KR19990067597A - 흥분성 아미노산 수용체 길항제 - Google Patents

흥분성 아미노산 수용체 길항제 Download PDF

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카르멘 도밍구에스-페르난데스
데이비드 알. 헬톤
스티븐 엠. 마세이
제임스 에이. 몬
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피터 지. 스트링거
일라이 릴리 앤드 캄파니
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Abstract

대사지향성 글루타메이트 수용체 기능의 조절자로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물을 개시한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
X는 결합, S, O 또는 NRa를 나타내고,
R은 (C1-6) 알킬기; (C2-6) 알케닐기; (C2-6) 알키닐기; 임의로 치환된 방향족기; 임의로 치환된 헤테로방향족기; 비방향족 탄소환기; 비방향족 복소환기; 1 또는 2개의 단일환 방향족 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 탄소환기; 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 복소환기; 또는 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 비방향족 탄소환기, 비방향족 복소환기, 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 탄소환기 및 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 복소환기 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 (C1-6) 알킬, (C2-6) 알케닐 또는 (C2-6) 알키닐기를 나타내고,
Ra는 수소 또는 화학식 (CO)nRb의 기를 나타내고,
n은 0 또는 1이고,
Rb는 상기 R에 대해 정의한 바와 같다.

Description

흥분성 아미노산 수용체 길항제
포유 동물의 중추신경계(CNS)에서, 신경 자극의 전달은 자극 전달 뉴런에 의해 방출되는 신경전달물질과 자극 수용 뉴런의 표면 수용체 사이의 상호작용에 의해 조절되고, 이는 상기 자극 수용 뉴런을 흥분시킨다. CNS에서 가장 풍부한 신경전달물질인 L-글루타메이트는 포유 동물에서 주요 흥분성 경로를 매개하여, 흥분성 아미노산(EAA)으로 불리어진다. 글루타메이트에 반응하는 수용체는 흥분성 아미노산 수용체(EAA 수용체)로 불리어진다. 문헌[와트킨스(Watkins) 및 에반스(Evans),Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); 모나간(Monaghan), 브릿지스(Bridges) 및 코트만(Cotman),Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); 와트킨스, 크록스가아드-라르센(Krogsgaard-Larsen), 및 호노어(Honore),Trans. Pharm. Sci., 11, 25(1990)]을 참조하시오. 흥분성 아미노산은 장기 강화(long-term potentiation)(학습 및 기억), 시냅스의 가소성(plasticity)의 발달, 운동 신경 제어, 호흡, 심혈관계 조절 및 감각 수용과 같은 다양한 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하며, 생리학적으로 매우 중요하다.
흥분성 아미노산은 2가지 일반적인 유형으로 분류된다. 뉴런의 세포막에서 양이온 채널의 입구에 직접 결합된 수용체는 "이온지향성(ionotropic)"으로 불리어진다. 이 유형의 수용체는 3가지 이상의 아형으로 세분되고, 이는 선택적 효능제인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), α-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카이닌산(KA)의 탈분극 작용에 의해 규정된다. 2번째 일반적인 유형의 수용체는 G-단백질 또는 2차 전달자-연결된 "대사지향성(metabotropic)" 흥분성 아미노산 수용체이다. 이러한 2번째 유형은 포스포이노시티드 가수분해를 증가시키고, 포스포리파제 D를 활성화시키고, c-AMP 형성을 증가시키거나 감소시키고, 이온 채널 기능을 변화시키는 많은 2차 전달자계에 결합된다. 문헌[스코에프(Schoepp) 및 콘(Conn),Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)]을 참조하시오. 이들 2가지 유형의 수용체는 모두 흥분성 경로를 따라서 정상 시냅스 전달을 매개할 뿐 아니라, 발생 및 전생을 통하여 시냅스 연접부의 변조에도 참여하는 것으로 나타났다. 문헌[스코에프, 복카에르트(Bockaert) 및 슬라데제크(Sladeczek),Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); 및 맥도날드(McDonald) 및 죤슨(Johnson),Brain Research Reviews, 15, 41 (1990)]을 참조하시오.
흥분성 아미노산 수용체의 자극이 과도하거나 불충분하면, 흥분 독성(excitotoxicity)으로 알려진 기전에 의해 뉴런 세포가 손상되거나 손실된다. 이러한 과정이 다양한 질환 상태에서 뉴런 퇴행을 매개하는 것으로 제시되었다. 그러한 뉴런 퇴행의 의학적인 결과로 인해, 이들 퇴행성 신경학적 과정을 경감시키는 것이 중요한 치료적 목적이 된다.
대사지향성 글루타메이트 수용체는 많은 2차 전달자 경로에 연결된 글루타메이트 수용체의 이질성이 매우 큰 패밀리이다. 이들 수용체는 글루타메이트의 전시냅스 방출, 및 글루타메이트 흥분에 대한 뉴런 세포의 후시냅스 감도를 조절하는 기능을 한다. 이들 수용체의 기능을 조절하는 화합물, 특히 글루타메이트의 효능제 및 길항제는 급성 및 만성 신경 퇴행성 질환의 치료에 유용하고, 항정신병약, 항경련약, 진통제, 항불안약, 우울증 치료제 및 진토제로서 유용하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사적으로 불안정한 비독성 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
X는 결합, S, O 또는 NRa이고,
R은 (C1-6) 알킬기; (C2-6) 알케닐기; (C2-6) 알키닐기 또는 임의로 치환된 방향족기; 임의로 치환된 헤테로방향족기; 비방향족 탄소환기; 비방향족 복소환기; 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 탄소환기; 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 복소환기; 또는 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 비방향족 탄소환기, 비방향족 복소환기, 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 탄소환기 및 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 복소환기 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 (C1-6) 알킬, (C2-6) 알케닐 또는 (C2-6) 알키닐기를 나타내고,
Ra는 수소 또는 화학식 (CO)nRb의 기를 나타내고,
n은 0 또는 1이고,
Rb는 상기 R에 대해 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물이 4개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖고, 이 중 3개는 시클로프로판 고리에 있고, 2개는 시클로펜탄 고리에 있는 것을 알 수 있을 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 각각의 에난티오머와 이들의 혼합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태를 모두 포함한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 도시된 배위를 갖는다.
화학식 Ib의 배위가 가장 바람직하다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지된 기를 의미한다. (C1-6) 알킬기에 대한 유용한 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸과 같은 (C1-4) 알킬을 포함한다.
용어 (C2-6) 알케닐은 알릴과 같은 (C2-4) 알케닐을 포함한다.
용어 (C2-6) 알키닐은 프로피닐과 같은 (C2-4) 알키닐을 포함한다.
용어 헤테로방향족기는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 방향족 고리, 및 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 고리와 융합된, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 고리로 이루어진 이환기를 포함한다. 헤테로방향족기의 예는 푸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 인돌릴이다.
용어 방향족기는 페닐, 및 나프틸과 같은 다환 방향족 탄소환 고리를 포함한다.
용어 "임의로 치환된 헤테로방향족기 또는 방향족기"에서 사용될 때, 용어 "임의로 치환된"은 본 명세서에서 화학식 I의 화합물에 존재할 때, 대사지향성 글루타메이트 수용체 기능의 조절자로서 작용하는 화학식 I의 화합물의 기능을 저해하지 않는 원자 및 기들 중에서 선택된 하나 또는 그 이상(예를 들면, 1, 2 또는 3개)의 치환체가 존재할 수 있는 것을 의미한다.
임의로 치환된 헤테로방향족기 또는 방향족기에 존재할 수 있는 원자 및 기들의 예는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로게노, (C1-6) 알킬, (C1-6) 알콕시, (C1-6) 알킬티오, 카르복시, (C1-6) 알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-6) 알카노일아미노, (C1-6) 알킬술포닐, (C1-6) 알킬술포닐아미노, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, 툴루엔술포닐아미노, (C1-6) 플루오로알킬 및 (C1-6) 플루오로알콕시이다. 특히 중요한 예는 아미노, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 카르복시, 아세틸아미노, 메탄술포닐, 니트로, 아세틸, 페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시, 4-클로로페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 메탄술포닐아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 테트라플루오로에톡시이다.
임의로 치환된 방향족기의 유용한 예는 1-나프틸, 2-나프틸, 페닐, 2-비페닐, 3-비페닐, 4-비페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 3,5-디메틸페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 3-플루오로-2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-5-플루오로페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-테트라플루오로에톡시페닐, 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 3-카르복시페닐 및 4-카르복시페닐이다.
용어 "비방향족 탄소환기"는 단일환기, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실과 같은 (C3-10) 시클로알킬기, 및 1-아다만틸 또는 2-아다만틸, 1-데칼릴, 2-데칼릴, 4a-데칼릴, 비시클로[3,3,0]옥트-1-일, -2-일 또는 -3-일, 비시클로[4,3,0]논-1-일, -2-일, -3-일 또는 -7-일, 비시클로[5,3,0]데스-1-일, -2-일, -3-일, -4-일, -8-일 또는 -9-일, 및 비시클로[3.3.1]논-1-일, -2-일, -3-일 또는 -9-일을 포함한다.
용어 "비방향족 복소환기"는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 고리, 예를 들면, 아제티딘-1-일 또는 -2-일, 피롤리딘-1-일, -2-일 또는 -3-일, 피페리딘-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로아제핀-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 옥세탄-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로푸란-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로옥세핀-2-일, -3-일 또는 -4-일, 티에탄-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로티오펜-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로티오피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로티에핀-2-일, -3-일 또는 -4-일, 피페라진-1-일 또는 -2-일, 모르폴린-1-일, -2-일 또는 -3-일, 티오모르폴린-1-일, -2-일 또는 -3-일, 테트라히드로피리미딘-1-일, -2-일, -4-일 또는 -5-일, 이미다졸린-1-일, -2-일 또는 -4-일, 이미다졸리딘-1-일, -2-일 또는 -4-일, 옥사졸린-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 옥사졸리딘-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 티아졸린-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 또는 티아졸리딘-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일을 포함한다.
용어 "1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 탄소환기"는 벤젠 고리, 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5-6원 고리와 융합된 (C3-10) 시클로알킬기, 예를 들면, 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일 또는 -2-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일, -6-일, -7-일 또는 -8-일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, -6-일, -7-일 또는 -8-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 디벤조[2,3,6,7]시클로헵탄-1-일 또는 -4-일, 디벤조[2,3,6,7]시클로헵트-4-엔-1-일 또는 -4-일, 또는 9-플루오레닐을 포함한다.
용어 "1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 복소환기"는 벤젠 고리, 또는 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5-6원 고리와 융합된, 산소, 황 및 질소 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 7원 고리, 예를 들면, 2,3-디히드로벤조피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 잔텐-9-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 9,10-디히드로아크리딘-9-일 또는 -10-일, 2,3-디히드로벤조티오피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 또는 디벤조티오피란-4-일을 포함한다.
R이 (C1-6) 알킬기를 나타내는 경우 R에 대한 유용한 예는 메틸, 에틸 및 프로필이다.
R이 (C2-6) 알케닐기를 나타내는 경우 R에 대한 유용한 예는 알릴이다.
R이 (C2-6) 알키닐기를 나타내는 경우 R에 대한 유용한 예는 프로피닐이다.
R이 임의로 치환된 헤테로방향족기를 나타내는 경우 R에 대한 유용한 예는 2-피리미딜이다.
R이 임의로 치환된 방향족기를 나타내는 경우, R은 바람직하게는 할로겐, (C1-4) 알킬, (C1-4) 알콕시 및 페닐 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 2-나프틸기 또는 페닐기를 나타낸다.
R이 임의로 치환된 방향족기를 나타내는 경우 R에 대한 유용한 예는 2-나프틸, 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메틸페닐이다.
R이 치환된 (C1-6) 알킬, (C2-6) 알케닐 또는 (C2-6) 알키닐기를 나타내는 경우 R에 대한 유용한 예는 할로겐, (C1-4) 알킬, (C1-4) 알콕시, (C1-4) 플루오로알킬, (C1-4) 플루오로알콕시, 페닐, 페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시 및 4-클로로페녹시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 (C1-4) 알킬 및 디페닐 (C1-4) 알킬, 특히, 벤질 및 디페닐메틸기이다.
R은 바람직하게는 페닐 (C1-4) 알킬 또는 디페닐 (C1-4) 알킬기, 특히 벤질 또는 디페닐메틸기를 나타내고, 여기에서, 페닐 고리는 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시, 페닐, 페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시 및 4-클로로페녹시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된다.
R에 대한 특히 유용한 예는 메틸, 페닐프로필, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2,3,4-트리플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질, 3-클로로-4-플루오로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로-3-메틸벤질, 3-플루오로-2-메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 4-이소프로필벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-플루오로-4-메톡시벤질, 3-메틸-4-메톡시벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 3-테트라플루오로에톡시벤질, 4-페닐벤질, 3-페녹시벤질, 3-(3-트리플루오로메틸페녹시)벤질, 3-(4-클로로-페녹시)벤질 및 디페닐메틸이다.
Ra에 대해 바람직한 예는 수소이다.
X는 바람직하게는 결합을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이들 염은 분자의 산성 부분 또는 염기성 부분과 연결되어 존재할 수 있고, 산 부가염, 일급, 2급, 3급 또는 4급 암모늄염, 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속염으로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 산 부가염은 화학식 I의 화합물을 산과 반응시켜 제조된다. 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염은 일반적으로 화학식 I의 화합물을 원하는 금속염의 수산화물 형태와 반응시켜 제조된다.
그러한 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산 뿐만 아니라, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, 파라-브로모페닐술폰산, 탄소산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산, 및 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 그러한 제약학적으로 허용되는 염은 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 암모늄, 일수소인산염, 이수소인산염, 메타-인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프론산염, 헵타노산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바식산염, 푸마르산염, 히푸르산염, 부틴-1,4-디온산염, 헥산-1,6-디온산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 히드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 프탈산염, 술폰산염, 크실렌술폰산염, 페닐아세트산염, 페닐프로피온산염, 페닐부티르산염, 시트르산염, 락트산염, 히드록시부티르산염, 글리콜산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염, 프로판술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산염, 나프탈렌-2-술폰산염, 만델산염, 마그네슘, 테트라메틸암모늄, 칼륨, 트리메틸암모늄, 나트륨, 메틸암모늄, 칼슘 및 기타 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용되는, 대사적으로 불안정한 에스테르 및 아미드는 생체 내에서 가수분해되어, 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 알코올 또는 아민을 제공하는 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 대사적으로 불안정한 에스테르의 예는 알칸올 부분이 (C1-8) 알콕시기로 임의로 치환될 수 있는 (C1-6) 알칸올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 메톡시에탄올)과 형성된 에스테르를 포함한다. 대사적으로 불안정한 아미드의 예는 메틸아민과 같은 아민과 형성된 아미드를 포함한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명은
(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키거나
{상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 아실기를 나타내고,
R2는 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타낸다};
(b) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키거나
{상기 식에서, R3은 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타내고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, (C2-6) 알카노일기, (C1-4) 알킬기, (C3-4) 알케닐기, 또는 페닐 (C1-4) 알킬기 (여기에서, 페닐기는 할로겐, (C1-4) 알킬 또는 (C1-4) 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된다)를 나타낸다};
(c) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시키고,
{상기 식에서, R6은 수소 원자 또는 질소 보호기를 나타내고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타낸다};
이어서, 필요하고(하거나) 원하는 경우,
(i) 화학식 I의 화합물을 분할하고(하거나);
(ii) 화학식 I의 화합물을 그의 대사적으로 불안정한 비독성 에스테르 또는 아미드로 전환시키고(거나);
(iii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 대사적으로 불안정한 비독성 에스테르 또는 아미드를 제약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
카르복실산 및 아민기의 보호는 일반적으로 문헌[맥오미(McOmie), Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973; 및 그리인(Greene) 및 우츠(Wuts), Protecting Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley & Sons, NY, 1991]에 기재되어 있다. 카르복시 보호기의 예는 메틸, 에틸, t-부틸 및 t-아밀과 같은 알킬기; 벤질, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 벤즈히드릴 및 트리틸과 같은 아르알킬기; 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴과 같은 실릴기; 및 알릴 및 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일과 같은 알릴기를 포함한다. 아민 보호기의 예는 화학식 R11CO {여기에서, R11은 (C1-6) 알킬, (C3-10) 시클로알킬, 페닐 (C1-6) 알킬, 페닐, (C1-6) 알콕시, 페닐 (C1-6) 알콕시 또는 (C3-10) 시클로알콕시 (여기에서, 페닐기는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로게노, (C1-6) 알킬, (C1-6) 알콕시, 카르복시, (C1-6) 알콕시카르보닐, 카르바모일, (C1-6) 알카노일아미노, (C1-6) 알킬술포닐아미노, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노 및 (C1-6) 플루오로알킬 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다)를 나타낸다}의 기와 같은 아실기를 포함한다.
