CZ400299A3 - Modulátory receptorů excitačních aminokyselin - Google Patents

Abstract

Sloučeniny vzorce (I) ajejich netoxické metabolicky labilní estety a aminyjsou použitelnéjako modulátoty fimkce metabotropických glutamátových receptorů.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká sloučenin, které jsou užitečné jako modulátory funkce metabotropních glutamátových receptorů.

Dosavadní stav techniky z- V centrální nervové soustavě (CNS) savců je přenos * nervových impulsů regulován interakcí mezi neurotransmiterem, který je uvolňován vysílacím neutronem a povrchovým receptorem *

na přijímajícím neuronu, který způsobuje excitaci tohoto přijímajícího neuronu. L-glutamát, který je nejobvyklejším neurotransmitérem v CNS, zprostředkuje u savců hlavní excitační dráhu, a je nazýván excitační aminokyselinou (zkratka EEA podle „excitatory amino acid“). Receptory, které reagují na glutamát, se nazývají receptory excitačních aminokyselin (EAA receptory). Viz Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen, a Honoře, Trans.

Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Excitační aminokyseliny mají velký fysiologický význam, hrají roli v řadě fysiologických procesů jako je dlouhodobá potenciace (učení a paměť), vývoj synaptické plasticity, motorická kontrola, dýchání, kardiovaskulární regulace a smyslové vnímání.

¹ Receptory excitačních aminokyselin se rozdělují do , dvou obecných typů. Receptory, které jsou přímo spojeny s otevíráním kationtových kanálů v buněčné membráně neuronů se nazývají „ionotropní. Tento typ receptorů se dále dělí na minimálně dva podtypy, které jsou definovány podle depolarizačního působení na selektivní agonisty, tedy N-methylD-aspartát (NMDA), a-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4propionovou kyselinu (AMPA) a kainovou kyselinu (KA). Uvedený druhý obecný typ receptorů je G-proteinem nebo druhým messengerem vázaný „metabotropní receptor excitačních aminokyselin. Druhý typ se spojuje s více systémy druhého messengeru, což vede k zvýšené hydrolýze fosfoinositidů, aktivaci fosfolipázy D nebo C, růstu nebo snižování tvorby c-AMP a k změnám ve funkci iontového kanálu. Viz Schoepp a Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Oba typy receptorů kromě zprostředkování normálního synaptického přenosu v excitačních dráhách, ale také se podílejí na modifikaci synaptických spojů v průběhu vývoje během celého života. Viz Schoepp, Bockaert a Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

Nadměrná nebo nežádoucí stimulace receptorů excitačních aminokyselin vede k poškození nervových buněk nebo k jejich ztrátě, a do mechanismem, který je známý jako excitotoxicita. Tento proces byl navržen jako vysvětlení degenerace neuronů u mnoha stavů. Léčebné řešení těchto degenerací neuronů způsobuje potlačení degenerativních neurologických procesů a je významným terapeutickým cílem. Metabotropní glutamátové receptory představují vysoce heterogenní rodinu glutamátových receptorů, které jsou vázané na více drah druhého messengeru. Funkce těchto receptorů je modulovat presynaptické uvolňování glutamátu a postsynaptickou citlivost neuronových buněk na glutamátové dráždění. Sloučeniny, které modulují funkci těchto receptorů, zejména agonisté a antagonisté glutamátu, jsou užitečné pro léčení akutních a chronických neurodegenerativních stavů a jako antipsychotika, • · · ·

antikonvulsanty, analgetika, anxiolytika, antidepresiva a antiemetika.

• · · · • · · · • · · · • · · ·

Zveřejněná mezinárodní patentová přihláška WO 96/05175 uvádí sloučeniny 2-aminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny a jejich soli a estery jako agonisty metabotropních glutamátových receptorů.

Podstata vynálezu

Tento vynález popisuje sloučeninu vzorce

ve kterém:

(a) R¹ znamená fluor, XOR³, XNR⁴R⁵, SO3H, tetrazol-5-yl, CN nebo PO3R⁶2 a R² znamená vodík; nebo (b) R¹ a R² každý z nich znamená fluor; nebo (c) R¹ a R² společně znamenají = O, =NOR⁷ nebo =CR®R⁹;

nebo (d) jeden ze substituentů R¹ a R² znamená amino a druhý znamená karboxyl; nebo (e) R¹ znamená N3, (CH2)mCOOR^3a, (CH2)_mPO₃R^6a2, NHCONHR^3b nebo NHSO₂R^3c a R² znamená vodík; nebo (f) R¹ a R² společně znamenají =CHCOOR^3b, =CHPO3R^6a2 nebo =CHCN; a

R³ znamená vodíkový atom; (1 -6C)alkylovou skupinu; (3-6C)alkenylovou skupinu; (3-6C)alkinylovou skupinu; popřípadě substituována aromatickou skupinu; popřípadě substituovanou • ·

heteroaromatickou skupinu; nearomatickou karbocyklickou skupinu; nearomatickou heterocyklickou skupinu; nearomatickou monocyklickou karbocyklickou skupinu kondenzovanou s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami; nearomatickou monocyklickou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami; nebo (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl nebo (3-6C)alkinylovou skupinu, která je substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami, vybranými nezávisle ze souboru, do kterého patří popřípadě substituovaná aromatická skupina, popřípadě substituovaná heteroaromatická skupina, nearomatická karbocyklícká skupina, nearomatická heterocyklická skupina, nearomatická monocyklická karbocyklícká skupina kondenzovaná s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami a nearomatická monocyklická heterocyklická skupina kondenzovaná s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami;

R^3a, R^3b a R^3c mají význam definovaný pro R³;

X znamená vazbu, CH₂ nebo CO;

m znamená celé číslo 1 až 3;

R⁴ znamená COR¹⁰ nebo má význam, který je definován pro R³;

R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ mají význam stejný, jak je definován pro R³;

R⁶ znamená vodík nebo (1-6C)alkylovou skupinu; a R^6a má význam, který je definován pro R⁶;

nebo její netoxický metabolicky labilní ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl • · * « ·

Tyto sloučeniny vzorce I jsou modulátory funkce metabotropních receptorů, zejména agonisté nebo antagonisté glutamátu na metabotropních glutamátových receptorech.

Podle dalšího aspektu proto vynález řeší způsob modulace funkce metabotropních glutamátových receptorů savců včetně lidí, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny vzorce I nebo jejího netoxíckého metabolicky labilního esteru nebo amidu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Podle ještě dalšího aspektu řeší tento vynález použití sloučenin vzorce I, jak jsou definovány shora, k výrobě léčiv pro modulaci funkce metabotropního glutamátového receptoru.

Je zjevné, že sloučeniny vzorce I obsahují minimálně čtyři asymetrické uhlíkové atomy; tři jsou v cyklopropanovém kruhu a jeden nebo dva jsou v cyklopentanovém kruhu. Také je zřejmé, že tyto sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a R² společně představují =NOR⁷, mohou existovat v syn- nebo anti- konfiguraci, a že sloučeniny vzorce I, ve kterých R¹ a R² společně znamenají = CR⁸R⁹, =CHCOOR^3b, =CHPO₃R^6a2 nebo =CHCN mohou existovat v (E) nebo (Z) konfiguraci. Tento vynález zahrnuje veškeré stereoisomery sloučenin vzorce I, včetně jednotlivých čistých enantiomerů a jejich směsí.

Vynález také zahrnuje všechny fyzikální modifikace sloučenin vzorce I, včetně krystalických solvátů.

Výhodně mají sloučeniny vzorce I konfiguraci la nebo Ib, které jsou znázorněny dále • ·

• · 9 • 9 · • 9 9

9 · • ·

Pokud není definováno jinak, termín alkyl, jak je zde používán, znamená alkylovou skupinu s lineárním nebo rozvětveným řetězcem. Mezi příklady (1-6C)alkylové skupiny patří (1 -4C)alkyl jako methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl.

Termín „(3-6C)alkenyl· zahrnuje (3-4C)alkenyl jako je allyl.

Termín ,,(3-6C)alkinyl“ zahrnuje (3-4C)alkinyl jako je propinyl.

Termín „heteroaromatická skupina“ zahrnuje aromatický 5-6 členný kruh, obsahující od jednoho do čtyř heteroatomů, zvolených z kyslíku, síry a dusíku, a jakoukoliv bicyklickou skupinu tvořenou 5-6 členným kruhem obsahujícím od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených z kyslíku, síry a dusíku, kondenzovaný s a benzenovým kruhem nebo 5-6 členným kruhem obsahujícím od jednoho do čtyř heteroatomů zvolených z kyslíku, síry a dusíku. Příklady heteroaromatických skupin jsou furyl, thiofenyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrimidyl, benzofuryl, benzothiofenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl a indolyl.

Termín aromatická skupina zahrnuje fenyl a polycyklický aromatický karbocyklický kruh jako je 1-naftyl nebo

2-naftyl.

·· ·♦

Termín popřípadě substituovaný, jak je používán v termínu popřípadě substituovaná heteroaromatická nebo aromatická skupina, zde znamená, že může být přítomen jeden, dva nebo může být přítomno několik substituentů, přičemž uvedené substituenty z atomů a skupin, které, pokud jsou přítomny ve sloučeninách vzorce I, nebrání sloučeninám vzorce I ve funkci modulátoru funkce metabotropního glutamátového receptoru.

Příklady atomů a skupin, které mohou být přítomny v popřípadě substituovaných heteroaromatických nebo aromatických skupinách jsou aminoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, halogenová skupina, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxyskupina, (1 -6C)alkylthioskupina, karboxyskupina, (1 -6C)alkoxykarbonyl, karbamoyl, (1 -6C)alkanoylaminoskupina, (1-6C)alkylsulfonyl, (16C)alkylsulfonylaminoskupina, (1 -6C)alkanoyl, fenyl, fenoxy, fenylthioskupina, fenylsulfonyl, fenylsulfonylaminoskupina, toluensulfonylaminoskupina a (1-6C)fluoralkyl. Příklady výhodných skupin jsou aminoskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, fluor, chlor, brom, jod, methyl, methoxy, methylthio, karboxyskupina, acetylaminoskupina, methansulfonyl, methansulfonylaminoskupina, acetyl, fenyl, fenoxy, fenylthio, fenylsulfonyl a trifluormethyl.

Příklady popřípadě substituovaných aromatických skupin jsou 1 -naftyl, 2-naftyl, fenyl, 2-bifenyl, 3-bifenyl, 4-bifenyl,

2- hydroxyfenyl, 3hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-fluorfenyl,

3- fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, pentafluorfenyl, 2-chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 3,4-dichlorfenyl, 3,5-dichlorfenyl, 2-bromfenyl,

3-bromfenyl, 4-bromfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, ·· ·· • ·

4-methylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4methoxyfenyl,

2,3-dimethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3,4-dimethoxyfenyl, 3,5-dimethoxyfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 3-trif luormethylfenyl,

4-trifluormethylfenyl, 2-fluor-3-trif luormethylfenyl, 3-trifluormethyl-4-fluorfenyl, 3-trifluormethyl-5-fluorfenyl, 2-fluor-5-tri-fluormethylfenyl, 2-fenoxyfenyl, 3-fenoxyfenyl, 3-karboxyfenyl a

4-karboxyfenyl.

Termín nearomatická karbocyklická skupina zahrnuje monocyklickou skupina, například (3-1 OC)cykloalkylovou skupinu jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl nebo cyklodecyl a kondenzovaná polycyklická skupina jako je 1-adamantyl nebo 2adamantyl, 1 -dekalyl, 2-dekalyl, 4a-dekalyl, bicyklo[3,3,0]okt-1-yl, 2-yl nebo -3-yl, bicyklo[4,3,0]non-1 -yl, -2-yl, -3-yl nebo —7-yl, bicyklo[5,3,0]dec-1-yl, -2-yl, -3-yl, -4-yl, -8-yl nebo - 9-yl a bicyklo[3.3.1 ]non-1-yl, -2-yl, -3-yl nebo-9-yl.

Termín nearomatická heterocyklická skupina zahrnuje 4 až 7 členný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z kyslíku, síry a dusíku, například azetidin-1-yl nebo -2-yl, pyrrolidin-1-yl, -2-yl nebo -3-yl, piperidin-1-yl, -2-yl, -3-yl nebo -4-yl, hexahydroazepin-1-yl, -2-yl, -3-yl nebo -4-yl, oxetan-2-yl nebo -3-yl, tetrahydrofuran-2-yl nebo -3-yl, tetrahydropyran-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, hexahydrooxepin-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, thietan-2-yl nebo -3-yl, tetrahydrothiofen-2-yl nebo -3-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, hexahydrothiepin-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, piperazin-1-yl nebo -2-yl, morfolin-1-yl, -2-yl nebo -3-yl, thiomorfolin-1-yl, -2-yl nebo -3-yl, tetrahydropyrimidin-1 -yl, -2-yl, -4-yl nebo -5-yl, imidazolin-1 -yl, -2-yl nebo -4-yl, imidazolidin-1-yl, -2-yl nebo -4-yl, oxazolin-2-yl, -3-yl, -4yl nebo -5-yl, oxazolidin-2-yl, -3-yl, -4-yl nebo -5-yl, «9 9999 ··

9 9 ♦

9 9 · • · 9 *

9 9 9

99 thiazolin-2-yl, -3-yl, -4-yl nebo -5-yl, nebo thiazolidin-2-yl, -3-yl,

-4-yl nebo -5-yl.

Termín nearomatická monocyklická karbocyklická skupina kondenzovaná s jedním nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami zahrnuje jakoukoliv (3-1 OC)cykloalkylovou skupinu kondenzovanou s jakýmkoliv benzenovým kruhem nebo jakýmkoliv aromatickým 5-6 členným kruhem obsahujícím od jednoho do čtyř heteroatomů, vybraných z kyslíku, síry a dusíku, jako je indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-1-yl nebo -2-yl, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-yl, -6-yl, -7-yl nebo -8-yl, 5,6,7,8-tetrahydroisochinolin-5-yl, -6-yl, -7-yl nebo 8-yl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiofen-4-yl, -5-yl, -6-yl nebo -7-yl, dibenzo[2,3,6,7]cykloheptan-1 -yl nebo -4-yl, dibenzo[2,3,6,7]cyklohept-4-en-1-yl nebo -4-yl, nebo 9-fluorenyl.

Termín nearomatická monocyklická heterocyklická skupina kondenzovaná s jedním nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami zahrnuje jakýkoliv 4 až 7 členný kruh obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry a dusíku, kondenzovaný s benzenovým kruhem nebo jakýmkoliv aromatickým 5-6 členným kruhem obsahujícím od jednoho do čtyř heteroatomů vybraných z kyslíku, síry a dusíku, jako je 2,3-dihydrobenzopyran-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, xanthen-9-yl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl, -2-yl, -3-yl nebo -4-yl, 9,10-dihydroakridin-9-yl nebo -10-yl,

2,3-dihydrobenzothiopyran-2-yl, -3-yl nebo -4-yl, nebo dibenzothiopyran-4-yl.

Příklady významů R³, pokud tento obecný zbytek znamená (1-6C)alkylovou skupinu jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl a isobutyl.

• · ····

Příkladem významu R³, pokud tento obecný zbytek znamená (3-6C) alkenylovou skupinu je allyl.

Příklady významů R³, pokud tento obecný substituent znamená (3-6C) alkinylovou skupinu je propinyl.

Pokud R³ znamená popřípadě substituovanou aromatickou skupinu, znamená tento zbytek výhodně 2-naftylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, do něhož patří nezávisle ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C) alkyl a (1-4C)alkoxy.

Příklady významů substituovanou aromatickou 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, pentafluorfenyl,

3,4-dichlorfenyl,

R³ pokud znamená popřípadě skupinu jsou 2-naftyl, fenyl, 4-fluorfenyl, 3,4difluorfenyl,

2-chlorfenyl, 3chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2,5/dichlorfenyl, 2-bromfenyl, 3-bromfenyl,

4-bromfenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4-methylfenyl, 2methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4-methoxyfenyl, 3-trifluormethylfenyl a 4-trifluormethylfenyl.

Příklady významů R³ pokud znamená substituovanou (1-6C)alkylovou, (2-6C)alkenylovou nebo (2-6C)alkinylovou skupinu jsou fenyl (1 -4C)alkylové a difenyl(1-4C)alkylové skupiny, které jsou nesubstituované nebo substituované na fenylu jedním nebo dvěma zbytky, nezávisle vybranými ze souboru, do kterého patří halogen, (1-4C)alkyl a (1-4C)alkoxy skupina, například benzyl, 2-fenylethyl, 2-fenylpropyl a 2-thiofenylmethyl. Dalšími příklady jsou (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkylové skupiny jako je cyklopropylmethyl.

· ··· ·· ····

Příkladem významu R³, pokud znamená popřípadě substituovanou heteroaromatickou skupinu, je 2-pyrimidyl.

Příklady výhodných významů R^3a jsou vodík a (1 -6C)alkyl, jako je methyl nebo ethyl.

Příklady výhodných významů R^3b jsou vodík a (1 -6C)alkyl, jako je methyl nebo ethyl.

Příklady výhodných významů R¹⁰ jsou (1-6C)alkyl jako je methyl.

Příklady ještě více výhodných významů R⁴ jsou vodík, (1-6C)alkanoyl jako je acetyl, benzoyl, (1-6C)alkyl jako je methyl a (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl jako je cyklopropylmethyl.

Příklady ještě výhodnějších významů R⁵ jsou vodík, (16C)alkyl jako je methyl a (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl, jako je cyklopropylmethyl.

