备含有80mg药物的胶囊：活性组分                      80mg淀粉                          59mg微晶纤维素                    59mg硬脂酸镁                      2mg总计                          200mg
将活性组分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合，过45目筛，并以200mg的量装填于硬明胶胶囊中。
                    制剂6
      如下制备每粒含有225mg活性组分的栓剂：活性组分                      225mg饱和脂肪酸甘油酯              2000mg总计                          2225mg
将活性组分过美国60目筛并悬浮于预先用最少热量融化的饱和脂肪酸的甘油酯中。然后将所述混合物倒入标准2g容量的栓剂模中并使其冷却。
                   制剂7
       如下制备每5ml含50mg药物的悬浮剂：活性组分                       50mg羧甲基纤维素钠                 50mg糖浆                           1.25ml苯甲酸溶液                     0.10ml矫味剂                         q.v着色剂                         q.v纯水至总量                     5ml
使所述药物通过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成平滑的浆料。用部分水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和色素并加入所述浆料中，同时搅拌。然后加入足量的水到所需要的体积。
                    制剂8
              如下制备静脉制剂：活性组分                       100mg甘露糖醇                       100mg5N氢氧化钠                     200ml纯水至总量                     5ml
下列实施例解释本发明。
下述中用到下列缩写：EtOAc，乙酸乙酯；THF，四氢呋喃；EtOH，乙醇；IPA，异丙醇；DBU，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯；Et2O，乙醚；DMAP，4-二甲氨基吡啶；TsOH，对-甲基苯磺酸；GC，气相色谱；nOe核Overhauser效应；TLC，薄层层析；HPLC高压液相层析；m-CPBA，间-氯代过苯甲酸；FDMS，场解析质谱。
                      制备1
            溴化羰基乙氧基甲基二甲基硫鎓
将溴代乙酸乙酯(265g)和二甲硫(114g)的丙酮(500ml)溶液于室温下搅拌。三天后，通过过滤所述反应混合物分离目标化合物。熔点88-90℃。
                      制备2
   (1SR，5SR，6SR)2-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
用1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(30.2g)处理溴化羰基乙氧基甲基二甲基硫鎓(45.5g)的甲苯(350ml)溶液。于室温下搅拌生成的混合物。一小时后，用2-环戊烯-1-酮(19.57g)处理所述反应混合物。再过18小时后，向1N盐酸/氯化钠溶液中加入所述反应混合物。用乙醚萃取所形成的混合物。用硫酸镁干燥合并的醚萃取物，过滤，并真空浓缩。残留物经硅胶层析纯化，用10％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷线性梯度洗脱，得到22.81g目标化合物。熔点：36-38℃。
FDMS：m/z＝168(M+)
C9H12O3计算值：C，64.27；H，7.19
           实测值：C，64.54；H，7.11
                        实施例1
1SR，2SR，3RS，5RS，6SR-2-氨基-3-(3-苯丙基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸和1SR，2RS，3RS，5RS，6SR-2-氨基-3-(3-苯丙基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸的混合物
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(3-苯基-1-羟基丙基)-二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。在N2气流下，于-78℃向制备2产物(2.0g，11.9mmol)的无水THF(200ml)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M的THF溶液，13.1ml，13.1mmol)。通过导管向该溶液中加入预混合的氢化肉桂醛(2.0g，14.3mmol)和BF3.Et2O(2.0g，14mmol)的无水THF(100ml)溶液。3h后，用饱和的NH4Cl骤冷所述反应混合物。使所述反应混合物于Et2OH和H2O之间分配，分离有机相，干燥(MgSO4)并减压浓缩。所得产物经层析(10％EtOAc/己烷)产生2.9g(79％)的目标化合物：FDMS：M+＝302。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-苯基)丙烯-1-基)-二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。在N2气流下，将DBU(1.9g，12.6mmol)和甲磺酰氯(0.9g，6.3mmol)加至步骤(a)产物(1.9g，6.3mmol)的CH2Cl2(15ml)冷溶液中。使所述反应于环境温度下进行16h，然后加入DBU(1.9g，12.6mmol)，并将所述反应混合物加热并回流4h。用1N HCl洗涤所述反应混合物，干燥(MgSO4)有机层并减压浓缩。经HPLC(20％EtOAc/己烷)纯化粗品得到1.2g(66％)的目标化合物。FDMS：M+＝284；C18H20O3计算值：C，76.05；H，7.09.实测值：C，75.74；H，7.08.
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(3-苯丙基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。将步骤(b)产物(0.97g，3.4mmol)和Raney Ni(0.25g)在EtOAc中混合并通入H2(60psi)5至30分钟。滤除催化剂并将滤液减压浓缩得到0.95g(97％)的目标化合物。FDMS：M+＝286；C18H22O3.-0.25H2O计算值：C，74.33；H，7.80.实测值：C，74.33；H，7.73.
(d)将(NH4)2CO3(0.95g，12.2mmol)和KCN(0.26g，4.0mmol)的H2O(40ml)溶液加入步骤(c)产物(0.8g，2.8mmol)的EtOH(40ml)溶液中。将所述反应混合物于60℃下搅拌96h，然后冷至环境温度并部分浓缩。过滤收集乙内酰脲中间体，然后重新溶于乙腈(25ml)中并用DMAP(0.054g，0.4mmol)和碳酸氢二叔丁酯(1.6g，7.6mmol)的CH3CN(5ml)溶液处理。将所述反应混合物搅拌过夜，然后分配于NaHSO4水溶液和Et2O之间。干燥分离的有机层(MgSO4)并浓缩得到1.0g氨基甲酸双二叔丁酯保护的乙内酰脲。将此产物与2N氢氧化钠(5ml)混合并搅拌24h。加入HCl(6N，6ml)水溶液，并将混合物再搅拌72h。浓缩所述反应混合物，随后重新溶于20ml EtOH/H2O(1∶1)的混合物中。将pH调至3，并将所述溶液冷至0℃。过滤固体并用H2O和丙酮洗涤得到0.212g目标化合物。将滤液经阳离子交换层析(Dowex 50WX8-100阳离子交换树脂)另外得到0.064g目标化合物。总计获得0.276g(33％)目标化合物。mp＝248-249℃；FDMS：M+＝303；C17H21NO4计算值：C，67.30；H，6.99；N，4.62.实测值：C，67.09；H，6.78；N，4.66.
                        实施例2
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，5-二甲基)苄基)二环-[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，5-二甲基)苯基羟基甲基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(a)和1(b)的方法，使用制备2的产物(5.0g，29.8mmol)和2，5-二甲基苯甲醛(4.8g，35.8mmol)制备目标化合物。经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化后得到目标化合物(4.7g，52％)。FDMS：M+＝302。C18H22O4计算值：C，70.66；H，7.38.实测值：C，70.53；H，7.38.
(b)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3((2，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。通过在环境温度下通入60psi的H2，用5％Pd炭(1.0g)氢化步骤(a)的产物(4.1g，13.6mmol)达24h制备目标化合物。滤除催化剂并蒸发溶剂得到3.6g(93％)目标化合物。FDMS：M+＝286。C18H22O3分析计算值：C，75.50；H，7.74.实测值：C，75.71；H，7.78.
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。将KCN(3.7g，56mmol)，NH4Cl(3.0g，56mmol)和Al2O3(37g)在CH3CN中的混合物于N2气流下在Branson 3200超声浴中超声1hr。然后加入步骤(b)的产物(0.6g，5.6mmol)并于45℃超声72hrs。将所述反应混合物经Celite过滤并浓缩其滤液至干。将如此得到的中间体氨基腈溶于CH2Cl2，冷至0℃，并用乙酰氯(1.5g，19.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.5g，19.2mmol)的CH2Cl2液处理。使所述反应于环境温度下进行1h，然后将反应混合物分配于CH2Cl2和H2O之间。分离有机相，干燥(MgSO4)并减压浓缩。所述粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化。由此得到1.0g(50％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，5-二甲基)苄基二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.70g(35％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，5-二甲基)苄基二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)mp＝177-178℃。FDMS：M+＝354.C21H26N2O3.0.4H2O计算值：C，69.74；H，7.47；N，7.75。实测值：C，69.62；H，7.33；N，7.92.(B)：mp＝184-186℃。FDMS：M++1＝355。C21H26N2O3计算值：C，71.76；H，7.39；N，7.90。实测值：C，71.86；H，7.14；N，8.33。立体化学用nOe确证。
(d)将由步骤(c)得到的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.8g，2.4mmol)在5N HCl中加热回流过夜。然后将所述反应化合物浓缩至干并经阴离子交换层析(Bio-Rad AG1-X8，用吡啶水溶液洗脱)纯化。浓缩洗脱液得到白色固体，用H2O洗涤得到0.11g(15％)目标化合物。mp＞250℃。C17H21N1O4-0.2H2O计算值：C，67.31；H，7.03；N，4.56.实测值：C，66.63；H，6.99；N，4.62.
                          实施例3
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-苯基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2.6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(4-苯基亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(a)的方法，使用制备(2)的产物(5.0g，29.7mmol)和4-联苯基醛(biphenylcarboxaldehyde)(6.5g，35.8mmol)，然后用催化性的TsOH和回流甲苯使中间体烯丙基甲醇脱水，制备目标化合物。粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化并用EtOAc/己烷重结晶得到目标化合物3.7g(37％)：mp＝167-169℃；FDMS：M++1＝333；C22H20O3.0.5H2O计算值：C，78.43；H，6.13，实测值：C，78.67；H，6.20。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-苯基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法用步骤(a)的产物(3.5g，10.5mmol)和Raney Ni(0.9g)制备目标化合物。所述产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)纯化得到2.4g(69％)目标化合物。FDMS：M+＝334，C22H22O3-0.4gH2O计算值：C，77.35；H，6.73，实测值：C，72.24；H，6.55。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-苯基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于环境温度下将步骤(b)的产物(2.4g，7.2mmol)加至乙醇Na(通过将Na球(0.2g，8.7g-原子)溶于EtOH(100ml)中制备)溶液中。将所述反应混合物于环境温度下搅拌至用GC判定反应完全，然后用1NHCl酸化。将所述产物分配于Et2O和NaHCO3水溶液之间。分离有机层，用MgSO4干燥并浓缩至干得到目标化合物(2.2g，92％)。mp＝140-142℃。FDMS：M+＝334。C22H22O3计算值：C，79.02；H，6.63。实测值：C，80.18；H，7.14。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-苯基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。用实施例1(d)的方法和使用步骤(c)的产物(2.1g，6.3mmol)，KCN(4.1g，63mmol)，NH4Cl(3.0g，63mmol)和Al2O3(41g)制备目标化合物，随后在CH2Cl2中用乙酰氯(1.3g，16.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.2g，16.8mmol)乙酰化。由CH2Cl2中结晶得到目标化合物(0.6g，26％)。
(e)根据实施例2(d)的方法，用步骤(d)的产物(0.6g，1.5mmol)在2或5N HCl中回流制备目标化合物。将所述反应化合物蒸发至干。然后将所述粗品产物于pH 10时溶于H2O中并过滤。将所述产物于pH 3时沉淀，过滤并用H2O、IPA和EtOAc洗涤，得到0.06g(11％)白色固体状的目标化合物。mp＝260-261℃。FDMS：M+-1＝350。C21H21NO4-0.25NH4Cl计算值：C，69.65；H，6.07；N，4.64.实测值：C，69.92；H，6.21；N，4.37.