화학식 II의 화합물은 염산 또는 황산과 같은 산 또는 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화나트륨)과 같은 염기의 존재하에 편리하게 가수분해된다. 가수분해는 물과 같은 수성 용매 중에서 50 내지 200℃ 범위의 온도에서 편리하게 수행된다.
화학식 III의 화합물은 염기, 예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물의 존재하에 편리하게 가수분해된다. 적합한 반응 매질은 물을 포함한다. 온도는 편리하게 50 내지 150℃ 범위이다.
R1에 대한 바람직한 예는 수소, 및 아세틸과 같은 (C2-6) 알카노일기이다.
R2가 에스테르화 카르복실기를 나타낼 때, R2에 대한 바람직한 예는 에톡시카르보닐과 같은 (C1-6) 알콕시카르보닐기이다.
화학식 IV의 화합물은 종래의 방법에 의해 탈보호될 수 있다. 따라서, 알킬 카르복실 보호기는 가수분해 반응에 의해 제거될 수 있다. 가수분해 반응은 편리하게 염기(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 토금속 수산화물), 또는 염산과 같은 산의 존재하에 화학식 IV의 화합물을 가열함으로써 수행될 수 있다. 가수분해 반응은 편리하게 10 내지 300℃ 범위의 온도에서 수행된다. 아르알킬 카르복실 보호기는 편리하게 수소첨가 반응에 의해 제거될 수 있다. 수소첨가 반응은 편리하게 화학식 IV의 화합물을 제VIII족 금속 촉매, 예를 들면, 목탄 상 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 이 반응을 위해 적합한 용매는 에탄올과 같은 알코올을 포함한다. 이 반응은 편리하게 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행된다. 또한, 아실 아민 보호기는 편리하게 예를 들면, 알킬 카르복실 보호기의 제거에 대해 설명된 바와 같이 가수분해 반응에 의해 제거된다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 V의 화합물을 시안화리튬, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물, 및 염화암모늄과 같은 암모늄 할로겐화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
이 반응을 초음파의 존재하에 수행하는 것이 유리한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 암모늄 할로겐화물을 유리하게는 아세토니트릴과 같은 적합한 희석제의 존재하에 크로마토그래피 등급의 알루미나와 혼합한다. 이어서, 이 혼합물에 초음파를 조사한 후, 화학식 V의 화합물을 첨가하고, 다시 혼합물에 초음파를 조사한다. 이어서, 알칼리 금속 시안화물을 첨가한 후, 추가로 초음파를 조사한다.
이어서, 생성된 디아스테레오이성체 아미노니트릴의 혼합물을 적합한 염기(예를 들면, 에틸 디이소프로필아민과 같은 아민)의 존재하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 아세틸 클로라이드와 같은 아실화제와 반응시켜, 디아스테레오머 아실아미노 니트릴의 혼합물을 수득할 수 있다. 원하는 디아스테레오이성체를 이 혼합물로부터 예를 들면, 크로마토그래피에 의해 편리하게 분리할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 화학식 V의 화합물을 수성 에탄올과 같은 수성 알코올 중에서 시안화리튬, 시안화나트륨 또는 시안화칼륨과 같은 알칼리 금속 시안화물, 및 탄산암모늄과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 편리하게는, 이 반응을 35 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행한다. 이어서, 원하는 경우 화학식 III의 화합물을 예를 들면, 화학식 R4Cl 및(또는) R5Cl의 적절한 화합물을 사용하여 알킬화시킬 수 있다.
X가 결합을 나타내고, R이 (C1-6) 알킬 또는 치환된 (C1-6) 알킬기를 나타내는 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 VI의 화합물을 수소첨가시킴으로써 제조될 수 있다
{상기 식에서, Ra-=는 R기에 수소첨가가능한 기를 나타낸다}. 예를 들면, RX가 비치환 또는 치환 벤질기를 나타낼 때, Ra는 비치환 또는 치환 페닐기를 나타낸다. 별법으로, 화학식 VI의 화합물을 유기 아연 시약(예를 들면, 페닐 브롬화아연)과 같은 적합한 유기 금속 시약과 반응시켜, 화학식 V의 화합물을 수득할 수 있다.
생성된 화학식 V의 화합물을 예를 들면, 에탄올 중 나트륨 에톡시드와 같은 강염기로 처리하여 에피머화할 수 있다.
수소첨가 반응은 편리하게 라니(Raney)-니켈과 같은 제VIII족 금속 촉매의 존재하에 수행된다. 적합한 용매는 에틸 아세테이트와 같은 에스테르를 포함한다. 온도는 편리하게는 0 내지 100℃ 범위이다.
화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 탈수시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 탈수 반응은 편리하게 탈수제(예를 들면, p-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드와 같은 술포닐 클로라이드)의 존재하에 수행된다.
별법으로, 화학식 V의 화합물은 팔라듐 촉매(예를 들면, 탄소 상 팔라듐)의 존재하에 화학식 VII의 화합물을 수소첨가시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 강염기(예를 들면, 리튬 비스(트리메틸실릴) 아미드)와 반응시켜 에놀레이트를 수득함으로써 제조될 수 있다.
이어서, 이 에놀레이트를 BF3에테레이트와 같은 루이스 산의 존재하에 화학식 RaCOH의 알데히드와 반응시킨다. 이 반응에 적합한 용매는 테트라히드로푸란과 같은 에테르를 포함한다.
별법으로, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 피롤리딘의 존재하에 화학식 RaCHO의 알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 에탄올과 같은 알코올을 포함한다. 이 반응은 편리하게 0 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 VI의 화합물은 또한 화학식 VIII의 화합물을 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에, 물과 같은 수성 반응 매질 중에서 화학식 RaCHO의 알데히드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응의 조건 하에, 보호기 R2는 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 이 보호기는 재도입될 수 있다. 예를 들면, 화학식 VI의 화합물을 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 에틸 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 에틸 보호기를 재도입시킬 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 공지 화합물이고, 시클로펜텐-1-온을 카르복시 보호된 (디메틸 술푸라닐리덴) 아세테이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다. 원하는 디아스테레오머 생성물을 크로마토그래피에 의해 단리할 수 있다. 1S,5R,6S-2-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산의 제조는 유럽 특허 출원 공보 제EP-A1-0696577호의 실시예 19에 기재되어 있다.
X가 결합을 나타내는 화학식 V의 화합물은 또한 화학식 VIII의 화합물의 에놀염을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 알킬화제는 화학식 RZ (여기에서, Z는 이탈 원자 또는 이탈기, 예를 들면, 브롬과 같은 할로겐 원자를 나타낸다)의 화합물을 포함한다. 따라서, 편리하게는, 화학식 VIII의 화합물을 리튬 (트리메틸실릴) 아미드와 같은 강염기와 반응시킴으로써 에놀염으로 전환시킨 다음, 알킬화제와 반응시킨다. 이 반응을 위해 적합한 용매는 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란과 같은 에테르를 포함한다.
별법으로, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 IX의 화합물을 카르복시 보호된 (디메틸 술푸라닐리덴) 아세테이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응에 적합한 용매는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다.
X가 NH를 나타내는 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 알킬화 반응은 종래의 방법을 이용하여, 예를 들면, 화학식 X의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 RZ (여기에서, Z는 할로겐 원자와 같은 이탈 원자 또는 이탈기를 나타낸다)의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 화학식 VIII의 화합물로부터 하기 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 방법에 따라, 화학식 VIII의 화합물을 알칼리 금속 알콕시드와 같은 염기의 존재하에 화학식 RONO의 화합물과 반응시켜, 옥심을 수득한다. 이 반응은 일반적으로 문헌[윌리암스, 제이.알. (Williams, J.R.) 등, J. Org. Chem., 1982, 47, 2536 및 휘일러, 티.엔. (Wheeler, T.N.) 및 메인왈드(Meinwald), J. Org. Synth. VI, 1988, 840]에 기재되어 있는 방법에 따라 수행된다. 이어서, 옥심을 예를 들면, 팔라듐 촉매의 존재하에 또는 아세트산 중에서 아연을 사용하여 수소첨가시킴으로써 환원시킨다. 환원 절차는 일반적으로 문헌[J. Med. Chem., 1984, 27, 20 및 피셔, 에이치. (Fischer, H.), Org. Synth III, 1955, 513]에 기재되어 있는 각각의 방법에 따른다.
다른 방법에 따라, 화학식 VIII의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 아릴술포닐아지드와 반응시켜, 아지드를 수득한다. 이 반응은 일반적으로 문헌[에반스, 디.에이. (Evans, D.A.) 등, J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 4011-4030]에 기재되어 있는 방법에 따라 수행된다. 이어서, 아지드를 예를 들면, 탄소 상 팔라듐의 존재하에 또는 염화제1주석을 사용하여 수소첨가시킴으로써 환원시킨다. 환원 반응은 일반적으로 에반스 등(상동)에 의해 기재되어 있는 방법에 따라 수행된다.
또 다른 방법에 따라, 화학식 VIII의 화합물을 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 화학식 C(NO2)4의 화합물과 반응시켜, 니트로 화합물을 수득한다. 이 반응은 일반적으로 문헌[래토어, 알. (Rathore, R.) 등, Tetrahedron Lett., 1993, 49, 1859-1862]에 기재되어 있는 방법에 따라 수행된다. 이어서, 니트로 화합물을 예를 들면, 팔라듐 촉매의 존재하에 포름산암모늄을 사용하여 환원시킨다. 이 환원 반응은 일반적으로 문헌[램, 에스. (Ram, S.) 등, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3415-3418]에 설명되어 있는 방법에 따라 수행된다.
X가 S를 나타내는 화학식 V의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R-S-S-R의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 문헌[트로스트, 비.엠. (Trost, B.M.) 등, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 438-440]에 기재되어 있는 방법에 따라 수행된다.
X가 O를 나타내는 화학식 V의 화합물은 하기 화학식 XI의 화합물을 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
이러한 알킬화 반응은 종래의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 화학식 XI의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 R-Z (여기에서, Z는 할로겐 원자와 같은 이탈 원자 또는 이탈기를 나타낸다)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 별법으로, R이 방향족기를 나타내는 화학식 V의 화합물은 미쭈노부(Mitsunobu) 반응으로 공지되어 있는 방법에 따라 화학식 ROH의 상응하는 페놀을 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 화학식 ROH의 페놀을 트리아릴포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 존재하에 화학식 XI의 화합물과 반응시킨다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 염기의 존재하에 디메틸디옥시란과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 문헌[구에르틴, 케이.알. (Guertin, K.R.) 등, Tetrahedron Lett., 1991, 32, 715]에 기재되어 있는 방법에 따라 수행된다.
본 명세서에 기재된 많은 중간체(예를 들면, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 및 화학식 IV의 화합물)는 신규한 것으로 믿어지며, 본 발명의 추가의 태양으로서 제공된다.
본 발명에 따라 투여되는 화합물의 구체적인 투여량은 물론, 투여되는 화합물, 투여 경로, 치료될 구체적인 질환 상태 및 유사한 고려 조건을 포함하여, 당 증례를 둘러싼 구체적인 환경에 의해 결정될 것이다. 본 발명의 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 또는 경비 경로를 포함하여, 여러 가지 경로에 의해 투여될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 전형적인 일일 투여량은 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 본 발명의 활성 화합물을 함유할 것이다. 바람직하게는, 일일 투여량은 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏일 것이다.
흥분성 아미노산 전달의 과도하거나 부적절한 자극에 의해 여러 가지 생리학적 기능이 영향을 받는 것으로 나타났다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 심장 바이패스(bypass) 수술 및 이식술 이후 대뇌 손상, 뇌졸중, 대뇌허혈증, 척추 외상, 머리 외상, 분만시 저산소증, 심장 마비 및 저혈당성 뉴런 손상과 같은 급성 신경학적 장애를 포함하는 질환 상태에 관련된 포유 동물의 여러 가지 신경학적 장애를 치료할 수 있는 것으로 믿어진다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 알츠하이머 질병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측색 경화증, AIDS-유발성 치매, 시각적 손상 및 망막염, 인식 장애, 및 특발성 및 약물-유발성 파킨슨 질병과 같은 여러 가지 만성 신경학적 장애를 치료할 수 있는 것으로 믿어진다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는, 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애들을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 근경련, 경련, 편두통, 뇨실금, 니코틴 금단증, 정신병(정신분열증과 같은), 아편 내성 및 금단증, 불안증, 구토증, 뇌 부종, 만성 통증, 및 지발성 운동 장애증을 포함하는, 글루타메이트 기능 장애와 연관된 포유 동물의 기타 여러 가지 신경학적 장애를 치료할 수 있는 것으로 믿어진다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 또한 항우울제 및 진통제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는, 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염의 유효량을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병들의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 흥분성 아미노산 수용체에 영향을 끼칠 수 있는 능력을 증명하기 위해 실험을 수행하였다. 대사지향성 글루타메이트 수용체에 대한 친화도를 래트의 뇌세포막에 대한 1S,3R-ACPD-감수성 [3H]글루타메이트 결합의 선택적인 치환에 의해 증명하였다. [3H]글루타메이트의 결합은 문헌[스코에프 및 트루(True),Neuroscience Lett., 145, 100-104 (1992) 및 라이트(Wright) 등, J. Neurochemistry 63; 938-945 (1994)]에 기재된 바와 같이 래트 전뇌의 조막을 사용하여 수행하였다. 본 시험에서 본 명세서의 실시예의 생성물들은 10μM 미만의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 1의 생성물은 0.32μM의 IC50을 갖는 것으로 밝혀졌다.
세포내 2차 전달자에서 수용체 매개된 변화에 대한 연구를 기초로 볼 때, 대사지향성 글루타메이트 수용체는 포스포이노시티드 가수분해의 증가 또는 포르스콜린-자극된 cAMP 형성에서의 감소와 관련된다. 이 화합물을 또한 래트 해마의 절편[디.디. 스코에프 (D.D. Schoepp) 및 비.지. 죤슨 (B.G. Johnson),Neurochemistry International22: 277-283 (1993)] 및 사람 mGluR2 발현 비뉴론 세포[디.디. 스코에프 등,Neuropharmacology,34: 843-850, 1995]를 사용하여, mGluR 효능제(1S,3R-ACPD, 20 μM)에 의한 포르스콜린(30 μM)-자극된 cAMP 형성의 억제를 저해하는 능력에 대해 시험할 수 있다.
본 명세서의 실시예 4의 생성물을 시험하였고, 이는 플러스 메이즈(plus maze) 모델로 고양된 마우스에서 항불안 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다 [리스터(Lister), Psychopharmacology 92: 180-185, 1987].
본 명세서의 실시예 25의 생성물을 시험하였고, 능동 기피 반응 모델로 조건화된 마우스에서 신경 이완 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. [파이퍼(Pfeiffer) 및 제니(Jenney), Ann. N.Y. Acad. Sci., 66: 293-246, 1957; 마피, 제이.(Maffii, J.), Pharm. Pharmacol., 11: 129-139, 1959; 쿡(Cook) 및 웨이들리(Weidley), Ann. N.Y. Acad. Sci., 66: 790-752, 1957; 쟁크(Janke), Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 55/I, New York: Plenum Press, 1978].