Příklady výhodných významů R⁶ jsou vodík, methyl a ethyl.

Příklady výhodných významů R^6a jsou vodík, methyl a ethyl.

Příklady ještě více výhodných hodnot R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ jsou vodík, (1-6C)alkyl jako je methyl a popřípadě substituovaný aromatický jako je fenyl.

4444

2.....

4· 44·· • · · « · · • · · • · · · • * · · ··

• · · · 4» 4«

Konkrétní skupinou sloučenin podle vynálezu jsou zejména ty, ve kterých (a) R¹ znamená fluor, XOR³, XNR⁴R⁵, SO₂H, tetrazol-5-yl, CN nebo PC>3R⁶2 a R² znamená vodík; nebo (b) R¹ a R² každý znamená fluor; nebo (c) R¹ a R² společně znamenají =0, =NOR⁷ nebo =CR⁸R⁹; nebo (d) jeden ze substituentů R¹ a R² znamená aminoskupinu a druhý znamená karboxyl.

Konkrétní významy R¹ a R² mohou být:

(a) R¹ znamená fluor; XOR³; XNR⁴R⁵; SO3H; tetrazol-5-yl; CN nebo PO3H2; X znamená a vazba, CO nebo CH2;

R³ znamená vodíkový atom nebo (1 -6C)alkylovou skupinu; a fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C)alkyl a (1-4C)alkoxy; a fenyl (1-4C)alkyl nebo difenyl (1-4C)alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylu jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C)alkyl a (1-4C)alkoxy; R⁴ znamená vodík, (1 -6C)alkanoyl, benzoyl, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyi nebo (1-6C)alkyl; a R⁵ znamená vodík, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl nebo (1 -6C)alkyl; a R² znamená vodík; nebo (b) R¹ a R² každý znamená fluor; nebo (c) R¹ a R² společně znamenají =0, =NOH, nebo = CR⁸R⁹ ve kterém každý R⁸ a R⁹ nezávisle znamená vodíkový atom, (1-6C)alkylovou skupinu nebo a fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C) alkyl a (1-4C) alkoxy; nebo (d) jeden ze substituentů R¹ a R² znamená druhý znamená karboxyl; nebo amino a ···· • 4»· ·· (e) R¹ znamená N3, CH2COOR^3a, CH2PO₃R^6a2, NHCONHR^3b nebo NHSO₂R^3c; R^3a znamená vodík nebo (1 -6C)alkyl; R^3oznamená (1-6C)alkyl; R^3c znamená (1 -6C)alkyl;

R² znamená vodík; a každý R^6a nezávisle znamená vodík nebo (1-6C)alkyl; nebo (f) R¹ a R² společně znamenají =CHCOOH, =CHPO₃H₂, = CHPO₃(C₂H₅)₂ nebo =CHCN .

V rámci této skupiny, výhodných významů R¹ a R² jsou;

(a) R¹ znamená fluor; XOR³; XNR⁴R⁵; SO₃H; tetrazol-5-yl; CN nebo PO₃H₂; X znamená a vazba, CH₂ nebo CO; R³ znamená vodíkový atom; a (1 -6C)alkylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, do něhož patří nezávisle ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C)alkyl a (1-4C)alkoxyskupina; fenyl(1-4C)alkyl nebo difenyl(1 -4C)alkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná na fenylu jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C)alkyl a (1-4C)alkoxyskupina; R⁴ znamená vodík, (1 -6C)alkanoyl nebo (1 -6C)alkyl, a R⁵ znamená vodík nebo (1 -6C)alkyl; a R² znamená vodík; nebo (b) R¹ a R² každý znamená fluor; nebo (c) R¹ a R² společně znamenají =0, =NOH, nebo = CR⁸R⁹ ve kterém každý R⁸ a R⁹ nezávisle znamená vodíkový atom, a (1 -6C)alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C) alkyl a (1-4C) alkoxyskupina; nebo (d) jeden ze substituentů R¹ a R² znamená aminoskupinu a druhý znamená karboxyl.

Výhodně R¹ znamená fluor, hydroxyl, PO3H2, methoxyskupinu, aminoskupinu, azido, acetylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, methansulfonylaminoskupinu, methylaminokarbonylaminoskupinu, N,N-dicyklopropylmethyl, karboxy, kyano nebo karboxamidoskupinu a R² znamená vodík, nebo R¹ a R² společně znamenají =0, =NOH, =CHC02H, = CH2, =CHPO3(C₂H5)₂, = CHPO₃H₂ nebo =CHCN.

Příklady sloučenin vzorce I jsou: 2-amino-4-hydroxybicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyseliny; 2-amino-4-fluorbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4,4-difluorbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-karboxybicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2,4-diaminobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-aminomethylbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-acetylaminomethylbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-oxobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-hydroxyiminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-fosfonobicyklo[3.1 .Ojhexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-methoxybicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-azidobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-benzoylaminobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2amino-4-methansulfonylaminobicyklo[3.1,0]hexan-2,6dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-methylaminokarbonylaminobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4(N,N-dicyklopropyl-methyl)aminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-karboxy methylen bicykl o [3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4methylenbicyklo(3.1,0]hexan-2,6-dikarbo-xylová kyselina; 2amino-4-diethylfosfonomethylenbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-fosfonomethylen-bicyklo15 • · · · · · · ·· · · · · • · · · · » · · · · · · • · · * · · • · · • · » • · Β • · · [3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina; 2-amino-4-kyanomethylenbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikaboxylová kyselina; 2-mino-4-kyanobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina a 2-amino-4-karboxamidobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina.

Zejména výhodné sloučeniny vzorce I jsou (1 S*,2S*,5R*,6R*)-2-amino-4-oxobicyklo[3.1.0]hexan-2,6dikarboxylová kyselina;

(1 S*,2S*,5R*,6R*)-2-amino-4-[anti]-hydroximinobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina;

(1 S*,2S*,5R*,6R*)-2-amino-4-[syn]-hydroxyiminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina;

(1 S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-2-amino-4-fluorbicyklo[3.1,0]-hexan-2,6-dikarboxylová kyselina;

(1 S*,2S*, 5 R*,6S*)-2-am i no-4-Z-karboxy methylen bicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina a (1 S*,2S*,5R*,6S*)-2amino-4-methylenbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina.

U těchto sloučenin byla zjištěna vysoká schopnost působit jako modulátory metabotropního glutamátového receptoru.

Tento vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I. Tyto soli mohou existovat ve spojení s kyselou nebo zásaditou částí molekuly a mohou existovat jako, primární, sekundární, terciární nebo kvartérní amoniové adiční soli s kyselinami, jako soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin. Obecně se adiční soli s kyselinami připravují reakcí kyseliny se sloučeninou vzorce I. Soli s alkalickými kovy a soli s kovy alkalických zemin se obecně připravují reakcí s hydroxidovou formou příslušného kovu se sloučeninou vzorce I.

Kyseliny, které se obvykle používají k přípravě těchto solí jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová a fosforečná, dále organické kyseliny jako je paratoluensulfonová, methansulfonová, šťavelová, parabromfenylsulfonová, karbonová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina a příbuzné anorganické a organické kyseliny. Mezi tyto farmaceuticky přijatelné soli patří síran, pyrosulfát, bisulfát, sulfit, bisulfit, fosforečnan, amonium, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprylát, akrylát, šťavelan, isobutyrát, kaprylát, heptanoát, propionát, šťavelan, malonát, jantaran, suberát, sebakát, fumarát, hippurát, butin-1,4-dioát, hexan-1,6-dioát, benzoát, chlorbenzoát, methylbenzoát, dinitrobenzoát, hydroxybenzoát, methoxybenzoát, ftalát, sulfonát, xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citronan, mléčnan, hydroxybutyrát, glykolát, maleát, vinan, methansulfonát, propansulfonát, naftalen-1-sulfonát, naftalen-2-sulfonát, mandelát a dále také například hořečnaté, tetramethylamoniové, draselné, trimethylamoniové, sodné, methylamoniové, vápenaté a podobné soli.

Farmaceuticky přijatelné metabolicky labilní estery a amidy sloučenin vzorce I jsou estery nebo amidy sloučeni vzorce I, které jsou hydrolyzovatelné in vivo, aby se získala takováto sloučenina vzorce I a farmaceuticky přijatelný alkohol nebo amin. Příklady metabolicky labilní estery jsou estery, které vznikají reakcí s (1-6C)alkanoly, ve kterých může být alkanolová funkční skupina popřípadě substituována (2-8C)alkoxyskupinou, například methanol, ethanol, propanol a methoxyethanol. Příklady metabolicky labilních amidů jsou amidy, které vznikají reakcí s aminy jako je methylamin.

4··· 4 44 4444 44 44

444 44 4 444 4 • 4 ··· · 4 · » • 444 4 «44 44 4 • 4 4 4444 4444

Podle dalšího aspektu tento vynález řeší způsob přípravy sloučeniny vzorce I, při kterém se:

(a) hydrolyzuje sloučeniny vzorce

ve kterém R¹¹ znamená vodíkový atom nebo acylovou skupinu a R¹² znamená karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo její sůl;

(b) se hydrolyzuje sloučenina vzorce

ve kterém R¹³ znamená karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, a R¹⁴ a R¹⁵ každý z nich nezávisle znamená vodíkový atom, (2-6C)alkanoylovou skupinu, (1-4C)alkylovou skupinu, (3-4C)alkenylovou skupinu nebo fenyl (1-4C)alkylovou skupinu ve kterém fenyl je nesubstituována nebo substituována by halogen, (1-4C)alkyl nebo (1-4C)alkoxy, nebo sůl některé z těchto sloučenin; nebo (c) se zbaví chránění sloučenina vzorce

ve kterém

R¹⁸ znamená vodíkový atom nebo skupinu chránící dusík a každá ze skupin R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle znamená vodíkový atom nebo skupinu chránící karboxylový zbytek nebo jeho sůl; a poté, pokud je do nutné a/nebo žádoucí (i) se sloučenina vzorce I znovu rozpustí;

(ii) sloučenina vzorce I se převede na její netoxický metabolicky labilní ester nebo amid ; a/nebo;

(iii) sloučenina vzorce I nebo její netoxický metabolicky labilní ester nebo amid se převede na farmaceuticky přijatelnou

Ochrana karboxylové kyseliny a aminoskupin je obecně popsaná v publikaci McOmie: „Protecting Skupiny in Organic Chemistry“, Plenům Press, NY, 1973, a v publikaci Greeňe a Wuts: „Protecting Skupiny in Organic Synthesis“, 2nd. Ed., John Wiley & Sons, NY, 1991. Příklady skupin, chránících karboxylové skupiny jsou alkylové skupiny jako methyl, ethyl, t-butyl a t-amyl; aralkylové skupiny jako je benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, difenylmethyl a trityl; silylové skupiny jako je trimethylsilyl a t-butyIdimethylsilyl; a allylové skupiny jako je allyl a 1 -(trimethylsilylmethyl)prop-1-en-3-yl. Příklady skupin chránících aminoskupiny jsou acylové skupiny, jako jsou skupiny vzorce R^aCO kde R^a znamená (1-6C) alkyl, (3-1 OC)cykloalkyl, fenyl(1-6C)alkyl, fenyl, (1-6C) alkoxy, jako je t-butoxy, fenyl(1 -6C)alkoxy, nebo ···· · · · · • · · · · · · • · · · · · * • · · · · · ·· · • · · · · ·· · ·· ·· · · »· (3-10C)cykloalkoxyskupinu, přičemž fenylová skupiny může být popřípadě substituovaná jedním nebo dvěma substituenty, nezávisle vybranými ze souboru, do kterého patří aminoskupina, hydroxyskupina, nitroskupiny, halogen, (1-6C)alkyl, (1-6C)alkoxyl, karboxyskupiny, (1-6C) alkoxykarbonyl, karbamoyl, (1-6C)alkanoylaminoskupiny, (1 -6C)alkylsulfonylamino, fenylsulfonylaminoskupina, toluensulfonyl-amino, a (1 -6C)fluoralkyl.

Výhodné významy R¹¹ jsou vodík, (2-6C)alkanoylové skupiny jako je acetyl a t-butoxykarbonyl.

Výhodné významy pro R¹² a R¹³, pokud znamenají esterifikované karboxylové skupiny, jsou (1-6C)alkoxykarbonylové skupiny jako je ethoxykarbonyl.

Výhodné významy pro R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík nebo benzyl.

Výhodné významy pro R¹⁶ a R¹⁷ jsou methyl a ethyl. A výhodné významy pro R¹⁸ je t-butoxykarbonyl.

Sloučeniny vzorce II jsou známým způsobem hydrolyzovány za přítomnosti kyseliny, jako je chlorovodíková kyselina nebo sírová kyselina, nebo zásady, jako hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný. Hydrolýza se provádí známým způsobem ve vodném rozpouštědle jako je voda a při teplotě v rozmezí od 50 do 200°C.

Sloučeniny vzorce III jsou známým způsobem hydrolyzovány za přítomnosti zásady, například hydroxid alkalického kovu jako je lithium, hydroxid sodný nebo draselný, nebo hydroxid kovu alkalické zeminy jako je hydroxid barnatý.

Vhodným reakčním prostředím je například voda. teplotě je známým způsobem v rozmezí od 50 do 150°C.

Sloučeniny vzorce IV se mohou zbavit chránících skupin obvyklým způsobem. Tak alkylová skupina, chránící karboxylovou skupinu, může být odstraněna hydrolýzou. hydrolýza se může provést známým způsobem zahříváním sloučeniny vzorce IV, buď za přítomnosti zásady, například hydroxidu alkalického kovu jako je lithium, hydroxid sodný nebo draselný, nebo hydroxidu kovu alkalické zeminy jako je hydroxid barnatý nebo kyseliny jako je kyselina chlorovodíková. Hydrolýza se může provést známým způsobem při teplotě v rozmezí od 10 do 300°C. Aralkylovou skupinu, chránící karboxylovou skupinu lze odstranit známým způsobem hydrogenací. Hydrogenace se může provádět známým způsobem reakcí sloučeniny vzorce IV s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu Vlil skupiny periodického systému, například palladiového katalyzátoru jako je palladium na dřevěném uhlí. Vhodným rozpouštědly pro reakci jsou například alkoholy jako je ethanol. Reakce se provádí známým způsobem při teplotě v rozmezí od 0 do 100°C. Acylovou skupinu, chránící aminoskupinu, lze také odstranit známým způsobem, a to hydrolýzou, například jak je popsáno pro odstraňování alkylové skupiny, chránící karboxylovou skupinu. Tbutoxykarbonylovou skupinu je známým způsobem odstraněna s použitím bezvodého chlorovodíku v rozpouštědle jako je ethylacetát.

Sloučeniny vzorce II se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce V (V)

lithný, sodný nebo s kyanidem alkalického kovu jako je kyanid draselný s amoniumhalogenidem, jako je chlorid amonný. Bylo zjištěno, že tato reakce se dá výhodně provádět za přítomnosti ultrazvuku. Tak například chlorid amonný a kyanid alkalického kovu se smísí s chromatograficky čistou aluminou za přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je acetonitril. Směs se pak ozařuje ultrazvukem, načež se přidává sloučenina vzorce V a směs se opět ozařuje ultrazvukem.

Výsledná směs diastereoisomerů aminonitrilů se pak může nechat reagovat s acylačním činidlem jako je acetylchlorid za přítomnosti vhodné báze, například aminu jako je diisopropylethylamin a za přítomnosti vhodného rozpouštědla jako je dichlormethan, čímž se získá směs diastereomerních acylaminonitrilů. Požadovaný diastereoisomer lze získat známým způsobem, oddělením z této směsi, například chromatografií.

Sloučeniny vzorce III se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce V s kyanidem alkalického kovu, jako je kyanid lithný, sodný nebo draselný, a uhličitanu amonného v alkoholu, jako je vodný ethanol. Známým způsobem se při teplotě v rozmezí od 35 do 150°C., pokud je to žádoucí, pak mohou sloučeniny vzorce III alkylovat nebo acylovat například s použitím vhodných sloučenin vzorce R¹⁴CI nebo Br a/nebo R¹⁵CI nebo Br.

Alternativně se dají sloučeniny vzorce III připravit ze sloučeniny vzorce

způsoby analogickými způsobům známým v oboru.

Tak například, sloučeniny vzorce III ve kterém R¹ znamená a-hydroxy a R² znamená vodík se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce VI s redukčním činidlem jako je tetrahydroboritan sodný.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená OR³, jinou než hydroxy, a R² znamená vodík se dají připravit reakcí odpovídajících sloučenin vzorce II, III nebo IV, kde R¹ znamená hydroxy se sloučeninami vzorce R³Z¹ kde Z¹ znamená odštěpitelný atom nebo skupinu, jako je atom chloru, bromu nebo jodu nebo p-toluensulfonyloxyskupina, za přítomnosti zásady, jako je sodný hydrid nebo draselný t-butoxid. Reakce se provádí známým způsobem při teplotě v rozmezí od 0 do 100°C. Vhodným rozpouštědly je například amidy jako je dimethylformamid, sulfoxidy jako je dimethylsulfoxid a ethery jako je tetrahydrofuran. Alternativně se sloučeniny dají připravit použitím chemických postupů Mitsunobu, jak jsou popsány v Bull. Chem. Soc. Japan, 40, 2380, 1967.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ a R² znamenají oba fluor, se dají připravit reakcí odpovídajících sloučenin vzorce II, III nebo IV, kde R¹ a R² společně znamenají = 0 s fluoračním agent jako je trifluorid diethylaminosiřičitý nebo trifluorid dimethylaminosiřičitý, podle metody popsané v J. Org. Chem, 50, 1599, 1985 a Tet. Lett., 34(31), 4917, 1993. Reakcí se známým způsobem provádí v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran při teplotě v rozmezí od 0 do 50°C. Alternativní fluorační činidla jsou fluorovodík v kyselině trifluoroctové a CF₂Br² se zinkovým práškem (J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, 3, 335, 1993).