                    实施例4
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-氨基-3-((3-甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(a)和1(b)的方法，使用制备2的产物(6.0g，35.7mmol)和3-甲基苯甲醛(5.1g，42.8mmol)，随后用催化性的TsOH和回流甲苯使中间体烯丙基甲醇脱水，制备目标化合物。粗品产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化产生7.3g(76％)的目标化合物：mp＝105-107℃。FDMS：M+＝270。C17H18O3计算值：C，75.53；H，6.71。实测值：C，76.61；H，6.75。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，使用步骤(a)的产物(5.8g，21.5mmol)和Raney Ni(1.5g)制备目标化合物。经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到4.5g(77％)目标化合物。FDMS：M+＝272。C17H20O3计算值：C，74.97；H，7.40。实测值：C，75.18；H，7.44。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(b)的产物(3.0g，11.0mmol)，KCN(7.2g,110mmol)，NH4Cl(5.9g，110mmol)和Al2O3(40g)，随后用乙酰氯(2.4g，30.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.9g，30.3mmol)酰化制备目标化合物。所述粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化。由此得到2.2g(58％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.90g(24％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝166-168℃。FDMS：M+＝340。C20H24O3N2计算值：C，70.57；H，7.11；N，8.23。实测值：C，70.35；H，7.17；N，8.39。(B)：mp＝58-62℃。FDMS：M++1＝341。C20H24O3N2计算值：C，70.57；H，7.11；N，8.23。实测值：C，70.80；H，7.19；N，8.23。立体化学用nOE确证。
(d)根据实施例3(e)的方法，用步骤(c)的产物(1.0g，2.9mmol)在5NHCl中回流制备目标化合物。得到0.64g(75％)的目标化合物。mp＞250℃，FDMS：M++1＝290。C16H19N1O4计算值：C，66.42；H，6.62；N，4.84.实测值：C，66.58；H，6.52；N，4.59。
                        实施例5
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，4-二甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2.6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(a)的方法，使用制备2的产物(8.1g，48.1mmol)和2，4-二甲基苯甲醛(7.74g，57.8mmol)制备目标化合物。通过用TsOH在甲苯中回流使中间体烯丙基甲醇脱水。粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化提供1.6g(12％)的目标化合物：mp＝67-69℃；FDMS：M+＝284；C18H20O3计算值：C，76.03；H，7.09。实测值：C，76.13；H，7.18。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(1.6g，5.6mmol)和Raney Ni(0.4g)制备目标化合物。所述产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到1.0g(62％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二甲基)苄基)-二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(1.0g，3.5mmol)和Na金属(0.1g，4.3g-原子)制备目标化合物。萃取后处理得到1.0g(99％)的目标化合物。FDMS：M+＝286。C18H22O3计算值：C，75.50；H，7.74；实测值：C，75.61；H，7.51。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，4-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，4-二甲基)苄基)二环[3.1 0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(1.2g，4.2mmol)，NH4Cl(2.2g，42mmol)，KCN(2.7g，42mmol)和Al2O3(48g)制备目标化合物。将所得的氨基腈粗品用乙酰氯(0.4g，5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6g，5mmol)乙酰化。经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化，得到0.5g(34％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，4-二甲基)苄基)二环-[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.4g(27％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，4-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝207-208℃，FDMS：M+＝354。C21H26N2O3计算值：C，71.16；H，7.39；N，7.90。实测值：C，71.34；H，7.44；N，7.67。(B)：mp＝103-105℃，FDMS：M+＝354。C21H26N2O3·0.7EtOAc计算值：C，68.70；H，7.65；N，6.73。实测值：C，68.82；H，7.48；N，6.94。
(e)根据实施例3(e)的方法用步骤(d)的产物1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，4-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.32g，0.9mmol)在5N HCl中回流制备目标化合物，得到0.235g(86％)目标化合物：mp＞250℃，FDMS：M+＝303；C17H21NO4计算值：C，67.31；H，6.98；N，4.62。实测值：C，67.10；H，7.07；N，4.89。
                        实施例6
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-氨基-3-((4-(2-丙基))苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(2-丙基))亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(a)的方法，使用制备2的产物(4.2g，25mmol)和4-异丙基苯甲醛(4.4g，30mmol)制备目标化合物。通过用催化的TsOH在甲苯中回流使中间体烯丙基甲醇脱水。粗品产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化产生2.7g(36％)的目标化合物：FDMS：M+＝298。C19H22O3计算值：C，76.48；H，7.43。实测值：C，76.43；H，7.41。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(2-丙基)苄基)-二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(2.1g，7mmol)和Raney Ni(0.5g)制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到1.8g(85％)目标化合物。FDMS：M+＝300。C19H24O3计算值：C，75.97；H，8.05。实测值：C，75.87；H，8.05。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(2-丙基)苄基)-二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(1.8g，5.9mmol)和Na(0.15g，6.5g-原子)制备目标化合物。萃取后处理得到1.8g(99％)目标化合物。FDMS：M+＝300。C19H24O3计算值：C，75.97；H，8.05。实测值：C，76.19；H，7.80。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-(2-丙基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-(2-丙基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(1.7g，5.7mmol)，KCN(3.7g，57mmol)，NH4Cl(3.1g，57mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。用乙酰氯(0.6g，7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.9g，7mmol)将所述中间体氨基腈乙酰化。将所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至90％EtOAc/己烷)纯化得到0.8g(38％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-(2-丙基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.3g(14％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-(2-丙基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝225-227℃。FDMS：M+＝368。C22H28N2O3计算值：C，71.71；H，7.66；N，7.60。实测值：C，71.56；H，7.59；N，7.62。(B)；mp＝71-80℃。FDMS：M+＝368。C22H28N2O3计算值：C，71.71；H，7.66；N，7.60。实测值：C，71.76；H，7.62；N，7.58。
(e)用步骤(d)的2SR非对映体产物(0.6g，1.6mmol)在5N HCl(50ml)中回流过夜制备目标化合物。将所述反应混合物浓缩至干得到0.53g(89％)目标化合物(不需进一步纯化)。mp＝＞250℃。FDMS：M+＝317；C18H24ClNO4·0.25NH4Cl计算值：C，58.87；H，6.86；N，4.77.实测值：C，58.74；H，6.93；N，5.54。
                          实施例7
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-甲基-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基-4-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(a)和1(b)所述的方法，使用制备2的产物(4.2g，25mmol)和3-甲基-对-茴香醛(4.5g，30mmol)制备目标化合物。通过用催化性的TsOH在甲苯中回流使中间体烯丙基甲醇脱水。粗品产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化产生5.2g(69％)目标化合物：mp＝126-128℃，FDMS：M+＝300。C18H20O4计算值：C，71.98；H，6.71。实测值：C，71.99；H，6.77。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(3.5g，11.7mmol)和Raney Ni(0.88g)制备目标化合物得到3.4g(96％)目标化合物。FDMS：M+＝302；C18H22O4-0.2H2O计算值：C，70.66；H，7.37。实测值：C，70.59；H，7.42。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲基-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(2.9g，9.6mmol)和Na(0.23g，10.1g-原子)制备目标化合物。后处理得到1.8g(62％)目标化合物。FDMS：M+＝302；C18H22O4计算值：C，71.50；H，7.33。实测值：C，71.20；H，7.06。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(1.7g，5.6mmol)，NH4Cl(3.0g，56.2mmol)，KCN(3.7g，56.2mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将所述氨基腈中间体用乙酰氯(0.6g，7.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.0g，7.8mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.0g(48％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.6g(29％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝211-212℃。FDMS：M+＝370；C21H26N2O4计算值：C，68.09；H，7.07；N，7.56。实测值：C，68.07；H，7.13；N，7.62。(B)：mp＝147-149℃；FDMS：M+＝370；C21H26N2O4·0.25EtOAc计算值：C，67.33；H，7.19；N，7.14。实测值：C，67.57；H，7.17；N，6.82。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-甲基-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸酯。根据实施例3(e)的方法用步骤(d)的产物(0.25g，0.65mmol)制备目标化合物。后处理后，用CH3CO2H酸化，得到0.165g(77％)目标化合物。mp＞275℃，FDMS：M+＝319。C17H21NO5.0.33CH3CO2H计算值：C，60.07；H，5.58；N，4.47。实测值：C，63.13；H，6.59；N，4.43。
                        实施例8
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲基)亚苄基)-二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(a)的方法，使用制备2的产物(4.0g，23.8mmol)和2-甲基-苯甲醛(3.4g，28.6mmol)制备目标化合物。通过用催化性的TsOH在甲苯中回流使中间体烯丙基甲醇脱水。粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化，产生4.0g(62％)目标化合物。mp＝73-74℃；FDMS：M+＝270；C17H18O3计算值：C，75.52；H，6.72。实测值：C，75.61；H，6.89。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲基)苄基)-二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法用步骤(a)的产物(3.0g，11.1mmol)和Raney Ni(0.75g)制备目标化合物。滤除所述催化剂并蒸发溶剂得到2.5g(81％)目标化合物。FDMS：M+＝272。C17H20O3计算值：C，74.97；H，7.40。实测值：C，74.94；H，7.54。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(2.5g，9.2mmol)制备目标化合物。萃取后处理得到2.4g(96％)目标化合物。mp＝67-69℃。FDMS：M+＝272；C17H20O3计算值：C，74.97；H，7.40。实测值：C，75.23；H，7.29。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲基)苄基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(2.2g，8.1mmol)，NH4Cl(4.3g，80.7mmol)，KCN(5.3g，80.7mmol)和Al2O3(41g)制备目标化合物。将所述中间体氨基腈(2g，6.75mmol)与乙酰氯(0.8g，10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.3g，10mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAC/己烷至90％EtOAC/己烷)纯化得到0.78g(28％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.50g(18％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝212-213℃。FDMS：M+＝340。C20H24N2O3计算值：C，70.57；H，7.11；N，8.23。实测值：C，70.86；H，6.95；N，8.45。(B)：FDMS：M+＝340。C20H24N2O3计算值：C，70.57；H，7.11；N，8.23。实测值：C，70.33；H，7.16；N，8.46。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸酯。使步骤(d)的产物1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.65g，2mmol)在5N HCl(35ml)中回流过夜制备目标化合物。将所述反应混合物浓缩至干得到0.6g(85％)目标化合物。mp＝＞250℃。FDMS：M+＝289。C16H19NO4.HCl.0.9NH4Cl计算值：C，51.39；H，6.36；N，7.12。实测值：C，51.38；H，6.37；N，7.27。
                        实施例9
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2--氨基-3-苄基二环[3.1.0]-己烷-2，6-羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-亚苄基二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸酯。将制备2的产物(1.68g，10.0mmol)和苯甲醛(1.17g，11.0mmol)在1N NaOH(25ml)中的溶液于环境温度下剧烈搅拌72h。使所述反应混合物分配于1N NaOH和Et2O之间并弃去有机层。用5N HCl酸化水相并用Et2O萃取。干燥(MgS4O)有机相并减压浓缩得到2.24g(98％)的目标化合物。FDMS：M+＝228；C14H12O3计算值：C，73.67；H，73.49；实测值：C，73.49；H，5.39。
(b)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(苯基羟甲基)-二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。主要按实施例1(a)的方法，使用制备2的产物(5.24g，31.2mmol)和苯甲醛(5.06g，46.8mmol)在无BF3.Et2O存在下制备目标化合物。粗品烯丙基甲醇产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.02g(59％)的目标化合物。FDMS：M+＝274；C16H18O4.计算值：C，70.06；H，6.61。实测值：C，70.85；H，6.53。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-苄基二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。通过用5％Pd炭(0.33g)，在60psi H2下，在THF(50ml)中氢解步骤
(b)的产物(1.3g，4.7mmol)达24h制备目标化合物。所述产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至33％EtOAc/己烷)纯化得到0.76g(63％)目标化合物。FDMS：M+＝258；C16H18O3计算值：C，74.40；H，7.02。实测值：C，74.60；H，7.12。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-苄基二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(0.52g，2.0mmol)，KCN(1.3g，20mmol)，NH4Cl(1.1g，20mmol)和Al2O3(13g)制备目标化合物。用乙酰氯(0.5g，6.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.3g，10mmol)将中间体氨基腈乙酰化。所述粗品经HPLC(33％EtOAc/己烷至67％EtOAc/己烷)纯化得到0.1g(15％)的目标化合物。mp＝202-204℃；FDMS：M+＝326。C19H22N2O3计算值：C，69.92；H，6.79；N，8.58。实测值：C，69.76；H，7.06；N，8.29。nOe确定其立体化学。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-苄基二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸酯。根据实施例2(d)的方法，用步骤(d)的产物(0.07g，0.2mmol)制备目标化合物。经阳离子交换层析(Dowex 50WX8-100阳离子交换树脂)纯化得到0.045g(76％)目标化合物。mp＝252-253℃，FDMS：M++1＝276。C15H17NO4.0.4H2O计算值：C，63.77；H，6.35；N，4.96。实测值：C，63.76；H，6.29；N，4.81。
                            实施例10
1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氯代)苄基)二环己烷[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根据实施例1(a)的方法，用制备2的产物(8.41g，50.0mmol)和2-氯代苯甲醛(8.0g，57mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化时产生的沉淀分离所述产物，得到13.1g，99％)目标化合物：mp＝183-185℃；FDMS：M+＝262；C14H11ClO3计算值：C，64.01；H，4.22。实测值：                    C，64.26；H，4.31.13C-NMR(DMSO)25.17，28.06，30.17，35.36，128.00，128.99，130.41，130.47，131.52，132.77，135.14，136.39，171.73，200.75.