본 발명의 다른 태양에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 대사적으로 불안정한 비독성 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 온혈 포유 동물에서 하나 또는 그 이상의 대사지향성 글루타메이트 수용체 기능을 조절하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여하기 전에 제형화된다. 따라서, 본 발명의 또 다른 태양은 화학식 I의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제형이다. 본 발명의 제약 제형은 잘 공지된, 쉽게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다. 본 발명의 조성물을 제조하는 데 있어서, 활성 성분을 통상적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캡슐제, 사세제, 페이퍼제, 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체내에 밀폐시킬 것이다. 담체가 희석제로서 작용할 때, 담체는 활성 성분을 위한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 본 발명의 조성물은 정제, 환제, 분말제, 로젠지제, 사세제, 카세트제, 엑리시르제, 현탁액제, 유액제, 용액제, 시럽제, 에어로졸제, 예를 들면, 10 중량% 미만의 활성 화합물을 함유하는 연고제, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 좌제, 멸균 주사 용액제 및 멸균 포장 분말제의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검, 아카시아, 인산칼슘, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광유를 포함한다. 이 제형은 부가적으로 윤활제, 습윤화제, 유화제 및 현탁화제, 방부제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 환자에 투여된 후 활성 성분을 신속, 지속, 또는 지연 방출하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 각 투여형이 약 5 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 더 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 약 300 ㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여형"은 사람 환자 및 기타 포유 동물을 위한 단위 투여에 적합한 물리적으로 개별적인 단위를 나타내며, 각각의 단위는 적합한 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 유발하도록 계산된 예정량의 활성 물질을 함유한다. 하기의 제형예는 단지 예시를 위한 것이며 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
제형예 1
하기 성분들을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐제를 제조하였다:
용량 (㎎/캡슐)
활성 성분 250
전분 (건조) 200
마그네슘 스테아레이트 10
총량 460 ㎎
상기 성분들을 혼합하고, 460 ㎎ 용량으로 경질 젤라틴 캡슐내에 충전시켰다.
제형예 2
하기 성분들을 사용하여 정제를 제조하였다:
용량 (㎎/정제)
활성 성분 250
셀룰로스 (미세결정질) 400
이산화규소 (발연) 10
스테아르산 5
총량 665 ㎎
성분들을 혼합하고 압축하여, 각각 665 ㎎ 중량의 정제를 형성하였다.
제형예 3
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액제를 제조하였다:
중량%
활성 성분 0.25
에탄올 29.75
프로펠란트 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
총량 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 일부의 프로펠란트 22에 첨가하고, -30℃로 냉각시키고, 충전 장치에 옮겨 담았다. 이어서, 필요량을 스테인레스강 용기에 공급하고, 나머지의 프로펠란트로 희석시켰다. 이어서, 밸브 유닛을 용기에 장치하였다.
제형예 4
각각 60 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
활성 성분 60 ㎎
전분 45 ㎎
미세결정질 셀룰로스 35 ㎎
폴리비닐피롤리돈 4 ㎎
나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.5 ㎎
탈크 1 ㎎
총량 150 ㎎
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 45 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시키고, 충분히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 이를 14 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고, 18 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시켰다. 미리 60 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합시킨 후에 타정기 상에서 압축시켜 각각 150 ㎎ 중량의 정제를 얻었다.
제형예 5
각각 80 ㎎의 활성 성분을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:
활성 성분 80 ㎎
전분 59 ㎎
미세결정질 셀룰로스 59 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
총량 200 ㎎
활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 45 메쉬 체를 통하여 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 200 ㎎ 용량으로 충전시켰다.
제형예 6
각각 225 ㎎의 활성 성분을 함유하는 좌제를 하기와 같이 제조할 수 있다:
활성 성분 225 ㎎
포화 지방산 글리세리드 2,000 ㎎
총량 2,225 ㎎
활성 성분을 60 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시키고, 필요한 최소의 열을 가하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 공칭 2g의 좌제 틀에 붓고 냉각시켰다.
제형예 7
각각 5 ㎖ 투여량 당 50 ㎎의 활성 성분을 함유하는 현탁액제를 하기와 같이 제조하였다:
활성 성분 50 ㎎
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎎
벤조산 용액 0.10 ㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5 ㎖가 되게 하는 양
활성 성분을 45 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 물의 일부로 희석하여, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 채웠다.
제형예 8
정맥내 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:
활성 성분 100 ㎎
만니톨 100 ㎎
5N 수산화나트륨 200 ㎖
정제수 총 5 ㎖가 되게 하는 양
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
하기의 약자는 다음과 같이 사용된다: EtOAc, 에틸 아세테이트; THF, 테트라히드로푸란; EtOH, 에탄올; IPA, 이소프로필 알코올; DBU, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔; Et2O, 디에틸 에테르; DMAP, 4-디메틸아미노피리딘; TsOH, p-톨루엔술폰산; GC, 가스 크로마토그래피; nOe, 핵 오우버하우저(Overhauser) 효과; TLC, 박층 크로마토그래피; HPLC, 고압 액체 크로마토그래피; m-CPBA, m-클로로퍼벤조산; FDMS, 필드 흡수(Field Desorption) 질량 분석계.
제조예 1
카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드
아세톤(500㎖) 중 에틸 브로모아세테이트(265g) 및 디메틸 술파이드(114g)의 용액을 실온에서 교반하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 단리하였다. 융점: 88-90℃.
제조예 2
(1SR,5RS,6SR) 에틸 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
톨루엔(350㎖) 중 카르보에톡시메틸 디메틸술포늄 브로마이드(45.5g)의 현탁액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(30.2g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 2-시클로펜텐-1-온(19.57g)으로 처리하였다. 추가의 18시간 후, 반응 혼합물을 1N 염산/염화나트륨 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 10% 에틸 아세테이트/헥산 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산의 선 구배로 융출시키는 실리카-겔 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 22.81g의 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 36-38℃.
FDMS: m/z = 168 (M+).
C9H12O3에 대한 분석: 계산치: C, 64.27; H, 7.19.
실측치: C, 64.54; H, 7.11.
실시예 1
1SR,2SR,3RS,5RS,6SR-2-아미노-3-(3-페닐프로필)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 및 1SR,2RS,3RS,5RS,6SR-2-아미노-3-(3-페닐프로필)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 혼합물
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-(3-페닐-1-히드록시프로필)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
-78℃에서 N2하에 무수 THF(200㎖) 중 제조예 2의 생성물(2.0g, 11.9 밀리몰)의 용액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중 1M, 13.1㎖, 13.1 밀리몰)를 첨가하였다. 이 용액에, 무수 THF(100㎖) 중 히드로신남알데히드(2.0g, 14.3 밀리몰)와 BF3·Et2O(2.0g, 14 밀리몰)의 미리혼합된 용액을 캐눌라를 통해 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 Et2O 및 H2O 사이에 분배하고, 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.9g(79%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 302.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-페닐)프로펜-1-일)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
N2하에 CH2Cl2(15㎖) 중 단계 (a)의 생성물(1.9g, 6.3 밀리몰)의 냉각 용액에, DBU(1.9g, 12.6 밀리몰) 및 메탄술포닐 클로라이드(0.9g, 6.3 밀리몰)를 첨가하였다. 반응을 주변 온도에서 16시간 동안 진행시킨 다음, DBU(1.9g, 12.6 밀리몰)을 추가로 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 환류 하에 가온하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 세척하고, 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.2g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 284.
C18H20O3에 대한 분석: 계산치: C, 76.05; H, 7.09.
실측치: C, 75.74; H, 7.08.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-(3-페닐프로필)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(0.97g, 3.4 밀리몰) 및 라니 Ni(0.25g)을 EtOAc 중에서 혼합하고, H2(60 psi)에 5 내지 30 분 동안 노출시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켜, 0.95g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 286.
C18H22O3·0.25 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 74.33; H, 7.80.
실측치: C, 74.33; H, 7.73.
(d) EtOH(40㎖) 중 단계 (c)의 생성물(0.8g, 2.8 밀리몰)의 용액에, H2O(40㎖) 중 (NH4)2CO3(0.95g, 12.2 밀리몰) 및 KCN(0.26g, 4.0 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 96시간 동안 교반한 다음, 주변 온도로 냉각시키고 부분적으로 농축시켰다. 하이단토인 중간체를 여과에 의해 모은 다음, 아세토니트릴(25㎖) 중에 재구성하고, DMAP(0.054g, 0.4 밀리몰) 및 CH3CN(5㎖) 중 디-3급-부틸디카르보네이트(1.6g, 7.6 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 수성 NaHSO4및 Et2O 사이에 분배하였다. 단리된 유기상을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 1.0g의 비스-디-3급-부틸 카르바메이트 보호된 하이단토인을 모았다. 이 생성물을 2N 수산화나트륨(5㎖)과 혼합하고, 24시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(6N, 6㎖)을 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, EtOH/H2O(1:1) 혼합물 20㎖에 재구성하였다. pH를 3으로 조정하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, H2O 및 아세톤으로 세척하여, 0.212g의 표제 화합물을 모았다. 여액을 양이온 교환 크로마토그래피시켜(도우엑스(Dowex) 50WX8-100 양이온 교환 수지), 0.064g의 표제 화합물을 추가로 수득하였다. 총 0.276g(33%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 248-249℃.
FDMS: M+= 303.
C17H21NO4에 대한 분석: 계산치: C, 67.30; H, 6.99; N, 4.62.
실측치: C, 67.09; H, 6.78; N, 4.66.
실시예 2
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,5-디메틸)페닐히드록시메틸)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
제조예 2의 생성물(5.0g, 29.8 밀리몰) 및 2,5-디메틸벤즈알데히드(4.8g, 35.8 밀리몰)를 사용하여, 실시예 1(a) 및 1(b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. HPLC로 정제시킨 후(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산), 표제 화합물(4.7g, 52%)을 수득하였다. FDMS: M+= 302.
C18H22O4에 대한 분석: 계산치: C, 70.66; H, 7.38.
실측치: C, 70.53; H, 7.38.
(b) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
주변 온도에서 24시간 동안 60 psi H2에서 탄소 상 5% Pd(1.0g)을 사용하여 단계 (a)의 생성물(4.1g, 13.6 밀리몰)을 수소첨가 분해시켜 표제 화합물을 제조하였다. 촉매를 여과하고 용매를 증발시켜, 3.6g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 286.
C18H22O3에 대한 분석: 계산치: C, 75.50; H, 7.74.
실측치: C, 75.71; H, 7.78.
(c) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
CH3CN 중 KCN(3.7g, 56 밀리몰), NH4Cl(3.0g, 56 밀리몰) 및 Al2O3(37g)의 혼합물을 브랜슨(Branson) 3200 초음파조에서 1시간 동안 N2하에 초음파 처리하였다. 이어서, 단계 (b)의 생성물(0.6g, 5.6 밀리몰)을 첨가하고, 45℃에서 72시간 동안 초음파 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)(등록상표)를 통하여 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 이렇게 수득한 중간체 아미노 니트릴을 CH2Cl2에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, CH2Cl2중 아세틸 클로라이드(1.5g, 19.2 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5g, 19.2 밀리몰)으로 처리하였다. 반응을 주변 온도에서 1시간 동안 진행시킨 다음, 혼합물을 CH2Cl2및 H2O 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 이로부터 1.0g(50%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.70g(35%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 177-178℃. FDMS: M+= 354.
C21H26N2O3·0.4 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 69.74; H, 7.47; N, 7.75.
실측치: C, 69.62; H, 7.33; N, 7.92.
(B): mp = 184-186℃. FDMS: M++1 = 355.
C21H26N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 71.16; H, 7.39; N, 7.90.
실측치: C, 71.86; H, 7.14; N, 8.33.
nOe 입체화학의 확정.
(d) 단계 (c)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(0.8g, 2.4 밀리몰)를 5N HCl 중에서 환류 하에 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 음이온 교환 크로마토그래피(바이오-라드(Bio-Rad) AG(등록상표) 1-X8, 수성 피리딘으로 용출)에 의해 정제하였다. 용출액을 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 H2O로 세척하여, 0.11g(15%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃.
C17H21N1O4-0.2H2O에 대한 분석: 계산치: C, 67.31; H, 7.03; N, 4.56.
실측치: C, 66.63; H, 6.99; N, 4.62.
실시예 3
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-페닐)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-(4-페닐벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
제조예 2의 생성물(5.0g, 29.7 밀리몰) 및 4-비페닐카르복스알데히드(6.5g, 35.8 밀리몰)를 사용하고, 중간체 카르비놀을 촉매적 TsOH 및 환류 톨루엔으로 탈수시켜, 실시예 1(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC (10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하고, EtOAc/헥산을 사용하여 재결정화시켜 3.7g(37%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 167-169℃.
FDMS: M++1 = 333.
C22H20O3·0.5 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 78.43; H, 6.13.
실측치: C, 78.67; H, 6.20.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-페닐)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(3.5g, 10.5 밀리몰) 및 라니 Ni(0.9g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 40% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.4g(69%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 334.
C22H22O3-0.4H2O에 대한 분석: 계산치: C, 77.35; H, 6.73.
실측치: C, 72.24; H, 6.55.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-페닐)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
주변 온도에서 Na 에톡시드의 용액(EtOH(100㎖) 중에 Na 구(0.2g, 8.7 원자g)를 용해시켜 제조)에, 단계 (b)의 생성물(2.4g, 7.2 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 GC에 의해 반응이 완결된 것으로 판단될 때까지 교반한 다음, 1N HCl로 산성화시켰다. 생성물을 Et2O 및 수성 NaHCO3사이에 분배시켰다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 표제 화합물(2.2g, 92%)을 수득하였다. mp = 140-142℃. FDMS: M+= 334.
C22H22O3에 대한 분석: 계산치: C, 79.02; H, 6.63.
실측치: C, 80.18; H, 7.14.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-페닐)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 1(d)의 방법을 이용하고, 단계 (c)의 생성물(2.1g, 6.3 밀리몰), KCN(4.1g, 63 밀리몰), NH4Cl(3.0g, 63 밀리몰) 및 Al2O3(41g)을 사용하여 표제 화합물을 제조한 후, CH2Cl2중 아세틸 클로라이드(1.3g, 16.8 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.2g, 16.8 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. CH2Cl2로부터 결정화시켜 표제 화합물(0.6g, 26%)을 수득하였다.
(e) 2 또는 5N 환류 HCl 중 단계 (d)의 생성물(0.6g, 1.5 밀리몰)을 사용하여, 실시예 2(d)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 이어서, 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전되었고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.06g(11%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. mp = 260-261℃. FDMS: M+-1 = 350.
C21H21NO4·0.25 NH4Cl에 대한 분석: 계산치: C, 69.65; H, 6.07; N, 4.64.
실측치: C, 69.92; H, 6.21; N, 4.37.
실시예 4
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-아미노-3-((3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-메틸)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
제조예 2의 생성물(6.0g, 35.7 밀리몰) 및 3-메틸 벤즈알데히드(5.1g, 42.8 밀리몰)를 사용하고, 중간체 카르비놀을 촉매적 TsOH 및 환류 톨루엔으로 탈수시켜, 실시예 1(a) 및 1(b)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 7.3g(76%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 105-107℃. FDMS: M+= 270.
C17H18O3에 대한 분석: 계산치: C, 75.53; H, 6.71.
실측치: C, 76.61; H, 6.75.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(5.8g, 21.5 밀리몰) 및 라니 Ni(1.5g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.5g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 272.
C17H20O3에 대한 분석: 계산치: C, 74.97; H, 7.40.
실측치: C, 75.18; H, 7.44.
(c) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(3.0g, 11.0 밀리몰), KCN(7.2g, 110 밀리몰), NH4Cl(5.9g, 110 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조한 후, 아세틸 클로라이드(2.4g, 30.3 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.9g, 30.3 밀리몰)으로 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 이로부터 2.2g(58%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.90g(24%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 166-168℃. FDMS: M+= 340.
C20H24O3N2에 대한 분석: 계산치: C, 70.57; H, 7.11; N, 8.23.
실측치: C, 70.35; H, 7.17; N, 8.39.
(B): mp = 58-62℃. FDMS: M++1 = 341.
C20H24O3N2에 대한 분석: 계산치: C, 70.57; H, 7.11; N, 8.23.
실측치: C, 70.80; H, 7.19; N, 8.23.
nOE 입체화학의 확정.
(d) 5N 환류 HCl 중 단계 (c)의 생성물(1.0g, 2.9 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 0.64g(75%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M++1 = 290.
C16H19N1O4에 대한 분석: 계산치: C, 66.42; H, 6.62; N, 4.84.
실측치: C, 66.58; H, 6.52; N, 4.59.
실시예 5
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,4-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-(2,4-디메틸벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
제조예 2의 생성물(8.1g, 48.1 밀리몰) 및 2,4-디메틸벤즈알데히드(7.74g, 57.8 밀리몰)을 사용하고, 실시예 1(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 톨루엔 중 TsOH를 사용하여 환류시켜, 중간체 카르비놀을 탈수시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.6g(12%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 67-69℃. FDMS: M+= 284.
