CN100582087C - 2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸酯衍生物 - Google Patents

2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸酯衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明的目的在于提供经口活性高的、对组II代谢型谷氨酸受体发生拮抗的药物，该药物对精神分裂症、忧虑及其相关疾病、抑郁症、两极性情感障碍、癫痫等精神医学性障碍的治疗和预防等有效。上述课题通过式[I]所示的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物解决：见右式。[式中，R1和R2相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基等，X表示氢原子或氟原子，Y表示-OCHR3R4等(式中，R3和R4相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基等，n表示整数1或2)]。

Description

2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物
技术领域
本发明涉及可用作药物的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物、其药学上可接受的盐、其水合物、或者以它们为有效成分的前药。更具体地说，本发明涉及对于精神分裂症、忧虑及其相关疾病、两极性情感障碍、癫痫等精神医学性障碍以及药物依赖症、认知障碍、早老性痴呆症、亨廷顿舞蹈病、帕金森症、伴随肌肉强直的运动障碍、脑缺血、脑机能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病的治疗和预防有效的、作为属于代谢活性型(代谢型)谷氨酸受体(mGluR)亚组II的mGluR2/mGluR3的拮抗剂而发挥作用的化合物2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物等前药。
本发明还涉及：发挥mGluR2/mGluR3拮抗剂作用的化合物的前药可提高经口活性，使母体化合物在生物体内的暴露量增加。
背景技术
代谢型谷氨酸受体在药理学上被分为3组。其中组II(mGluR2/mGluR3)与腺苷酸环化酶结合，抑制环腺苷酸(cAMP)的毛喉素刺激性蓄积(参照Trends Pharmacol.Sci.，14，13，1993年(下述非专利文献1))，因此可以认为与组II代谢型谷氨酸受体发生拮抗的化合物可有效治疗或预防急性和慢性精神医学性疾病以及神经学疾病，2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸衍生物是对组II代谢型谷氨酸受体具有强拮抗作用的化合物。
文献列表
非专利文献1
Trends Pharmacol.Sci.，14，13，1993年
本发明的目的是提供与组II代谢型谷氨酸受体发生拮抗的药物，该药物对于精神分裂症、忧虑及其相关疾病、抑郁症、两极性情感障碍、癫痫等精神医学性障碍以及药物依赖症、认知障碍、早老性痴呆症、亨廷顿舞蹈病、帕金森症、伴随肌肉强直的运动障碍、脑缺血、脑机能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病具有治疗效果和预防效果，经口活性高。
发明内容
本发明人对2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物进行了深入研究，结果发现：对于对组II代谢型谷氨酸受体有影响的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸衍生物的前药，在以母体化合物作为受试药进行动物实验时，该种前药可使母体化合物在生物体内的暴露量提高，从而完成了本发明。
所述本发明是式[I]所示2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物(以下称为“本发明的化合物”)、其药学上可接受的盐或其水合物：
[式中，R1和R2相同或不同，表示C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个芳基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、法呢基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基)所示基团取代的C1-10烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、芳基)所示基团、式[i]
Figure C20048001791700131
(式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式[ii]
所示基团，或者
当R1和R2中任何一个为氢原子时，另一个表示C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个芳基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、法呢基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，Ra和Rb与前述含义相同)所示基团取代的C1-10烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，Z、Rc和Rd与前述含义相同)所示基团、
式[i]
Figure C20048001791700133
(式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式[ii]
所示基团；
X表示氢原子或氟原子；Y表示-OCHR3R4、-SR3、-S(O)nR5、-SCHR3R4、-S(O)nCHR3R4、-NHCHR3R4、-N(CHR3R4)(CHR3’R4’)、-NHCOR3或-OCOR5(式中，R3、R3’、R4和R4’相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C1-10烯基、苯基、萘基、被1-7个卤素原子取代的萘基、杂芳基、或被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基，R5表示C1-10烷基、C1-10烯基、苯基、萘基、被1-7个卤素原子取代的萘基、杂芳基、或被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基，n表示1或2的整数)]。
本发明的一个实施方案中，上式[I]中，优选R1和R2相同或不同，表示C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基，
或者当R1和R2的任何一个为氢原子时，另一个表示C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基。
本发明的另一个实施方案中，上式[I]中，优选R1和R2相同或不同，表示法呢基、被1或2个芳基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基)所示基团取代的C1-10烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、芳基)所示基团、式[i]
Figure C20048001791700151
(式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式[ii]
Figure C20048001791700152