Alternativně se dají sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ a R² společně znamenají =0 převést na dithiolany reakcí s H₂SCH₂CH₂SH, s následnou reakcí s komplexem o složení BF₃-octová kyselina (J. Org. Chem., 51, 3508, 1986).

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV, kde R¹ a R² společně znamenají =NOR⁶ se dají připravit reakcí odpovídajících sloučenin vzorce II, III nebo IV s hydroxylaminem vzorce H₂NOR⁶ nebo s jeho kyselou adiční solí, jako je a chlorovodík, za přítomnosti zásady, jako je hydroxid sodný, octan sodný nebo triethylamin. Reakce se provádí známým způsobem při teplotě v rozmezí od 0 do 50°C za přítomnosti polárního rozpouštědla, jako je ethanol, vodného ethanol nebo dimethylsulfoxid.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená aminoskupinu a R² znamená vodík se dají připravit redukcí odpovídajících sloučenin vzorce II, III nebo IV, kde R¹ a R² společně znamenají =NOH. Vhodnými redukčními činidly jsou například vodík za přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu, jako je palladium na dřevěném uhlí nebo Raneyův nikl, lithium aluminium hydrid, boran nebo zinek s octovou kyselinou. Alternativně se dají připravit tyto sloučeniny redukcí sloučenin vzorce II, III nebo IV, kde R¹ znamená azidoskupinu a R² znamená vodík. Redukce se provádí známým způsobem s · 0 00 0

použitím trifenylfosfinu za přítomnosti vodného tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí od 0 do 100°C.

I

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená NH₂ se mohou alkylovat nebo acylovat, čímž se pak získají sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená NR⁴R⁵, například alkylací s použitím sloučeniny vzorce R⁴Z² nebo R⁵Z³ ve kterém Z² a Z³ znamenají odštěpitelné atomy nebo skupiny jako je atom chloru nebo p-toluensulfonyloxyskupinu; redukční alkylací s použitím aldehydu nebo ketonu a redukčního činidla jako je kyantetraboritan sodný, nebo acylací s použitím acylhalogenidu nebo anhydridu.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená NHCONHR^3b se dají připravit reakcí odpovídajících sloučenin vzorce II, III nebo IV, kde R¹ znamená aminoskupinu, s isokyanátem vzorce R^3b-N = C = O. Obvyklým rozpouštědlem je například dichlormethan.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R' znamená NHSO₂R^3c se dají připravit reakcí odpovídajících sloučenin vzorce II, III nebo IV, kde R¹ znamená aminoskupinu s sulfonyl halogenidem vzorce R^3cSO₂Z⁴, kde Z⁴ je, například, chlor nebo brom. Reakce se provádí známým způsobem za přítomnosti zásady jako je triethylamin a v rozpouštědle jako je dichlormethan.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená fluor a R² znamená vodík se dají připravit reakcí odpovídajících sloučenin vzorce II, III nebo IV, kde R¹ znamená hydroxyl a R² znamená vodík s trifluorid diethylaminosiřičitý trifluorid nebo trifluorid dimethylaminosiřičitý podle metody popsané v Tet.

·· 0·0 0

0 0

0 0 0 0 0

0 0 ·

0 0 0 0 0

Assym., 4(2), 161, 1994. Reakce se provádí známým způsobem při teplotě v rozmezí od 20 do 50°G, za přítomnosti a rozpouštědla jako je methylen chlorid, toluen nebo tetrahydrofuran. Alternativně se může nechat reagovat alkohol s fluoridem česným a tetrabutylamoniumfluoridem za přítomnosti zásady jako je triethylamin, podle metody popsané v Syn., 3, 273, 1994. Dalším používaným fluoračním činidlem je poly(4-vinylpyridinium)polyhydrogenfluorid (Syn. Lett., 5, 267, 1990).

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená CN nebo azido se dají připravit reakcí odpovídajících sloučenin vzorce II, lil nebo IV ve kterém R¹ znamená hydroxyl s a hydrokarbonylsulfonyl halogenid jako je p-toluensulfonyl chlorid nebo methansulfonyl chlorid, například v pyridinu jako reakčním rozpouštědle, s následným působením kyanidovou solí jako je kyanid draselný nebo azidovou solí jako je azid sodný, například v dimethylsulfoxidu jako reakčního rozpouštědla.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená karboxy se dají připravit hydrolýzou příslušného nitrilu. Výsledná karboxylová sloučenina se pak může, pokud je to žádoucí, esterifikovat nebo převést na amid vzorce CONR⁴R⁵ obvyklými metodami.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ znamená CH2NR⁴R⁵ se dají připravit redukcí příslušného nitrilu, například hydrogenací za přítomnosti palladia na dřevěném uhlí nebo Raneyova niklu, načež pokud je to nutné, následuje alkylace, redukční alkylace nebo acylace, jak jsou popsány shora.

Sloučeniny vzorce III nebo IV, kde R¹ znamená tetrazolylovou skupinu, se dají připravit reakcí a odpovídajících • 444 4 44 4444 44 44

444 44 4 4444

4 444 4444

444 4 444 44 4 • 4 4 4444 4444

444 44 44 44 44 sloučenin vzorce III nebo IV, kde R¹ znamená CN s azidem jako je tetrabutyltriazid.

sloučeniny vzorce VI se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce

(VII) s oxidačním činidlem, například Jonesovým činidlem (CrO₃.2SO₄)

Sloučeniny sloučeniny vzorce vzorce VII se dají připravit reakcí

(Vlil) s kyanidem alkalického kovu, jako je kyanid draselný, a uhličitanem amonným, načež se, pokud je to žádoucí, alkylací nebo acylací s použitím sloučeniny vzorce R¹4Br nebo R¹5Br.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ a R² společně znamenají =CR®R⁹ se dají připravit z odpovídající sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ a R² společně znamenají =0 Wittigovou reakcí, například reakcí se sloučeninami vzorce Ph₃P = CR⁸R⁹, která může být připravena reakcí trifenylfosfinu s alkylhalogenidem.

···· • · ··* · ·· • · · ·· « « « « · • · · · · ···« • ··· · · · « · · » _ _ · * · ·©·· ···· ·· ··· ·· ·· *· **

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ a R² společně znamenají =CHCOOR^3b, = CHPO₃R^6a2 nebo = CHCN se dají připravit z odpovídající sloučeniny vzorce II, III nebo IV, ve kterém R¹ a R² společně znamenají =0 Wadsworth-Emmonsovou reakcí, například reakcí alkalické soli dialkylfosfonoacetátu, jako je například sodná sůl benzyldiethylfosfonoacetátu, s tetraalkylmethylendifosfonátem, jako je tetraalkylmethylendifosfonát nebo dialkylkyanomethylfosfonátem, jako je sodná sůl diethylkyanomethylfosfonátu. Reakce se provádí známým způsobem v prostředí bezvodého rozpouštědla jako je bezvodý toluen. Alkylovou skupinu, která je představována zbytkem R^6a, lze odstranit hydrolýzou, například s použitím kyseliny jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková.

Sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ a R² společně znamenají (CH2)mPO₃R^6a2 se dají připravit z odpovídající sloučeniny vzorce II, III nebo IV ve kterém R¹ a R² společně znamenají =CHPO₃R^6a2 redukcí, například katalytickou hydrogenací za přítomnosti katalyzátoru na bázi kovu Vlil skupiny periodického systému prvků, jako je palladium na dřevěném uhlí.

Sloučeniny vzorce Vlil se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce

• β»

s thiolem, jako je N-acetyl-L-cystein, zásadou, jako je boritan sodný a diaryldiselenidem, jako je difenyldiselenid.

Sloučeniny vzorce IX se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce

(X) s a peroxid, jako je terc.butyl hydroperoxid.

Sloučeniny vzorce V ve kterém R¹ znamená PO₃Rb₂ a každý Rb znamená (1-6C)alkyl se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce X s a trialkylfosfit, jako je triethylfosfit, za přítomnosti a fenol. Sloučeniny vzorce III, IV nebo V ve kterém R¹ znamená SO3H a R² znamená vodík se dají připravit ' oxidací odpovídajících sloučenin vzorce III, IV nebo V ve kterém R¹ znamená SH a R² znamená vodík, například s použitím vodík peroxid a sírová kyselina (Chem. Pharm. Bull. 1971, 19, 2222), kyselina dusičná (J. Org. Chem., 1961, 26, 82) nebo peroxid vodíku a kyselina octová (Helv. Chem. Acta 1968, 349, 323). Sloučeniny vzorce III, IV nebo V ve kterém R¹ znamená SH se dají připravit debenzylací odpovídajících sloučenin vzorce III, IV nebo V, kde R¹ znamená benzylthioskupinu reakcí se sodíkem v kapalném amoniaku (Angew. Chem. 1967, 6, 698; Org. Syn., 1986, 65, 215).

Sloučeniny vzorce V ve kterém R¹ znamená benzylthio se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce X s benzenthiolem za přítomnosti zásady, jako je triethylamin. Lze předpokládat, že • · *· sloučeniny vzorce Vlil odpovídají sloučeninám vzorce V, ve kterém R¹ znamená hydroxyskupinu a R² znamená vodík. Další sloučeniny vzorce V se dají připravit ze sloučenin vzorce Vlil chráněním ketoskupiny a následným převedením získané chráněné sloučeniny vzorce V metodami známými v oboru na další požadované deriváty.

Sloučeniny vzorce X se dají připravit reakcí sloučeniny vzorce XI

(XI) s jodtrimethylsilanem za přítomnosti triethylaminu, čímž vznikne silylenolether, načež se uvede tento silylenolether s octanem palladnatým. Alternativně, se dají připravit tyto sloučeniny reakcí sloučeniny vzorce XI s allylmethylkarbonátem za přítomnosti octanu palladnatého. Reakce se provádí známým způsobem v bezvodém acetonitrilu.

Sloučeniny vzorce XI jsou známé a se dají připravit reakcí 2-cyklopenten-1-onu s acetátem chráněnou karboxyskupinou (dimethylsulfonyliden)acetát. Vhodnými rozpouštědly pro reakci jsou například aromatické uhlovodíky, jako je toluen. Požadovaný diastereomerní produkt může být isolován chromatograficky.

Sloučeniny vzorce IV se dají připravit chráněním sloučeniny vzorce I, například reakcí s alkoholem jako je ethanol za přítomnosti dehydratačního činidla jako je thionylchlorid, aby •··· ·· ·· • · · · β ♦ • · ♦ # · ♦ • · · · · · · · Φ · •· ··· ·· ·· ·» ·· se chránily karboxylové skupiny, a reakcí takto získaného esteru s BOC2O, aby se chránila aminoskupina . Sloučeniny vzorce IV ve kterém R¹ a R² společně znamenají =0 se mohou převést na odpovídající sloučeniny vzorce IV metodami analogickými metodám dobře známým v oboru.

Sloučeniny vzorce I mohou být přečišťovány s použitím obvyklých metod, například vytvořením krystalické soli s opticky aktivní kyselinou nebo zásadou. Alternativně, opticky aktivní výchozí látky se mohou použít k přípravě sloučeniny vzorce I v opticky čisté formě.

Sloučeniny vzorce II, III a IV jsou podle našeho přesvědčení nové, a představují také součást vynálezu.

Konkrétní dávka sloučeniny podle vynálezu se určuje podle okolností případu, včetně konkrétního složení podávané sloučeniny, použité cesty podávání, konkrétních podmínek léčeného subjektu a podobných zjištění. Sloučeniny se mohou podávat řadou cest včetně orální, rektální, transdermální, subkutánní, intravenosní, intramuskulární nebo intranasální. Alternativně může být sloučenina podle vynálezu podávána kontinuální infusí. Obvyklá denní dávky obsahuje asi 0,01 mg/kg až asi 100 mg/kg aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu. Výhodně je denní dávky asi 0.05 mg/kg až asi 50 mg/kg, ještě výhodněji od asi 0,1 mg/kg do asi 25 mg/kg.

Byla zjištěna řada fysiologických funkcí, které jsou ovlivňovány nadměrnou nebo nežádoucí stimulací přenosu excitační aminokyselinou. Máme za to, že sloučeniny vzorce I podle vynálezu mají schopnost léčit řadu neurologických poruch u savců, které jsou spojeny s tímto stavem, včetně akutních

• · · · · · · · • · · · · · • · 9 9 9 · « 9 9 9 9 · • · · · 9 · · • 9 9 9 ·« neurologických poruch jako jsou cerebrální deficience po kardiochirurgickém zavedení bypasu a transplantacích, apoplegíi, mozkové ischemii, míšním poranění, poranění hlavy, perinatální hypoxii, srdeční zástavě a hypoglykemickém poškození neuronů. Sloučeniny vzorce I jsou, jak věříme použitelné při léčení chronických neurologických poruch jako je Alzheimerova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální sklerosa (ALS), AIDS-indukovaná demence, poškození očí a retinopatie, kognitivních poruch a idiopatického a léky indukovaného Parkinsonismu. Tento vynález také řeší způsoby léčení těchto chorob, které zahrnují sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných metabolicky labilních esterů nebo jejich amidů nebo farmaceuticky přijatelných solí pacientovi, který toto léčení potřebuje.

Vzorcem I charakterizované sloučeniny, které představují vynález, jsou také podle našeho přesvědčení schopné pomoci při léčení řady dalších neurologických poruch savců, které jsou spojeny s glutamátovou dysfunkcí, včetně svalového spasmatu, konvulsí, migrénových bolestí hlavy, urinární inkontinence, odvykání nikotinu, psychóz (jako je schizofrenie) opiátové tolerance a odvykání, úzkosti, emesis, otoku mozku, chronické bolesti a tardivní dyskinesie. Sloučeniny vzorce I jsou také užitečné jako antidepresiva a analgetika. Proto tento vynález také řeší způsoby léčení pacientů, trpících uvedenými chorobami, které zahrnují podávání účinného množství sloučeniny vzorce I, nebo jejího farmaceuticky přijatelného metabolicky labilního esteru nebo amidu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pacientovi, který takové léčení potřebuje.

Schopnost sloučenin modulovat funkci metabotropního glutamátového receptoru může být demonstrována testováním • · · · • · · · ·· ·· ► · · 4 ► · · 4 • · « ί · · « jejich schopnosti ovlivňovat produkci cAMP (mGluR 2, 3, 4, 6, 7 nebo 8) nebo fosfoinositidovou hydrolýzu (mGluR 1 nebo 5) v buňkách exprimujících subtypy tohoto individuálního lidského metabotropního glutamátového receptoru (mGluR). (D. D. Schoepp, et al., Neuropharmacol., 1996, 35, 1661-1672 a 1997, 36, 111).

Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodně před podáním formulovány do přípravků. Proto dalším aspektem vynálezu je farmaceutická formulace obsahující sloučeniny vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo nebo excipient. Tyto farmaceutické formulace se připravují známými postupy s použitím dobře známých a dostupných přísad. Při výrobě kompozic podle vynálezu se obvykle smíchává účinná složka s nosičem nebo se v nosiči rozpouští nebo se do nosiče vkládá, přičemž ten může být ve formě kapslí, váčků, papíru nebo jiných nádrží. Pokud nosič slouží jako rozpouštědlo nebo zřeďovadlo, může jít o tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, která působí jako vehikulum, excipient, nebo prostředí pro účinnou látku. Komposice může být ve formě tablet, pilulek, prášků, pokroutek, sáčků, prášků, tinktur, suspensí, emulsí, roztoků, sirupů, aerosolů, mastí s obsahem například až do 10% hmotnostních účinné sloučeniny, a mohou to být také měkké a tvrdé želatinové kapsle, supositoria, sterilní injekční roztoky a sterilně balené prášky.

Některé příklady vhodných nosičů, excipientů a rozpouštědel jsou například laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, manitol, škroby, guma, akácie, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická celulosa, polyvinylpyrrolidon, celulosa, vodný sirup, methylcelulosa, methyl a propyl hydroxybenzoáty, mastek, • · ·· • · ···· · · ·· • · · · · · • · · · ♦ · • · · fl · · · • 9 9 · · · · ·· ·· ·» ·· magnesium stearát a minerální olej. K formulaci se dále může přidat například mazadlo, zvlhčovači přísada, emulgátor a suspendační činidla, stabilizační přísady, sladidla nebo příchuti. Komposice podle vynálezu může být formulována tak, že se účinná látka uvolňuje rychle, dlouhodobě nebo po určité době od podání pacientovi, což se dá dosáhnout použitím dobře známých metod a přísad.

Komposice se výhodně formulují do jednotek v jednotkových dávkovačích formách, přičemž každá dávka obsahuje od asi 5 mg do asi 500 mg, výhodně asi 25 mg až asi 300 mg účinné složky. Termín jednotková dávkovači forma znamená fysicky oddělenou jednotku vhodnou jako jednotková dávka pro lidské subjekty a jiné savce, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství aktivního materiálu, vypočtené na určitý požadovaný terapeutický efekt, ve spojení s a vhodným farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo excipientem. Následující příklady formulací jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny v žádném směru jako omezující rozsah vynálezu .

Formulace 1

Tvrdé želatinové kapsle se připraví s použitím následujících přísad:

	Množství (mg/kapsle)
Účinná složka	250
Škrob, sušený	204
Magnesium stearát	10
Celkem	460 mg

Shora uvedené složky se mísí a plní do tvrdých želatinových kapslí v množstvích 460 mg.