C18H20O3에 대한 분석: 계산치: C, 76.03; H, 7.09.
실측치: C, 76.13; H, 7.18.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,4-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(1.6g, 5.6 밀리몰) 및 라니 Ni(0.4g)을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1(c)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.0g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,4-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(1.0g, 3.5 밀리몰) 및 Na 금속(0.1g, 4.3 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 추출적 후처리하여, 1.0g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 286.
C18H22O3에 대한 분석: 계산치: C, 75.50; H, 7.74.
실측치: C, 75.61; H, 7.51.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,4-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,4-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(1.2g, 4.2 밀리몰), NH4Cl(2.2g, 42 밀리몰), KCN(2.7g, 42 밀리몰) 및 Al2O3(48g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(0.4g, 5 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6g, 5 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.5g(34%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,4-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.4g(27%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,4-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 207-208℃. FDMS: M+= 354.
C21H26N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 71.16; H, 7.39; N, 7.90.
실측치: C, 71.34; H, 7.44; N, 7.67.
(B): mp = 103-105℃. FDMS: M+= 354.
C21H26N2O3·0.7 EtOAc에 대한 분석: 계산치: C, 68.70; H, 7.65; N, 6.73.
실측치: C, 68.82; H, 7.48; N, 6.94.
(e) 5N 환류 HCl 중 단계 (d)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,4-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(0.32g, 0.9 밀리몰)를 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 0.235g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M+= 303.
C17H21NO4에 대한 분석: 계산치: C, 67.31; H, 6.98; N, 4.62.
실측치: C, 67.10; H, 7.07; N, 4.89.
실시예 6
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-아미노-3-((4-(2-프로필))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-(2-프로필))벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
제조예 2의 생성물(4.2g, 25 밀리몰) 및 4-이소프로필벤즈알데히드(4.4g, 30 밀리몰)를 사용하고, 실시예 1(a)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 환류 톨루엔 중 촉매적 TsOH를 사용하여 중간체 카르비놀을 탈수시켰다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.7g(36%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 298.
C19H22O3에 대한 분석: 계산치: C, 76.48; H, 7.43.
실측치: C, 76.43; H, 7.41.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-(2-프로필))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(2.1g, 7 밀리몰) 및 라니 Ni(0.5g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.8g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 300.
C19H24O3에 대한 분석: 계산치: C, 75.97; H, 8.05.
실측치: C, 75.87; H, 8.05.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-(2-프로필))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(1.8g, 5.9 밀리몰) 및 Na(0.15g, 6.5 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 추출적 후처리하여, 1.8g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 300.
C19H24O3에 대한 분석: 계산치: C, 75.97; H, 8.05.
실측치: C, 76.19; H, 7.80.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-(2-프로필))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-(2-프로필))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(1.7g, 5.7 밀리몰), KCN(3.7g, 57 밀리몰), NH4Cl(3.1g, 57 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(0.6g, 7 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.9g, 7 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.8g(38%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-(2-프로필))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.3g(14%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-(2-프로필))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 225-227℃. FDMS: M+= 368.
C22H28N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 71.71; H, 7.66; N, 7.60.
실측치: C, 71.56; H, 7.59; N, 7.62.
(B): mp = 71-80℃. FDMS: M+= 368.
C22H28N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 71.71; H, 7.66; N, 7.60.
실측치: C, 71.76; H, 7.62; N, 7.58.
(e) 밤새 5N 환류 HCl(50㎖) 중에서 단계 (d)의 2SR 디아스테레오머 생성물(0.6g, 1.6 밀리몰)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 0.53g(89%)의 표제 화합물을 수득하고 추가로 정제하지 않았다. mp => 250℃. FDMS: M+= 317.
C18H24ClNO4·0.25 NH4Cl에 대한 분석: 계산치: C, 58.87; H, 6.86; N, 4.77.
실측치: C, 58.74; H, 6.93; N, 5.54.
실시예 7
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
제조예 2의 생성물(4.2g, 25 밀리몰) 및 3-메틸-p-아니스알데히드(4.5g, 30 밀리몰)를 사용하고, 실시예 1(a) 및 1(b)에 기재된 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 카르비놀을 환류 톨루엔 중 촉매적 TsOH를 사용하여 탈수시켰다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.2g(69%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 126-128℃. FDMS: M+= 300.
C18H20O4에 대한 분석: 계산치: C, 71.98; H, 6.71.
실측치: C, 71.99; H, 6.77.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(3.5g, 11.7 밀리몰) 및 라니 Ni(0.88g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 3.4g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 302.
C18H22O4-0.2H2O에 대한 분석: 계산치: C, 70.66; H, 7.37.
실측치: C, 70.59; H, 7.42.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(2.9g, 9.6 밀리몰) 및 Na(0.23g, 10.1 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하여, 1.8g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 302.
C18H22O4에 대한 분석: 계산치: C, 71.50; H, 7.33.
실측치: C, 71.20; H, 7.06.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(1.7g, 5.6 밀리몰), NH4Cl(3.0g, 56.2 밀리몰), KCN(3.7g, 56.2 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(0.6g, 7.8 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0g, 7.8 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.0g(48%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.6g(29%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 211-212℃. FDMS: M+= 370.
C21H26N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 68.09; H, 7.07; N, 7.56.
실측치: C, 68.07; H, 7.13; N, 7.62.
(B): mp = 147-149℃. FDMS: M+= 370.
C21H26N2O4·0.25 EtOAc에 대한 분석: 계산치: C, 67.33; H, 7.19; N, 7.14.
실측치: C, 67.57; H, 7.17; N, 6.82.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-메틸-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(0.25g, 0.65 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, CH3CO2H로 산성화시켜, 0.165g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 275℃. FDMS: M+= 319.
C17H21NO5·0.33 CH3CO2H에 대한 분석: 계산치: C, 60.07; H, 5.58; N, 4.47.
실측치: C, 63.13; H, 6.59; N, 4.43.
실시예 8
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-메틸)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
제조예 2의 생성물(4.0g, 23.8 밀리몰) 및 2-메틸벤즈알데히드(3.4g, 28.6 밀리몰)를 사용하여, 실시예 1(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 수득하였다. 중간체 카르비놀을 환류 톨루엔 중 촉매적 TsOH를 사용하여 탈수시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.0g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 73-74℃. FDMS: M+= 270.
C17H18O3에 대한 분석: 계산치: C, 75.52; H, 6.72.
실측치: C, 75.61; H, 6.89.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(3.0g, 11.1 밀리몰) 및 라니 Ni(0.75g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 촉매를 여과하고 증발시켜, 2.5g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 272.
C17H20O3에 대한 분석: 계산치: C, 74.97; H, 7.40.
실측치: C, 74.94; H, 7.54.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(2.5g, 9.2 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 추출적 후처리하여, 2.4g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 67-69℃. FDMS: M+= 272.
C17H20O3에 대한 분석: 계산치: C, 74.97; H, 7.40.
실측치: C, 75.23; H, 7.29.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(2.2g, 8.1 밀리몰), NH4Cl(4.3g, 80.7 밀리몰), KCN(5.3g, 80.7 밀리몰) 및 Al2O3(41g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴(2g, 6.75 밀리몰)을 아세틸 클로라이드(0.8g, 10 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.3g, 10 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 90% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.78g(28%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.50g(18%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 212-213℃. FDMS: M+= 340.
C20H24N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 70.57; H, 7.11; N, 8.23.
실측치: C, 70.86; H, 6.95; N, 8.45.
(B): FDMS: M+= 340.
C20H24N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 70.57; H, 7.11; N, 8.23.
실측치: C, 70.33; H, 7.16; N, 8.46.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
밤새 5N 환류 HCl(35㎖) 중에서 단계 (d)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(0.65g, 2 밀리몰)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜, 0.6g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = > 250℃. FDMS: M+= 289.
C16H19NO4·HCl·0.9 NH4Cl에 대한 분석: 계산치: C, 51.39; H, 6.36; N, 7.12.
실측치: C, 51.38; H, 6.37; N, 7.27.
실시예 9
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-벤질비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-벤질리데닐비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
1N NaOH(25㎖) 중 제조예 2의 생성물(1.68g, 10.0 밀리몰) 및 벤즈알데히드(1.17g, 11.0 밀리몰)의 용액을 주변 온도에서 72 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 1N NaOH 및 Et2O 사이에 분배하고, 유기상을 폐기하였다. 수성상을 5N HCl으로 산성화시키고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켜, 2.24g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 228.
C14H12O3에 대한 분석: 계산치: C, 73.67; H, 73.49.
실측치: C, 73.49; H, 5.39.
(b) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-(페닐히드록시메틸)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
BF3·Et2O의 부재하에 제조예 2의 생성물(5.24g, 31.2 밀리몰) 및 벤즈알데히드(5.06g, 46.8 밀리몰)를 사용하여, 본질적으로 실시예 1(a)의 방법에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 카르비놀 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.02g(59%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 274.
C16H18O4에 대한 분석: 계산치: C, 70.06; H, 6.61.
실측치: C, 70.85; H, 6.53.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-벤질비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
60 psi H2에서 탄소 상 5% Pd(0.33g)을 사용하여 24시간 동안 THF(50㎖) 중에서 단계 (b)의 생성물(1.3g, 4.7 밀리몰)을 수소첨가 분해시켜, 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 33% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.76g(63%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 258.
C16H18O3에 대한 분석: 계산치: C, 74.40; H, 7.02.
실측치: C, 74.60; H, 7.12.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-벤질비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(0.52g, 2.0 밀리몰), KCN(1.3g, 20 밀리몰), NH4Cl(1.1g, 20 밀리몰) 및 Al2O3(13g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(0.5g, 6.3 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.3g, 10 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC (33% EtOAc/헥산 내지 67% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.1g(15%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 202-204℃. FDMS: M+= 326.
C19H22N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 69.92; H, 6.79; N, 8.58.
실측치: C, 69.76; H, 7.06; N, 8.29.
nOe 입체화학의 확정.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-벤질비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(0.07g, 0.2 밀리몰)을 사용하여, 실시예 2(d)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 양이온 교환 크로마토그래피(도우엑스 50WX8-100 양이온 교환 수지)에 의해 정제하여, 0.045g(76%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 252-253℃. FDMS: M++1 = 276.
C15H17NO4-0.4H2O에 대한 분석: 계산치: C, 63.77; H, 6.35; N, 4.96.
실측치: C, 63.76; H, 6.29; N, 4.81.
실시예 10
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((2-클로로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
제조예 2의 생성물(8.41g, 50.0 밀리몰) 및 2-클로로벤즈알데히드(8.0g, 57 밀리몰)를 사용하여, 실시예 1(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킬 때 생성된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 13.1g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 183-185℃. FDMS: M+= 262.
C14H11ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 64.01; H, 4.22.
실측치: C, 64.26; H, 4.31.
13C-NMR (DMSO) : 25.17, 28.06, 30.17, 35.36, 128.00, 128.99, 130.41, 130.47, 131.52, 132.77, 135.14, 136.39, 171.73, 200.75.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-클로로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
5℃에서 CH2Cl2(250㎖) 중 단계 (a)의 생성물(12.2g, 46.5 밀리몰), Et3N(5.18g, 51.1 밀리몰) 및 DMAP(0.57g, 4.65 밀리몰)의 용액에, CH2Cl2(25㎖) 중 에틸 클로로포르메이트(8.23g, 51.2 밀리몰)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2및 포화 수성 NaHCO3사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 1N HCl로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켜 13.2g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 95-96℃. FDMS: M+= 290.
C16H15ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 66.10; H, 5.20.
실측치: C, 66.08; H, 5.27.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(6.0g, 20.7 밀리몰) 및 라니 Ni(1.5g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.6g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 292.
C16H17ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 65.64; H, 5.85.
실측치: C, 65.34; H, 5.56.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(5.3g, 18.1 밀리몰) 및 Na(0.44g, 19 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하여 3.0g(57%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(3.0g, 10.2 밀리몰), NH4Cl(5.5g, 103 밀리몰), KCN(6.7g, 103 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.2g, 15.1 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.0g, 15.1 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.0g(27%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.2g(33%)의 (A)와 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)의 혼합물을 수득하였다.
(A): mp = 229-232℃. FDMS: M+= 360.
C19H21ClN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 63.24; H, 5.87; N, 7.76.
실측치: C, 62.74; H, 6.15; N, 7.82.
(B): mp = 67-82℃. FDMS: M+= 360.
C19H21ClN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 63.24; H, 5.87; N, 7.76.
실측치: C, 63.28; H, 5.97; N, 7.55.
(f) 단계 (e)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(0.20g, 0.55 밀리몰)를 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.12g(70%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 145-146℃. FDMS: M++1 = 310.
C16H19NO5에 대한 분석: 계산치: C, 56.52; H, 5.38; N, 4.39.
실측치: C, 56.33; H, 5.32; N, 4.42.
실시예 11
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((3-클로로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
제조예 2의 생성물(8.41g, 50.0 밀리몰) 및 3-클로로벤즈알데히드(8.0g, 57 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킨 후 수득된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 13.2g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 262.
C14H11ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 64.01; H, 4.22.
실측치: C, 64.23; H, 4.30.
13C-NMR (DMSO) : 25.62, 28.53, 30.96, 35.80, 129.62, 130.18, 130.76, 131.52, 132.72, 134.47, 135.81, 137.71, 172.18, 201.25.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-클로로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(11.6g, 44.2 밀리몰), Et3N(4.92g, 48.6 밀리몰), DMAP(0.54g, 4.42 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(7.58g, 48.6 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물(11.1g)을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 9.5g(74%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 79-81℃. FDMS: M+= 290.
C16H15ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 66.10; H, 5.20.
실측치: C, 66.10; H, 5.20.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(7.0g, 24.1 밀리몰) 및 라니 Ni(1.75g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시켜, 6.8g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 292.
C16H17ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 65.64; H, 5.85.
실측치: C, 65.98; H, 5.95.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(6.5g, 22.2 밀리몰) 및 Na(0.51g, 22.1 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 3.8g(58%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 292.
C16H17ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 65.64; H, 5.85.
실측치: C, 65.90; H, 5.84.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(3.6g, 12.3 밀리몰), NH4Cl(6.5g, 123 밀리몰), KCN(8.0g, 123 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.9g, 24.6 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.2g, 24.6 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.2g(50%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.9g(20%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 174-182℃. FDMS: M+= 360.
C19H21ClN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 63.24; H, 5.87; N, 7.76.
실측치: C, 62.95; H, 5.97; N, 8.01.
(B): FDMS: M+= 360.
C19H21ClN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 63.24; H, 5.87; N, 7.76.
실측치: C, 58.83; H, 6.25; N, 10.57.
(f) 단계 (e)의 2SR 생성물(1.0g, 27 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 pH 3에서 침전시켜 단리하여, 0.535g(62%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 243-244℃. FDMS: M++1 = 310.
C15H16ClNO4에 대한 분석: 계산치: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52.
실측치: C, 57.87; H, 5.20; N, 4.40.
실시예 12
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((2-메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
제조예 2의 생성물(8.41g, 50.0 밀리몰) 및 2-메톡시벤즈알데히드(7.49g, 55.0 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킬 때 수득된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 12.7g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 180-182℃. FDMS: M+= 258.
C15H14O4에 대한 분석: 계산치: C, 69.76; H, 5.46.
실측치: C, 70.03; H, 5.41.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(12.2g, 47.2 밀리몰), Et3N(5.3g, 52 밀리몰), DMAP(0.6g, 4.7 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(5.6g, 52 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 13.1g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 72-74℃. FDMS: M+= 286.
C17H18O4에 대한 분석: 계산치: C, 71.30; H, 6.35.
실측치: C, 71.40; H, 6.35.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(7.0g, 24.4 밀리몰)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시켜, 6.9g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 288.
C17H20O4에 대한 분석: 계산치: C, 70.81; H, 6.99.
실측치: C, 70.57; H, 7.13.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(6.3g, 21.9 밀리몰) 및 Na(0.53g, 22.4 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하여, 6.2g(98%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 76-81℃. FDMS: M+= 288.
C17H20O4에 대한 분석: 계산치: C, 70.81; H, 6.99.