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于5℃用10分钟将氯代甲酸乙酯(8.23g，51.2mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液滴加至步骤(a)的产物(12.2g，46.5mmol)，Et3N(5.18g，51.1mmol)和DMAP(0.57g，4.65mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液中。于环境温度下搅拌过夜后，将所述反应混合物分配于CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液之间。分离有机相，用1N HCl洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到13.2g(98％)的目标化合物：mp＝95-96℃；FDMS：M+＝290。C16H15ClO3计算值C，66.10；H，5.20。实测值：C，66.08；H，5.27。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，使用步骤(b)的产物(6.0g，20.7mmol)和Raney Ni(1.5g)制备目标化合物。粗品产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化产生5.6g(93％)目标化合物。FDMS：M+＝292；C16H17ClO3计算值：C，65.64；H，5.85。实测值：C，65.34；H，5.56。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(c)的产物(5.3g，18.1mmol)和Na(0.44g，19g-atom)制备目标化合物。后处理后得到3.0g(57％)目标化合物。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(d)的产物(3.0g，10.2mmol)，NH4Cl(5.5g，103mmol)，KCN(6.7g，103mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。将所述中间体氨基腈用乙酰氯(1.2g，15.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.0g，15.1mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.0g(27％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.2g(33％)(A)与1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)：mp＝229-232℃；FDMS：M+＝360。C19H21ClN2O3计算值：C，63.24；H，5.87；N，7.76。实测值：C，62.74；H，6.15；N，7.82。(B)：mp＝67-82℃；FDMS：M+＝360。C19H21ClN2O3计算值：C，63.24；H，5.87；N，7.76。实测值：C，63.28；H，5.97；N，7.55。
(f)根据实施例3(e)的方法用由步骤(e)的产物1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.20g，0.55mmol)制备目标化合物。后处理后得到0.12g(70％)的目标化合物。mp＝145-146℃，FDMS：M++1＝310。C16H19NO5计算值：C，56.52；H，5.38；N，4.39。实测值：C，56.33；H，5.32；N，4.42。
                        实施例11
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2--氨基-3-((3-氯代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根据实施例9(a)的方法，用制备2的产物(8.41g，50.0mmol)和3-氯代苯甲醛(8.0g，57mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化后产生的沉淀分离所述产物，得到13.2g(100％)目标化合物。FDMS：M+＝262；C14H11ClO3计算值：C，64.01；H，4.22；实测值：
     C，64.23；H，4.30.13C-NMR(DMSO)25.62，28.53，30.96，35.80，129.62，130.18，130.76，131.52，132.72，134.47，135.81，137.71，172.18，201.25.
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法，用步骤(a)的产物(11.6g，44.2mmol)，Et3N(4.92g，48.6mmol)和DMAP(0.54g,4.42mmol)和氯代甲酸乙酯(7.58g，48.6mmol)制备目标化合物。将粗品(11.1g)经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到9.5g(74％)的目标化合物：mp＝79-81℃；FDMS：M+＝290；C16H15ClO3计算值C，66.10；H，5.20；实测值：C，66.10；H，5.20。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(b)的产物(7.0g，24.1mmol)和Raney Ni(1.75g)制备目标化合物。蒸发溶剂得到6.8g(96％)目标化合物。FDMS：M+＝292；C16H17ClO3计算值：C，65.64；H，5.85；N。实测值：C，65.98；H，5.95。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(c)的产物(6.5g，22.2mmol)和Na(0.51g，22.1g-atom)制备目标化合物。将粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到3.8g(58％)的目标化合物。FDMS：M+＝292；C16H17ClO3计算值：C，65.64；H，5.85。N。实测值：C，65.90；H，5.84。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(d)的产物(3.6g，12.3mmol)，NH4Cl(6.5g，123mmol)，KCN(8.0g，123mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将所得的氨基腈用乙酰氯(1.9g，24.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.2g，24.6mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到2.2g(50％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代基)苄基)二环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.9g(20％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝174-182℃；FDMS：M+＝360；C19H21ClN2O3计算值：C，63.24；H，5.87；N，7.76。实测值：C，62.95；H，5.97；N，8.01。(B)：FDMS：M+＝360；C19H21ClN2O3计算值：C，63.24；H，5.87；N，7.76。实测值：C，58.83；H，6.25；N，10.57。
(f)根据实施例3(e)的方法，用由步骤(e)的2SR产物(1.0g，27mmol)制备目标化合物。经pH3时沉淀分离所述产物得到0.535g(62％)的目标化合物。mp＝243-244℃，FDMS：M++1＝310。C15H16ClNO4计算值：C，58.16；H，5.21；N，4.52。实测值：C，57.87；H，5.20；N，4.40。
                        实施例12
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2--氨基-3-((2-甲氧基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根据实施例9(a)的方法，用制备2的产物(8.41g，50.0mmol)和2-甲氧基苯甲醛(7.49g，55.0mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化时产生的沉淀分离所述产物，得到12.7g，98％)目标化合物。mp＝180-182℃；FDMS：M+＝258；C15H14O4计算值：C，69.76；H，5.46。实测值：C，70.03；H，5.41。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法，用步骤(a)的产物(12.2g，47.2mmol)，Et3N(5.3g，52mmol)、DMAP(0.6g，4.7mmol)和氯代甲酸乙酯(5.6g，52mmol)制备目标化合物，得到13.1g(97％)的目标化合物：mp＝72-74℃。FDMS：M+＝286；C17H18O4计算值C，71.30；H，6.35；实测值：C，71.40；H，6.35。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(b)的产物(7.0g，24.4mmol)制备目标化合物。蒸发溶剂得到6.9g(98％)目标化合物的产物。FDMS：M+＝288；C17H20O4计算值：C，70.81；H，6.99。实测值：C，70.57；H，7.13。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(c)的产物(6.3g，21.9mmol)和Na(0.53g，22.4g-atom)制备目标化合物。后处理后得到6.2g(98％)的目标化合物。mp＝76-81℃，FDMS：M+＝288；C17H20O4计算值：C，70、81；H，6.99。实测值：C，70.75；H，7.16。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法用步骤(d)的产物(3.0g，10.4mmol)，NH4Cl(5.6g，104mmol)，KCN(6.8g，104mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。将所得的氨基腈用(1.1g，13.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.8g，13.8mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.0g(27％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.5g(14％)(A)与1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)：mp＝87-89℃；FDMS：M+＝356；C20H24N2O4计算值：C，67.40；H，6.79；N，7.86。实测值：C，67.61；H，6.86；N，7.80。(B)：mp＝68-70。FDMS：M+＝356；C20H24N2O4计算值：C，67.40；H，6.79；N，7.86。实测值：C，67.22；H，6.81；N，7.70。
(f)根据实施例3(e)的方法，用由步骤(e)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.25g，0.7mmol)制备目标化合物。后处理后得到0.18g(86％)的目标化合物。mp＝238-239℃；FDMS：M+＝305。C16H19NO5计算值：C，62.94；H，6.27；N，4.59。实测值：C，62.69；H，6.39；N，4.32。
                        实施例13
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-甲氧基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根据实施例9(a)的方法，用制备2的产物(8.41g，50.0mmol)和3-甲氧基苯甲醛(7.49g，55.0mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化时产生的沉淀分离所述产物，得到12.2g，(94％)的目标化合物：mp＝179-181℃。FDMS：M+＝258；C15H14O4计算值：C，69.76；H，5.46。实测值：C，70.00；H，5.45。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法，用步骤(a)的产物(11.9g，46mmol)，Et3N(5.1g，50.7mmol)，DMAP(0.6g，4.6mmol)和氯代甲酸乙酯(5.0g，46mmol)制备目标化合物得到13.1g(99％)的目标化合物：mp＝102-104℃。FDMS：M+＝286；C17H18O4计算值C，71.30；H，6.35。实测值：C，71.40；H，6.35。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(b)的产物(8.0g，27.9mmol)和Raney Ni(2.0g)制备目标化合物。蒸发溶剂得到6.0g(75％)目标化合物。FDMS：M+＝288；C17H20O4计算值：C，70.81；H，6.99。实测值：C.70.84：H，7.20。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(c)的产物(6.0g，20.8mmol)和Na(0.48g，21g-atom)制备目标化合物。所述粗品经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到3.1g(50％)的目标化合物。FDMS：M+＝288。C17H20O4计算值：C，70.81；H，6.99。实测值：C，71.09；H，7.23。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用在100ml乙腈中的步骤(d)的产物(3.1g，10.8mmol)，NH4Cl(5.8g，108mmol)，KCN(7.0g，108mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。72小时后，滤出固体并蒸发滤液得到氨基腈，将所得的氨基腈用乙酰氯(1.2g，15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.9g，15mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.5g(38％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.0g(26％)的(A)与1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)：mp＝171-172℃。FDMS：M+＝356。C20H24N2O4计算值：C，67.40；H，6.79；N，7.86。实测值：C，67.66；H，6.81；N，7.82。(B)：mp＝52-58℃；FDMS：M+＝356。C20H24N2O4计算值：C，67.40；H，6.79；N，7.86。实测值：C，67.12；H，6.81；N，7.67。nOe确证。
(f)根据实施例3(e)的方法，用由步骤(e)的2SR产物(1.2g，3.4mmol)制备目标化合物。后处理后得到0.78g(76％)的目标化合物。mp＝235-236℃；FDMS：M+＝305。C16H19NO5.0.1H2O计算值：C，62.57；H，6.30；N，4.56。实测值：C，62.41；H，6.16；N，4.67。
                        实施例14
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-甲氧基)苄基)-二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根据实施例9(a)的方法用制备2的产物(8.41g，50.0mmol)和4-甲氧基苯甲醛(7.49g，55.0mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化时产生的沉淀分离所述产物，得到12.5g，(97％)目标化合物：mp＝192-194℃；FDMS：M+＝258；C15H14O4计算值C，69.76；H，5.46。实测值：
                                        C，70.78；H，5.51.13C-NMR(DMSO)：24.17，27.25，29.77，34.57，54.90，114.02，126.81，130.05，131.95，133.03，160.05，171.07，199.94.