• 9 • 9 9 9 9 9

Formulace 2

Tablety, každá s obsahem 60 mg aktivní složky, se vyrobí takto:

Účinná složka	60 mg
Škrob	45 mg
Mikrokrystalická celulosa	35 mg
Po ly vinyl pyrro lidon	4 mg
Sodná sůl karboxymethyl škrobu	4,5 mg
Magnesium stearát	0,5 mg
Mastek	1 mg
Celkem	150 mg

Aktivní složka, škrob a celulosa se přesejí přes síto 45 mesh U.S. a smísí se dohromady. Přidá se roztok polyvinylpyrrolidonu a směs se opět přesévá přes síto 14 mesh U.S.. Granule, které byly takto získány, se suší při 50°C a třídí na sítě 18 mesh U.S. Natriumkarboxymethyl škrob, magnesium stearát a mastek, předem proseté přes síto 60 mesh U.S., se pak přidají k získaným granulím a lisují se na tabletovacím stroji tak, aby každá tableta vážila 150 mg.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují sloučeniny podle vynálezu a způsoby jejich přípravy.

V popisu jsou použity následující zkratky:

EtOAc = ethylacetát; EtOH = ethanol; Et₂O = diethylether;

THF = tetrahydrofuran; Boc = t-butoxykarbonyl;

DBU = 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en Boc₂O = anhydrid t-butoxykarboxylové kyseliny FDMS = „Field Desorption Mass Spectrometry“ ····

Příprava 1

Karboethoxymethyl dimethylsulfonium bromid

Roztok ethyl bromacetátu (265g) a dimethyl sulfidu (114g) v acetonu (500ml) byl míchán při pokojové teplotě. Po třech dnech byla titulní sloučenina isolována filtrací reakční směsi. Teplota tání 88-90°C.

Příprava 2 (1 S*,5R*,6S*) Ethyl 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylát

Suspense karboethoxymethyl dimethylsulfonium bromidu (45,5 g, 198,6 mmol) v toluenu (350ml) byla podrobena působení 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (30,2 g, 198,4 mmol). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě. Po jedné hodině byla reakční směs podrobena působení 2-cyklopenten-1 -onu (19,57 g, 238,4 mmol). Po dalších 18 hodinách byla reakční směs přidána k 1 N roztoku o složení kyselina chlorovodíková/chlorid sodný. Výsledná směs byla extrahována diethyletherem. Spojené erové extrakty byly sušeny nad síranem hořečnatým, směs byla zfiltrována, a zahuštěna pod vákuem. Zbytek byl přečištěn pomocí silikagelové gradientově chromatografie, s použitím elučního činidla o lineárním gradientu 10% ethylacetát/hexany až 50% ethylacetát/hexany, což poskytlo 22,81 g (68%) titulní sloučeniny. Teplota tání: 36-38°C.

FDMS: m/z = 168 (M ⁺ ).

Analýza: vypočteno pro C9H12O3: C, 64,27; H, 7,19.

Nalezeno: C, 64,54; H, 7,11.

··♦· 4 44 4444 44 44 « 44 44 4 4 4 4 4 • · 444 4444 • 4 4 4 4 444 44 4 ·· · 4444 4444

Příklad 1 (1 S*,2S*,4S*,5/?*,6F?*)-2-Amino-4-hydroxybicyklo[3.1.0]-hexan -2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1S*,5F?*,6S*j-Ethyl 2-oxobicyklo[3.1.0]hex-3-en-6-karboxylát. Jodtrimethylsilan (50 g, 250 mmol) byl po kapkách přidán k 0°C roztoku ethyl 2-oxobicyklo[3.1,0]hexan-6-karboxylátu (37 g, 220 mmol) a triethylaminu (67 g, 660 mmol) v CH2CI2 (11) a míchán po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla rozpuštěna v Et₂O, promyta nasyceným vodným NH₄CI, sušena nad MgSO₄ a zahuštěna čímž se získalo silylenolether (97%). K 0°C roztoku silylenoletheru v CH₃CN (300 ml) byl přidán Pd(OAc)₂ v jednom podílu. Výsledná reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu za průběžného míchání přes noc. Reakční směs byla rozpuštěna v Et20, směs byla zfiltrována přes celit a produkt adsorbován na 250 g SÍO2. Silika s adsorbovaným materiálem byla umístěna na vrchol výplně z oxidu křemičitého, produkt byl eluován činidlem o složení hexany/EtOAc (4:1) a výsledná růžová pevná látka byla triturována s Et20, čímž se získalo 29,4 g (80%, 177 mmol) titulní sloučeniny jako bílá pevná látka. t.t. = 78-80°C. FDMS: M⁺ = 166. Analýza: vypočteno pro C9H10O3: C, 65,05; H, 6,07.

Nalezeno: C, 65,34; H, 6,10.

(a1) Alternativní příprava (1 S*,5R*,6S*)-ethyl-2oxobicyklo[3.1,0]-hex-3-en-6-karboxylátu. Do plamenem vysušené, tříhrdlé 3I baňky s oblým dnem, opatřené přívodem N₂ a refluxním chladičem byi předložen roztok produktu z přípravy 2

4 4 44 4 4 4 4 4 • · · · · 4 (102 g, 424 mmol) v 425 ml bezvodého CH3CN, allylmethylkarbonátu (99 g, 848 mmol), a Pd(OAc)2 (4,6 g, 20 mmol). Výsledná reakční směs v nádobě byla ponořena do zahřívací lázně, předehřáté na 70°C. Když teplota reakční směsi dosáhla 40°C a ustalo živé vyvíjení plynu, které bylo pozorováno, byla reakční ještě 30 minut míchána a pak byla reakce ukončena. Reakční směs byla rozpuštěna v EtOAc (2 I), směs byla zfiltrována přes SiO₂ (~ 250 g), a zahuštěna za sníženého tlaku což vyneslo 80 g pevného produktu. Rekrystalizace z 10 % EtOAc/hexany vedla k získání čistého produktu, identického ve všech směrech tomu, který byl získán v kroku (a).

(b) (1 S*,3R*,4R*,5R*,6S*)-Ethyl 2-oxobicyklo[3.1.0]hex-3-en-oxid-6-karboxylát. Roztok produktu ze stupně (a) (10,1 g, 60,8 mmol) v THF (300 ml) o teplotě 0°C byl postupně podroben působení DBU (27,75 g, 182 mmol) a pak terc.butyl hydroperoxidu. Výsledná reakční směs byla míchána při 0°C 1 hodinu, rozpuštěna v Et₂O, a dělen s přísadou 1N HCI. Produkt byl extrahován Et₂O, sušen nad MgSO4, a výsledná pevná látka triturována ve směsi hexany/EtOAc (9:1) čímž se získalo 9,83 g (89%, 54 mmol) titulní sloučeniny.

t.t. = 102-104°C. FDMS: M⁺ + 1 = 182. Analýza: vypočteno pro C₉H₁₀O₄: C, 59,34; H, 5,53. Nalezeno: C, 59,24; H, 5,53.

(c) (1 S*,4S*,5R*,6S*)-Ethyl-2-oxo-4-hydroxy-bicyklo[3.1 .Ojhexan-6-karboxylát. K míchané odplyněné suspensi N-acetyl-L-cysteinu (25,64 g, 157 mmol), boritanu sodného«10 H₂O (59,88 g, 157 mmol) a difenyldiselenidu (0,82 g, 2,62 mmol) ve směsi voda/EtOH (1:1) (500 ml) byl přidán produkt ze stupně (b) v THF (250 ml). Po přidání veškerého množství byla reakční směs míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla rozpuštěna v Et₂O a dělena pomocí H₂O. Produkt byl extrahován ···· 9 99 9999 99 99 • · · ·« · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Et₂O, promyt Η₂Ο, pak solankou a sušen nad MgSO₄. Produkt byl přečištěn pomocí HPLC (hexany/EtOAc), čímž se získalo 7,91 g (82%, 43 mmol) titulní sloučeniny, t.t. = 60-62°C. FDMS:

M⁺ = 184. Analýza: vypočteno pro C₉Hi₂O₄: C, 58,69; H, 6,57. Nalezeno: C, 58,70; H, 6,34.

(d) (1S‘, 2S‘, 4S*, 5R*, 6R*)-Ethyl 2-5'-spirohydantoin-4-hydroxybicyklo[3.1,0]-hexan-6-karboxylát. K míchanému roztoku produkt ze stupně (c) (7,50 g, 40,7 mmol) v EtOH/H₂O (1:1) (100 ml celkový objem ) byl přidán NH₂CO₂NH₄ (9,54 g, 122,2 mmol) pak KCN (3,97 g, 61,1 mmol). Po přidání veškerého množství, byla reakční směs zahřívána na 40°C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu, okyselena na pH = 3 a výsledná sraženina byla oddělena vakuovou filtrací, což vyneslo směs diastereomerních hydantoinů v poměru 1:1. Rekrystalizace z EtOH (3x) vynesla 0,79 g (3,1 mmol, 8 %) požadovaného diastereomeru, t.t. = 201-203 °C. FDMS: M⁺ + 1 = 255. Analýza: vypočteno pro Ci 1 Η₁₄Ν₂Ο₅·0,6 H₂O: C, 49,85; H, 5,78; N. 10,57. Nalezeno: C, 49,60; H, 5,68; N, 10,38.

(e) (1S*, 2S‘, 4S*, 5R*, 6R*)-2-Amino-4-hydroxybicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Roztok produktu ze stupně (d) (0,35 g, 1,38 mmol) v 1N NaOH (15 ml) byl zahřívána pcd refluxem přes noc. Reakční směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a upravena na pH = 8. Výsledné pevné látky byly odstraněny filtrací. Filtrát byl pak znovu upravena na pH = 12 s použitím 1N NaOH a nanesen na Bio-Rad® AG1-X8 aniontovou iontoměničovou pryskyřici (acetátová forma byla převedena na hydroxidovou formu). Produkt byl eluován s použitím 3N octová kyselina čímž se získalo 0,25 g (90%, 1,2 mmol) titulní sloučeniny, t.t. = >275°C. FDMS: M⁺ + 1 = 202. Analýza:

• ··· ·· ·· • ·· ·· · · · · · • · · · · · · · ♦ • ···· ······ • · ···· · · · · ·· · · · ·· ·· · · · · vypočteno pro CsHi 1 NOs‘0,25 Η₂Ο. C, 46,72; H, 5,64; N; 6,81. Nalezeno: C, 46,68; H, 5,72; N, 6,59.

Příklad 2 (1 S*,2S*,5/^:?*,67?*)-2-Amino-4-oxobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,4S*,5R*,6F?*)-Ethyl-2-(3^,-benzyl-5'-spirohydantoin)-4-hydroxybicyklo[3.1,0]hexan-6-karboxylát. K míchanému roztoku produktu z příkladu 1, krok (c) (14,5 g, 78,7 mmol) v EtOH/H₂O (2:1) (150 ml celkový objem) byl přidán NH2CO2NH4 (18,42 g, 236 mmol) a pak KCN (7,68 g, 118 mmol). Po přidání veškerého množství byla reakční směs zahřívána na 40°C 2 dny. Reakční směs byla zahuštěna pod vákuerň, dělena pomocí EtOAc/1N HCI a solankou. Směs hydantoinů byla extrahována EtOAc, sušena nad MgSO4 a zahuštěna. Surové hydantoiny byly rekonstituovány v DMF (50 ml) a získaná směs byla míchána při pokojové teplotě, přičemž byly postupně přidány NaHCO3 (16,85 g, 200 mmol) a pak benzylbromid (12,6 g, 73,5 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 100°C přes noc a pak byla rozpuštěna v EtOAc a dělena pomocí 0,5 N HCI. Hydantoiny byly extrahovány EtOAc, promyty H₂O, pak solankou, sušeny nad MgSO₄ a přečištěny pomocí HPLC (hexany/EtOAc), čímž se získalo 5,14 g (190, 14,9 mmol) titulní sloučeniny. FDMS: M⁺ = 344. Analýza: vypočteno pro C18H20N2O5: C, 62,78; H, 5,85; N, 8,13. Nalezeno: C, 62,97; H, 5,97; N, 8,06.

···· ·# ·«·« • · · • · · • · « • · ·· • · · * • · · · • · · · • · · · (b) (1S*,2S*,5R*,6R*)-Ethyl 2-(3'-benzy 1-5'-spirohydantoin)-4-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylát. Roztok produktu ze stupně (a) (1,03 g, 3,0 mmol) v acetonu (20 ml), ochlazený na 0°C, byl podroben působení jednoho podílu Jor,esová činidla (~2M, 7,5 m' CrO₃, H2SO4, H2O) a míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Pro ochlazení oxidačního činidla byl přidán 2-propanol (2 ml). Reakční směs byla pak rozpuštěna v Et₂O, přelita přes lože z celitu a S1O2 a zahuštěna, což vyneslo 0,90 g (88%,

2,6 mmol) titulní sloučeniny. FDMS: M⁺ = 342. Analýza: vypočteno pro C₁₈Hi8N₂O₅: C, 63,15; H, 5,30; N, 8,18. Nalezeno; C, 62,87; H, 5,56; N, 8,26.

(c) Následováním postupu z příkladu 1 (e) se hydrolyzuje produkt ze stupně (b), čímž se získá titulní sloučenina.

Příklad 3 (1 S*,2R*,4R*,5S*,6S*)-2-Aminobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová-4-fosfonová kyselina monohydrochlorid monohydrát

(a) (1 S*,4R*,5S*,6S*)-Ethyl-2-oxo-4-(diethyl)fosfonobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylát. Směs produktu z příkladu 1(a) (1,6 g,

9,6 mmol) a triethylfosfitu (2,0 g, 12,0 mmol) v 4,2 g fenolu byla zahřívána na 100°C přes noc. Výsledná reakční smés byla přečištěna pomocí HPLC (hexany/EtOAc), čímž se získalo 2,7 g (92%, 8,9 mmol) titulní sloučeniny, t.t. - 67 - 70°C. FDMS: M⁺ + 1 = 305. Analýza: vypočteno pro Οι₃Η2ΐΟβΡ: C, 51,32; H, 6,96. Nalezeno: C, 51,11; H, 6,89.

0000 • · 0 000 ·· ► 0 0 «

I »0 4

I 0· I » 0 0 «

0· (b) (1S*,2R*,4R*,5S*,6S*)-Ethyl 2-aminoacetyl-2-kyano-4-(diethyl)fosfonobicyklo[3.1.0]-hexan-6-karboxylát. Směs KCN (3,2 g, 49 mmol), NH₄CI (2,6 g, 49 mmol) a AI2O3 (25 g) v CH₃CN byla podrobena působení ultrazvuku pod N2 v ultrazvukové lázni Branson 3200 po dobu 1 hod. Pak byl produkt z kroku (a) (1,5 g,

4,9 mmol) přidán a podrobena působení ultrazvuku po dobu 72 hodin při 45°C. Reakční směs byla zfiltrována přes celit® a filtrát byl zahuštěn do sucha. Takto získaný aminonitrilový meziprodukt byl rozpuštěn v CH₂CI₂, ochlazen na 0°C, a podroben působení acetylchloridu (0,5 g, 6,4 mmol) a N,N-diisopropylethylaminu (0,8 g, 6,4 mmol). Reakční směs byla ponechána při okolní teplotě po dobu 1 hodiny, pak byla směs rozdělena mezi CH2CI2 a H2O, organické fáze byly odděleny a sušeny (MgSO₄) a jejich směs byla zfiltrována a zahuštěna za sníženého tlaku. Surový produkt byl přečištěn chromatografií (hexan/EtOAc). Tím bylo získáno 1,0 g (55%) ethyl-2-aminoacetyl-2-kyano-4-diethylfosfonát bicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylátu, (isomer A) a 0,10 g (5%) ethyl-2-aminoacetyl-2-kyano-4-diethylfosfonát bicyklo-[3.1.0]hexan-6-karboxylátu (isomer B). (isomer A): t.t. = 135 - 138°C. FDMS: M⁺ + 1 = 373. Analýza: vypočteno pro Ci₆H25N₂O₆P: C, 51,61; H, 6,77; N, 7,52. Nalezeno: C, 51,89; H, 6,78; N, 7,75.

(c) (1 S*,2R*,4R*,5S*,6S*)-2-Aminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarbcxylová-4-fosfonová kyselina monohydrochlorid monohydrát. Titulní sloučenina byla připravena refluxováním produktu ze stupně (b) (isomer A) (0,08 g, 0,2 mmol) v 30 ml 6N HCl po dobu 48 hodin. Surový produkt byl zahuštěn a přečištěn pomocí aniontové iontoměničové kolony a byl eluován s použitím 1N HCl, a bylo získáno 0,06 g (99%, 0,2 mmol) titulní sloučeniny. FDMS:

« t «

4-¾

M⁺ + 1 = 266. Analýza: vypočteno pro C8H12NO7P·HCl·H2O: C, 30,06; H, 4,73; N, 4,38. Nalezeno; C, 29,87; H, 4,36; N, 4,13.