실측치: C, 70.75; H, 7.16.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(3.0g, 10.4 밀리몰), NH4Cl(5.6g, 104 밀리몰), KCN(6.8g, 104 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 생성된 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.1g, 13.8 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.8g, 13.8 밀리몰)을 이용하여 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.0g(27%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.5g(14%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 87-89℃. FDMS: M+= 356.
C20H24N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 67.40; H, 6.79; N, 7.86.
실측치: C, 67.61; H, 6.86; N, 7.80.
(B): mp = 68-70℃. FDMS: M+= 356.
C20H24N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 67.40; H, 6.79; N, 7.86.
실측치: C, 67.22; H, 6.81; N, 7.70.
(f) 단계 (e)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(0.25g, 0.7 밀리몰)를 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.18g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 238-239℃. FDMS: M+= 305.
C16H19NO5에 대한 분석: 계산치: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59.
실측치: C, 62.69; H, 6.39; N, 4.32.
실시예 13
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((3-메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
제조예 2의 생성물(8.41g, 50.0 밀리몰) 및 3-메톡시벤즈알데히드(7.49g, 55.0 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킬 때 생성된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 12.2g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 179-181℃. FDMS: M+= 258.
C15H14O4에 대한 분석: 계산치: C, 69.76; H, 5.46.
실측치: C, 70.00; H, 5.45.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(11.9g, 46 밀리몰), Et3N(5.1g, 50.7 밀리몰), DMAP(0.6g, 4.6 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(5.0g, 46 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 13.1g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 102-104℃. FDMS: M+= 286.
C17H18O4에 대한 분석: 계산치: C, 71.30; H, 6.35.
실측치: C, 71.40; H, 6.35.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(8.0g, 27.9 밀리몰) 및 라니 Ni(2.0g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시켜, 6.0g(75%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 288.
C17H20O4에 대한 분석: 계산치: C, 70.81; H, 6.99.
실측치: C, 70.84; H, 7.20.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(6.0g, 20.8 밀리몰) 및 Na(0.48g, 21 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 3.1g(50%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 288.
C17H20O4에 대한 분석: 계산치: C, 70.81; H, 6.99.
실측치: C, 71.09; H, 7.23.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
100㎖ 아세토니트릴 중 단계 (d)의 생성물(3.1g, 10.8 밀리몰), NH4Cl(5.8g, 108 밀리몰), KCN(7.0g, 108 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 72시간 후, 고체를 여과하고, 여액을 증발시켜 아미노 니트릴을 수득하고, 이를 아세틸 클로라이드(1.2g, 15 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.9g, 15 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.5g(38%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.0g(26%)의 (A)와 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)의 혼합물을 수득하였다.
(A): mp = 171-172℃. FDMS: M+= 356.
C20H24N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 67.40; H, 6.79; N, 7.86.
실측치: C, 67.66; H, 6.81; N, 7.82.
(B): mp = 52-58℃. FDMS: M+= 356.
C20H24N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 67.40; H, 6.79; N, 7.86.
실측치: C, 67.12; H, 6.81; N, 7.67.
nOe 확정.
(f) 단계 (e)의 2SR 생성물(1.2g, 3.4 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.78g(76%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 235-236℃. FDMS: M+= 305.
C16H19NO5·0.1 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 62.57; H, 6.30; N, 4.56.
실측치: C, 62.41; H, 6.16; N, 4.67.
실시예 14
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((4-메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
제조예 2의 생성물(8.41g, 50.0 밀리몰) 및 4-메톡시벤즈알데히드(7.49g, 55.0 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킬 때 수득된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 12.5g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 192-194℃. FDMS: M+= 258.
C15H14O4에 대한 분석: 계산치: C, 69.76; H, 5.46.
실측치: C, 70.78; H, 5.51.
13C-NMR (DMSO): 24.17, 27.25, 29.77, 34.57, 54.90, 114.02, 126.81, 130.05, 131.95, 133.03, 160.05, 171.07, 199.94.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(11.7g, 45.3 밀리몰), Et3N(5.0g, 49.4 밀리몰), DMAP(0.55g, 4.5 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(4.9g, 45.3 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 11.6g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 115-117℃. FDMS: M+= 286.
C17H18O4에 대한 분석: 계산치: C, 71.31; H, 6.34.
실측치: C, 71.40; H, 6.41.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(7.0g, 24.5 밀리몰) 및 라니 Ni(2.0g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 6.5g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 288.
C17H20O4에 대한 분석: 계산치: C, 70.81; H, 6.99.
실측치: C, 71.00; H, 7.02.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(6.3g, 21.9 밀리몰) 및 Na(0.50g, 21.9 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 4.5g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 288.
C17H20O4에 대한 분석: 계산치: C, 70.81; H, 6.99.
실측치: C, 71.04; H, 7.03.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
100㎖ 아세토니트릴 중 단계 (d)의 생성물(3.9g, 13.9 밀리몰), NH4Cl(7.4g, 138 밀리몰), KCN(9.0g, 138 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 72시간 후, 고체를 여과하고, 여액을 증발시켜 아미노 니트릴을 수득하고, 이를 아세틸 클로라이드(1.5g, 19.0 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5g, 19.0 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.55g(31%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.7g(14%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 201-203℃. FDMS: M+= 356.
C20H24N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 67.40; H, 6.79; N, 7.86.
실측치: C, 67.24; H, 6.81; N, 7.95.
(B): mp = 58-67℃. FDMS: M++1 = 357.
C20H24N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 67.40; H, 6.79; N, 7.86.
실측치: C, 67.23; H, 6.64; N, 7.68.
(f) 단계 (e)의 2SR 이성체 생성물(0.5g, 1.4 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.373g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M+= 305.
C16H19NO5에 대한 분석: 계산치: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59.
실측치: C, 63.03; H, 6.13; N, 4.32.
실시예 15
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((4-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
제조예 2의 생성물(4.2g, 25 밀리몰) 및 4-플루오로벤즈알데히드(3.4g, 27.5 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킬 때 수득된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 5.9g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 205-206℃. FDMS: M+= 246.
C15H11FO3에 대한 분석: 계산치: C, 68.29; H, 4.50.
실측치: C, 68.48; H, 4.47.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(5.7g, 23.0 밀리몰), Et3N(2.6g, 25.0 밀리몰), DMAP(0.30g, 2.5 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(2.5g, 23.0 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 5.9g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 132-133℃. FDMS: M+= 274.
C16H15FO3·0.1 헥산에 대한 분석: 계산치: C, 70.48; H, 5.84.
실측치: C, 70.74; H, 5.69.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(4.3g, 15.7 밀리몰) 및 라니 Ni(1.0g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.6g(60%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 276.
C16H17FO3에 대한 분석: 계산치: C, 69.55; H, 6.20.
실측치: C, 69.31; H, 6.24.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(2.3g, 8.3 밀리몰) 및 Na(0.20g, 8.7 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하여, 1.9g(83%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 276.
C16H17FO3에 대한 분석: 계산치: C, 69.55; H, 6.20.
실측치: C, 69.69; H, 6.23.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(1.8g, 6.5 밀리몰), NH4Cl(3.5g, 65 밀리몰), KCN(4.2g, 65 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 CH2Cl2중 아세틸 클로라이드(0.6g, 7.5 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0g, 7.5 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.6g(27%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.31g(14%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 256-257℃. FDMS: M+= 344.
C19H21N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 66.27; H, 6.15; N, 8.13.
실측치: C, 66.03; H, 6.16; N, 7.88.
(B): mp = 71-73℃. FDMS: M+= 344.
C19H21N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 66.27; H, 6.15; N, 8.13.
실측치: C, 66.16; H, 6.38; N, 7.90.
(f) 단계 (e)의 2SR 이성체 생성물(0.3g, 0.9 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.17g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 256-257℃. FDMS: M++1 = 294.
C15H16FNO4·0.33 CH3CO2H에 대한 분석: 계산치: C, 60.07; H, 5.58; N, 4.47.
실측치: C, 59.96; H, 5.33; N, 4.11.
실시예 16
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-메틸)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(50㎖) 중 제조예 2의 생성물(4.0g, 23.8 밀리몰), 4-메틸벤즈알데히드(3.0g, 24.9 밀리몰) 및 피롤리딘(1.2㎖)으로 이루어진 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔사를 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.9g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 127-129℃. FDMS: M+= 270.
C17H18O3에 대한 분석: 계산치: C, 75.53; H, 6.71.
실측치: C, 75.59; H, 6.75.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(5.1g, 18.9 밀리몰) 및 라니 Ni(1.3g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.0g(78%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 272.
C17H20O3에 대한 분석: 계산치: C, 74.48; H, 7.43.
실측치: C, 74.12; H, 7.36.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(3.5g, 12.8 밀리몰) 및 Na(0.34g, 14.7 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 3.3g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 82-83℃. FDMS: M+= 272.
C17H20O3에 대한 분석: 계산치: C, 74.97; H, 7.40.
실측치: C, 74.71; H, 7.46.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(2.5g, 9.2 밀리몰), KCN(6.0g, 92 밀리몰), NH4Cl(4.9g, 92 밀리몰) 및 Al2O3(30g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.1g, 13.5 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.8g, 13.5 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.35g(43%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.66g(21%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 251-218℃. FDMS: M+= 340.
C20H24N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 70.56; H, 7.11; N, 8.23.
실측치: C, 70.82; H, 7.04; N, 8.17.
(B): mp = 205-207℃. FDMS: M++1 = 341.
C20H24N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 70.56; H, 7.11; N, 8.23.
실측치: C, 70.83; H, 7.17; N, 8.44.
(e) 단계 (d)의 2SR 생성물(1.05g, 3.1 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전되었고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.47g(52%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 248-249℃.
FDMS: M+= 289.
C16H19NO4·0.33 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 65.07; H, 6.62; N, 4.84.
실측치: C, 64.85; H, 6.55; N, 4.76.
실시예 17
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((3-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
제조예 2의 생성물(4.2g, 25 밀리몰) 및 3-플루오로벤즈알데히드(3.4g, 27.5 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킬 때 수득된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 6.1g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 180-181℃. FDMS: M+= 246.
C14H11FO3·0.75 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 64.74; H, 4.85.
실측치: C, 67.39; H, 4.38.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.1g, 24.8 밀리몰), Et3N(2.8g, 27.2 밀리몰), DMAP(0.30g, 2.5 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(2.7g, 24.8 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 5.4g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 274.
C16H15FO3에 대한 분석: 계산치: C, 70.06; H, 5.51.
실측치: C, 69.83; H, 5.47.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(4.9g, 17.9 밀리몰) 및 라니 Ni(1.3g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.6g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M++1 = 277.
C16H17FO3에 대한 분석: 계산치: C, 69.55; H, 6.20.
실측치: C, 69.67; H, 6.18.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.4g, 16 밀리몰) 및 Na(0.37g, 16 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하여, 4.2g(96%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 67-69℃. FDMS: M+= 276.
C16H17FO3에 대한 분석: 계산치: C, 69.55; H, 6.20.
실측치: C, 69.71; H, 6.11.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(3.7g, 13.5 밀리몰), NH4Cl(7.2g, 135 밀리몰), KCN(8.8g, 135 밀리몰) 및 Al2O3(34g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴 혼합물을 CH2Cl2중 아세틸 클로라이드(1.67g, 21.3 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.75g, 21.3 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.8g(37%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.2g(24%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 202-204℃. FDMS: M+= 344.
C19H21FN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 66.27; H, 6.15; N, 8.13.
실측치: C, 66.15; H, 6.15; N, 8.29.
(f) 단계 (e)의 2SR 생성물(1.0g, 2.9 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.67g(79%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 247-248℃. FDMS: M++1 = 294.
C15H16FNO4에 대한 분석: 계산치: C, 61.43; H, 5.50; N, 4.78.
실측치: C, 61.13; H, 5.54; N, 4.70.
실시예 18
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,5-디플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(6.3g, 37.4 밀리몰), 3,5-디플루오로벤즈알데히드(5.3g, 37.3 밀리몰) 및 피롤리딘(1.1㎖)을 사용하여, 실시예 16(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 형성된 침전을 여과하고, EtOH로 세척하고 건조시켜, 8.8g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 127-128℃. FDMS: M+= 292.
C16H14F2O3에 대한 분석: 계산치: C, 65.75; H, 4.83.
실측치: C, 66.00; H, 4.82.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.5g, 22.3 밀리몰) 및 라니 Ni(1.6g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.9g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 294.
C16H16F2O3에 대한 분석: 계산치: C, 65.30; H, 5.48.
실측치: C, 65.32; H, 5.40.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.4g, 18.4 밀리몰) 및 Na(0.42g, 18.4 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 후처리한 후 4.9g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 95-97℃. FDMS: M+= 294.
C16H16F2O3에 대한 분석: 계산치: C, 65.30; H, 5.48.
실측치: C, 65.56; H, 5.38.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.3g, 14.6 밀리몰), KCN(9.5g, 146 밀리몰), NH4Cl(7.8g, 146 밀리몰) 및 Al2O3(37g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.84g, 23.4 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.0g, 23.4 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.2g(40%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.2g(22%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 196-198℃. FDMS: M+= 362.
C19H20F2N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 62.98; H, 5.56; N, 7.73.
실측치: C, 62.72; H, 5.50; N, 7.74.
(e) 단계 (d)의 2SR 생성물(1.7g, 4.7 밀리몰) 및 2N HCl(100㎖)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 1.1g(78%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M++1 = 312.
C15H15F2NO4에 대한 분석: 계산치: C, 57.88; H, 4.86; N, 4.50.
실측치: C, 57.93; H, 4.80; N, 4.21.
실시예 19
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-페녹시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(5.0g, 29.7 밀리몰), 3-페녹시벤즈알데히드(5.0g, 25.2 밀리몰) 및 피롤리딘(1㎖)을 사용하여, 실시예 16(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 형성된 침전을 여과하고, EtOH로 세척하고 건조시켜, 8.05g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 125-126℃. FDMS: M+= 348.
C22H20O4에 대한 분석: 계산치: C, 75.84; H, 5.79.
실측치: C, 76.07; H, 5.71.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(7.5g, 21.8 밀리몰) 및 라니 Ni(1.9g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 7.5g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 350.
C22H22O4·0.3 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 74.26; H, 6.40.
실측치: C, 73.90; H, 6.13.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(6.5g, 18.5 밀리몰) 및 Na(0.43g, 18.5 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 후처리한 후 5.5g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 350.
C22H22O4에 대한 분석: 계산치: C, 75.41; H, 6.43.
실측치: C, 75.26; H, 6.40.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(5.0g, 14.3 밀리몰), KCN(9.3g, 143 밀리몰), NH4Cl(7.6g, 143 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.5g, 19.1 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5g, 19.1 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.4g(45%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.5g(28%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 158-160℃. FDMS: M+= 418.
C25H25N2O4-0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 70.24; H, 6.37; N, 6.55.
실측치: C, 70.16; H, 6.52; N, 6.25.
(B): FDMS: M+= 418.
C25H25N2O4-0.6H2O에 대한 분석: 계산치: C, 69.95; H, 6.39; N, 6.53.
실측치: C, 69.84; H, 6.65; N, 6.26.
(e) 단계 (d)의 2SR 생성물(2.1g, 5 밀리몰) 및 2N HCl(100㎖)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하고, pH 5에서 침전시킨 후, 0.98g(53%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 241-242℃. FDMS: M+- CO2H = 322.
C21H21NO5에 대한 분석: 계산치: C, 68.65; H, 5.76; N, 3.81.
실측치: C, 68.91; H, 5.78; N, 3.65.
실시예 20
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-트리플루오로메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-트리플루오로메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(4.1g, 24.5 밀리몰), 3-트리플루오로메톡시벤즈알데히드(4.9g, 24.5 밀리몰) 및 피롤리딘(1㎖)을 사용하여, 실시예 16(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 형성된 침전을 여과하고, EtOH로 세척하고 건조시켜, 6.55g(79%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 96-97℃.
FDMS: M++1 = 341.
C17H15F3O4에 대한 분석: 계산치: C, 60.00; H, 4.44.
실측치: C, 60.27; H, 4.43.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-트리플루오로메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.2g, 18.2 밀리몰) 및 라니 Ni(1.5g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.5g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 342.
C17H17F3O4에 대한 분석: 계산치: C, 59.65; H, 5.01.
실측치: C, 59.47; H, 5.02.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-트리플루오로메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(4.9g, 17.9 밀리몰) 및 Na(0.41g, 17.9 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 후처리한 후 4.6g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 65-66℃. FDMS: M+= 342.