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法，用步骤(a)的产物(11.7g，45.3mmol)，Et3N(5.0g，49.4mmol)，DMAP(0.55g，4.5mmol)和氯代甲酸乙酯(4.9g，45.3mmol)制备目标化合物，得到11.6g(89％)的目标化合物。mp＝115-117℃。FDMS：M+＝286；C17H18O4计算值：C，71.31；H，6.34。实测值：C，71.40；H，6.41。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(b)的产物(7.0g，24.5mmol)和Raney Ni(2.0g)制备目标化合物。蒸发溶剂并经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到6.5g(92％)目标化合物。FDMS：M+＝288；C17H20O4计算值：C，70.81；H，6.99。实测值：C，71.00；H.7.02。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(c)的产物(6.3g，21.9mmol)和Na(0.50g，21.9g-atom)制备目标化合物得到4.5g(71％)的目标化合物。FDMS：M+＝288。C17H20O4计算值：C，70.81；H，6.99。实测值：C，71.04；H，7.03。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法用在100ml乙腈中的步骤(d)的产物(3.9g，13.9mmol)，NH4Cl(7.4g，138mmol)，KCN(9.0g，138mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。72h后，过滤固体并将滤液蒸发得氨基腈，将其用乙酰氯(1.5g，19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.5g，19.0mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.55g(31％)的1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.7g(14％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝201-203℃。FDMS：M+＝356。C20H24N2O4计算值：C，67.40；H，6.79；N，7.86。实测值：C，67.24；H，6.81；N，7.95。(B)：mp＝58-67℃。FDMS：M++1＝357。C20H24N2O4计算值：C，67.40；H，6.79；N，7.86。实测值：C，67.23；H，6.64；N，7.68。
(f)根据实施例3(e)的方法，用由步骤(e)的2SR异构体产物(0.5g，1.4mmol)制备目标化合物。后处理后得到0.373g(87％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS：M+＝305。C16H19NO5计算值：C，62.94；H，6.27；N，4.59。实测值：C，63.03；H，6.13；N，4.32。
                        实施例15
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根据实施例9(a)的方法，用制备2的产物(4.2g，25mmol)和4-氟代苯甲醛(3.4g，27.5mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化时产生的沉淀分离所述产物，得到5.9g(96％)目标化合物：mp＝205-206℃。FDMS：M+＝246；C14H11FO3计算值C，68.29；H，4.50。实测值：C，68.48；H，4.47。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法用步骤(a)的产物(5.7g，23.0mmol)，Et3N(2.6g，25.0mmol)，DMAP(0.30g，2.5mmol)和氯代甲酸乙酯(2.5g，23.0mmol)制备目标化合物，得到5.9g(94％)的目标化合物：mp＝132-133℃，FDMS：M+＝274；C16H15FO3.0.1己烷计算值：C，70.48；H，5.84。实测值：C，70.74；H，5.69。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(b)的产物(4.3g，15.7mmol)和Raney Ni(1.0g)制备目标化合物。其产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到2.6g(60％)目标化合物。FDMS：M+＝276；C16H17FO3计算值：C，69.55；H，6.20。实测值：C，69.31；H，6.24。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(c)的产物(2.3g，8.3mmol)和Na(0.20g，8.7g-atom)制备目标化合物。后处理后得到1.9g(83％)目标化合物。FDMS：M+＝276；C16H17FO3计算值：C，69.55；H，6.20。实测值：C，69.69；H，6.23。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法用步骤(d)的产物(1.8g，6.5mmol)，NH4Cl(3.5g，65mmol)，KCN(4.2g，65mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将所得的中间体氨基腈用乙酰氯(0.6g，7.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.0g，7.5mmol)在CH2Cl2中乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到0.6g(27％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.31g(14％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝256-257℃。FDMS：M+＝344；C19H21N2O3计算值:C，66.27；H，6.15；N，8.13。实测值：C，66.03；H，6.16；N，7.88。(B)：mp＝71-73℃；FDMS：M+＝344；C19H21N2O3计算值：C，66.27；H，6.15；N，8.13。实测值：C，66.16；H，6.38；N，7.90。
(f)根据实施例3(e)的方法，用由步骤(e)的2SR异构产物(0.3g，0.9mmol)制备目标化合物。后处理后得到0.17g(66％)的目标化合物。mp＝256-257℃，FDMS：M++1＝294。C15H16FNO4.0.33CH3CO2H计算值：C，60.07；H，5.58；N，4.47。实测值：C，59.96；H，5.33；N，4.11。
                        实施例16
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于室温下将含有制备2的产物(4.0g，23.8mmol)，4-甲基苯甲醛(3.0g，24.9mmol)和吡咯烷(1.2ml)的EtOH(50ml)溶液搅拌18h。将所述反应混合物浓缩至干并将残留物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.9g(92％)目标化合物。mp＝127-129℃。FDMS：M+＝270。C17H18O3计算值C，75.53；H，7.43。实测值：C，75.59；H，6.75。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(5.1g，18.9mmol)和Raney Ni(1.3g)制备目标化合物。将粗品产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到4.0g(78％)目标化合物。FDMS：M+＝272。C17H20O3计算值：C，74.48；H，7.43。实测值：C，74.12；H，7.36。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(3.5g，12.8mmol)和Na(0.34g，14.7g-atom)制备目标化合物。粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到3.3g(94％)目标化合物。mp＝82-83℃。FDMS：M+＝272；C17H20O3计算值：C，74.79；H，7.40。实测值：C，74.71；H，7.46。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(2.5g，9.2mmol)，KCN(6.0g，92mmol)，NH4Cl(4.9g，92mmol)和Al2O3(30g)制备目标化合物。将所得的中间体氨基腈用乙酰氯(1.1g，13.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.8g，13.5mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.35g(43％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.66g(21％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝216-218℃。FDMS：M+＝340。C20H24N2O3计算值：C，70.56；H，7.11；N，8.23。实测值：C，70.82；H，7.04；N，8.17。(B)：mp＝205-207℃。FDMS：M++1＝341。C20H24N2O3计算值：C，70.26；H，7.11；N，8.23。实测值：C，70.83；H，7.17；N，8.44。
(e)根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(1.05g，3.1mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10时溶于水并过滤。将所述产物于pH为3时沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.47g(52％)的目标化合物。mp＝248-249℃，FDMS：M+＝289。C16H19NO4.033H2O计算值：C，65.07；H，6.62；N，4.84。实测值：C，64.85；H，6.55；N，4.76。
                        实施例17
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸酯。根据实施例9(a)的方法用制备2的产物(4.2g，25mmol)和3-氟代苯甲醛(3.4g，27.5mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化时产生的沉淀分离所述产物，得到6.1g(100％)目标化合物。mp＝180-181℃；FDMS：M+＝246；C14H11FO3.0.75H2O计算值：C，64.74；H，4.85。实测值：C，67.39；H，4.38。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法用步骤(a)的产物(6.1g，24.8mmol)，Et3N(2.8g，27.2mmol)，DMAP(0.30g，2.5mmol)和氯代甲酸乙酯(2.7g，24.8mmol)制备目标化合物，得到5.4g(90％)的目标化合物。FDMS：M+＝274；C16H15FO3计算值：C，70.06；H，5.51。实测值：C，69.83；H，5.47。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(b)的产物(4.9g，17.9mmol)和Raney Ni(1.3g)制备目标化合物。产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到4.6g(93％)目标化合物。FDMS：M++1＝277；C16H17FO3计算值：C，69.55；H，6.20。实测值：C，69.67；H，6.18。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法用步骤(c)的产物(4.4g，16mmol)和Na(0.37g，16g-atom)制备目标化合物。后处理后得到4.2g(96％)目标化合物。mp＝67-69℃。FDMS：M+＝276；C16H17FO3计算值：C，69.55；H，6.20。实测值：C，69.71；H，6.11。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(d)的产物(3.7g，13.5mmol)，NH4Cl(7.2g，135mmol)，KCN(8.8g，135mmol)和Al2O3(34g)制备目标化合物。将中间体氨基腈混合物用乙酰氯(1.67g，21.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.75g，21.3mmol)于CH2Cl2中乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.8g(37％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.2g(24％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝202-204℃。FDMS：M+＝344；C19H21FN2O3计算值：C，66.27；H，6.15；N，8.13。实测值：C，66.15；H，6.15；N，8.29。
(f)根据实施例3(e)的方法，用步骤(e)的2SR产物(1.0g，2.9mmol)制备目标化合物。后处理后得到0.67g(79％)的目标化合物。mp＝247-248℃。FDMS：M++1＝294。C15H16FNO4计算值：C，61.43；H，5.50；N，4.78。实测值：C，61.13；H，5.54；N，4.70。
                        实施例18
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例16(a)的方法，用制备2的产物(6.3g，37.4mmol)、3，5-二氟代苯甲醛(5.3g，37.3mmol)和吡咯烷(1.1ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤形成的沉淀，用EtOH洗涤并干燥得到8.8g(81％)目标化合物。mp＝127-128℃；FDMS：M+＝292；C16H14F2O3计算值C，65.75；H，4.83。实测值：C，66.00；H，4.82。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(6.5g，22.3mmol)和Raney Ni(1.6g)制备目标化合物。粗产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.9g(90％)目标化合物。FDMS：M+＝292。C16H16F2O3计算值：C，65.30；H，5.48。实测值：C，65.32；H，5.40。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(5.4g，18.4mmol)和Na(0.42g，18.4g-atom)制备目标化合物，后处理后得到4.9g(91％)目标化合物。mp＝95-97℃；FDMS：M+＝294；C16H16F2O3计算值：C，65.30；H，5.48。实测值：C，65.56；H，5.38。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.3g，14.6mmol)，KCN(9.5g，146mmol)，NH4Cl(7.8g，146mmol)和Al2O3(37g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.84g，23.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.0g，23.4mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到2.2g(40％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.2g(22％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝196-198℃。FDMS：M+＝362。C19H20F2N2O3计算值：C，62.98；H，5.56；N，7.73。实测值：C，62.72；H，5.50；N，7.74。
(e)根据实施例3(e)的方法，用由步骤(d)的2SR产物(1.7g，4.7mmol)和2N HCl(100ml)制备目标化合物。后处理后得到1.1g(78％)的目标化合物。mp＞250℃，FDMS：M++1＝312。C15H15F2NO4计算值：C，57.88；H，4.86；N，4.50。实测值：C，57.93；H，4.80；N，4.21。
                        实施例19
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-苯氧基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-苯氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例16(a)的方法，用制备2的产物(5.0g，29.7mmol)、3-苯氧基苯甲醛(5.0g，25.2mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤形成的沉淀，用EtOH洗涤并干燥得到8.05g(92％)目标化合物。mp＝125-126℃；FDMS：M+＝348；C22H20O4计算值C，75.84；H，5.79。实测值：C，76.07；H，5.71。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-苯氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法用步骤(a)的产物(7.5g，21.8mmol)和Raney Ni(1.9g)制备目标化合物。粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到7.5g(99％)目标化合物。FDMS：M+＝350。C22H22O4.0.3H2O计算值：C，74.26；H，6.40。实测值：C，73.90；H，6.13。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(6.5g，18.5mmol)和Na(0.43g，18.5g-atom)制备目标化合物，后处理后得到5.5g(85％)目标化合物。FDMS：M+＝350；C22H22O4计算值：C，75.41；H，6.34。实测值：C，75.26；H，6.4。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(5.0g，14.3mmol)，KCN(9.3g，143mmol)，NH4Cl(7.6g，143mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.5g，19.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.5g，19.1mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到2.4g(45％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.5g(28％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝158-160℃；FDMS：M+＝418；C25H25N2O4-0.5H2O计算值：C，70.24；H，6.37；N，6.55；实测值：C，70.16；H，6.52；N，6.25。(B)FDMS：M+＝418；C25H25N2O4-0.6H2O计算值：C，69.95；H，6.39；N，6.53；实测值：C，69.84；H，6.65；N，6.26。
(e)根据实施例3(e)的方法，用由步骤(d)的2SR产物(2.1g，5mmol)和2N HCl(100ml)制备目标化合物。后处理后并于pH 5沉淀后得到0.98g(53％)的目标化合物。mp＝241-242℃，FDMS：M+-CO2H＝322。C21H21NO5计算值：C，68.65；H，5.76；N，3.81。实测值：C，68.91；H，5.78；N，3.65。
                        实施例20
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-三氟代甲氧基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-三氟代甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例16(a)的方法，用制备2的产物(4.1g，24.5mmol)、3-三氟代甲氧基苯甲醛(4.9g，24.5mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤形成的沉淀，用EtOH洗涤并干燥得到6.55g(79％)目标化合物。mp＝96-97℃；FDMS：M++1＝341；C17H15F3O4计算值：C，60.00；H，4.44。实测值：C，60.27；H，4.43。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-三氟代甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(6.2g，18.2mmol)和Raney Ni(1.5g)制备目标化合物。粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.5g(88％)目标化合物。FDMS：M+＝342。C17H17F3O4计算值：C，59.65；H，5.01。实测值：C，59.47；H，5.02。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-三氟代甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(4.9g，17.9mmol)和Na(0.41g，17.9g-atom)制备目标化合物，后处理后得到4.6g(94％)目标化合物。mp＝65-66℃；FDMS：M+＝342；C17H17F3O4计算值：C，59.65；H，5.01。实测值：C，59.29；H，4.94。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-三氟代甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-三氟代甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法用步骤(c)的产物(4.2g，15.3mmol)，KCN(9.4g，144mmol)，NH4Cl(7.7g，144mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.6g，20.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.6g，20.4mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到2.5g(45％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-三氟代甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.5g(27％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-三氟代甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝194-197℃。FDMS：M+＝410。C20H21F3N2O4计算值：C，58.53；H，5.16；N，6.83。实测值：C，58.43；H，5.24；N，6.71。
(e)根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(1.5g，1.86mmol)和2N HCl(100ml)制备目标化合物。后处理后并于pH5沉淀后得到0.34g(26％)的目标化合物。mp＞250℃，FDMS：M++1＝360。C16H16F3NO5计算值：C，53.49；H，4.49；N，3.90。实测值：C，53.44；H，4.40；N，3.86。
                        实施例21
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例16(a)的方法，用制备2的产物(5.5g，32.4mmol)、3-氟代-4-甲氧基苯甲醛(5.0g，32.4mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤形成的沉淀，用EtOH(含甲苯)洗涤并干燥得到7.75g(79％)目标化合物。FDMS：M+＝304。C17H17FO4.0.1甲苯计算值:C，67.81；H，5.72；实测值：C，68.01；H，5.71.