Příklad 4 (1 S*,2S*,4S*,57?*,6R*) 2-Amino-4-methoxybicyklo[3.1.Ojhexan-2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,4S*,5/?*,6/^:?*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonyl-amino-4-hydroxybicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylát. K míchanému roztoku produktu z příkladu 1(c) (23,9 g, 130 mmol) v EtO/hhO (1:1) (500 ml celkový objem) byl přidán (NH4)₂CO₃ (30,4 g, 390 mmol) a pak KCN (12,7 g, 195 mmol). Po přidání veškerého množství byla reakční směs zahřívána při 40°C, dokud reakce probíhala. Reakční směs byla pak ochlazena na 0°C, okyselena na pH .= 1 s použitím koncentrované HCI a směs diastereomerních 5' spirohydantoinů byla extrahována EtOAc. Organické podíly byly spojeny, promyty s použitím solankou, sušeny nad MgSO4 a zahuštěny za sníženého tlaku, čímž se získala 1:1 směs surových hydantoinů. Směs surových 5’-spirohydantoinů (27,9 g, 110 mmol) byla zahřívána pod refluxem v 2N NaOH (275 ml) 5 dnů dokud Reakční směs byl posouzená jako ukončená pomocí TLC. Reakční směs byla ochlazena na 0°C, okyselena na pH = 1 koncentrovanou HCI a zahuštěna do sucha pod vákuem. Výsledná pevná látka byla rekonstituována v 100% EtOH (500 ml) a ochlazen na 0°C. SOCI2 (120 g, 1 mol) byl pak po kapkách přidán k reakční směs takovou rychlostí, aby se udržela reakční teplota na 10°C. Po přidání veškerého množství byla reakční směs • 999

9 ť»

I • 99 zahřívána pod refluxem přes noc. Reakční směs byla pak zahuštěna pod vákuem a rekonstituována ve směsi nasyceného vodného NaHCO3:THF 1:1 (celkový objem 500 ml). Pak byl přidán k reakční směsi v jednom podílu Boc₂O (118 g, 550 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla pak zahuštěna pod vákuem a surové N-Boc diethylestery byly extrahovány EtOAc. Všechny organické extrakty byly spojeny, promyty s použitím H₂O, pak solankou, sušeny nad K₂CO₃ a zahuštěny, což vyneslo 120 g surového produktu. Byly isolovány dva diastereomery, které byly přečištěny preparativní HPLC (100% hexany až 50% EtOAc/hexany), což vyneslo 10,12 g (26%, 28 mmol) požadovaného produktu ve formě pěny. FDMS: M⁺ + 1 = 358.

Analýza: vypočteno pro C17H27NO7: C, 57,13; H, 7,61; N, 3,92. Nalezeno: C, 56,84; H, 7,64; N, 3,96.

(b) (1 S*,2S*,4S*,5/?*,6F?*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4methoxybicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. K roztoku produktu z kroku (a) (0,50 g, 1,4 mmol) v THF (30 ml) o teplotě °C byl přidán NaH (0,07 g, 1,7 mmol) v jednom podílu a poté se po kapkách přidával methyljodid (0,21 g, 1,5 mmol). Výsledná reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a byla míchána přes noc, pak rozpuštěna v H₂O, produkt extrahován EtOAc, organické podíly spojeny, promyty s použitím solanky, sušeny nad K₂CO₃, zahuštěny za sníženého tlaku a přečištěny PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 90% EtOAc/hexany). Tím se získalo 0,12 g (0,32 mmol, 23 %) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 372. Analýza: vypočteno pro Ci8H₂gNO7: C, 58,21; H, 7,87; N, 3,77. Nalezeno: C, 58,69; H, 7,52; N, 4,85.

(c) (1S*, 2S‘, 4S‘, 5R*, QR*) -Diethyl 2-Amino-4-methoxybicykio[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. 0°C roztok produktu z kroku(b) v • · · · • · • · · ·

EtOAc (25 ml) byl probubláván bezvodým HCI v plynném stavu dokud roztok nedosáhl nasycení. Výsledná reakční směs byla míchána při 0°C po dobu 1 hodiny a pak zahuštěna do sucha za sníženého tlaku.

Pevné látky byly rozpuštěny v nasyceném NaHCO₃ (vodný roztok) a produkt byl extrahován EtOAc. Veškeré organické podíly byly spojeny, promyty solankou, sušeny nad K2CO3, směs byla zahuštěna za sníženého tlaku a přečištěna PCTLC (10% EtOAc/hexany až 100% EtOAc), čímž se získalo 0,05 g (0,18 mmol, 61%) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 271. ¹H NMR (CDCb): δ 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,29 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,61 (t, J = 3 Hz, 1H), 1,80-1,95 (br m 3H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,46-2,50 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,85-3,87 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4,24 (q, J = 7 Hz, 2H): ¹³C NMR (CDCI3): δ 13,96,

14,11, 20,82, 31,90, 33,96, 40,17, 56,00, 60,69, 61,26, 64,63, 82,14, 172,14, 174,85. Analýza: vypočteno pro C13H21NO5:

C, 57,55; H, 7,80; N, 5,16. Nalezeno: C, 56,04; H, 7,70; N, 5,81.

(d) (1S*, 2S‘, 4S‘, 5R*, 6F?*)-2-Amino-4-methoxybicyklo[3.1.0]-hexan-2,6-dikarboxylát. Produkt z kroku (c) (0,04 g, 0,11 mmol) byl přes noc míchán při pokojové teplotě v roztoku 1N NaOH/THF 1:1 (celkový objem 10 ml). Reakční směs byla okyselena na pH = 1 s použitím 6N HCI a zahuštěna do sucha. Výsledné pevné látky byly rekonstituovány ve vodě při pH = 2, směs byla nanesena na kationtovou iontoměničovou pryskyřici Dowex® 50X8-100 a eluována s použitím 10 % pyridin/H₂O, čímž se získalo 0,012 g (37 %, 0,06 mmol) požadovaného produktu, t.t. = >275°C. FDMS: M⁺ + 1 = 216. ¹H NMR (D₂O/KOD): δ 1,081,14 (m, 2H), 1,74-2,07 (m 3H), 3,05 (s, 3H), 3,65-3,75 (m, 1H). Analýza: vypočteno pro CgHnNOsO^ NaCl: C, 47,64; H, 5,78; N, 6,17. Nalezeno: C, 47,75; H, 5,74; N, 7,49.

φφφφ • » · · · ·

Příklad 5 (1 S*,2S*,5R*,6R*) 2-Amino-4-oxobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,5R*,6F?*)-Diethyl-2-N-t-butyloxykarbonylamino-4oxobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. Roztok produktu z příkladu 4(a) (0,50 g, 1,4 mmol) v CH2CI2 (15 ml) byl míchán při pokojové teplotě a při tom byl přidán v jednom podílu pyridinium dichromát (1,60 g, 4,2 mmol). Výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla rozpuštěna v EtOAc a směs byla zfiltrována přes celit, aby se odstranily chromové vedlejší produkty. Filtrát byl zahuštěn pod vákuem a přečištěn gradientovou PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 20% EtOAc/hexany), což vyneslo 0,49 g (1,38 mmol, 98%) bílé pěny. FDMS: M⁺ + 1 = 356. Analýza: vypočteno pro C17H25NO7: C, 57,46; H, 7. 09; N, 3,94. Nalezeno: C, 57,60; H, 7,14; N, 4,03.

(b) (1 S*,2S*, 5F?*,6R*)-2-Amino-4-oxobicyklo[3.1.0]hexan-2,6dikarboxylová kyselina. 0°C roztok produkt z kroku (a) (0,37 g, 1,04 mmol) v EtOAc (30 ml) byl probubláván bezvodým HCI- v plynném stavu dokud docházelo k nasycování. Výsledná reakční směs byla míchána při 0°C po dobu 1 hodiny pak zahuštěna do sucha pod vákuem. Výsledné pevné látky byly rekonstituovány v 10 ml 1N NaOH a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla upravena na pH = 2 s použitím 6N HCI, nanesena na Dowex® 50X8-100, kationtovou iontoměničovou pryskyřici, a produkt eluován s použitím směsi 10 % Pyridin/H2O. Produkt byl získán z

9 9 9 . *J • 9 • ······ ·· ·* • · «· · ···· • · · · · · · · » · £ * ·»···· • »··» »··· •·· »9 * « ·· *· a rekrystalizace z H₂0 čímž se získalo 0,06 g (31%, 0,30 mmol) požadovaného produktu, t.t. = dec > 210°C. FDMS: M⁺ + 1 = 200. Analýza: vypočteno pro CgHgNOs: C, 48,25; H, 4,55; N, 7,03. Nalezeno: C, 48,19; H, 4,46; N, 7,16.

Příklad 6 (1S*,2 S*,5R*,6R*) 2-Amino-4-[anti]hydroximinobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina (1 S*,2S*,5R*,6R*) 2-Amino-4-[syn]hydroximinobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,5f?*,6R*)-Diethyl2-Amino-4-oxobicyklo [3.1.0] hexan2,6-dikarboxylát. 0°C roztok produktu z příkladu 5(a) (0,37 g, 1,04 mmol) v EtOAc (30 ml) byl sycen bezvodým.HCI v plynném stavu až se potvrdilo nasycení. Výsledná reakční směs byla míchán při 0°C pro 1 hodiny. Reakční směs byla rozpuštěna nasyceným vodným NaHCC>3 a produkt extrahována EtOAc. Veškeré organické podíly byly spojeny, promyta s použitím solankou, sušeny nad K₂CO3 a zahuštěna pod vákuem, což vyneslo požadovaný meziprodukt (0,36 g, 1,4 mmol, 100%). FDMS: M⁺ + 1 = 256. Analýza: vypočteno pro Ci₂ΗίiNOs‘0,2 H₂O: C, 55,68; H, 6,78; N, 5,41. Nalezeno: C, 55,47; H, 5,91; N, 5,24.

(b) (1 S*,2S*,4F?*,6/^:?*)-Diethyl 2-Amino-4-hydroximinobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. Hydroxylaminhydrochlorid (0,15 g,

2,1 mmol) byl přidán při pokojové teplotě k roztoku produktu z · · · · · • «· \ I n ·

9 9 9 · kroku (a) (0,36 g, 1,4 mmol) a NaOAc (0,23 g, 2,8 mmol) ve směsi (3:1) EtOH/H₂O (20 ml celkový objem) a zahříván při 80°C po dobu 1 hodiny. K reakční směsi byi přidán vodný roztok NaHCCU, produkt byl extrahován EtOAc, promyt solankou, sušen nad K₂CO₃ a zahuštěn pod vákuem, čímž se získalo a 2:1 směs E a Z isomerů. Čištění s použitím PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 67% EtOAc/hexany) vyneslo čisté produkty. Anti-isomer: 0,18 g (0,67 mmol, 56%). FD MS: M⁺ + 1 = 271. Analýza: vypočteno pro

Ci₂Hi₈N₂O₅‘0,35 CH₂CI₂: C, 49,44; H, 6,28; N, 9,34. Nalezeno: C, 49,62; H, 5,89; N, 9,39. syn-isomer: 0,09 g (0,33 mmol, 28 %). t.t. = 135 = 137°C. FDMS: M⁺ + 1 = 272. Analýza: vypočteno pro C₁₂Hi₈N₂O₅. 0,1 hexany: C, 54,26; H, 7,01; N, 10,04. Nalezeno: C, 54,03; H, 6,71; N, 10,14.

(c) (1 S‘,2S‘,5R*,6R*)-2-Amino-4-[anti]-hydroximinobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Roztok anti-oximu z kroku (b) (0,13 g, 0,48 mmol) byl míchán při pokojové teplotě v 1:1 směsi 1N NaOH:THF (20 ml celkový objem) pro 4 dnů. Reakční směs byla pak rozpuštěna v H₂₀ a produkt promyta s použitím EtOAc (3X) aby se odstranily organické nečistoty. Vodná vrstva byl upravena na pH = 10 s použitím 1N HCI a zahuštěna pod vákuem. pevná látky byly rekonstituovány v H₂O a přečištěn aniontoměničovou chromatografií (Bio-Rad® AG1-X8: eluce pomocí 3N AcOH). Rekrystalizace ze směsi H₂O/2-propanol (1:1) vynesla 0,07 g (0,33 mmol, 68%) produktu, t.t. = dec > 260°C. FDMS: M⁺ + 1 = 215 . Analýza: vypočteno pro C₈H₁₀N₂O5*0,15 H₂O: C, 44,30; H, 4,79; N, 12,91. Nalezeno: C, 44,53; H, 4,48; N, 12,51.

(d) (1 S*,2S*,5F?*,6F?*)-2-Amino-4-[syn]-hydroximinobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Použilo se 0,085 g (0,31 mmol) syn-oximu produktu z kroku (b). Reakční směs, podmínky, · β • « * · « <ί · « « · · ·

9< 999« « · · • 99

· · * • · 9 9 • · · ·

9 9 · « 9 9 9 « · · Α ♦ ♦ ·Β zpracování a isolace byly identické těm, které byly použity v kroku (c). Výtěžek byl 0,04 g (0,19 mmol, 60%), t.t. = dec > 250°C. FDMS: M⁺ + 1 = 215. Analýza: vypočteno pro

CsHwNzOs-0,1 5 NaCl: C, 43,10 ; H, 4,52 ; N, 12,57.

Nalezeno: C, 43,46; H, 4,74; N, 11,75.

Příklad 7 (1 S*,2F?*,4S*,5S*,6S*)-2-Amino-4-fluorbicyklo[3.1.0]hexan₂,6dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2R*,4S*,5 S*,6S*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino4-fluorbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. K 0°C roztoku produkt z příkladu 4(a) (0,50 g, 1,40 mmol) v CH2CI2 (25 ml) byl přidán trifluorid diethylaminosiřičitý (DAST) v jednom podílu. Výsledná reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu přičemž byla míchána přes noc, dále byla rozpuštěna v 10% vodném NaHCO3 a produkt extrahován EtOAc. Veškeré organické podíly byly spojeny, promyty s použitím solanky, sušeny nad K2CO3 a přečištěny PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 20% EtOAc) čímž se získalo 0,38 g (1,06 mmol, 74%) požadovaného produktu jako čirý bezbarvý olej. FDMS: M⁺ + 1 = 360.

Analýza: vypočteno pro C17H26NO6: C, 56,81; H, 7,29; N, 3,90. Nalezeno: C, 56,79; H, 7,42; N, 4,11.

(b) (1 S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-Diethyl 2-Amino-4-fluorbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylát. 0°C roztoku produkt z kroku (a) (0,33 g, ·· ·Μ* ·· ♦* * · Λ · • · · »

I» · · · · * ·« · · · · · · ·

0,92 mmol) v EtOAc (30 ml) byl probubláván bezvodého HCI v plynném stavu dokud docházelo k nasycování. Výsledná reakční směs byla míchán při 0°C pro 1 hodiny. Reakční směs byla rozpuštěna nasyceným vodným NaHCO3 a produkt extrahována EtOAc. Veškeré organické podíly byly spojeny, promyta s použitím solankou, sušeny nad K₂CO₃ a zahuštěna pod vákuem čímž se získalo 0,23 g (0,89 mmol, 96%) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 260. Analýza: vypočteno pro Ci₂Hi7FNO4: C, 55,59; H, 7,00; N, 5,40. Nalezeno: C, 55,56; H, 6,79; N, 5,21.

(c) (1 S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-2-Amino-4-fluorbicyklo[3.1.0]hexan-2,6dikarboxylová kyselina. Roztok produktu z kroku (b) (0,12 g, 0,46 mmol) ve směsi 1N NaOH:THF 1:1 (celkový objem 20 ml) byl míchán při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla pak upravena na pH = 12 s použitím 6N HCI a přečištěn aniontovou iontoměničovou chromatografi í (Βίο-Rad® AG1-X8 iontoměničovou pryskyřicí, 3N octová kyselina jako eluent. Rekrystalizace z H₂O/2-propanol (1:1) vynesla 0,04 g (0,20 mmol, 49%) požadovaného produktu, t.t. = dec > 260°C. FDMS: M⁺ + 1 = 204. Analýza: vypočteno pro C8H₁₀FNO9*0,45 NaCl: C, 41,87; H, 4,39; N, 6,10. Nalezeno: C, 41,91; H, 4,00; N, 5,76.

Příklad 8 (1 S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-2,4-Diaminobicyklo[3.1 .Ojhexan-2,6-dikarboxylová kyselina

h

NH ”ϊ

H · · · ♦ ♦ ··· · (a) (1 S*,2S*,4S*,5/?*,6R*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4-(p-toluensulfonyloxy)bicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylát. p-Toluensulfonylchlorid (5,3 g, 28 mmol) byl přidán k roztoku produktu z příkladu 4(a) (5,0 g, 14 mmol) v pyridinu (25 ml) a výsledná reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla rozpuštěna v EtOAc (100ml) a promyta s použitím nasyceného vodného CUSO4 aby se odstranil pyridin. Organické podíly byly promyty s použitím solanky, sušeny nad MgSO4 a zahuštěny za sníženého tlaku, čímž se získal surový produkt, který byl přečištěn S1O2 chromatografií (HPLC: 10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany), což vedlo k získání 6,55 g (91%, 12,8 mmol) požadovaného produktu ve formě bílé pěny. FDMS: M⁺ + 1 = 512. Analýza: vypočteno pro C24H33NO9S: C, 56,35; H, 6,50; N, 2,74. Nalezeno: C, 56,48; H, 6,44; N, 2,60.

(b) (1 S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4azidobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. Roztok produktu z kroku (a) (6,35 g, 12,4 mmol) a NaN3 (2,42g, 37,2 mmol) v DMSO (15 mi) byl zahříván při 35°C po dobu 3 dnů. Reakční směs byla rozpuštěna v H2O a produkt extrahován EtOAc. Veškeré organické podíly byly spojeny, promyty s použitím solanky, sušeny nad MgSO4 a zahuštěny za sníženého tlaku, což vyneslo surový azid, který byl přečištěn vakuovou filtrací přes S1O2 (200 EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany), čímž se získalo 4,68 g (98%, 12,2 mmol) požadovaného produktu jako voskovitá pevná látka. FDMS: M⁺ + 1 = 512. Analýza: vypočteno pro C17H26N9O6 . 0,1 hexany: C, 54,06; H, 7,06; N, 14,33. Nalezeno. C, 53,94; H, 6,88; N, 14,30.