C17H17F3O4에 대한 분석: 계산치: C, 59.65; H, 5.01.
실측치: C, 59.29; H, 4.94.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-트리플루오로메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-트리플루오로메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.2g, 15.3 밀리몰), KCN(9.4g, 144 밀리몰), NH4Cl(7.7g, 144 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.6g, 20.4 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.6g, 20.4 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.5g(45%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-트리플루오로메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.5g(27%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-트리플루오로메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 194-197℃. FDMS: M+= 410.
C20H21F3N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 58.53; H, 5.16; N, 6.83.
실측치: C, 58.43; H, 5.24; N, 6.71.
(e) 단계 (d)의 2SR 생성물(1.5g, 1.86 밀리몰) 및 2N HCl(100㎖)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하고, pH 5에서 침전시킨 후, 0.34g(26%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M++1 = 360.
C16H16F3NO5에 대한 분석: 계산치: C, 53.49; H, 4.49; N, 3.90.
실측치: C, 53.44; H, 4.40; N, 3.86.
실시예 21
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-플루오로-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-4-메톡시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(5.5g, 32.4 밀리몰), 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드(5.0g, 32.4 밀리몰) 및 피롤리딘(1㎖)을 사용하여, 실시예 16(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 형성된 침전을 여과하고, EtOH(톨루엔 함유)로 세척하고 건조시켜, 7.75g(79%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 304.
C17H17FO4·0.1 톨루엔에 대한 분석: 계산치: C, 67.81; H, 5.72.
실측치: C, 68.01; H, 5.71.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(7.0g, 23.0 밀리몰) 및 라니 Ni(1.75g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.7g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 306.
C17H19FO4에 대한 분석: 계산치: C, 66.65; H, 6.25.
실측치: C, 66.87; H, 6.16.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.3g, 17.3 밀리몰) 및 Na(0.40g, 17.3 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 후처리한 후 4.9g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 306.
C17H19FO4·0.1 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 62.27; H, 6.17.
실측치: C, 66.03; H, 6.09.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.5g, 14.6 밀리몰), KCN(10g, 154 밀리몰), NH4Cl(8.5g, 158 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.8g, 22.6 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.9g, 22.6 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.3g(23%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.7g(31%)의 (A)와 1SR,2RS,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-4-메톡시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)의 혼합물을 수득하였다.
(A): mp = 194-196℃. FDMS: M+= 374.
C20H23FN2O4에 대한 분석: 계산치: C, 64.16; H, 6.19; N, 7.48.
실측치: C, 64.22; H, 6.03; N, 7.48.
(e) 단계 (d)의 2SR 생성물(0.7g, 1.86 밀리몰) 및 2N HCl(75㎖)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하고, pH 5에서 침전시킨 후, 0.5g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M+= 323.
C16H18FNO5에 대한 분석: 계산치: C, 59.44; H, 5.61; N, 4.33.
실측치: C, 59.42; H, 5.58; N, 4.44.
실시예 22
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(5.0g, 30.3 밀리몰), 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(4.8g, 30.3 밀리몰) 및 피롤리딘(1.1㎖)을 사용하여, 실시예 16(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 형성된 침전을 여과하고, EtOH로 세척하고 건조시켜, 7.2g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 123-124℃.
FDMS: M+= 308.
C16H14ClFO3에 대한 분석: 계산치: C, 62.25; H, 4.57.
실측치: C, 62.50; H, 4.49.
(b) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.7g, 21.7 밀리몰) 및 라니 Ni(1.7g)을 사용하는 실시예 1(c)의 방법에 이어, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 단계의 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.8g(86%)의 3RS 디아스테레오머를 수득하여, 이를 EtOH 중 Na(0.44g, 19.3 원자g)을 사용하는 실시예 3(c)의 조건으로 반응시켜, 5.5g(95%)의 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. mp = 86-89℃. FDMS: M+= 310.
C16H16ClFO3에 대한 분석: 계산치: C, 61.84; H, 5.19.
실측치: C, 62.07; H, 5.16.
(c) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.2g, 16.7 밀리몰), KCN(10.9g, 167 밀리몰), NH4Cl(9.0g, 167 밀리몰) 및 Al2O3(53g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.7g, 22.2 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8g, 22.2 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2로부터 결정화시켜 정제하여, 1.1g(17%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 232-234℃. FDMS: M+= 378.
C19H20FClN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 60.24; H, 5.32; N, 7.39.
실측치: C, 60.26; H, 5.30; N, 7.44.
(d) 단계 (c)의 생성물(0.75g, 2 밀리몰) 및 2N HCl(100㎖)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.56g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 256-257℃. FDMS: M++1 = 328.
C15H15FClNO4-0.2C4H8O2에 대한 분석: 계산치: C, 54.95; H, 4.84; N, 4.06.
실측치: C, 54.61; H, 4.68; N, 3.69.
실시예 23
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,4-디플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(5.9g, 35.2 밀리몰), 3,4-디플루오로벤즈알데히드(5.0g, 35.2 밀리몰) 및 피롤리딘(1㎖)을 사용하여, 실시예 16(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 형성된 침전을 여과하고, EtOH(톨루엔 함유)로 세척하고 건조시켜, 7.46g(73%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 120-121℃.
FDMS: M++1 = 293.
C16H14F2O3·0.3 톨루엔에 대한 분석: 계산치: C, 67.95; H, 5.17.
실측치: C, 68.20; H, 5.09.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.4g, 21.9 밀리몰) 및 라니 Ni(1.4g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.9g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 294.
C16H16F2O3·0.1 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 64.90; H, 5.52.
실측치: C, 64.75; H, 5.37.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.5g, 18.7 밀리몰) 및 Na(0.42g, 18.7 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 후처리한 후 5.0g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 91-93℃. FDMS: M+= 294.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.5g, 15.3 밀리몰), KCN(10g, 153 밀리몰), NH4Cl(8.2g, 153 밀리몰) 및 Al2O3(35g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.87g, 23.9 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.1g, 23.9 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. CH2Cl2로부터 재결정화시켜, 1.3g(23%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A)를 수득하였다. 나머지 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.57g(12%, 합한 수율 = 35%)의 (A), 및 1.2g(21%)의 (A)와 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)의 혼합물을 추가로 수득하였다.
(A): mp = 238-239℃. FDMS: M+= 362.
C19H20F2N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 62.98; H, 5.56; N, 7.73.
실측치: C, 62.75; H, 5.65; N, 7.81.
(e) 단계 (d)의 2SR 생성물(0.37g, 1 밀리몰) 및 2N HCl(100㎖)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.15g(47%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 248-249℃. FDMS: M++1 = 312.
C15H15F2NO4에 대한 분석: 계산치: C, 57.22; H, 4.93; N, 4.45.
실측치: C, 57.00; H, 4.85; N, 4.43.
실시예 24
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((4-클로로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
제조예 2의 생성물(8.41g, 50.0 밀리몰) 및 4-클로로벤즈알데히드(8.0g, 57 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킨 후 생성된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 13.1g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 246-248℃. FDMS: M+= 262.
C14H11ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 64.01; H, 4.22.
실측치: C, 63.76; H, 4.19.
13C-NMR (DMSO) : 25.54, 28.84, 31.02, 35.82, 129.79, 132.93, 134.44, 135.00, 135.13, 172.30, 201.38.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-클로로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(12.8g, 48.7 밀리몰), Et3N(5.42g, 53.6 밀리몰), DMAP(0.59g, 4.87 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(8.62g, 53.6 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 13.5g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 151-152℃. FDMS: M+= 290.
C16H15ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 66.10; H, 5.20.
실측치: C, 65.82; H, 5.31.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(7.0g, 24.1 밀리몰) 및 라니 Ni(3.5g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.4g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 292.
C16H17ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 65.64; H, 5.85; Cl, 12.11.
실측치: C, 65.87; H, 5.74; Cl, 12.16.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(2.4g, 8.2 밀리몰) 및 Na(0.20g, 8.7 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 후처리하여, 2.1g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 292.
C16H17ClO3에 대한 분석: 계산치: C, 65.64; H, 5.85; Cl, 12.11.
실측치: C, 65.40; H, 5.95; Cl, 12.31.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(2.0g, 6.8 밀리몰), NH4Cl(3.7g, 68 밀리몰), KCN(4.4g, 68 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 CH2Cl2중 아세틸 클로라이드(0.63g, 8.0 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0g, 8.0 밀리몰)으로 아세틸화시켰다. CH2Cl2로부터 결정화시켜, 0.52g(21%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A)를 수득하였다. 나머지 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.32g(13%)의 (A) 및 0.50g(20%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 257-260℃. FDMS: M+= 360.
C19H21ClN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 63.24; H, 5.87; N, 7.76.
실측치: C, 63.28; H, 5.91; N, 7.76.
(B): mp = 85-91℃. FDMS: M+= 360.
C19H21ClN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 63.24; H, 5.87; N, 7.76.
실측치: C, 62.96; H, 5.83; N, 7.60.
(f) 단계 (e)의 2SR 생성물(0.28g, 0.78 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 후처리한 후, 0.20g(83%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 259-261℃. FDMS: M+= 309.
C15H16ClNO4에 대한 분석: 계산치: C, 58.16; H, 5.21; N, 4.52.
실측치: C, 57.94; H, 5.19; N, 4.63.
실시예 25
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,3,4-트리플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,3,4-트리플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(100㎖) 중 제조예 2의 생성물(4.7g, 27.9 밀리몰), 2,3,4-트리플루오로벤즈알데히드(4.7g, 29.4 밀리몰) 및 피롤리딘(1㎖)을 사용하여, 실시예 16(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 형성된 침전을 여과하고, 헥산으로 세척하고 건조시켜, 5.6g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 130-131℃.
FDMS: M+= 310.
C16H13F3O3에 대한 분석: 계산치: C, 61.93; H, 4.22.
실측치: C, 62.14; H, 4.18.
(b) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,3,4-트리플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(5.2g, 16.7 밀리몰) 및 라니 Ni(1.3g)을 사용하는 실시예 1(c)의 방법에 이어, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 이 단계로부터의 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.8g(92%)의 3RS 디아스테레오머를 수득하여, 이를 에탄올 중 Na(0.35g, 15.3 원자g)을 사용하는 실시예 3(c)의 조건으로 반응시켜, 4.2g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 83-85℃. FDMS: M+= 312.
C16H15F3O3-C6H14에 대한 분석: 계산치: C, 62.13; H, 5.15.
실측치: C, 62.44; H, 4.94.
(c) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,3,4-트리플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(4.0g, 12.8 밀리몰), KCN(8.3g, 128 밀리몰), NH4Cl(6.9g, 128 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.4g, 18.2 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.4g, 18.2 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2로부터 결정화시켜 정제하여, 2.2g(47%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 246-249℃. FDMS: M+= 380.
C19H19F3N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 60.00; H, 5.03; N, 7.36.
실측치: C, 59.75; H, 4.96; N, 7.20.
(d) 단계 (c)의 2SR 생성물(0.52g, 1.4 밀리몰) 및 2N HCl(100㎖)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 pH 5에서 단리하여, 0.3g(68%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M+= 329.
C15H14F3N1O4에 대한 분석: 계산치: C, 54.72; H, 4.29; N, 4.25.
실측치: C, 54.81; H, 4.42; N, 4.40.
실시예 26
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-메틸비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) (1SR,3RS,5RS,6SR)-에틸-2-옥소-3-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
-78℃에서 아르곤 하에 무수 THF(30㎖) 중 제조예 2의 생성물(317㎎, 1.88 밀리몰)의 용액에, THF 중 리튬 헥사메틸디실라지드 1M 용액(1.9㎖, 1.88 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 45분 동안 교반한 다음, 이 용액을 -78℃에서 THF(10㎖) 중 요오드화메틸(0.35㎖, 5.6 밀리몰)의 용액 상에 캐눌라를 퉁혀 도입시켰다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하고, 포화 염화암모늄 용액(20㎖)으로 켄칭시키고, 염화메틸렌(3×50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율: 70%.
1H NMR (CDCl3), δ: 4.0 (q, 2H, J=7.1 ㎐), 2.32-2.1 (m, 3H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 1H), 1.15 (t, 3H, J=7.1 ㎐), 0.9 (d, 3H, J=6.9 ㎐).
13C NMR (CDCl3), δ: 212, 170.26, 60.95, 31.46, 35.77, 35.21, 27.19, 27.07, 13.95, 13.79.
(b) (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)-에틸-2-스피로-5-하이단토인-3-메틸비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
에탄올(1.3㎖) 및 물(3.3㎖) 중 단계 (a)의 생성물(500㎎, 2.7 밀리몰)의 용액에, 시안화칼륨(195㎎, 3 밀리몰) 및 탄산암모늄(782㎎, 8.1 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하고, 생성된 고체를 여과하고, EtOH-H2O로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다. 수율: 40%.
1H NMR (DMSO), δ: 10.65 (s, 1H), 7.9 (s, 1H), 4.05 (q, 2H, J=7.1 ㎐), 2.05-1.6 (m, 5H), 1.2 (t, 3H, J=7.1 ㎐), 0.8 (d, 3H, J=5.9 ㎐).
13C NMR (DMSO), δ: 175.86, 172.02, 156.75, 71.86, 60.40, 35.76, 33.12, 32.00, 25.97, 20.48, 14.27, 12.18.
(c) 단계 (b)의 생성물 및 12N HCl 용액(10㎖)의 혼합물을 반응기 내에서 밤새 환류시켰다. 생성된 용액을 증발 건조시켜, 백색 고체를 수득하였다. 용출매로서 피리딘-물 10%를 사용하여 도우엑스 50x8-100 메쉬 상에서 이온 교환 크로마토그래피시킨 후, 표제 화합물을 쯔비터이온으로서 단리하였다. 수율: 40%.
1H NMR (D2O-Pyr-d5), δ: 2.0-1.7 (m, 6H), 0.9 (d, 3H).
13C NMR (D2O-Pyr-d5), δ: 179.95, 173.37, 70.08, 36.46, 33.69, 31.79, 26.44, 23.75, 12.18.
IR (KBr): 1697.57, 1678.28 ㎝-1.
실시예 27
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(200㎖) 중 제조예 2의 생성물(17.0g, 101 밀리몰), 4-플루오로-3-메틸벤즈알데히드(15g, 108 밀리몰) 및 피롤리딘(2㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 형성된 침전을 여과하고 건조시켜, 16.5g(57%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 147-149℃.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(15.3g, 53.1 밀리몰) 및 라니 Ni(3.8g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 14.1g(91%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(14.0g, 48.2 밀리몰) 및 Na(1.11g, 48.2 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 12.6g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 72-74℃. FDMS: M+= 290.
C17H19FO3에 대한 분석: 계산치: C, 70.33; H, 6.60.
실측치: C, 70.58; H, 6.57.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(12.0g, 41.3 밀리몰), KCN(26.9g, 413 밀리몰), NH4Cl(22.1g, 413 밀리몰) 및 Al2O3(100g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(4.7g, 59.7 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(7.7g, 59.7 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(20% EtOAc/헥산 내지 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.3g(29%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 2.8g(19%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 2SR 생성물(3.6g, 10.0 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전되었고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 2.48g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 243-246℃.
FDMS: M+-45(CO2H) = 262.
C16H18FNO4에 대한 분석: 계산치: C, 60.80; H, 5.74; N, 4.43.
실측치: C, 61.03; H, 5.48; N, 4.67.
실시예 28
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(4.4g, 26.0 밀리몰), 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(5.0g, 26.0 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 용액으로부터 생성물이 침전되었고, 이를 여과하여, 7.1g(80%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 131-133℃.
FDMS: M+= 342.
C17H14F4O3에 대한 분석: 계산치: C, 59.65; H, 4.12.
실측치: C, 59.79; H, 4.25.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.4g, 18.6 밀리몰) 및 50 psi H2에서 라니 Ni(1.6g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.8g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.8g, 16.9 밀리몰) 및 Na(0.39g, 16.9 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 4.6g(80%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 105-107℃. FDMS: M+= 344.
C17H16F4O3에 대한 분석: 계산치: C, 59.30; H, 4.68.