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法用步骤(a)的产物(7.0g，23.0mmol)和Raney Ni(1.75g)制备目标化合物。粗品产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化，得到5.7g(81％)目标化合物。FDMS：M+＝306。C17H19FO4计算值：C，66.65；H，6.25。实测值：C，66.87；H，6.16。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(5.3g，17.3mmol)和Na(0.40g，17.3g-atom)制备目标化合物，后处理后得到4.9g(92％)目标化合物。FDMS：M+＝306；C17H19FO4.0.1H2O计算值：C，62.27；H，6.17。实测值：C，66.03；H，6.09。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.5g，14.6mmol)，KCN(10g，154mmol)，NH4Cl(8.5g，154mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.8g，22.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.9g，22.6mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.3g(23％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.7g(31％)的(A)与1SR，2RS，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-4-甲氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)：mp＝194-196℃。FDMS：M+＝374。C20H23FN2O4计算值：C，64.16；H，6.19；N，7.48。实测值：C，64.22；H，6.03；N，7.48。
(e)根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(0.7g，1.86mmol)和2N HCl(75ml)制备目标化合物。后处理并于pH 5沉淀后得到0.5g(86％)的目标化合物。mp＞250℃，FDMS：M+＝323。C16H18FNO5计算值：C，59.44；H，5.61；N，4.33。实测值：C，59.42；H，5.58；N，4.44。
                        实施例22
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例16(a)的方法，用制备2的产物(5.0g，30.3mmol)、3-氯代-4-氟代苯甲醛(4.8g，30.3mmol)和吡咯烷(1.1ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤形成的沉淀，用EtOH洗涤并干燥得到7.2g(77％)目标化合物。mp＝123-124℃；FDMS：M+＝308；C16H14ClFO3计算值：C，62.25；H，4.57。实测值：C，62.50；H，4.49。
(b)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。顺序根据实施例1(c)和实施例3(c)的方法，在第一种方法中用步骤(a)的产物(6.7g，21.7mmol)和Raney Ni(1.7g)制备目标化合物。此步骤粗产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.8g(86％)的3RS非对映体，使其经实施例3(c)的反应条件，用Na(0.44g，19.3g-atom)于EtOH中反应得到5.5g(95％)的1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝86-89℃；FDMS：M+＝310；C16H16ClFO3计算值：C，61.84；H，5.19。实测值：C，62.07；H，5.16。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(b)的产物(5.2g，16.7mmol)，KCN(10.9g，167mmol)，NH4Cl(9.0g，167mmol)和Al2O3(53g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.7g，22.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.8g，22.2mmol)乙酰化。所述粗品在CH2Cl2中结晶纯化得到1.1g(17％)目标化合物。mp＝232-234℃。FDMS：M+＝378。C19H20FN2O3计算值：C，60.24；H，5.32.N，7.39。实测值：C，60.26；H，5.30；N，7.44。
(d)根据实施例3(e)的方法，用步骤(c)的产物(0.75g，2mmol)和2NHCl(100ml)制备目标化合物。后处理后得到0.56g(86％)的目标化合物。mp＝256-257℃，FDMS：M++1＝328。C15H15FClNO4-0.2C4H8O2计算值：C，54.95；H，4.84；N，4.06。实测值：C，54.61；H，4.68；N，3.69。
                        实施例23
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，4-二氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例16(a)的方法，用制备2的产物(5.9g，35.2mmol)、3，4-二氟代苯甲醛(5.0g，35.2mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤形成的沉淀，用EtOH(含甲苯)洗涤并干燥得到7.46g(73％)目标化合物。mp＝120-121℃；FDMS：M++1＝293；C16H14F2O3.0.3甲苯计算值：C，67.95；H，5.17。实测值：C，68.20；H，5.09。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(6.4g，21.9mmol)和Raney Ni(1.4g)制备目标化合物。粗产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.9g(91％)目标化合物。FDMS：M+＝294。C16H16F2O3.0.1H2O计算值：C，64.90；H，5.52。实测值：C，64.75；H，5.37。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(5.5g，18.7mmol)和Na(0.42g，18.7g-atom)制备目标化合物，后处理后得到5.0g(91％)目标化合物。mp＝91-93℃；FDMS：M+＝294。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.5g，15.3mmol)，KCN(10g，153mmol)，NH4Cl(8.2g，153mmol)和Al2O3(35g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.87g，23.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.1g，23.9mmol)乙酰化。从CH2Cl2中结晶得到1.3g(23％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)。其余粗品部分经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化，另外得到0.57g(12％，合并产率＝35％)(A)和1.2g(21％)(A)与1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)的混合物。(A)：mp＝238-239℃。FDMS：M+＝362。C19H20F2N2O3计算值：C，62.98；H，5.56；N，7.73。实测值：C，62.75；H，5.65；N，7.81。
(e)根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(0.37g，01mmol)和2N HCl(100ml)制备目标化合物。后处理后得到0.15g(47％)的目标化合物。mp＝248-249℃。FDMS：M++1＝312。C15H15F2NO4计算值：C，57.22；H，4.93；N，4.45。实测值：C，57.00；H，4.85；N，4.43。
                        实施例24
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3((4-氯代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氯代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸酯。根据实施例9(a)的方法，用制备2的产物(8.41g，50.0mmol)和4-氯代苯甲醛(8.0g，57mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化时产生的沉淀分离所述产物，得到13.1g(99％)目标化合物。mp＝246-248℃；FDMS：M+＝262；C14H11ClO3计算值：C，64.01；H，4.22。实测值：                    C，63.76；H，4.19.13C-NMR(DMSO)：25.54，28.84，31.02，35.82，129.79，132.93，134.44，135.00，135.13，172.30，201.38.
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氯代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法，用步骤(a)的产物(12.8g，48.7mmol)，Et3N(5.42g，53.6mmol)、DMAP(0.59g，4.87mmol)和氯代甲酸乙酯(8.62g，53.6mmol)制备目标化合物，得到13.5g(95％)的目标化合物。mp＝151-152℃；FDMS：M+＝290；C16H15ClO3计算值：C，66.10；H，5.20。实测值：C，65.82；H，5.31。
(c)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(b)的产物(7.0g，24.1mmol)和Raney Ni(3.5g)制备目标化合物。粗品产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.4g(77％)目标化合物。FDMS：M+＝292。C16H17ClO3计算值：C，65.64；H，5.85.Cl，12.11。实测值：C，65.87；H，5.74；N，12.16。
(d)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(c)的产物(2.4g，8.2mmol)和Na(0.20g，8.7g-atom)制备目标化合物。后处理得到2.1g(88％)的目标化合物。FDMS：M+＝292。C16H17ClO3计算值：C，65.64；H，5.85；Cl，12.11。实测值：C，65.40；H，5.95；N，12.31。
(e)lSR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法用步骤(d)的产物(2.0g，6.8mmol)，NH4Cl(3.7g，68mmol)，KCN(4.4g，68mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(0.63g，8.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.0g，8.0mmol)在CH2Cl2中乙酰化。从CH2Cl2中结晶得到0.52g(21％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氯代基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)。粗品的其余部分经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到0.32g(13％)(A)和0.50g(20％)的1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝257-260℃；FDMS：M+＝360；C19H21ClN2O3计算值：C，63.24；H，5.87；N，7.76。实测值：C，63.28；H，5.91；N，7.76。(B)：mp＝85-91℃。FDMS：M+＝360；C19H21ClN2O3计算值：C，63.24；H，5.87；N，7.76。实测值：C，62.96；H，5.83；N，7.60。
(f)根据实施例3(e)的方法，用步骤(e)的2SR产物(0.28g，0.78mmol)制备目标化合物。后处理后得到0.20g(83％)的目标化合物。mp＝259-261℃。FDMS：M+＝309。C15H16ClNO4计算值：C，58.16；H，5.21；N，4.52。实测值：C，57.94；H，5.19；N，4.63。
                        实施例25
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，3，4-三氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3，4-三氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例16(a)的方法，用制备2的产物(4.7g，27.9mmol)和2，3，4-三氟代苯甲醛(4.7g，29.4mmol)和吡咯烷(1ml)于EtOH(100ml)中制备目标化合物。过滤形成的沉淀，用己烷洗涤并干燥得到5.6g(64％)目标化合物。mp＝130-131℃；FDMS：M+＝310；C16H13F3O3计算值：C，61.93；H，4.22。实测值：C，62.14；H，4.18。
(b)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3，4-三氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。顺序根据实施例1(c)和实施例3(c)的方法，在第一种方法中用步骤(a)的产物(5.2g，16.7mmol)和Raney Ni(1.3g)制备目标化合物。由此步骤得到的粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至25％EtOAc/己烷)纯化得到4.8g(92％)的3RS非对映体，使其经实施例3(c)的反应条件，用Na(0.35g，15.3g-atom)于乙醇中反应得到4.2g(88％)目标化合物。mp＝83-85℃。FDMS：M+＝312。C16H15F3O3-C6H14计算值：C，62.13；H，5.15。实测值：C，62.44；H，4.94。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，3，4-三氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.0g，12.8mmol)，KCN(8.3g，128mmol)，NH4Cl(6.9g，128mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.4g，18.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.4g，18.2mmol)乙酰化。所述粗品在CH2Cl2中结晶得到2.2g(47％)目标化合物。mp＝246-249℃ FDMS：M+＝380。C19H19F3N2O3计算值：C，60.00；H，5.03.N，7.36。实测值：C，59.75；H，4.96；N，7.20。
(d)根据实施例3(e)的方法，用步骤(c)的2SR产物(0.52g，1.4mmol)和2N HCl(100ml)制备目标化合物。于pH 5分离所述产物得到0.3g68％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS：M+＝329。C15H14F3N1O4计算值：C，54.72；H，4.29；N，4.25。实测值：C，54.81；H，4.42；N，4.40。
                        实施例26
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-甲基-二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)(1SR，3RS，5RS，6SR)-2-氧代-3-甲基二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于-78℃并在氩气流下，将六甲基二甲硅烷基叠氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)的THF(1.9ml，1.88ml)1M溶液加至制备2的产物(317mg，1.88mmol)的无水THF(30ml)溶液中。在此温度下将所述反应混合物搅拌45分钟，然后使其于-78℃通过导管流入碘甲烷(0.35ml，5.6mmol)的THF(10ml)溶液中。于-78℃下将所述反应混合物搅拌1h并于室温下搅拌过夜，用饱和的氯化铵溶液(20ml)骤冷，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发至干。经快速层析纯化粗品(己烷/乙酸乙酯4∶1)得到为淡黄色油状的目标化合物。产率：                                               70％1H NMR(CDCL3)，δ：4.0(q，2H，J＝7.1Hz)，2.32-2.1(m，3H)，1.98-1.85(m，2H)，1.75-1.6(m，1H)，1.15(t，3H，J＝7.1Hz)，0.9(d，3H，J＝6.9Hz)13C NMR(CDCL3)，δ：212，170.26，60.95，31.46，35.77，35.21，27.19，27.07，13.95，13.79
(b)(1SR，2SR，3SR，5RS，6SR)-2-螺-5乙内酰脲-3-甲基二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。将氰化钾(195mg，3mmol)和碳酸铵(782mg，8.1mmol)加至步骤(a)的产物(500mg，2.7mmol)的乙醇(1.3ml)和水(3.3ml)的溶液中。将所述混合物于55℃加热过夜并过滤所产生的固体然后用EtOH-H2O洗涤得到目标化合物。产率：
                  40％.1H NMR(DMSO)，δ：10.65(s，1H)，7.9(s，1H)，4.05(q，2H，J＝7.1Hz)，2.05-1.6(m，5H)，1.2(t，3H，J＝7.1Hz)，0.8(d，3H，J＝5.9)13C NMR(DMSO)，δ：175.86，172.02，156.75，71.86，60.40，35.76，33.12，32.00，25.97，20.48，14.27，12.18
(c)使步骤(b)的产物和12N HCl溶液(10ml)的混合物于反应器中回流过夜。将所得溶液蒸发至干得到白色固体。经Dowex 50x8 500-100目离子交换层析(洗脱剂：吡啶-水10％)后分离为两性离子的目标化合物。产率：                                40％.1H NMR(D2O-Pyr-d5)，δ：2.0-1.7(m，6H)，0.9(d，3H)13C NMR(D2O)-Pyr-d5)，δ：179.95，173.37，70.08，36.46，33.69，31.79，26.44，23.75，12.18IR(KBr)1697.57，1678.28 cm-1.