(c) (1 S*,2S*,4F?*,5R*,6S*)-Diethyl-2-N-t-butyloxykarbonyl-4-ami~ nobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. Trifenylfosfin (2,90 g, 11 mmol) byl přidán v jednom podílu k roztoku produkt ze stupně (b) (3,5 g, 9,2 mmol) v THF/H2O (5:1) a míchán při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla rozpuštěna v EtOAc a promyta s použitím 0,5N NaOH (3x). organické podíly byly spojeny, promyta s použitím H20 pak solankou, sušeny nad K2CO3, zahuštěna za sníženého tlaku a přečištěn S1O2 chromatografie (HPLC: S1O2 (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany), čímž se získalo 2,03 g (62 %, 5,7 mmol) požadovaného produktu jako a pěna. FDMS: M⁺ + 1 = 357.

Analýza: vypočteno pro Ci₇H₂8N2O₆: C, 57,30; H, 7,92; N, 7,86. Nalezeno: C, 57,02; H, 7.73; N, 7,72.

(d) (1S‘,2S‘,4R*,5R‘,6S‘) 2,4-Diaminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6dikarboxylová kyselina. Produkt z kroku (c) byl zahřívána pod refluxem v 1N HCI přes noc. Reakční směs byla upravena na pH = 2 s použitím 1N NaOH a přečištěn kationtovou iontoměničovou chromatografií (Dowex® 50X8-100: 10%

Pyridin/H2O). Výsledná produktu byl rekrystalizován ze směsi 2-propanol/H2O (1:1) což vyneslo 0,09 g (45%, 0,45 mmoi) požadovaného produktu jako bílá pevná látka. t.t. = > 275 °C. FDMS: M⁺ + 1 =201. Analýza: vypočteno pro C8H12N2O4 . 0,5

H.O: C, 45,93; H, 6,26; N, 13,39. Nalezeno: C, 45,66; H, 7,45; N, 13,32.

Příklad 9 (1S*,2S*,4R*,5ft*,6S*)2-Amino-4-azidobicyklo[3.1.0]hexan2,6dikarboxylová kyselina

H

* · ♦ · • · · # » · » »·

Roztok produktu z příkladu 8(b) (0,25 g, 0,65 mmol) v EtOAc (30 ml) byl ochlazen na 0°C a probubláván bezvodým HCI v plynném stavu dokud roztok nedosáhl nasycení. Reakční směs byla míchána při 0°C po dobu dvou hodin, zahuštěna do sucha a výsledná pevná látka míchána v 1:1 směs 1N NaOH:THF (20 ml celkový objem) při pokojové teplotě přes noc. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, vodná směs upravena na pH = 12 s použitím 1N HCI a přečištěna aniontovou iontoměničovou chromatografií (BioRad® AG1-X8: acetátová forma byla převedena na hydroxidovou formu, eluováno s použitím 3N octové kyseliny), což vyneslo 0,10 g (0,44 mmol, 68%) požadovaného produktu, t.t. = dec > 270°C. FDMS: M⁺ + 1 = 227.

Analýza: vypočteno pro C8H10N4O4 . 0,2 AcOH: C, 42,36; H, 4,57; N, 23,52. Nalezeno: C, 41,96; H, 4,54; N, 23,55.

Příklad 10 (1 S*,2S*,4R‘,5R*,6S j 2-Amino-4-acetamidobicyklo[3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,4/?*,5R*,6S*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4-acetamidobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. K roztoku produktu z příkladu 8(c) (0,35 g, 1,0 mmol) o teplotě 0°C byl přidán po kapkách Acetylchlorid (0,09 g, 1,1 mmol) a triethylamin (0,20 g, 2,0 mmol) v CH2CI2 (20 ml), a výsledná reakční směs ohřátá na pokojovou teplotu přičemž byl míchán přes noc, načež byla rozpuštěna v Et₂O, promyta s použitím vodného NaHSO₄, pak ♦ »♦· > «9 « k · · 4 • · 9· solankou, sušena nad MgSO₄ a zahuštěna pod vákuem, což vyneslo surový acetamid, který byl přečištěn PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 67% EtOAc/hexany), čímž se získalo 0,35 g (88$, 0,88 mmol) požadovaného produktu jako bílá pevná látka, t.t. = dec 85 - 95°C. FDMS: M⁺ + 1 = 399.

Analýza: vypočteno pro Ci_gH₃oN20₇: C, 57,27 ; H, 7,58 ; N, 7,03 Nalezeno: C, 57,41; H, 7,28; N, 6,94.

(b) (1 S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-2-Amino-4-acetamidobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Roztok produktu z kroku (a) (0,30 g, 0,75 mmol), v EtOAc (30 ml) byl ochlazen na 0°C a probubláván bezvodého HCI v plynném stavu dokud roztok nedosáhl nasycení. Reakční směs byla míchán při 0°C po dobu dvou hod, zahuštěna do sucha, a výsledná pevná látka míchán v a směs 1N NaOH:THF 1:1 (celkový objem 20 ml) při pokojové teplotě přes noc. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, vodná směs upravena na pH = 2 s použitím 1N HCI, a přečištěna kationtovou iontoměničovou chromatografií (Dowex® 50X8-100, eluováno s použitím 10% pyridin/H2O). Rekrystalizace z H2O/2propanol (1:1) což vyneslo 0,09 g (0,37 mmol, 50 %) požadovaného produktu, t.t. = > 275°C. FDMS: M⁺ + 1 = 243. Analýza: vypočteno pro CioH₁₄N₂05 . 0,3 NaCl: C, 46,24; H, 5,43 ; N, 10,78 . Nalezeno: C, 45,93; H, 5,50; N, 10,88.

Příklad 11 (1 S*,2S*, 4R‘, 5R*,6S*)-2-Amino-4-benzoylaminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1S‘,2S*,4R‘,5R*,6S*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4benzoylaminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylát. Benzoylchlorid (0,16 g, 1,1 mmol) byl přidán po kapkách k 0°C teplému roztoku produktu z příkladu 8(c) (0,35 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,20 g, 2,0 mmol) v CH2CI2 (20 ml) a výsledná reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu přičemž byl míchán přes noc. Reakční směs byla rozpuštěna v Et₂O, promyta s použitím vodným NaHSO₄ pak solankou, sušeny nad MgSO₄ a zahuštěna pod vákuem což vyneslo surový amid který byl přečištěn PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 67% EtOAc/hexany), čímž se získalo 0,31 g (67%, 0,67 mmol) požadovaného produktu jako bílá pěna. FDMS: M⁺ + 1 =461. Analýza: vypočteno pro C24H32N2O7: C, 62,59; H, 7,00; N, 6,08. Nalezeno: C, 62,75; H, 6,70; N, 5,99.

(b) (1 S*,2S*,4R*5F?*,6S*)-2-Amino-4-benzoylaminobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Roztok produktu z kroku (a) (0,30 g, 0,75 mmol) v EtOAc (30 ml) byl ochlazen na 0°C a probubláván bezvodým HCI v plynném stavu dokud roztok nedosáhl nasycení. Reakční směs byla míchána při 0°C po dobu dvou hodin, zahuštěna do sucha, a výsledná pevná látka míchána ve směsi 1N NaOH:THF 1:1 (20 ml celkový objem) při pokojové teplotě přes noc. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, vodná směs upravena na pH = 2 s použitím 1N HCI, a přečištěna kationtovou iontoměničovou chromatografii (Dowex® 50X8-100, eluováno směsí 10% p y r i d i η/H ₂O). Rekrystalizace ze směsi H₂O/2-propanol, (1:1), vynesla 0,095 g (0,31 mmol, 58 %) požadovaného produktu, t.t. = dec > 275°C. FDMS: M⁺ + 1 = 305. Analýza: vypočteno pro Ci5Hi6N₂Os*0,3 2-propanol:

C, 59,25; H, 5,75; N, 8,69 .

Nalezeno: C, 59,50; H, 5,65; N, 8,32.

>♦ » · * ·

9 * «9 ··

99 ♦ 9 9 ·

9 9 »

9 9 ·

9 9 ·

9· ··

Příklad 12 (1 S*,2S*,4R*,5R*,6S*) 2-Amino-4-(methansulfonylamino)bicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4(methansulfonylamino)bicyklo[3.1.0]hexan-2,6dikarboxylát. K roztoku produktu z příkladu 8(c) (0,35 g, 1,0 mmol) a triethylaminu (0,21 g, 2,0 mmol) v CH2CI2 (25 ml) při teplotě 0°C byl přidán po kapkách methylsulfonylchlorid (0,13 g, 1,1 mmol) a výsledná reakční směs byla míchána při 0°C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla rozpuštěna v EtOAc, promyta s použitím vodného NaHSO4 a pak solankou, sušena nad MgSO4 a zahuštěna pod vákuem, což vyneslo surový methylsulfonamid, který byl přečištěn PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 67% EtOAc/hexany), čímž se získalo 0,44 g (990, 1,0 mmol) požadovaného produktu jako bílá pěna. FDMS: M⁺ + 1 = 435.

Analýza: vypočteno pro C₁₈H3oN₂08S: C, 49,76; H, 6,96; N, 6,45; S, 7,38. Nalezeno: C, 50,04; H, 6,68; N, 6,21; S, 7,38.

(b) (1 S*,2S*4R*,5R*,6S*)-2-Amino-4-(methansulfonylamino)bicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Roztok produktu z kroku (a) (0,40 g, 0,92 mmol), v EtOAc (30 ml) byl ochlazen na 0°C a probubláván bezvodého HCI v plynném stavu dokud roztoku nedosáhl nasycení . Reakční směs byla míchán při 0°E po dobu dvou hod, zahuštěna do sucha, a výsledná pevná látka míchán v a 1:1 směs 1N NaOH:THF (20 ml celkový objem) při pokojové teplotě přes noc. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, vodná • · ··♦· φ

• · ·· ···»

99 ♦ · · · • * · » • · · · • 9 9 9 směs upravena na pH = 2 s použitím 1N HCI, a přečištěn chromatografií (Dowex® 50X8-100, eluováno s použitím 10% pyridin/HZO). Rekrystalizace z H2O/2-propanol (1:1) což vyneslo 0,13 g (0,46 mmol, 50%) požadovaného produktu, t.t. = > 275°C. FDMS: M⁺ + 1 = 279. Analýza: Vypočteno pro C9H14N2O6S: C, 38,84; H, 5,07; N, 10,07 Nalezeno: C, 39,01; H, 5,21; N, 10,07.

Příklad 13 (1 S*,2S*,4R*,5/^:?*,6S*)-2-Amino-4-(methylaminokarbonylamino)-

(a) (1S*,2S*,4ft*,5R*,6S*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4(methylaminokarbonylamino)bicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. K roztoku produktu z příkladu 8(c) (0,35 g, 1,0 mmol) v CH2CI2 (25 ml) byl při teplotě 0°C po kapkách přidán methylisokyanát (0,07 g, 1,2 mmol) a výsledná reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu, přičemž byla míchána přes noc. Reakční směs byla rozpuštěna v EtOAc, promyta s použitím vodného NaHSO4 a pak solankou, sušena nad MgSO₄ a zahuštěna pod vákuem, což vyneslo surovou methylmočovinu, která byla přečištěna PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany), čímž se získalo 0,35 g (85%, 0,85 mmol) požadovaného produktu jako bílá pěna. FDMS: M⁺ + 1 = 414

Analýza: vypočteno pro C19H31 Ν₃Ο₇·0,5 H₂O: C, 54,01; H, 7,63; N, 9,95;. Nalezeno: C, 53,81; H, 7,52; N, 10,64.

4444 • 9 •	4 4 4 4 4	44	4444 4 4 4	• 4 4 4 4 4 4 4 4	44 4 4 4
4 4 4 ·	4 4 4
9 9	444	44		• 4	4 4	• 4

(b) (1S*,2 S*,4R*,5R*,6S*)-2-Amino-4-(methylaminokarbonylariino)bicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Roztok produktu z kroku (a) (0,30 g, 0,72 mmol) v EtOAc (30 ml) byl ochlazen na 0°C a probubláván bezvodým HCI v plynném stavu dokud roztok nedosáhl nasycení. Reakční směs byla míchána při 0°C po dobu jedné hodiny, zahuštěna do sucha a výsledná pevná látka míchána ve směsi 1N NaOH:THF 1:1 (20 ml celkový objem) při pokojové teplotě přes noc. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, vodná směs upravena na pH = 2 s použitím 1N HCI, a přečištěna kationtovou iontoměničovou chromatografií (Dowex® 50X8-100, eluováno s použitím 10% pyridin/H₂O). Rekrystalizace ze směsi H₂O/2-propanol (1:1) vynesla 0,12 g (0,46 mmol, 64%) požadovaného produktu, t.t. = > 275°C. FDMS: M⁺ + 1 = 258. Analýza: vypočteno pro CioHi₅N₃0₅*0,1 H₂O: C, 46,37; H, 5,91; N, 16,22. Nalezeno: C, 46,03; H, 6,01; N, 16,22.

Příklad 14 (1S*, 2S*, AR*, 5R*, 6S*) 2-Amino-4-(N, Ndicyklopropylmethylamino)bicyklo[3.1.0]hexan-2,6dikarboxylová kyselina

(a) (1S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4(N,N-dicyklopropylmethylamino)bicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylát. Cyklopropylmethylbromid (0,27 g, 2,0 mmol) byl při pokojové teplotě přidán po kapkách k roztoku produktu z příkladu ···· •4 444·

8(c) (0,32 g, 0,90 mmol) a triethylaminu (0,30 g, 3,0 mmol) v CH₃CN (25 ml) a výsledná reakční směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla zahuštěna pod vákuem a přečištěna PC-TLC (10% EtOAc/hexany až 67% EtOAc/hexany), čímž se získalo 0,33 g (78%, 0,70 mmol) požadovaného produktu jako světle žlutý olej. FDMS: M⁺ + 1 = 465. Analýza: vypočteno pro C25H90N2O6: C, 64,63; H, 8,68; N, 6,03. Nalezeno: C, 64,38; H, 8,60; N, 5,93.

(b) (1 S*,2S*,4R*,5R*,6S*)-2-Amino-4-(N,N-dicyklopropylmethylamino)bicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Roztok produktu z kroku (a) (0,28 g, 0,61 mmol) v EtOAc (30 ml) byl ochlazen na 0°C a probubláván bezvodým HCI v plynném stavu dokud roztok nedosáhl nasycení. Reakční směs byla míchána při 0°C po dobu 4 hodin, zahuštěna do sucha a výsledná pevná látka míchána ve směsi 1N NaOH:THF 1:1 (20 ml celkový objem) při pokojové teplotě přes noc. THF byl odstraněn za sníženého tlaku, vodná směs upravena na pH = 2 s použitím 1N HCI a přečištěna kationtovou iontoměničovou chromatografií (Dowex® 50X8-100, eluováno s použitím 10% py r i d i η/H ₂O). Rekrystalizace z H₂O/2propanol (1:1) vynesla 0,15 g (0,49 mmol, 80%) požadovaného produktu, t.t. = dec > 270°C. FDMS: M⁺ + 1 = 309.

Analýza: vypočteno pro Ci6H₂4N₂O₄,0,6 H₂O: C, 60,21; H, 7,96; N, 8,78. Nalezeno: C, 59,92; H, 7,99; N, 8,93.

Příklad 15 (1 S*,2S*, 5R*,6S*)-2-Amino-4-Z- karboxymethylenbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina (1 S*,2S*, 5R*,6S*)-2-amino-4-E-karboxymethylenbicyklo-[3.1.0]-hexan-2,6-dikarboxylová kyselina • ·

0* 0000 • 0 0 0 ·

0 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 • 0 00 0 0 0 «

0 0 · · 0 ·

0 0 ·

(a) (1 S*,2S*,4ft*,6S*)-D<^ethy 1-2-(N-terč.butyloxykarbonyl)amino-4-(benzyloxykarbonyl)methylenbicyklo[3.10]hexan-2,6-dikarboxylá\ Isomery A a B. Sodná sůl benzyldiethylfosfonoacetátu byla připravena přidáním natrium bis(trimethylsilyl)amidu (4,2 mmol) k bezvodému toluenovému roztoku benzyl diethylfosfonoacetátu (1,2 g, 4,2 mmol) při O°C. Sodná sůl byla rychle přidána k bezvodému toluenovému roztoku produktu z příkladu 5(a) (1,0 g,

2,8 mmol) při O°C a směs byla míchána po dobu 15 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána dokud nebylo stanoveno její ukončení TLC. Pak byla přidána 1N HCI a reakční směs byla extrahována pomocí ethylacetátu. Spojené organické vrstvy byly promyty s použitím vodného NaCI a sušeny pomocí MgSCU. Organické podíly byly zahuštěny a surový produkt přečištěn pomocí HPLC (EtOAc/hexany), čímž se získalo 1,3 g (94%) směsi dvou isomerú. FDMS: M⁺ - 1 = 486. Analýza:, vypočteno pro C26H33N1O8

C, 64,05; H, 6,82; N, 2,87. Nalezeno: C, 64,04; H, 6,87; N, 2,96.