실측치: C, 59.56; H, 4.79.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.0g, 11.6 밀리몰), KCN(7.5g, 116 밀리몰), NH4Cl(6.2g, 116 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.4g, 18.2 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.3g, 18.2 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.3g(48%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.0g(21%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 136-138℃. FDMS: M+= 412.
C20H20F4N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 58.25; H, 4.89; N, 6.79.
실측치: C, 58.53; H, 5.01; N, 6.82.
(B): mp = 65-85℃(유리). FDMS: M+= 412.
C20H20F4N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 58.25; H, 4.89; N, 6.79.
실측치: C, 58.15; H, 4.87; N, 6.72.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-플루오로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 2SR 생성물(1.7g, 4.3 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 1.07g(69%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M++1 = 362.
C16H15F4NO4에 대한 분석: 계산치: C, 53.19; H, 4.18; N, 3.88.
실측치: C, 53.46; H, 4.08; N, 3.86.
실시예 29
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(4.0g, 24.0 밀리몰), 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(5.1g, 24.0 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 4.2g(49%)의 표제 화합물이 단리되었다. mp = 87-89℃. FDMS: M+= 358.
C17H14ClF3O3에 대한 분석: 계산치: C, 56.92; H, 3.93.
실측치: C, 57.16; H, 4.07.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(4.1g, 11.4 밀리몰) 및 40 psi H2에서 라니 Ni(1.0g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 3.9g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(3.8g, 10.5 밀리몰) 및 Na(0.24g, 10.4 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 3.5g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 69-71℃. FDMS: M+= 360.
C17H16ClF3O3에 대한 분석: 계산치: C, 56.60; H, 4.47.
실측치: C, 56.43; H, 4.52.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(3.4g, 9.4 밀리몰), KCN(6.1g, 94 밀리몰), NH4Cl(5.0g, 94 밀리몰) 및 Al2O3(44g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.0g, 12.7 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7g, 12.7 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.5g(37%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.0g(25%)의 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 144-145℃. FDMS: M+= 428.
C20H20ClF3N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 56.02; H, 4.70; N, 6.53.
실측치: C, 56.27; H, 4.99; N, 6.44.
(B): mp = 124-126℃. FDMS: M+= 428.
C20H20ClF3N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 56.02; H, 4.70; N, 6.53.
실측치: C, 55.93; H, 4.67; N, 6.24.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 2SR 생성물(1.2g, 2.8 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.9g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 252-254℃. FDMS: M++1 = 378.
C16H15ClF3NO4에 대한 분석: 계산치: C, 50.87; H, 4.00; N, 3.71.
실측치: C, 50.94; H, 4.22; N, 3.68.
실시예 30
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-플루오로-2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-2-메틸)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(6.0g, 36.0 밀리몰), 3-플루오로-2-메틸벤즈알데히드(5.0g, 36.2 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6.2g(60%)의 표제 화합물이 단리되었다. mp = 96-98℃. FDMS: M+= 288.
C17H17F1O3에 대한 분석: 계산치: C, 70.82; H, 5.94.
실측치: C, 71.07; H, 5.98.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.1g, 21.1 밀리몰) 및 40 psi H2에서 라니 Ni(1.5g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.4g(89%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-플루오로-2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.4g, 18.6 밀리몰) 및 Na(0.43g, 18.6 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 5.0g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 77-79℃. FDMS: M+= 290.
C17H19F1O3에 대한 분석: 계산치: C, 70.33; H, 6.60.
실측치: C, 70.58; H, 6.63.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로-2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.7g, 16.2 밀리몰), KCN(10.5g, 162 밀리몰), NH4Cl(8.7g, 162 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.86g, 23.7 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.06g, 23.7 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2로부터 결정화시키고, EtOAc로부터 2회 재결정화시켜, 1.3g(22%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-플루오로-2-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A)를 수득하였다.
(A): mp = 240-242℃. FDMS: M+= 358.
C20H23F1N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 67.02; H, 6.47; N, 7.82.
실측치: C, 66.90; H, 6.19; N, 7.76.
(e) 단계 (d)의 생성물(1.0g, 2.8 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.38g(45%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 247-248℃. FDMS: M+= 307.
C16H18FNO4·0.3 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 61.45; H, 5.99; N, 4.48.
실측치: C, 61.45; H, 5.89; N, 4.66.
실시예 31
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시))벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(3.6g, 21.4 밀리몰), 3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)벤즈알데히드(5.0g, 21.5 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 6.4g(80%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 84-86℃. FDMS: M++1 = 373.
C18H16F4O4·0.25 톨루엔(EtOH로부터)에 대한 분석: 계산치: C, 60.00; H, 4.59.
실측치: C, 60.17; H, 4.39.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(5.6g, 15.0 밀리몰) 및 라니 Ni(1.4g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.8g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(4.8g, 12.8 밀리몰) 및 Na(0.29g, 12.8 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 4.3g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 56-58℃. FDMS: M+= 347.
C18H18F4O4에 대한 분석: 계산치: C, 57.76; H, 4.85.
실측치: C, 57.21; H, 4.82.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(3.8g, 10.1 밀리몰), KCN(6.6g, 101 밀리몰), NH4Cl(5.4g, 101 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.1g, 14.3 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.8g, 14.3 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.8g(40%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. mp = 165-168℃. FDMS: M+= 442.
C21H22F4N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 57.01; H, 5.01; N, 6.41.
실측치: C, 56.77; H, 4.83; N, 6.41.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시))벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 생성물(1.8g, 3.8 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.89g(59%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M+-45(CO2H) = 346.
C17H17F4NO5·0.25 EtOAc에 대한 분석: 계산치: C, 52.30; H, 4.63; N, 3.38.
실측치: C, 52.57; H, 4.38; N, 2.98.
실시예 32
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((1,1-디페닐)메틸)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((1,1-디페닐)메틸)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Et2O 중 페닐 브로마이드(7.5g, 46.8 밀리몰), ZnBr2(5.4g, 23.9 밀리몰) 및 리튬선(0.65g, 93 원자g)의 혼합물을 브랜슨 3200 초음파조를 사용하여 주변 온도에서 1시간 동안 N2하에 초음파 처리하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-(벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(6.0g, 23.4 밀리몰) 및 NiAcAc(0.1g, 0.4 밀리몰)의 혼합물을 1.5시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 및 Et2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.8g(23%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 110-114℃. FDMS: M+= 334.
C22H22O3에 대한 분석: 계산치: C, 79.02; H, 6.63.
실측치: C, 79.15; H, 6.72.
(b) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((1,1-디페닐)메틸)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(1.7g, 5.0 밀리몰), KCN(3.2g, 50 밀리몰), NH4Cl(2.6g, 50 밀리몰) 및 Al2O3(28g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.0g, 7.5 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6g, 7.5 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 0.85g(42%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((1,1-디페닐)메틸)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. mp = 95-105℃(유리). FDMS: M+= 402.
C25H26N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 74.60; H, 6.51; N, 6.96.
실측치: C, 74.87; H, 6.41; N, 6.68.
(c) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((1,1-디페닐)메틸)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (b)의 생성물(0.42g, 1.0 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.26g(70%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 238-240℃. FDMS: M+-45 (CO2H) = 306.
C21H21NO4에 대한 분석: 계산치: C, 71.78; H, 6.02; N, 3.98.
실측치: C, 71.50; H, 5.94; N, 3.92.
실시예 33
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,5-디플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(5.8g, 34.5 밀리몰), 2,5-디플루오로벤즈알데히드(4.9g, 34.5 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(5% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 8.5g(84%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 84-85℃. FDMS: M+= 292.
C16H14F2O3에 대한 분석: 계산치: C, 65.75; H, 4.83.
실측치: C, 66.05; H, 4.93.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(8.3g, 28.4 밀리몰) 및 라니 Ni(2.0g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 8.3g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(8.0g, 27.2 밀리몰) 및 Na(0.63g, 27.2 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 7.2g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 65-68℃. FDMS: M+= 294.
C16H16F2O3에 대한 분석: 계산치: C, 65.30; H, 5.48.
실측치: C, 65.49; H, 5.56.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(6.9g, 23.5 밀리몰), KCN(15.3g, 235 밀리몰), NH4Cl(12.5g, 235 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(2.7g, 34 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.4g, 34 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 CH2Cl2로부터 결정화시켜 정제하여, 1.65g(19%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. mp = 192-196℃. FDMS: M+= 362.
C19H20F2N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 61.86; H, 5.49; N, 7.55.
실측치: C, 61.84; H, 5.49; N, 8.90.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,5-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 2SR 생성물(1.3g, 3.6 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.84g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 243-245℃. FDMS: M++1 = 312.
C15H15F2NO4에 대한 분석: 계산치: C, 57.88; H, 4.86; N, 4.50.
실측치: C, 57.88; H, 5.02; N, 4.61.
실시예 34
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,5-디메틸)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(5.6g, 34.3 밀리몰), 3,5-디메틸벤즈알데히드(4.6g, 34.3 밀리몰) 및 피롤리딘(1.1㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 여과에 의해 7.2g(77%)의 표제 화합물이 단리되었다. mp = 104-105℃. FDMS: M+= 284.
C18H20O3에 대한 분석: 계산치: C, 76.03; H, 7.09.
실측치: C, 76.12; H, 6.92.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.3g, 22.2 밀리몰) 및 라니 Ni(1.6g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 6.0g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.8g, 20.3 밀리몰) 및 Na(0.47g, 20.3 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 5.0g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 286.
C18H22O3에 대한 분석: 계산치: C, 75.50; H, 7.74.
실측치: C, 75.72; H, 8.02.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.5g, 15.7 밀리몰), KCN(10.2g, 157 밀리몰), NH4Cl(8.4g, 157 밀리몰) 및 Al2O3(45g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.9g, 24.5 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.2g, 24.5 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 정제하여, 1.48g(26%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. mp = 190-191℃. FDMS: M+= 354.
C21H26N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 71.16; H, 7.39; N, 7.90.
실측치: C, 71.03; H, 7.45; N, 8.20.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3,5-디메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 생성물(1.1g, 3.1 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.74g(78%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 260℃. FDMS: M++1 = 304.
C17H21NO4·0.22 EtOAc에 대한 분석: 계산치: C, 66.54; H, 7.11; N, 4.34.
실측치: C, 66.94; H, 6.79; N, 3.85.
실시예 35
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(3.1g, 18.8 밀리몰), 3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시벤즈알데히드(5.0g, 18.8 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 여과에 의해 6.1g(78%)의 표제 화합물이 단리되었다. mp = 98-100℃. FDMS: M+= 416.
C23H19F3O4에 대한 분석: 계산치: C, 66.34; H, 4.60.
실측치: C, 66.53; H, 4.67.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(5.6g, 13.5 밀리몰) 및 라니 Ni(1.4g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.3g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.2g, 12.4 밀리몰) 및 Na(0.29g, 12.4 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 4.7g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 418.
C23H21F3O4·0.1 CH2Cl2에 대한 분석: 계산치: C, 65.00; H, 5.00.
실측치: C, 65.06; H, 5.05.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.3g, 10.3 밀리몰), KCN(6.7g, 103 밀리몰), NH4Cl(5.5g, 103 밀리몰) 및 Al2O3(40g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.1g, 13.4 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7g, 13.4 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC에 의해 정제하여, 1.9g(38%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 0.6g(12%)의 디아스테레오머 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 164-166℃. FDMS: M+= 486.
C26H25F3N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 64.19; H, 5.18; N, 5.76.
실측치: C, 64.28; H, 5.04; N, 5.78.
(B): FDMS: M+= 486.
C26H25F3N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 64.19; H, 5.18; N, 5.76.
실측치: C, 64.26; H, 5.30; N, 5.59.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 2SR 생성물(1.4g, 2.9 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.75g(59%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 231-232℃. FDMS: M+= 435.
실시예 36
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(4.2g, 25.0 밀리몰), 3-(4-클로로페녹시)벤즈알데히드(5.8g, 25.0 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 여과에 의해 8.9g(93%)의 표제 화합물이 단리되었다. mp = 137-138℃. FDMS: M+= 382.
C22H19ClO4에 대한 분석: 계산치: C, 69.02; H, 5.00.
실측치: C, 69.12; H, 5.02.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(8.3g, 21.7 밀리몰) 및 라니 Ni(2.0g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 7.8g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(7.7g, 20.0 밀리몰) 및 Na(0.46g, 20.0 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 6.5g(84%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 384.
C22H21Cl1O4·0.3 EtOH에 대한 분석: 계산치: C, 68.09; H, 5.76.
실측치: C, 67.83; H, 5.44.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(6.0g, 15.6 밀리몰), KCN(10.1g, 156 밀리몰), NH4Cl(8.3g, 156 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(2.2g, 28.0 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.3g, 25.5 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.6g(37%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A) 및 1.0g(14%)의 디아스테레오머 1SR,2RS,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): mp = 176-178℃. FDMS: M+= 452.
C25H25ClN2O4에 대한 분석: 계산치: C, 66.30; H, 5.56; N, 6.19.
실측치: C, 66.42; H, 5.55; N, 6.10.
(B): FDMS: M+= 452.
C25H25ClN2O4에 대한 분석: 계산치: C, 66.30; H, 5.56; N, 6.19.
실측치: C, 66.04; H, 5.74; N, 5.99.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((3-(4-클로로)페녹시)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 2SR 생성물(2.4g, 5.3 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.97g(46%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 250-253℃. FDMS: M+= 401.
C21H20ClNO5에 대한 분석: 계산치: C, 62.77; H, 5.02; N, 3.49.
실측치: C, 62.70; H, 5.13; N, 3.26.
실시예 37
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(4.8g, 28.5 밀리몰), 4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드(5.0g, 28.7 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 여과에 의해 7.9g(85%)의 표제 화합물이 단리되었다. mp = 131-133℃. FDMS: M++1 = 325.
C17H15F3O3·0.2 톨루엔(EtOH로부터)에 대한 분석: 계산치: C, 64.48; H, 4.88.
실측치: C, 64.57; H, 4.96.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(7.7g, 23.7 밀리몰) 및 라니 Ni(1.9g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 6.7g(87%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(6.3g, 19.3 밀리몰) 및 Na(0.44g, 19.1 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 6.0g(95%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+-2 = 326.
C17H17F3O3에 대한 분석: 계산치: C, 62.57; H, 5.25.
실측치: C, 62.74; H, 5.11.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(5.4g, 16.4 밀리몰), KCN(10.7g, 164 밀리몰), NH4Cl(8.8g, 164 밀리몰) 및 Al2O3(50g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.9g, 24.7 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.2g, 24.7 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 EtOAc로부터 결정화시켜 정제하여, 1.0g(16%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M+= 394.
C20H21F3N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 60.91; H, 5.37; N, 7.10.
실측치: C, 61.12; H, 5.11; N, 7.10.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 생성물(0.73g, 1.9 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.28g(43%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 247-249℃. FDMS: M++1 = 344.
C16H16F3NO4에 대한 분석: 계산치: C, 55.98; H, 4.70; N, 4.08.
실측치: C, 55.86; H, 4.74; N, 3.85.
실시예 38
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,4-디플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(5.2g, 31.0 밀리몰), 2,4-디플루오로벤즈알데히드(4.4g, 31.0 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 여과에 의해 6.4g(71%)의 표제 화합물이 단리되었다. mp = 151-152℃. FDMS: M+= 292.
C16H14F2O3에 대한 분석: 계산치: C, 65.75; H, 4.83.
실측치: C, 65.50; H, 4.87.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(6.1g, 20.8 밀리몰) 및 40 psi H2에서 라니 Ni(1.5g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 5.7g(83%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 294.
C16H16F2O3에 대한 분석: 계산치: C, 65.30; H, 5.48.
실측치: C, 65.73; H, 6.07.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.7g, 19.4 밀리몰) 및 Na(0.44g, 19.1 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 4.8g(84%)의 표제 화합물을 수득하였다. FDMS: M+= 294.
C16H16F2O3에 대한 분석: 계산치: C, 65.30; H, 5.48.
실측치: C, 65.43; H, 5.50.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(4.5g, 15.3 밀리몰), KCN(10.0g, 153 밀리몰), NH4Cl(8.2g, 153 밀리몰) 및 Al2O3(45g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.7g, 21.6 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8g, 21.6 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 EtOAc로부터 결정화시켜 정제하여, 1.34g(24%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. mp = 259-261℃. FDMS: M+= 362.
C19H20F2N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 60.98; H, 5.56; N, 7.73.