                        实施例27
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代-3-甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(17.0g，101mmol)，4-氟代-3-甲基苯甲醛(15g，108mmol)和吡咯烷(2ml)于EtOH(200ml)中制备目标化合物。过滤形成的沉淀并干燥得到16.5g(57％)目标化合物。mp＝147-149℃。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(15.3g，53.1mmol)和Raney Ni(3.8g)制备目标化合物。所述粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到14.1g(91％)目标化合物。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(14.0g，48.2mmol)和Na(1.11g，48.2g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到12.6g(90％)目标化合物。mp＝72-74℃。FDMS：M+＝290。C17H19FO3计算值：C，70.33；h，6.60。实测值：C，70.58；H，6.57。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(12.0g，41.3mmol)，KCN(26.9g，413mmol)，NH4Cl(22.1g，413mmol)和Al2O3(100g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(4.7g，59.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(7.7g，59.7mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(20％EtOAc/己烷至60％EtOAc/己烷)纯化得到4.3g(29％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和2.8g(19％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(3.6g，10.0mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到2.48g(81％)的目标化合物。mp＝243-246℃。FDMS：M+-45(CO2H)＝262。C16H18FNO4计算值：C，60.80；H，5.74；N，4.43。实测值：C，61.03；H，5.48；N，4.67。
                        实施例28
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基))苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(4.4g，26.0mmol)，3-氟代-5-(三氟代甲基)苯甲醛(5.0g，26.0mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。由溶液中沉淀出产物，过滤得到7.1g(80％)目标化合物。mp＝131-133℃。FDMS：M+＝342。C17H14F3O3计算值：C，59.65；H，4.12。实测值：C，59.79；H，4.25。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(6.4g，18.6mmol)、Raney Ni(1.6g)及50psi的氢气制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.8g(89％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(5.8g，16.9mmol)和Na(0.39g，16.9g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到4.6g(80％)目标化合物。mp＝105-107℃。FDMS：M+＝344；C17H16F4O3计算值：C，59.30；H，4.68。实测值：C，59.56；H，4.79。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.0g，11.6mmol)，KCN(7.5g，116mmol)，NH4Cl(6.2g，116mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.4g，18.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.3g，18.2mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化，得到2.3g(48％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.0g(21％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.O.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝136-138℃。FDMS：M+＝412。C20H20F4N2O3计算值：C，58.25；H，4.89；N，6.79。实测值：C，58.53；H，5.01；N，6.82。(B)：mp＝65-85℃(glass)。FDMS：M+＝412。C20H20F4N2O3计算值：C，58.25；H，4.89；N，6.79。实测值：C，58.15；H，4.87；N，6.72。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(1.7g，4.3mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到1.07g(69％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS：M++1＝362。C16H15F4NO4计算值：C，53.19；H，4.18；N，3.88。实测值：C，53.46；H，4.08；N，3.86。
                        实施例29
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基))苄基)二环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(4.0g，24.0mmol)，2-氯代-5-(三氟代甲基)苯甲醛(5.1g，24.0mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。分离得到4.2g(49％)目标化合物。mp＝87-89℃。FDMS：M+＝358。C17H14ClF3O3计算值：C，56.92；H，3.93。实测值：C，57.16；H，4.07。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法用步骤(a)的产物(4.1g，11.4mmol)，Raney Ni(1.0g)于H2气流40psi下，制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到3.9g(95％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(3.8g，10.5mmol)和Na(0.24g，10.4g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到3.5g(92％)目标化合物。mp＝69-71℃。FDMS：M+＝360；C17H16ClF3O3计算值：C，56.60；H，4.47。实测值：C，56.43；H，4.52。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(3.4g，9.4mmol)，KCN(6.1g，94mmol)，NH4Cl(5.0g，94mmol)和Al2O3(44g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.0g，12.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.7g，12.7mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.5g(37％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.0g(25％)1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝144-145℃。FDMS：M+＝428。C20H20ClF3N2O3.计算值：C，56.02；H，4.70；N，6.53。实测值：C，56.27；H，4.99；N，6.44。(B)：mp＝124-126℃。FDMS：M+＝428。C20H20ClF3N2O3计算值：C，56.02；H，4.70；N，6.53。实测值：C，55.93；H，4.67；N，6.24。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氯代-5-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(1.2g，2.8mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.9g(85％)的目标化合物。mp＝252-254℃。FDMS：M++1＝378。C16H15ClF3NO4计算值：C，50.87；H，4.00；N，3.71。实测值：C，50.94；H，4.22；N，3.68。
                        实施例30
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-2-甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-2-甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(6.0g，36.0mmol)，3-氟-2-甲基苯甲醛(5.0g，36.2mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。分离得到6.2g(60％)目标化合物。mp＝96-98℃。FDMS：M+＝288。C17H17F1O3计算值：C，70.82；H，5.94。实测值：C，71.07；H，5.98。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-2-甲基苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法用步骤(a)的产物(6.1g，21.1mmol)，Raney Ni(1.5g)于40psi H2气流下制备目标化合物。所述粗品产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.4g(89％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-氟代-2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法用步骤(b)的产物(5.4g，18.6mmol)和Na(0.43g，18.6g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到5.0g(93％)目标化合物。mp＝77-79℃。FDMS：M+＝290；C17H19F1O3计算值：C，70.33；H，6.60。实测值：C，70.58；H，6.63。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代-2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.7g，16.2mmol)，KCN(10.5g，162mmol)，NH4Cl(8.7g，162mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.86g，23.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.06g，23.7mmol)乙酰化。所述粗品从CH2Cl2中结晶并在EtOAc中二次重结晶纯化得到1.3g(22％)
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氟代-2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)。(A)：mp＝240-242℃。FDMS：M+＝358。C20H23F1N2O3计算值：C，67.02；H，6.47；N，7.82。实测值：C，66.90；H，6.19；N，7.76。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-氟代-2-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的产物(1.0g，2.8mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.38g(45％)的目标化合物。mp＝247-248℃，FDMS：M+＝307。C16H18FNO4.0.3H2O计算值：C，61.45；H，5.99；N，4.48。实测值：C，61.45；H，5.89；N，4.66。
                        实施例31
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基))苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(3.6g，21.4mmol)，3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苯甲醛(5.0g，21.5mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到6.4g(80％)目标化合物。mp＝84-86℃。FDMS：M++1＝373。C18H16F4O4.0.25甲苯(自EtOH)计算值：C，60.00；H，4.59。实测值：C，60.17；H，4.39。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(5.6g，15.0mmol)和Raney Ni(1.4g)制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到4.8g(85％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(4.8g，12.8mmol)和Na(0.29g，12.8g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到4.3g(90％)目标化合物。mp＝56-58℃。FDMS：M+＝374；C18H18F4O4计算值：C，57.76；H，4.85。实测值：C，57.21；H，4.82。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(3.8g，10.1mmol)，KCN(6.6g，101mmol)，NH4Cl(5.4g，101mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.1g，14.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.8g，14.3mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.8g(40％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝165-168℃。FDMS：M+＝442。C21H22F4N2O4计算值：C，57.01；H，5.01；N，6.41。实测值：C，56.77；H，4.83；N，6.41。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(1，1，2，2-四氟代乙氧基))苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的产物(1.8g，3.8mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAC洗涤，得到0.89g(59％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS：M+-45(CO2H)＝346。C17H17F4NO5.0.25EtOAc计算值：C，52.30；H，4.63；N，3.38。实测值：C，52.57；H，4.38；N，2.98。
                        实施例32
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((1，1-二苯基)甲基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((1，1-二苯基)甲基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。于环境温度下用Branson 3200超声浴将溴苯(7.5g，46.8mmol)、ZnBr2(5.4g，23.9mmol)以及锂丝(0.65g，93g-atom)在Et2O中的混合物于N2气流下超声1小时。将所述反应物冷至0℃并用1.5h滴加1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-(亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(6.0g，23.4mmol)和NiAcAc(0.1g，0.4mmol)的混合物。然后将所述反应物于环境温度下搅拌3h并用饱和NH4Cl水溶液骤冷。使所述反应混合物分配于NH4Cl水溶液和Et2O之间。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所述粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到1.8g(23％)目标化合物。mp＝110-114℃。FDMS：M+＝334；C22H22O3计算值：C，79.02；H，6.63。实测值：C，79.12；H，6.72。
(b)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(1，1-二苯基)甲基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(a)的产物(1.7g，5.0mmol)，KCN(3.2g，50mmol)，NH4Cl(2.6g，50mmol)和Al2O3(28g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.0g，7.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.6g，7.5mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到0.85g(42％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((1，1-二苯基)甲基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝95-105℃(glass)。FDMS：M+＝402.C25H26N2O3计算值：C，74.60；H，6.51；N，6.96。实测值：C，74.87；H，6.41；N，6.68。
(c)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-(1，1-二苯基)甲基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(b)的产物(0.42g，1.0mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH10时溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAC洗涤，得到0.26g(70％)的目标化合物。mp＝238-240℃。FDMS：M+-45(CO2H)＝306C21H21NO4计算值：C，71.78；H，6.02；N，3.98。实测值：C，71.50；H，5.94；N，3.92。
                        实施例33