(b) (1 S*,2S*,5R*,6S*)-Diethyl-2-amino-4-E-(benzyloxykarbonyl)methylenbicyklo[3.1,0]hexan-2,6dikarbaxylát, Isomer A a (1 S*,2S*,4R*,6S*)-Diethyl-2amino-4-Z-(benzyloxykarbonyl)methylenbicyklo[3 1,0]hexan-2,6-dikarboxylát, Isomer B.

Bezvodý plynný HCI byl zaváděn do EtOAc roztoku produktu z kroku (a) (0,4 g,0,82 mmol), a to při teplotě 0 °C. Takto získaná reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána dokud nebyla kompletní podle TLC. Organické podíly byly děleny pomoc! vodného NaHCO3, sušeny s použitím K2CO3 a ·< ··· · • · · · · « ·

9 ♦ · * · ♦ • · · « · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 zahuštěny pod vakuem. Čištění s použitím HPLC (EtOAc/hexany) vyneslo 0,154 g (48%) isomeru A a 0,13 g (41%) isomeru B.

Isomer A	: FDMS:	M+ + 1	= 388. Analýza:	vypočteno	pro
C2i Η2δΝ 10	6: C, 65,10; H, 6,50;	N,3,62.
Nalezeno:	C, 64,91;	H, 6,40; N,	3,83.
Isomer B:	FDMS:	M+ + 1	= 388. Analýza:	vypočteno	pro
C2i H2sN 10	6+0,5 ekv	. CH2CI2: c	, 60,07; H, 6,10; N,	3,26.
Nalezeno:	C, 60,33;	H, 6,05; N,	3,43.

(c) (1 S*,2S*,5f?*,6S*)-2-Amino-4-E-karboxymethylenbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Produkt ze stupně (b), Isomer A (0,134 g, 0,35 mmol), byl míchán v 5 ml 2N NaOH a 2 ml THF po dobu 5 hod. Reakční směs byla upravena na pH = 7 s použitím 1N HCI a zahuštěna do sucha. Výsledná pevná látka byl rekonstituovány ve vodě při a pH = 10 a nanesen na. aniontovou iontoměničovou pryskyřici (Bio-Rad® AG1-X8, eluován s použitím 2N octová kyselina), čímž se získalo 0,038 g (45%) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 242. Analýza: vypočteno pro CioHhNOs + 0,14 ekv. NaCl: C, 48,16; H, 4,44; N, 5,62. Nalezeno: C, 48,15; H, 4,29; N, 5,36.

(d) (1 S*,2S*,5R*,6S*)-2-Amino-4-Z-karboxymethylenbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Produkt ze stupně (b), Isomer B (0,107 g, 0,28 mmol), byl míchán v 5 ml 2N NaOH a 2 ml THF po dobu 5 hodin. Reakční směs byla upravena na pH = 7 s použitím 2N HCI a zahuštěna do sucha. Výsledná pevná látka byla rekonstituována ve vodě při pH = 10 a nanesena na aniontovou iontoměničovou pryskyřici (Bio-Rad© AG1-X8, eluováno s použitím 2N octové kyseliny), čímž se získalo 0,050 g (75%) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 242.

Analýza: vypočteno pro C10H11NO6 + 1,0 ekv. H₂O: C, 46,34;

H, 5,06; N, 5,40 . Nalezeno: C, 46,43; H, 5,04; N, 5,45.

4444

Příklad 16 (1 S*, 2S*,5/?*,6S*)-2-Amino-4-methylenbicyklo[3.1. 0]hexan-2,6dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,5F?*,6S*)-Diethyl-2-(N-terc.butyloxykarbonyl)~ annino4-methylenbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylát. Natři um bis(trimethylsilyl)amid (4,2 mmol) byl přidán ke kaši methyltrifenylfosfonium bromidu(1,5 g, 4,2 mmol) v bezvodého THF při O°C. Roztok produktu z příkladu 5(a) (0,75 g, 2,1 mmol) v bezvodého THF byla přidána k Reakční směs nádobě a míchán pro přes noc při O°C. 1N HCI byl přidán a reakční směs byla extrahovány pomocí ethyl acetát.. Spojené organické vrstvy byly promyta s použitím vodným NaCl a sušeny s použitím MgSO₄. organické podíly byly zahuštěna a surový produktu byl přečištěn pomocí HPLC (EtOAc/Hexany) čímž se získalo 0,52 g (70%) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 354.

(b) (1 S*, 2S*, 5F?*,6S*)-2-Amino-4-methylenbicyklo[3.1 .Ojhexan2,6-dikarboxylová kyselina. Produkt ze stupně (a) (0,36 g, 1,0 mmol) byl míchán v 1 mi TFA pro 1 hodiny, zahuštěna a rozpuštěny v 5 ml THF. Reakční směs byl upravena na pH = 13-14 s použitím 1N NaOH a míchán pro 2 hod. Reakční směs byla zahuštěna a upravena na pH = 10 s použitím 1N HCI . Výsledná materiál byl nanesen na aniontovou iontoméničovou pryskyřici (Βίο-Rad® AG1-X8, eluován s použitím 1N octová kyselina) čímž φ · «φ • Φ φφφφ

ΦΦ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ φφ φφ se získalo 0,061 g (31%) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 198. Analýza: vypočteno pro C9HHNO4 + 0,25 ekv. H₂O: C, 53,60; H, 5,75; N, 6,94. Nalezeno: C, 53,65; H, 5,64; N, 6,85.

Příklad 17 (1 S*,2S*,5R*,6S*)-2-Amino-4-(Z)-(diethylfosfonomethylen)bicyklo-[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina (1 S*,2S*,5F?*,6S*)-2-Amino-4-(E)-diethylfosfonomethylen)bicyklo[3.1.0]hexan-2,6-di karboxylové kysel ina

(a) (1 S *, 2 S*,5R*, 6 S*)-D i ethyl-2-(N-terč. buty loxykarbonyl )a mi no-4((E a Z)-diethylfosfonomethylen)bicyklo[3.1.0] hexan-2,6-d i karboxylát, Isomery A a B. Sodná sůl tetraethylmethylendifosfonátu byla připravena přidáním natrium bis(trimethylsilyl)amidu (2,1 mmol) k bezvodému toluenovému roztoku tetraethylmethylendifosfonátu (0,6 g, 2,1 mmol) při 0°C. Sodná sůl byla rychle přidána k bezvodého toluenovému roztoku produktu z příkladu 5(a) (0,5 g, 1,4 mmol) při 0°C a směs byla míchána po dobu 15 minut. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána dokud nebylo TLC stanoveno ukončení reakce. Byla přidána 1N HCI a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyta s použitím vodné NaCl a sušeny pomocí MgSO4. Organické podíly byly zahuštěny a surový produkt přečištěn pomocí HPLC (EtOAc/hexany), čímž se získalo 0,190 g (28%) isomeru A a 0,119 (17%) isomeru B.

• ·

Isomer A (E isomer): FDMS: M⁺ + 1 = 490. Přesná hmotnost vypočteno pro C22H36NO9P: 490,2206. Nalezeno: 490,2202

Isomer B (Z isomer): FDMS: M⁺ + 1 = 490.

(b) (1 S*,2S*,5/^:?*6S*)-2-Amino-4-(Z)-diethylfosfanomethylenbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Produkt z kroku (a), isomer A (0,15 g, 0,31 mmol), byl míchán v 2 ml TFA po dobu 1 hodiny, zahuštěn a rozpuštěn v 5 ml THF. Reakční směs byla pak podrobena působení 2 ml 1N NaOH po dobu 5 hodin. Reakční směs byla zahuštěna a upravena na pH = 10 s použitím 1N HCI.

Výsledný materiál byl nanesen na aniontovou iontoměničovou pryskyřici (Bio-Rad® AG1-X8), eluován s použitím 1N HCI a re krystalizován z H2O, čímž se získalo 0,03 g (27 %) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 334. Analýza: vypočteno pro C13H20NO7 P + 2,6 ekv. HCI: C, 36,48; H, 5,32; N, 3,27. Nalezeno: C, 36,33; H, 5,50; N, 3,72. Podobně se mohou také připravit obě titulní sloučeniny pokud se vychází z isomeru B nebo isomeru C.

Příklad 18 (1 S*,2S*,5R*,6S*)-2-Amino-4-fosfonomethylenbicyklo[3.1.0] h exa n-2,6-d i karboxylové kyselina

PO H

HO

NH ···· ·* ··»· • · ·· • · · • · « • · · · • · · · ·· • · · · • · · ♦ • · · « • · · · ··- <· (a) (1 S*,2S*,5F?*,6S*)-2-Amino-4-fosfonomethylenbicyklo[3.1.0]-hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Produkt z příkladu 17(a), Isomer A (0,15 g, 0,31 mmol), byl míchán v 2 ml TFA po dobu 1 hodiny a získaná směs byla zahuštěna. Výsledná reakční směs byla při refluxování přes noc podrobena působení 6N HCI, pak zahuštěna a výsledný produkt byl triturován v H2O a IPA čímž se získalo 0,005 g (5%) požadovaného produktu.

FDMS: M⁺ + 1 = 278.

Příklad 19 (1 S*,2S*,5R*,6S*)-2-amino-4-Zkyanomethylenbicyklo[3.1.0.]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina (1 S*,2S*,5R*,6S*)-2-amino-4-Ekyanomethylenbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina

£ i (a) (1 S*,2S*,5f?*,6S*)-Diethyl-2-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino-4kyano-methylenbicyklo[3.1.0]hexan-2,6dikarboxyát, Isomerů A a B. Sodná sůl diethylkyanomethylfosfonátu byla připravena přidáním kalium bis(trimethylsilyl)amidu (2,6 mmol) k bezvodému toluenového roztoku diethyl kyanomethylfosfonátu (0,45 g, 2,6 mmol) při 0°C. Sůl byla rychle přidána k produktu z příkladu 5(a) (0,6 g, 1,7 mmol) při 0°C a získaná směs byla míchán po dobu 15 minut. Reakční směs byl ponechána ohřát na pokojovou teplotu a míchána dokud nebyl TLC stanoven ukončený průběh. Po přidání 1N HCI byla směs extrahována pomocí ethylacetátu. Spojené

«···	•	99		«···	• 9	• 9
•	99	9	9	9	• 9	•	•
9	•	9	9	9	9 9	•	•
a	•	« 9	•	9	9 9 9	•	9
• 9	9	9	9	9 9	9 ·	•	9

organické vrstvy byly promyty s použitím vodného NaCl a sušeny s použitím MgSC>4· Organické podíly byly zahuštěny a surový produkt přečištěn pomocí HPLC (EtOAc/hexany), čímž se získalo 0,525 g (82%) směsi dvou isomerů. Isomer A a Isomer B byíy odděleny pomocí HPLC (EtOAc/Hexany).

Isomer A: M⁺ + 1 = 379. Přesná hmotnost, vypočteno pro

C’₉H26N₂O6 ( + H) - 379,1869. Nalezeno: 379,1875 Isomer B: M⁺ = 378 (b) (1 S* 2S*,5f?*,6S*)-2-amino-4-kyanomethylenbicyklo[3.1.0.]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Produkt ze stupně (a), isomer A (0,15 g, 0,39 mmol), byl míchán v 5 ml TFA po dobu 1 hodiny, zahuštěn a rozpuštěn v 5 ml THF. Reakční směs byla pak 5 hodin podrobena působení 5 ml 1N NaOH. Reakční směs byla upravena na pH = 7 s použitím 1N HCI a zahuštěna do sucha. Výsledná pevná látka byla rekonstituována ve vodě a byla upravena na pH = 10, nanesen na aniontovou iontoměničovou pryskyřici (BioRad© AG1-X8), eluován s použitím 2N octová kyselina, čímž se získalo 0,032 g (36%) požadovaného produktu. FDMS: M⁺ + 1 = 223. Analýza: vypočteno pro C10H10N2O4 + 0,3 ekv. H₂O: C, 52,77; H, 4,69; N, 12,31. Nalezeno: C, 52,53; H, 4,76; N, 12,17.

Příklad 20 (1 S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-Aminobicyklo[3.1,0]hexan-2,4,6-trikarboxylová kyselina

• · ···· · 9 9 9 9 9 9 9 9 e e · · · · · · · ·

9 9 · · 9 9 9 ·

9 9 9 9 999 99 9

9 · 9 9 9 · * 9 9

999 99 9 9 99 «9 (a) (1 S*,2S*,4F?*,5S*,6S*)-Diethyl 2-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino-4-kyanobicyklo-[3.1,0]hexan-2,6dikarboxylát. K roztoku produktu z příkladu 8(a) (1,45g, 2,84 mmol) v suchém dimethylsulfoxid (20ml) byl přidán natrium kyanid (700mgs, 5eq) a reakční směs míchán při 40°C po dobu 48 hod.

Reakční směs byla ponechána ochladit a pak nalit do vody (200ml). Vodná fáze byl extrahována diethyl er třikrát a spojené ereal extrakty promyta s použitím voda a sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a evaporace pod vákuem vynesla a žlutou pěnu (880mg). Tento surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (eluent diethylether 25% hexan), což poskytlo požadovaný nitrile jako čirá guma (670 mg ) .

¹H NMR (300 MHz, CDCI₃, δ ppm) 1,30 (6H, t, CO₂CH₂CH₃ x 2), 1,42 (9H, s, t-Butyl ), 1,58 (1H, dd, C₃-H) , 2,10 ( 1H, dd, C₆-H) , 2,30 (2H, m, C1-H + C₅-H) , 3 .05 (1H, dd, C₃-H) , 3 .55 (1H, m, C₉-H) , 4,20 (4H, m, -CO₂CH₂CH₃ x 2) , 5,40 (1K, s, NH).

(b) (1 S*,2 S*,4R*,5S*,6S*)-2-Aminobicyklo[3.1 .Ojhexan-2,4,6trikarboxylová kyselina. Směs produktu ze stupně (a) (64mg, 0,175 mmol) a 2 M kyselina chlorovodíková(2ml) byl zahříván při 90°C v hermeticky utěsněné nádobě po dobu 48 hod.

Po ochlazení byla reakční směs odpařena pod vákuem, což poskytlo bílou pevnou látku, (80mg), která byla rozpuštěna v minimálním množství vody a přečištěna kationtovouioitoměničovou chromatografií (Dowex® 50X8-100) kolona byla eluována opět s použitím H₂O, H₂O:THF 1:1 a H₂O. Amino kyselina byla závěrem eluována směsí H₂O:pyridin (9:1). Pyridin byl odstraněn pod vákuem a zbylá pevná látka znovu rozpuštěna ve vodě a za mrazu sušena, což poskytlo požadovaný amino kyselina jako a chmýřovitá bílá pevná látka (38mg). t.t. > 300°C.

• · · · • · · · • · · · « · ♦ · · · • fl flflfl ···· • · ··· ······ · · fl··· ···· • fl flflfl ·· ·· ·· fl· ¹H NMR (300 MHz, D₂O δ ppm): 1,35 (1H, dd, C₃-H) , 1,65 (1H, dd, C₆-H) , 1,94 (1H, m, C₅-H) , 2,00 (2H, m, Ci-H + C₃-H) , 3,18 (1H, m, C₄-H) .

Příklad 21 (1 S*,2S*,4F?*,5S*,6S*)-2-Amino-4-kyanobicyklo[3.1.0]hexan -2,6-dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino-4kyanobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. K roztoku produktu z příkladu 20(a) (200mg, 0,55mmoi) v tetrahydrofuranu (2ml) byl přidán 1 molární roztok hydroxid lithného (1,2 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 8 hod.

Reakční směs byla rozpuštěna ve vodě, okyselena s použitím 1 molární kyseliny chlorovodíkové a extrahována třikrát s použitím ethylacetátu. Spojené organické extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného, sušeny nad síranem hořečnatým, směs byla zfiltrována a odpařena pod vákuem, což poskytlo a bílý sklovitý produkt (180mg).

Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu (eluent 5% ledová octová kyselina v ethylacetátu), což poskytlo požadovanou dikarboxylovou kyselinu jako bílou pevnou ·· 0 0

00 0 0 · 0 · 0 000 0000

00 0 000 00 0 0 0000 0000 • 00 00 00 00 00 látku (120mg). ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm): 1,38 (9H, s, t-butyl), 1,58 (1H, dd, C₃-H) , 1,82 (1H, dd, C₆-H), 2,22 (1H, m, Cs-H), 2,36 (1H, m, Ci-H), 2,60 (1H, dd, C₃-H), 3,40 (1H, m, C₄H), 7,30 (1 H, s, NH).

(b) (1 S*,2S*,4R*,5S*,6S*)-2-amino-4-kyanobicyklo[3.1 .Ojhexan2,6-dikarboxylová kyselina. Produkt ze stupně (a) (120 mg, 0,38 mmol) byl rozpuštěn v trifluoroctová kyselina (5 ml) a míchán při pokojové teplotě pro 2 hod. Reakční směs byla odpařena pod vákuem, zbytek znovu rozpuštěny ve vodě a azeotropicky odpařena pod vákuem, což poskytlo bílou pevnou látka (62mg). Surová pevná látka byla znovu rozpuštěna v minimu vody a přečištěna kationtovou iontoměničovou chromatografií (Dowex® 50X8-100; kolona eluována opět s použitím H2O, H2O: THF a H₂O 1:1. Aminokyselina byl závěrem eluována s použitím směsi H₂O:pyridin 9:1). pyridin byl odstraněn pod vákuem a pevná látka znovu rozpuštěny ve vodě a za mrazu-sušeny což poskytlo amino kyselina jako a chmýřitá bílá pevná látka ( 35mg). t.t . 240-242°C. ¹H NMR (300MHz, D₂O, δ ppm): 1,85 (1H, dd, C1-H) , 2,21 (1H, t, C₆-H) , 2,42 (1H, dd, C1-H) ,2,60 (2H, m, C1-H + C_s-H) , 3,83 (1 H, m, C₄-H) .