실측치: C, 63.24; H, 5.62; N, 7.71.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,4-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 생성물(1.0g, 2.8 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.56g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 248-250℃. FDMS: M++1 = 312.
C15H15F2NO4·0.2 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 57.22; H, 4.93; N, 4.45.
실측치: C, 56.95; H, 4.95; N, 4.44.
실시예 39
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-2-옥소-3-((2-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
제조예 2의 생성물(4.2g, 25.0 밀리몰) 및 2-플루오로벤즈알데히드(4.2g, 27.5 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킨 후 수득된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 6.1g(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 208-209℃. FDMS: M+= 246.
C14H11FO3에 대한 분석: 계산치: C, 67.30; H, 4.60.
실측치: C, 67.39; H, 4.52.
(b) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(5.4g, 21.9 밀리몰), Et3N(2.4g, 24.1 밀리몰), DMAP(0.3g, 2.5 밀리몰), 및 에틸 클로로포르메이트(2.6g, 24.1 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여. 5.4g(90%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 274.
C16H15FO3에 대한 분석: 계산치: C, 70.06; H, 5.51.
실측치: C, 69.80; H, 5.44.
(c) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(5.1g, 18.6 밀리몰) 및 40 psi 수소에서 라니 Ni(1.3g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 3.3g(64%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M++1 = 277.
C16H17FO3·0.1 헥산에 대한 분석: 계산치: C, 69.98; H, 6.51.
실측치: C, 70.13; H, 6.11.
(d) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(3.0g, 10.9 밀리몰) 및 Na(0.25g, 10.9 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 2.7g(86%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 66-69℃. FDMS: M+= 276.
C16H17F1O3에 대한 분석: 계산치: C, 69.55; H, 6.20.
실측치: C, 69.63; H, 6.17.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(2.5g, 9.1 밀리몰), KCN(5.9g, 91 밀리몰), NH4Cl(4.8g, 91 밀리몰) 및 Al2O3(30g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.05g, 13.4 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7g, 13.4 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 EtOAc로부터 결정화시켜 정제하여, 0.7g(22%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. FDMS: M+= 344.
C19H21FN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 66.27; H, 6.15; N, 8.13.
실측치: C, 66.52; H, 6.15; N, 8.29.
(f) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (e)의 생성물(0.35g, 1.0 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.24g(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 250-252℃. FDMS: M++1 = 294.
C15H16F1NO4·0.2 H2O에 대한 분석: 계산치: C, 60.32; H, 5.60; N, 4.69.
실측치: C, 60.14; H, 5.35; N, 4.36.
실시예 40
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,3-디클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,3-디클로로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
EtOH(150㎖) 중 제조예 2의 생성물(6.0g, 35.7 밀리몰), 2,3-디클로로벤즈알데히드(6.2g, 35.4 밀리몰) 및 피롤리딘(1.0㎖)을 사용하여, 실시예 18(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 여과에 의해 8.3g(71%)의 표제 화합물이 단리되었다. mp = 136-138℃. FDMS: M+= 325.
C16H14Cl2O3에 대한 분석: 계산치: C, 59.10; H, 4.34.
실측치: C, 59.35; H, 4.39.
(b) 1SR,3RS,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,3-디클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(7.2g, 22.1 밀리몰) 및 40 psi 수소에서 라니 Ni(2.0g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 2.6g(35%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 79-81℃. FDMS: M+= 327.
C16H16Cl2O3에 대한 분석: 계산치: C, 58.73; H, 4.93.
실측치: C, 58.94; H, 4.78.
(c) 1SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-옥소-3-((2,3-디클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(2.6g, 7.9 밀리몰) 및 Na(0.18g, 7.8 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켜, 2.4g(92%)의 표제 화합물을 수득하였다.
(d) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,3-디클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(2.4g, 7.3 밀리몰), KCN(4.8g, 73 밀리몰), NH4Cl(3.9g, 73 밀리몰) 및 Al2O3(25g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(0.6g, 7.6 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.0g, 7.6 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. 조 생성물을 EtOAc로부터 결정화시켜 정제하여, 0.73g(25%)의 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,3-디클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 수득하였다. FDMS: M+= 395.
C19H20Cl2N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 57.73; H, 5.10; N, 7.09.
실측치: C, 57.48; H, 5.15; N, 6.91.
(e) 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,3-디클로로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (d)의 생성물(0.65g, 1.6 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.42g(93%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 259-260℃.
C15H15Cl2NO4에 대한 분석: 계산치: C, 52.34; H, 4.39; N, 4.07.
실측치: C, 52.13; H, 4.30; N, 3.77.
실시예 41
1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-2-아미노-3-((2,3-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
출발 물질 1SR,5RS,6SR 에틸-2-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트로부터 시작하여, 실시예 40의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 1SR,2SR,3SR,5RS,6SR-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((2,3-디플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(0.2g, 0.6 밀리몰)를 실시예 3(e)의 방법을 이용하여 가수분해시켰다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고 H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 0.12g(75%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp > 250℃. FDMS: M++1 = 312.
C16H19NO4·0.1 NaCl에 대한 분석: 계산치: C, 56.81; H, 4.77; N, 4.29.
실측치: C, 56.56; H, 4.90; N, 4.29.
실시예 42
1S,2S,3S,5R,6S-2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
(a) 1S,5R,6S-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
1S,5R,6S-(+)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산(유럽 특허 출원 공보 제 696577A1호의 실시예 19에서 설명된 제법)(7.0g, 50 밀리몰) 및 3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드(9.0g, 56 밀리몰)를 사용하여, 실시예 9(a)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 수성상을 산성화시킨 후 수득된 침전을 여과함으로써 생성물을 단리하여, 14.0g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 171-172℃.
FDMS: M+= 280. 광학 회전: αD= 209.49°(c = 0.01, MeOH).
C14H10ClFO3에 대한 분석: 계산치: C, 59.91; H, 3.59.
실측치: C, 59.88; H, 3.79.
(b) 1S,5R,6S-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질리데닐)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (a)의 생성물(12.4g, 44.2 밀리몰), DMAP(0.5g, 4.1 밀리몰), Et3N(4.9g, 48.6 밀리몰) 및 에틸 클로로포르메이트(4.8g, 44.2 밀리몰)를 사용하여, 실시예 10(b)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물(10.8g)을 재결정화(EtOAc/헥산)시켜 정제하여, 7.3g(53%)의 표제 화합물을 수득하였다.
FDMS: M+= 308. 광학 회전: αD= 82.77°(c = 0.01, CH2Cl2).
C16H14ClFO3에 대한 분석: 계산치: C, 62.25; H, 4.57.
실측치: C, 62.54; H, 4.65.
(c) 1S,3S,5R,6S-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1S,3R,5R,6S-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (b)의 생성물(8.5g, 27.5 밀리몰) 및 40 psi 수소에서 라니 Ni(2.2g)을 사용하여, 실시예 1(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 HPLC(10% EtOAc/헥산 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4.2g(49%)의 1S,3S,5R,6S-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 4.0g(47%)의 상기 환원된 카르비놀 생성물의 혼합물을 수득하였다. 카르비놀 생성물을 피리듐 클로로크로메이트 및 미분된 체를 사용하여 산화시켜, 2.9g의 1S,3S,5R,6S-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1S,3R,5R,6S-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 생성물을 수득하였다. 표제 화합물에 대한 합한 단리 수율은 7.1g(83%)이었다.
FDMS: M+= 312. 광학 회전: αD= 82.77°(c = 0.01, CH2Cl2).
C16H14ClFO3·0.1 CH2Cl2에 대한 분석: 계산치: C, 60.86; H, 5.77.
실측치: C, 60.74; H, 6.01.
(d) 1S,3S,5R,6R-에틸-2-옥소-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (c)의 생성물(6.7g, 21.5 밀리몰) 및 Na(0.52g, 22.6 원자g)을 사용하여, 실시예 3(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 6.0g(89%)의 표제 화합물이 단리되었다.
광학 회전: αD= 7.70°(c = 0.01, CH2Cl2).
C16H16ClFO3에 대한 분석: 계산치: C, 61.84; H, 5.19.
실측치: C, 61.75; H, 5.26.
(e) 1S,2S,3S,5R,6S-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 1S,2R,3S,5R,6S-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
단계 (d)의 생성물(6.0g, 19.3 밀리몰), KCN(12.6g, 193 밀리몰), NH4Cl(10.4g, 193 밀리몰) 및 Al2O3(60g)을 사용하여, 실시예 2(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 아미노 니트릴을 아세틸 클로라이드(1.7g, 21.7 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8g, 21.7 밀리몰)을 사용하여 아실화시켰다. EtOAc로부터 결정화시켜 정제하여, 2.4g(32%)의 디아스테레오머 1S,2S,3S,5R,6S-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(A)를 수득하였다. HPLC(20% EtOAc/헥산 내지 80% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1.4g(19%)의 디아스테레오머 1S,2R,3S,5R,6S-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(B)를 수득하였다.
(A): FDMS: M+= 378. 광학 회전: αD= 27.03°(c = 0.01, CH2Cl2).
C19H20ClFN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 60.24; H, 5.32; N, 7.40.
실측치: C, 60.04; H, 5.45; N, 7.22.
(B): FDMS: M+= 378. 광학 회전: αD= 33.31°(c = 0.01, CH2Cl2).
C19H20ClFN2O3에 대한 분석: 계산치: C, 60.24; H, 5.32; N, 7.40.
실측치: C, 60.09; H, 5.19; N, 7.30.
(f) 1S,2S,3S,5R,6S-2-아미노-3-((3-클로로-4-플루오로)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
단계 (e)의 생성물(A)(1.9g, 5.0 밀리몰)을 사용하여, 실시예 3(e)의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고, H2O, IPA 및 EtOAc로 세척하여, 1.4g(85%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 253℃. FDMS: M+-45(CO2H) =282.
C15H15FClNO4·0.11 NaCl에 대한 분석: 계산치: C, 53.91; H, 4.52; N, 4.19.
실측치: C, 54.24; H, 4.64; N, 3.79.
실시예 43
1S,2S,3S,5R,6S-2-아미노-3-((3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
키랄 출발 물질 1S,5R,6S 에틸-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산으로부터 시작하여, 실시예 42의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 1S,2S,3S,5R,6S-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(1.4g, 4.1 밀리몰)를 실시예 3(e)의 방법을 이용하여 가수분해시켰다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고 H2O, 아세톤 및 EtOAc로 세척하여, 1.11g(94%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 244-245℃. FDMS: M+-45 (CO2H) = 244.
C16H19NO4·0.25 NaCl에 대한 분석: 계산치: C, 63.22; H, 6.30; N, 4.61.
실측치: C, 63.53; H, 6.36; N, 4.56.
실시예 44
1S,2S,3S,5R,6S-2-아미노-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
키랄 출발 물질 1S,5R,6S-2-옥사비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산으로부터 시작하여, 실시예 42의 방법에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 중간체 1S,2S,3S,5R,6S-에틸-2-아미노아세틸-2-시아노-3-((4-플루오로-3-메틸)벤질)비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(0.85g, 2.4 밀리몰)를 실시예 3(e)의 방법을 이용하여 가수분해시켰다. 조 생성물을 H2O(pH 10)에 용해시키고, 여과하였다. 생성물은 pH 3에서 침전하였고, 이를 여과하고 H2O, 아세톤 및 EtOAc로 세척하여, 0.73g(99%)의 표제 화합물을 수득하였다. mp = 246-247℃. FDMS: M+-35 (F,NH2) = 272.
C16H18FNO4·0.25 NaCl에 대한 분석: 계산치: C, 59.69; H, 5.64; N, 4.35.
실측치: C, 59.70; H, 5.81; N, 4.45.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 대사적으로 불안정한 비독성 에스테르 또는 아미드, 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 결합, S, O 또는 NRa이고,
    R은 (C1-6) 알킬기; (C2-6) 알케닐기; (C2-6) 알키닐기; 임의로 치환된 방향족기; 임의로 치환된 헤테로방향족기; 비방향족 탄소환기; 비방향족 복소환기; 1 또는 2개의 단일환 방향족 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 탄소환기; 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 복소환기; 또는 임의로 치환된 방향족기, 임의로 치환된 헤테로방향족기, 비방향족 탄소환기, 비방향족 복소환기, 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 탄소환기 및 1 또는 2개의 단일환 방향족기 또는 헤테로방향족기와 융합된 비방향족 단일환 복소환기 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환된 (C1-6) 알킬, (C2-6) 알케닐 또는 (C2-6) 알키닐기를 나타내고,
    Ra는 수소 또는 화학식 (CO)nRb의 기를 나타내고,
    n은 0 또는 1이고,
    Rb는 상기 R에 대해 정의한 바와 같다.
  2. 제 1 항에 있어서, R은 (C1-4) 알킬기, (C2-4) 알케닐기, (C2-4) 알키닐기, 또는 페닐 고리가 할로겐, (C1-4) 알킬, (C1-4) 알콕시, (C1-4) 플루오로알킬, (C1-4) 플루오로알콕시, 페닐 및 페녹시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 (C1-4) 알킬기를 나타내는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, R은 페닐 고리가 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 페닐 및 페녹시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 (C1-4) 알킬기를 나타내는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R은 페닐 고리가 플루오로, 클로로, 메틸, 이소프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 테트라플루오로에톡시, 페닐, 페녹시, 3-트리플루오로메틸페녹시 및 4-클로로페녹시 중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐 (C1-4) 알킬기 또는 디페닐 (C1-4) 알킬기를 나타내는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R은 페닐 고리가 제 4 항에 정의한 바와 같이 치환되거나 비치환된 벤질 또는 디페닐메틸기를 나타내는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R이 메틸, 페닐프로필,, 벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2,3-디플루오로벤질, 2,4-디플루오로벤질, 2,5-디플루오로벤질, 3,5-디플루오로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 2,3,4-트리플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2-클로로-5-트리플루오로메틸벤질, 3-클로로-4-플루오로벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-플루오로-3-메틸벤질, 3-플루오로-2-메틸벤질, 3,5-디메틸벤질, 4-이소프로필벤질, 2,4-디메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-플루오로-4-메톡시벤질, 3-메틸-4-메톡시벤질, 4-트리플루오로메틸벤질, 3-플루오로-5-트리플루오로메틸벤질, 3-트리플루오로메톡시벤질, 3-테트라플루오로에톡시벤질, 4-페닐벤질, 3-페녹시벤질, 3-(3-트리플루오로메틸페녹시)벤질, 3-(4-클로로페녹시)벤질 및 디페닐메틸인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합을 나타내는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 입체화학 구조를 갖는 화합물.
  9. (a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키거나
    <화학식 II>
    {상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 아실기를 나타내고,
    R2는 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타낸다};
    (b) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 가수분해시키거나
    <화학식 III>
    {상기 식에서, R3은 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타내고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, (C2-6) 알카노일기, (C1-4) 알킬기, (C3-4) 알카노일기, 또는 페닐 (C1-4) 알킬기 (여기에서, 페닐기는 할로겐, (C1-4) 알킬 또는 (C1-4) 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된다)를 나타낸다};
    (c) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시키고,
    <화학식 IV>
    {상기 식에서, R6은 수소 원자 또는 질소 보호기를 나타내고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타낸다};
    이어서, 필요하고(하거나) 원하는 경우,
    (i) 화학식 I의 화합물을 분할하고(하거나);
    (ii) 화학식 I의 화합물을 그의 대사적으로 불안정한 비독성 에스테르 또는 아미드로 전환시키고(거나);
    (iii) 화학식 I의 화합물 또는 그의 대사적으로 불안정한 비독성 에스테르 또는 아미드를 제약학적으로 허용되는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제.
  11. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    X 및 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R1은 수소 원자 또는 아실기를 나타내고,
    R2는 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타낸다.
  12. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    X 및 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R3은 카르복실기 또는 에스테르화 카르복실기를 나타내고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소 원자, (C2-6) 알카노일기, (C1-4) 알킬기, (C3-4) 알카노일기, 또는 페닐 (C1-4) 알킬기 (여기에서, 페닐기는 할로겐, (C1-4) 알킬 또는 (C1-4) 알콕시에 의해 치환되거나 비치환된다)를 나타낸다.
  13. 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    X 및 R은 제 1 항에서 정의한 바와 같고,
    R6은 수소 원자 또는 질소 보호기를 나타내고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타낸다.
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