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，5-二氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(5.8g，34.5mmol)，2，5-二氟代苯甲醛(4.9g，34.5mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(5％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到8.5g(84％)目标化合物。mp＝84-85℃。FDMS：M+＝292。C16H14F2O3计算值：C，65.75；H，4.83。实测值：C，66.05；H，4.93。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，5-二-氟代苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(8.3g，28.4mmol)，和Raney Ni(2.0g)制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到8.3g(99％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(8.0g，27.2mmol)和Na(0.63g，27.2g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到7.2g(90％)目标化合物。mp＝65-68℃。FDMS：M+＝294；C16H16F2O3计算值：C，65.30；H，5.48。实测值：C，65.49；H，5.56。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(6.9g，23.5mmol)，KCN(15.3g，235mmol)，NH4Cl(12.5g，235mmol)，和Al2O3(50g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(2.7g，34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.4g，34mmol)乙酰化。所述粗品从CH2Cl2中结晶纯化得到1.65g(19％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，5-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝192-196℃。FDMS：M+＝362。C19H20F2N2O3计算值：C，61.86；H，5.49；N，7.55。实测值：C，61.84；H，5.49；N，8.90。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，5-二氟)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(1.3g，3.6mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.84g(71％)的目标化合物。mp＝243-245℃。FDMS：M++1＝312。C15H15F2NO4计算值：C，57.88；H，4.86；N，4.50。实测值：C，57.88；H，5.02；N，4.61。
                        实施例34
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(5.6g，34.3mmol)，3，5-二甲基苯甲醛(4.6g，34.3mmol)和吡咯烷(1.1ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤分离得到7.2g(77％)目标化合物。mp＝104-105℃。FDMS：M+＝284。C18H20O3计算值：C，76.03；H，7.09。实测值：C，76.12；H，6.92。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(6.3g，22.2mmol)和Raney Ni(1.6g)制备目标化合物。所述粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到6.0g(95％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法用步骤(b)的产物(5.8g，20.3mmol)和Na(0.47g，20.3g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到5.0g(86％)目标化合物。FDMS：M+＝286；C18H22O3计算值：C，75.50；H，7.74。实测值：C，75.72；H，8.02。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.5g，15.7mmol)，KCN(10.2g，157mmol)，NH4Cl(8.4g，157mmol)和Al2O3(45g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.9g，24.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.2g，24.5mmol)乙酰化。所述粗品从EtOAc/己烷中结晶纯化得到1.48g(26％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝190-191℃。FDMS：M+＝354。C21H26N2O3计算值：C，71.16；H，7.39；N，7.90.实测值：C，71.03；H，7.45；N，8.20。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3，5-二甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的产物(1.1g，3.1mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.74g(78％)的目标化合物。mp＞260℃。FDMS：M++1＝304。C17H21NO4.0.22EtOAc计算值：C，66.54；H，7.11；N，4.34。实测值：C，66.94；H，6.79；N，3.85。
                        实施例35
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基))苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基))亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(3.1g，18.8mmol)，3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)苯甲醛(5.0g，18.8mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤分离得到6.1g(78％)目标化合物。mp＝98-100℃。FDMS：M+＝416。C23H19F3O4计算值：C，66.34；H，4.60。实测值：C，66.53；H，4.67。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(5.6g，13.5mmol)和Raney Ni(1.4g)制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.3g(94％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(5.2g，12.4mmol)和Na(0.29g，12.4g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到4.7g(90％)目标化合物。FDMS：M+＝418；C23H21F3O4.0.1CH2Cl2计算值：C，65.00；H，5.00。实测值：C，65.06；H，5.05。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.3g，10.3mmol)，KCN(6.7g，103mmol)，NH4Cl(5.5g，103mmol)和Al2O3(40g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.1g，13.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.7g，13.4mmol)乙酰化。所述粗品经HPLC纯化得到1.9g(38％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基))苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和0.6g(12％)的其非对映体，1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝164-166℃。FDMS：M+＝486。C26H25F3N2O4计算值：C，64.19；H，5.18；N，5.76。实测值：C，64.28；H，5.04；N，5.78。(B)：FDMS：M+＝486。C26H25F3N2O4计算值：C，64.19；H，5.18；N，5.76。实测值：C，64.26；H，5.30；N，5.59。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(3-(三氟代甲基)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(1.4g，2.9mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.75g(59％)的目标化合物。mp＝231-232℃。FDMS：M+＝435。
                        实施例36
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(4-氯代)苯氧基))苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(4-氯代)苯氧基))亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(4.2g，25.0mmol)，3-(4-氯代苯氧基)苯甲醛(5.8g，25.0mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤分离得到8.9g(93％)目标化合物。mp＝137-138℃。FDMS：M+＝382。C22H19ClO4计算值：C，69.02；H，5.00。实测值：C，69.12；H，5.02。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(4-氯代)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(8.3g，21.7mmol)和Raney Ni(2.0g)制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到7.8g(93％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((3-(4-氯代)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(7.7g，20.0mmol)和Na(0.46g，20.0g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到6.5g(84％)目标化合物。FDMS：M+＝384；C22H21ClO4.0.3EtOH计算值：C，68.09；H，5.76。实测值：C，67.83；H，5.44。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(4-氯代)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(4-氯代)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(6.0g，15.6mmol)，KCN(10.1g，156mmol)，NH4Cl(8.3g，156mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(2.2g，28.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.3g，25.5mmol)乙酰化。所述粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到2.6g(37％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(4-氯代)苯氧基))苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(A)和1.0g(14％)其非对映体，1SR，2RS，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-(4-氯代)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(B)。(A)：mp＝176-178℃。FDMS：M+＝452。C25H25ClN2O4计算值：C，66.30；H，5.56；N，6.19。实测值：C，66.42；H，5.55；N，6.10。(B)：FDMS：M+＝452。C25H25ClN2O4计算值：C，66.30；H，5.56；N，6.19。实测值：C，66.04；H，5.74；N，5.99。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((3-(4-氯代)苯氧基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的2SR产物(2.4g，5.3mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.97g(46％)的目标化合物。mp＝250-253℃。FDMS：M+＝401。C21H20ClNO5计算值：C，62.77；H，5.02；N，3.49。实测值：C，62.70；H，5.13；N，3.26。
                        实施例37
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(三氟代甲基)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(4.8g，28.5mmol)，4-(三氟代甲基)苯甲醛(5.0g，28.7mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤分离得到7.9g(85％)目标化合物。mp＝131-133℃。FDMS：M++1＝325。C17H15F3O3.0.2甲苯(自EtOH)计算值：C，64.48；H，4.88。实测值：C，64.57；H，4.96。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(7.7g，23.7mmol)和Raney Ni(1.9g)制备目标化合物。所述粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到6.7g(87％)目标化合物。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((4-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(6.3g，19.3mmol)和Na(0.44g，19.1g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到6.0g(95％)目标化合物。FDMS：M+-2＝326。C17H17F3O3计算值：C，62.57；H，5.25。实测值：C，62.74；H，5.11。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(5.4g，16.4mmol)，KCN(10.7g，164mmol)，NH4Cl(8.8g，164mmol)和Al2O3(50g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.9g，24.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.2g，24.7mmol)乙酰化。所述粗产物经EtOH结晶纯化得到1.0g(16％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＞250℃。FDMS：M+＝394。C20H21F3N2O3计算值：C，60.91；H，5.37；N，7.10。实测值：C，61.12；H，5.11；N，7.10。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((4-(三氟代甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的产物(0.73g，1.9mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.28g(43％)的目标化合物。mp＝247-249℃。FDMS：M++1＝344。C16H16F3NO4计算值：C，55.98；H，4.70；N，4.08。实测值：C，55.86；H，4.74；N，3.85。
                        实施例38
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(5.2g，31.0mmol)，2，4-二氟代苯甲醛(4.4g，31.0mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤分离得到6.4g(71％)目标化合物。mp＝151-152℃。FDMS：M+＝292。C16H14F2O3计算值：C，65.75；H，4.83。实测值：C，65.50；H，4.87。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二氟代苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(6.1g，20.8mmol)和Raney Ni(1.5g)及40psi的H2制备目标化合物。所述粗品产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到5.7g(93％)目标化合物。FDMS：M+＝294。C16H16F2O3计算值：C，65.3；H，5.48。实测值：C，65.73 H，6.07。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，4-二氟代苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(5.7g，19.4mmol)和Na(0.44g，19.1g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到4.8g(84％)目标化合物。FDMS：M+＝294。C16H16F2O3计算值：C，65.3；H，5.48。实测值：C，65.43；H，5.50。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，4-二氟代苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(4.5g，15.3mmol)，KCN(10.0g，153mmol)，NH4Cl(8.2g，153mmol)和Al2O3(45g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.7g，21.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.8g，21.6mmol)乙酰化。所述粗品从EtOAc中结晶得到1.34g(24％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，4-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。mp＝259-261℃。FDMS：M+＝362。C19H20F2N2O3计算值：C，62.98；H，5.56；N，7.73。实测值：C，63.24；H，5.62；N，7.71。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，4-二氟代苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的产物(1.0g，2.8mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.56g(64％)的目标化合物。mp＝248-250℃。FDMS：M++1＝312。C15H15F2NO4.0.2H2O计算值：C，57.22；H，4.93；N，4.45。实测值：C，56.95；H，4.95；N，4.44。
                        实施例39
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根据实施例9(a)的方法，用制备2的产物(4.2g，25.0mmol)和2-氟代苯甲醛(3.4g，27.5mmol)制备目标化合物。通过过滤使其水相酸化后产生的沉淀分离产物，得到6.1g(100％)目标化合物。mp＝208-209℃。FDMS：M+＝246。C14H11FO3计算值：C，67.30；H，4.60。实测值：C，67.39；H，4.52。