Příklad 22 (1S*. 2S*, 4R*, 5S*, 6S*) -2-Amino-4-karboxamidobicyklo[3.1. Ojh exa n-2,6-di karboxylová kyselina

H • · · · • · · ·

(a) (1 S*,2S*,4R*, 5S*,6S*)-2-(N-terc.butyloxykarbonyl)amino-4karboxamidobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. K roztoku produktu z příkladu 20(a) (145mg, 0,40mmol) v absolutním ethanol (1ml) při 0-5°C byl přidán (1) 30% peroxid vodíku (0,157ml) (2) 6M hydroxid sodný (0,20ml). Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplota a míchána další 4 hodiny, načež byla rozpuštěna v dalším podílu vody (4ml).

Po 72 hodinách byla reakční směs okyselena s použitím 2M kyseliny chlorovodíkové extrahovány třikrát s použitím ethyl acetát. Spojené organické extrakty byly promyta nasyceným chlorid sodný roztoku, sušeny nad síranem hořečnatým, směs byla zfiltrována a odpařena pod vákuem což poskytlo bílou pevnou látka (84mg). Surový produktu byl přečištěn chromatografií na silikagelu (eluent 5% ledová octová kyselina v ethylacetátu) což poskytlo požadovaný kyselina jako bílá pevná látka (34mg). ¹H NMR (300MHz, DMSO-db, δ ppm): 1,42 (9H, s, tbutyl), 1,65 (1H, dd, C₃-H) , 1,75 (1H, široký pík s, C₆-H) , 2,08 (2H, m, Ci-H + C₃-H) , 2,14 (1H, m, C₅-H) , 3 .10 (1H, m, C₄-H) , 6,90 (1H, s, NH), 7,44 (1H, s, NH), 7,64 (1H, s, NH), 12,35 (2H, široký hrb, 2 X CO2H ) .

(b) (1S*,2 S*,4R*,5S*,6S*)-2-Amino-4-karboxamidobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina. Roztok produktu z kroku (a) (34mg, 0,1mmoi) v trifluoroctová kyselina (5ml) byl míchán při pokojové teplotě pro 2 hod. Reakční směs byla pak odpařena pod vákuem do sucha, znovu rozpuštěny ve vodě a pak azeotropicky odpařena pod vákuem při 70°C. Surový pevná látka byl rozpuštěny v minimum objem voda a přečištěn kationtovouiontoměničovou chromatografií (Dowex® 50X8-100; kolona eluována postupně s použitím H₂O, H₂O:THF 1:1 a opět H₂O. amino kyselina byl závěrem eluován s použitím FhCLpyridin 9:1).

• · · · • · · · « · · · • · · · · · · · · ·. • · ··· » · · · • · · · · ··· · · · « · · · · · · · · · · • · ··· · · · · · · · · pyridin byl odstraněn pod vákuem a zbylá pevná látka znovu rozpuštěny ve vodě a za mrazu-sušeny což poskytlo požadovaný amino kyselina jako a chmýřitá bílá pevná látka (12 mg), t.t. 260262°C.

¹H NMR (300MHz, D₂O, δ ppm): 1,95 (1H, dd, C₃-H), 2,30 (1H, d, C₆-H), 2,42-2,64 (3H, m, 0,-H + C₃-H + C₅-H). 3,78 (1H, m, C₄-H).

Příklad 23 (1 S*,2S*,4R*,5ř?*,6R*)-2-Amino-4-hydroxybicyklo[3.1.0] hexan-2,6dikarboxylová kyselina

(a) (1 S*,2S*,4R*,5R*,6R*)-Diethyl 2-N-t-butyloxykarbonylamino-4hydroxybicyklo-[3.1,0]hexan-2,6dikarboxylát. Kalium hyperoxid (0,52 g, 7,4 mmol) byl přidán v jednom podílu k 0 °C teplému roztoku produktu z příkladu 8a (1,90 g, 3,7 mmol) v bezvodém DMSO (20 ml). Po přidání veškerého množství byla chladící lázeň odstraněna a reakční směs ponechána ohřát na okolní teplotu, přičemž byla míchána po dobu 2 hodin. Reakční směs byla rozpuštěna v EtOAc, promyta nasyceným vodným Na₂S₂O₃, sušena nad MgSO₄ a zahuštěna za sníženého tlaku, což vyneslo surový derivát methanolu, který byl přečištěn pomocí PC-TLC (4mm SiO₂ rotor 10% EtOAc/hexany až 50% EtOAc/hexany), čímž se získalo 0,29 g (22%, 0,81 mmol) požadovaného produktu ve formě bílé pěna. FDMS. M⁺ + 1 = 258.

β · · · • · • · · ·· · ·· ··· ·· · · · · · • · · » « · · · · · · · · · · · · · » ·· · ©* · · ·· * ·

Analýza: vypočteno pro Ci7H27N07*0,75 H2O: C, 55,05; H, 7,74; N, 3,78. Nalezeno: C, 55,39; H, 7,63; N, 3,38.

(b) Roztok produktu z kroku (a) (0,24 g, 0,67 mmol) v EtOAc (30 ml) byl ochlazen na 0°C a probubláván bezvodým HCI v plynném stavu, dokud roztok nedosáhl nasycení. Chladící lázeň byla odstraněna a reakční směs míchána při okolní teplotě po dobu dvou hodin, zahuštěna do sucha a výsledná pevná látka byla míchána ve směsi 1N NaOH:THF (1:1) (celkový objem 20 ml) při okolní teplotě přes noc. Reakční směs byla upravena na pH = 7 s použitím 1N HCI a zahuštěna za sníženého tlaku. Výsledné pevné látky byly rekonstituovány v H₂O, upraveny na pH = 12 s použitím 1N NaOH a přečištěny aniontovou iontoměničovou chromatografií (BioRad® AG1-X8: acetátová forma byla převedena na hydroxidovou formu, bylo eluováno s použitím 3N octové kyseliny), což vyneslo 0,12 g (0,58 mmol, 86%) požadovaného produktu, t.t. = dec > 270°C. FDMS: M⁺ + 1 202.

Analýza: vypočteno pro C8H11NO5: C, 47,76; H, 5,51; N, 6,96. Nalezeno: C, 47,52; H, 5,80; N, 6,72.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce ve kterém:

   (a) R¹ znamená fluor, XOR³, XNR⁴R⁵, SO3H, tetrazol-5-yl, CN nebo PO3R⁶2 a R² znamená vodík; nebo (b) R¹ a R² každý z nich znamená fluor; nebo (c) R¹ a R² společně znamenají=O, =NOR⁷ nebo =CR⁸R⁹;

   nebo (d) jeden ze substituentů R¹ a R² znamená amino a druhý znamená karboxyí; nebo (e) R¹ znamená N3, (CH2)mCOOR^3a, (CH2) mPO₃R^6a2 , NHCONHR^3b nebo NHSÓ₂R^3c a R² znamená vodík; nebo (f) R¹ a R² společně znamenají^CHCOOR³⁶, =CHPO3R^6a2 nebo =CHCN; a

   R³ znamená vodíkový atom; (1-6C)alkylovou skupinu; (3-6C)alkenylovou skupinu; (3-6C)alkinylovou skupinu; popřípadě substituována aromatickou skupinu; popřípadě substituovanou heteroaromatickou skupinu; nearomatickou karbocyklickou skupinu; nearomatickou heterocyklickou skupinu; nearomatickou monocyklickou karbocyklickou skupinu kondenzovanou s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami; nearomatickou monocyklickou heterocyklickou skupinu kondenzovanou s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými ···· · ·· ···· ·· ·· • «· » · · * · · « • * · · · 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 skupinami; nebo (1-6C)alkyl, (3-6C)alkenyl nebo (3-6C)alkinylovou skupinu, která je substituována jednou, dvěma nebo třemi skupinami, vybranými nezávisle ze souboru, do kterého patří popřípadě substituovaná aromatická skupina, popřípadě substituovaná heteroaromatická skupina, nearomatická karbocyklická skupina, nearomatická heterocyklická skupina, nearomatická monocyklická karbocyklická skupina kondenzovaná s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami a nearomatická monocyklická heterocyklická skupina kondenzovaná s jednou nebo dvěma monocyklickými aromatickými nebo heteroaromatickými skupinami;

   R^3a, R^3b a R^3c mají význam stejný, jak je definován pro R³;

   X znamená vazbu, CH₂ nebo CO; m znamená celé číslo 1 až 3;

   R⁴ znamená COR¹⁰ nebo má význam, který je definován pro R³;

   R⁵, R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ mají význam stejný, jak je definován pro R³;

   R⁶ znamená vodík nebo (1-6C)alkylovou skupinu; a R^6a má význam, který je definován pro R⁶;

   nebo její netoxický metabolicky labilní ester nebo amid nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které:

   (a) R¹ znamená fluor, XOR³, XNR⁴R⁵, SO3H, tetrazol-5-yl, CN nebo PO3R⁶2 a R² znamená vodík; nebo (b) R¹ a R² každý z nich znamená fluor; nebo (c) R¹ a R² společně znamenají = O, =NOR⁷ nebo =CR⁸R⁹;

   nebo • BBB Β ·· BBBB BB BB

   BBB » · · · · Β Β

   Β Β ΒΒΒ ΒΒΒΒ (d) jeden ze substituentů R¹ a R² znamená aminoskupinu a druhý znamená karboxyskupinu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, ve které (a) R¹ znamená fluor; XOR³; XNR⁴R⁵; SO3H; tetrazol-5-yl; CN nebo PO₃H₂; X znamená vazbu, CO nebo CH₂; R³ znamená vodíkový atom nebo (1 -6C)alkylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním nebo dvěma substítuenty vybranými nezávisle ze souboru, který zahrnuje halogen, (1 -4C)alkyl a (1 -4C)alkoxyskupinu; fenyl(1-4C)alkyl nebo difenyl(1-4C)alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována na fenylu jedním nebo dvěma substítuenty vybranými zeb souboru, do něhož patří halogen, (l-C)alkyl a (1-4C)alkoxyskupina; R⁴ znamená vodík, (1-6C)alkanoyl, benzoyl, (36C)cykloalkyl(1 -4C)alkyl nebo (1-6C)alkyl; a R⁵ znamená vodík, (3-6C)cykloalkyl(1-4C)alkyl nebo (1-6C)alkyl; a R² znamená vodík; nebo (b) R¹ a R² znamenají oba fluor; nebo (c) R¹ a R² společně znamenají =0, =NOH, nebo = CR⁸R⁹, kde každý ze substituentů R⁸ a R⁹ nezávisle znamená vodíkový atom, (1-6C)alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo dvěma substítuenty vybranými ze souboru, do něhož patří halogen, (1 -4C)alkyl a (1-4C) alkoxyskupina; nebo (d) jeden ze substituentů R¹ a R² znamená aminoskupinu a druhý znamená karboxylovou skupinu; nebo (e) R¹ znamená N3, CH2COOR^3a, CH2PO₃R^6a2, NHCONHR^3b nebo NHSO₂R^3c; R^3a znamená vodík nebo (1-6C)alkyl; R^3b znamená (1-6C)alkyl; R^3c znamená (1-6C)alkyl; R² znamená vodík a každý ze substituentů R^ba nezávisle znamená vodík nebo (1 -6C)alkyl; nebo ·ΦΦ· · «♦·»·· ·· φφ • · · · φ · φφφφ φ φ φ · · φφφ· φ φφφφ φφφφφφ (f) R¹ a R² společně znamenají = CHCOOH, = CHPO₃H₂, = CHPO₃(C₂H₅)2 nebo =CHCN
4. 4. Sloučenina podle nároku 2, ve které (a) R¹ znamená fluor; XOR³; XNR⁴R⁵; SO₃H; tetrazol-5yl; CN nebo PO₃H₂; X znamená vazbu, CO nebo CH₂; R^{3 *} znamená vodíkový atom nebo (1-6C)alkylovou skupinu; fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými nezávisle ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C)alkyl a (1-4C)alkoxyskupina; fenyl (1-4C)alkyl nebo difenyl(1-4C)alkylová skupina, která je nesubstituované nebo je substituována na fenylu jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru, do něhož patří halogen, (1-4C)alkyl a (1-4C)alkoxyskupina; R⁴ znamená vodík, (1-6C)alkanoyl nebo (1-6C)alkyl; a R⁵ znamená vodík nebo (1 -6C)alkyl; a R² znamená vodík; nebo (b) R¹ a R² jsou stejné, přičemž každý z nich znamená fluor;

   nebo (c) R¹ a R² společně znamenají=O, =NOH, nebo =CR⁸R⁹ , kde každý z uvedených zbytků R⁸ a R⁹ nezávisle znamená vodík atom, (1-6C)alkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je nesubstituována nebo substituována jedním nebo dvěma substituenty vybranými z halogen, (1-4C)alkyl a (1-4C)alkoxyskupinu; nebo (d) jeden ze substituentů R¹ a R² znamená aminoskupinu a druhý znamená karboxylovou skupinu.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, ve které R znamená fluor, hydroxyl, PO₂H₂, methoxyskupinu, aminoskupinu;

   azidoskupinu, acetylaminoskupinu, benzoylaminoskupinu, methansulfonylaminoskupinu, methyl, aminokarbonylaminoskupinu, Ν,Ν-dicyklopropylmethyl, karboxylovou skupinu, kyanoskupinu ···· · ·· ··«· ·· • · · · · · · ♦ · * © · ··© ···© • ··« · ··· ·© © ·· · ···· ··©· ·· ··· ·· ·· ·· ©· nebo karboxamidoskupinu a R² znamená vodík, nebo R¹ a R² společně znamenají=O, =NOH, =CHCO₂H, =CH₂, =CHPO₃ (C₂H5)₂, = CHPO₃H₂ nebo =CHCN.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1 vybraná ze soboru, do kterého patří (1 S*,2S*,5R*,6R*)-2-amino-4-oxobicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina;

   (1 S*,2S*,5R*,6R*)-2-amino-4-[anti]-hydroximino-bicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina;

   (1 S*,2S*,5R*,6R*)-2-amino-4-[syn]-hydroximinobicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina;

   (1 S*,2R*,4S*,5S*,6S*)-2-ammo-4-fluorbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina;

   (1 S*,2S*,5R*,6S*)-2-amino-4-Z-karboxymethylenbicyklo[3.1.0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina a (1 S*,2S*,5R*,6S*)-2amino-4-methylenbicyklo[3.1,0]hexan-2,6-dikarboxylová kyselina.
7. 7. Způsob přípravy sloučeniny podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že (a) se hydrolyzuje sloučenina vzorce ve kterém R¹¹ znamená vodíkový atom nebo acylovou skupinu a R¹² znamená karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu nebo její sůl;

   (b) se hydrolyzuje sloučenina vzorce • · • · · • · • · · • · · · • · ··· · *· (lil) ve kterém R¹³ znamená karboxylovou esterifikovanou karboxylovou skupinu, a R¹⁴ nezávisle, představují vodíkový atom, (2-6C) alkanoylovou skupinu, (1-4C) alkylovou skupinu, (3-4C) alkenylovou skupinu nebo fenyl (1-4C) alkyl skupinu ve kterém fenyl je nesubstituována nebo substituována halogenem, (1-4C) alkyl nebo (1-4C) alkoxy, nebo sůl některé z těchto sloučenin; nebo skupinu nebo a R¹⁵, každý (c) se zbaví chránění sloučenina vzorce (IV) ve kterém

   R¹⁸ znamená vodíkový atom nebo skupinu chránící dusík a každá ze skupin R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle znamená vodíkový atom nebo skupinu chránící karboxylový zbytek nebo jeho sůl; a poté, pokud je to nutné a/nebo žádoucí (i) se sloučenina vzorce I znovu rozpustí;

   (ii) sloučenina vzorce I se převede na její netoxický, metabolicky labilní ester nebo amid ; a/nebo;

   ···· (iii) sloučenina vzorce I nebo její netoxický metabolicky labilní ester nebo amid se převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
8. 8. Farmaceutická formulace, která obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelný nosič, rozpouštědlo nebo excipient.
9. 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro úpravu funkce metabotropického glutamátového receptoru.
10. 10. Sloučenina vzorce (II) ve kterém

    R¹¹ znamená vodíkový atom nebo acylovou skupinu;

    R¹² znamená karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, a

    R¹ a R² mají význam definovaný v nároku 1, nebo její sůl.
11. 11. Sloučenina vzorce o

    (III) ·* ···· ·· ·· • · · · · · · • · · 9 · · ·

    9 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 9 9 9 9

    99 99 99 99 ve kterém

    R¹³ znamená karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu a

    R¹⁴ a R¹⁵ každý z nich nezávisle znamená vodíkový atom, (2-6C)alkanoylovou skupinu, (1-4C)alkylovou skupinu, (3-4C)alkenylovou skupinu nebo fenyl(1-4C)alkylovou skupinu ve které fenyl je nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, (1-4C) alkylem nebo (1-4C) alkoxylem a

    R¹ a R² mají význam definovaný v nároku 1, nebo sůl některé z těchto sloučenin.
12. 12. Sloučenina vzorce

    -t (IV) ve kterém

    R¹⁸ znamená vodíkový atom nebo nitrogen protecting skupinu a každý z R¹⁶ a R¹⁷ nezávisle znamená vodíkový atom nebo skupinu chránící karboxyl, a

    R¹ a R² jsou uvedeny v nároku 1, nebo sůl některé z těchto sloučenin.