(b)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氟代亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法，用步骤(a)的产物(5.4g，21.9mmol)，Et3N(2.4g，24.1mmol)和DMAP(0.3g，2.5mmol)以及氯代甲酸乙酯(2.6g，24.1mmol)制备目标化合物，得到5.4g(90％)目标化合物。FDMS：M+＝274。C16H15FO3计算值：C，70.06；H，5.51。实测值：C，69.80；H，5.44。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(5.1g，18.6mmol)，Raney Ni(1.3g)，在氢气40psi下制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到3.3g(64％)目标化合物。FDMS：M++1＝277。C16H17FO3.0.1己烷计算值：C，69.98；H，6.51。实测值：C，70.13；H，6.11。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(3.0g，10.9mmol)和Na(0.25g，10.9g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到2.7g(86％)目标化合物。mp＝66-69℃。FDMS：M+＝276。C16H17F1O3计算值：C，69.55；H，6.20。实测值：C，69.63；H，6.17。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(2.5g，9.1mmol)，KCN(5.9g，91mmol)，NH4Cl(4.8g，91mmol)和Al2O3(30g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.05g，13.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.7g，13.4mmol)乙酰化。所述粗品从EtOAc中结晶纯化得到0.7g(22％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。FDMS：M+＝344。C19H21FN2O3.计算值：C，66.27；H，6.15；N，8.13。实测值：C，66.52；H，6.15；N，8.29。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的产物(0.35g，1.0mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.24g(81％)的目标化合物。mp＝250-252℃。FDMS：M++1＝294。C15H16F1NO4.0.2H2O计算值：C，60.32；H，5.60；N，4.69。实测值：C，60.14；H，5.35；N，4.36。
                        实施例40
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，3-二氯代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3-二氯代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例18(a)的方法，用制备2的产物(6.0g，35.7mmol)，2，3-二氯代苯甲醛(6.2g，35.4mmol)和吡咯烷(1.0ml)于EtOH(150ml)中制备目标化合物。过滤分离得到8.3g(71％)目标化合物。mp＝136-138℃。FDMS：M+＝325。C16H14Cl2O3计算值：C，59.10；H，4.34。实测值：C，59.35；H，4.39。
(b)1SR，3RS，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3-二氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(a)的产物(7.2g，22.1mmol)，Raney Ni(2.0g)于氢气40psi下制备目标化合物。所述粗产物经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到2.6g(35％)目标化合物。mp＝79-81℃。FDMS：M+＝327。16H16Cl2O3计算值：C，58.73；H，4.93。实测值：C，58.94；H，4.78。
(c)1SR，3SR，5RS，6SR-2-氧代-3-((2，3-二氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(b)的产物(2.6g，7.9mmol)和Na(0.18g，7.8g-atom)制备目标化合物。将所述反应物浓缩得到2.4g(92％)目标化合物。
(d)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，3-二氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(c)的产物(2.4g，7.3mmol)，KCN(4.8g，73mmol)，NH4Cl(3.9g，73mmol)和Al2O3(25g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(0.6g，7.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.0g，7.6mmol)乙酰化。所述粗品从EtOAc中结晶纯化得到0.73g(25％)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，3-二氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。FDMS：M+＝395。C19H20Cl2N2O3计算值：C，57.73；H，5.10；N，7.09。实测值：C，57.48；H，5.15；N，6.91。
(e)1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基-3-((2，3-二氯代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(d)的产物(0.65g，1.6mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.42g(93％)的目标化合物。mp＝259-260℃。C15H15Cl2NO4计算值：C，52.34；H，4.39；N，4.07。实测值：C，52.13；H，4.30；N，3.77。
                        实施例41
1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2--氨基-3-((2，3-二氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
根据实施例40的方法，用1SR，5RS，6SR-2-氧杂二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯作原料制备目标化合物。用实施例3(e)的方法使中间体1SR，2SR，3SR，5RS，6SR-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((2，3-二氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯水解。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到0.12g(75％)的目标化合物。mp＞250℃。FDMS：M++1＝312。C16H19NO4.0.1NaCl计算值：C，56.81；H，4.77；N，4.29。实测值：C，56.56；H，4.90；N，4.29。
                        实施例42
1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)1S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸。根据实施例9(a)的方法，用1S，5R，6S-(+)-2-氧代二环[3，1，0]己烷-6-羧酸(欧洲专利申请公开号696577A1中实施例19所述的制备方法)(7.0g，50mmol)和3-氯代-4-氟代苯甲醛(9.0g，56mmol)制备目标化合物。通过过滤在水相酸化后产生的沉淀分离所述产物，得到14.0g(99％)目标化合物。mp＝171-172℃。FDMS：M+＝280；旋光度：αD＝209.49°(c＝0.01，MeOH)。C14H10ClFO3计算值C，59.91；H，3.59。实测值：C，59.88；H，3.79。
(b)1S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)亚苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例10(b)的方法，用步骤(a)的产物(12.4g，44.2mmol)及DMAP(0.5g，4.1mmol)，Et3N(4.9g，48.6mmol)和氯代甲酸乙酯(4.8g，44.2mmol)制备目标化合物。所述粗品产物(10.8g)经重结晶纯化(EtOAc/己烷)得到7.3g(53％)的目标化合物。FDMS：M+＝308。旋光度：αD＝82.77°(c＝0.01，CH2Cl2)；C16H14ClFO3计算值：C，62.25；H，4.57。实测值：C，62.54；H，4.65。
(c)1S，3S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1S，3R，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例1(c)的方法，用步骤(b)的产物(8.5g，27.5mmol)和Raney Ni(2.2g)于氢气40psi下制备目标化合物。所述粗品经HPLC(10％EtOAc/己烷至50％EtOAc/己烷)纯化得到4.2g(49％)1S，3S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和4.0g(47％)过度还原(over reduced)的烯丙基甲醇的混合物。将所述烯丙基甲醇的产物用氯铬酸吡啶鎓氧化并过筛，得到2.9g 1S，3S，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1S，3R，5R，6S-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯产物。所述目标化合物的总分离得量为7.1g(83％)。FDMS：M+＝312。旋光度：αD＝82.77°(c＝0.01，CH2Cl2)。C16H14ClFO3.0.1CH2Cl2计算值：C，60.86；H，5.77。实测值：C，60.74；H，6.01。
(d)1S，3S，5R，6R-2-氧代-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例3(c)的方法，用步骤(c)的产物(6.7g，21.5mmol)和Na(0.52g，22.6g-atom)制备目标化合物。分离得到6.0g(89％)的目标化合物。旋光度：αD＝7.70°(c＝0.01，CH2Cl2)；C16H16ClFO3计算值：C，61.84；H，5.19。实测值：C，61.75；H，5.26。
(e)1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯和1S，2R，3S，5R，6S-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯。根据实施例2(c)的方法，用步骤(d)的产物(6.0g，19.3mmol)，KCN(12.6g，193mmol)，NH4Cl(10.4g，193mmol)和Al2O3(60g)制备目标化合物。将中间体氨基腈用乙酰氯(1.7g，21.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.8g，21.7mmol)酰化。经由EtOAc中结晶纯化得到2.4g(32％)1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯非对映体(A)。经HPLC(20％EtOAc/己烷至80％EtOAc/己烷)纯化得到1.4g(19％)的1S，2R，3S，5R，6S-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯非对映体(B)。(A)：FDMS：M+＝378。旋光度：αD＝27.03°(c＝0.01，CH2Cl2)。C19H20ClFN2O3计算值：C，60.24；H，5.32；N，7.40。实测值：C，60.04；H，5.45；N，7.22。(B)：FDMS：M+＝378旋光度：αD＝33.31°(c＝0.01，CH2Cl2).C19H20ClFN2O3.计算值：C，60.24；H，5.32；N，7.40。实测值：C，60.09；H，5.19；N，7.30。
(f)1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基-3-((3-氯代-4-氟代)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸。根据实施例3(e)的方法，用步骤(e)的产物(A)(1.9g，5.0mmol)制备目标化合物。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，IPA和EtOAc洗涤，得到1.4g(85％)的目标化合物。mp＝253℃。FDMS：M+-45(CO2H)＝282。C15H15FClNO4.0.11NaCl计算值：C，53.91；H，4.52；N，4.19。实测值：C，54.24；H，4.64；N，3.79。
                            实施例43
1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基-3-((3-甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
(a)根据实施例42的方法，用1S，5R，6S-2-氧代二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸作手性原料制备目标化合物。用实施例3(e)的方法使中间体1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(1.4g，4.1mmol)水解。将所述粗品于pH 10溶于水并过滤。将所述产物于pH 3沉淀，过滤并用H2O，丙酮和EtOAc洗涤，得到1.11g(94％)的目标化合物。mp＝244-245℃。FDMS：M+-45(CO2H)＝244。C16H19NO4.0.25NaCl计算值：C，63.22；H，6.30；N，4.61。实测值：C，63.53；H，6.36；N，4.56。
                            实施例44
1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0]-己烷-2，6-二羧酸
根据实施例42的方法，用1S，5R，6S-2-氧杂二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸作手性原料制备目标化合物。用实施例3(e)的方法使中间体1S，2S，3S，5R，6S-2-氨基乙酰基-2-氰基-3-((4-氟代-3-甲基)苄基)二环[3.1.0.]己烷-6-羧酸乙酯(0.85g，2.4mmol)水解。将所述粗品于pH 10时溶于水并过滤。将所述产物于pH 3时沉淀，过滤并用H2O，丙酮和EtOAc洗涤，得到0.73g(99％)的目标化合物。mp＝246-247℃。FDMS；M+-35(F，NH2)＝272。C16H18FNO4.0.25NaCl计算值；C，59.69；H，5.64；N，4.35。实测值：C，59.70；H，5.81；N，4.45。

Claims (13)

1.式I化合物或其代谢不稳定的酯或酰胺，或其药学上可接受的盐：
其中，X代表一个键，S，O或NRa；且R代表(1-6C)烷基；(2-6C)链烯基；(2-6C)炔基；可选取代的芳基；可选取代的杂芳基；非芳香碳环基团；非芳香杂环基；与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳香单环碳环基；与一个或两个单环的芳基或杂芳基稠合的非芳香单环杂环基；或由独立地选自可选取代的芳基，可选取代的杂芳基，非芳香碳环基，非芳香杂环基，与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳族单环碳环基和与一个或两个单环芳基或杂芳基稠合的非芳香单环杂环基的一个、两个或三个基团取代的(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基或(2-6C)炔基；Ra代表氢或式(CO)nRb基团；n为零或1；且Rb如R所定义。
2.根据权利要求1的化合物，其中R代表(1-4C)烷基，(2-4C)链烯基，(2-4C)炔基或苯基(1-4C)烷基，其中苯基为未取代或苯环上被一个，两个或三个独立选自卤素，(1-4C)烷基，(1-4C)烷氧基，(1-4C)氟代烷基，(1-4C)氟代烷氧基，苯基和苯氧基的取代基取代。
3.根据权利要求2的化合物，其中R代表苯基(1-4C)烷基，其中所述苯环为未取代或被一个，两个或三个独立选自氟，氯，甲基，异丙基，甲氧基，三氟代甲基，三氟代甲氧基，苯基和苯氧基的取代基取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中R代表苯基(1-4C)烷基或二苯基(1-4C)烷基，其中任一苯环为未取代或被一个，两个或三个独立选自氟，氯，甲基，异丙基，甲氧基，三氟代甲基，三氟代甲氧基，四氟代乙氧基，苯基，苯氧基，3-三氟代甲基苯氧基和4-氯代苯氧基的取代基取代。
5.根据权利要求4的化合物，其中R代表苄基或二苯基甲基，其中的任一苯环为未取代或如权利要求4所定义的取代。
6.根据权利要求1的化合物，其中R代表甲基，苯丙基，苄基，2-氟代苄基，3-氟代苄基，4-氟代苄基，2，3-二氟代苄基，2，4-二氟代苄基，2，5-二氟代苄基，3，5-二氟代苄基，3，4-二氟代苄基，2，3，4-三氟代苄基，2-氯代苄基，3-二氯代苄基，4-氯代苄基，2，3-二氯代苄基，2-氯代-5-三氟甲基苄基，3-氯代-4-氟代苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，4-氟代-3-甲基苄基，3-氟代-2-甲基苄基，3，5-二甲基苄基，4-异丙基苄基，2，4-二甲基苄基，2，5-二甲基苄基，2-甲氧基苄基，3-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基，3-氟代-4-甲氧基苄基，3-甲基-4-甲氧基苄基，4-三氟代甲基苄基，3-氟代-5-三氟代甲基苄基，3-三氟代甲氧基苄基，3-四氟代乙氧基苄基，4-苯基苄基，3-苯氧基苄基，3-(3-三氟代甲基-苯氧基)苄基，3-(4-氯代苯氧基)苄基和二苯基甲基。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其中X代表键。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，它具有下列所示的立体化学结构。
Figure A9619826400031
9.制备式I化合物的方法，它包括：
(a)水解式II化合物
Figure A9619826400041
其中R1代表氢原子或酰基且R2代表羧基或酯化的羧基，或其盐；
(b)水解式III化合物
Figure A9619826400042
其中R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5各自独立地代表氢原子，(2-6C)链烷酰基，(1-4C)烷基，(3-4C)链烷基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基为未取代或被卤素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或为其盐；或
(c)使式IV化合物去保护
Figure A9619826400043
其中R6代表氢原子或氮保护基且每一个R7和R8独立地代表氢原子或羧基保护基，或其盐；
此后，如需要和/或要求
(i)解析(resolving)式I化合物；
(ii)将式I化合物转化为其非毒性、代谢不稳定的酯或酰胺；和/或
(iii)将式I化合物或其非毒性、代谢不稳定的酯或酰胺转化为其药学上可接受的盐。
10.药用组合物，它包括权利要求1-8中任一项的化合物和药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
11.式II的化合物
Figure A9619826400051
其中X和R如权利要求1所定义，R1代表氢原子或酰基且R2代表羧基或酯化的羧基或其盐。
12.式III的化合物
Figure A9619826400052
其中X和R如权利要求1所定义，R3代表羧基或酯化的羧基，且R4和R5分别独立代表氢原子，(2-6C)链烷酰基，(1-4C)烷基，(3-4C)链烷酰基或苯基(1-4C)烷基，其中所述苯基为未取代或被卤素，(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代，或其盐。
13.式IV的化合物
Figure A9619826400061
其中X和R如权利要求1所定义，R6代表氢原子或氮保护基团且R7和R8各独立代表氢原子或羧基保护基团或其盐。
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