所示基团；
或者当R1和R2的任何一个为氢原子时，优选另一个表示法呢基、被1或2个芳基取代的C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，Ra和Rb与前述含义相同)所示基团取代的C1-10烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，，Z、Rc和Rd与前述含义相同)所示基团、式[i]
Figure C20048001791700153
(式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式[ii]
Figure C20048001791700154
所示基团。
本发明的另一实施方案中，上述式[I]中，优选R2为氢原子。
本发明的又一个实施方案中，上述式[I]中，优选X为氟原子。
本发明的另一个实施方案中，上式[I]中，优选Y为-OCHR3R4、-SR3、-SCHR3R4、-S(O)nCHR3R4、-NHCHR3R4或-N(CHR3R4)(CHR3’R4’)(式中，R3、R3’R4和R4’与前述含义相同)。
本发明的又一实施方案中，上式[I]中，优选Y为-SR3、-SCHR3R4、-S(O)nCHR3R4、-NHCHR3R4或-N(CHR3R4)(CHR3’R4’)(式中，R3、R3’R4和R4’与前述含义相同)。
这里，上式[I]中，优选Y的说明中所使用的R3、R3’R4和R4’各自独立，为氢原子、苯基、萘基、或被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基。其中，更优选R3、R3’R4和R4’各自独立，为氢原子、苯基、萘基、或被1-5个卤素原子取代的苯基。
本发明的又一实施方案中，上述式[I]中，优选R1和R2各自独立，为氢原子、C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被1或2个苯基取代的C1-6烷基、羟基C2-6烷基、卤代C1-6烷基、叠氮基C1-6烷基、氨基C2- 6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基。其中，优选R2表示氢原子，R1为直链状或支链状的C1-10烷基、C2-6烯基、或者被1或2个苯基取代的C1-6烷基。
本发明的另一个实施方案中，上述式[I]中，优选R1和R2各自独立，为氢原子、法呢基、被1或2个芳基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、4-吗啉基C1-6烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，Ra和Rb与前述含义相同)所示基团取代的C1-6烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，Z、Rc和Rd与前述含义相同)所示基团、式[i]
Figure C20048001791700161
(式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式[ii]
Figure C20048001791700171
所示基团。其中，优选R2为氢原子，R1为法呢基、被1或2个苯基或取代苯基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、4-吗啉基C1-6烷基、被式-C(O)NRaRb(式中，Ra和Rb与前述含义相同)所示基团取代的C1-6烷基、式-CHRcOC(O)ZRd(式中，Z、Rc和Rd与前述含义相同)所示基团、式[i]
Figure C20048001791700172
(式中，Rd与前述含义相同)所示基团、或式[ii]
Figure C20048001791700173
所示基团。
这里，上述式[I]中，R1和R2的说明中所使用的Ra和Rb优选为氢原子或C1-6烷基。优选Rc为氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基或芳基。另一方面，Rd优选为C1-6烷基、C2-6烯基或芳基。本说明书中使用的术语如下定义。这里“Cn-m”表示其后面接续的基团具有n至m个碳原子。
C1-10烷基表示具有1-10个碳原子的直链状、具有3-10个碳原子的支链状、或者具有3-10个碳原子的环状烷基。直链状烷基例如有甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。支链状烷基例如有异丙基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、5-甲基己基、3-乙基戊基、1-丙基丁基、1，4-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1-异丙基丁基、4，4-二甲基戊基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、4-乙基己基、2-丙基戊基、2，5-二甲基己基、4，5-二甲基己基、2-乙基-3-甲基戊基、1，2，4-三甲基戊基、2-甲基-1-异丙基丁基、3-甲基辛基、2，5-二甲基庚基、1-(1-甲基丙基)-2-甲基丁基、1，4，5-三甲基己基、1，2，3，4-四甲基戊基、7-甲基辛基、6-甲基壬基、8-甲基壬基、5-乙基-2-甲基庚基、2，3-二甲基-1-(1-甲基丙基)丁基、环丙基甲基、2-(环丙基)乙基、3，7-二甲基辛基、3-(环丁基)戊基、环戊基甲基、环己基甲基等。环状烷基例如有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
C2-10烯基表示具有至少1个双键、具有2-10个碳原子的直链状、具有3-10个碳原子的支链状、或者具有5-10个碳原子的环状烯基，例如有乙烯基、烯丙基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、6-庚烯基、7-辛烯基、8-壬烯基、9-癸烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、2-戊烯基、2-甲基-2-己烯基、2-环戊烯基等。
C2-10炔基表示具有至少1个三键、具有2-10个碳原子的直链状或具有4-10个碳原子的支链状的炔基；例如有2-丙炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、6-庚炔基、7-辛炔基、8-壬炔基、9-癸炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基等。
被1或2个芳基取代的C1-10烷基例如有苄基、二苯基甲基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基、1-甲基-2-苯基戊基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2，4-二硝基苄基、2，4，6-三硝基苄基、2-苯基苄基、3-苯基苄基、4-苯基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-碘苄基、2-碘苄基、2，3-二氯苄基、2，4-二氯苄基、2，5-二氯苄基、2，6-二氯苄基、3，4-二氯苄基、3，5-二氯苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-乙基苄基、3-乙基苄基、4-乙基苄基、2-异丙基苄基、3-异丙基苄基、4-异丙基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2，5-二甲氧基苄基、2，6-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、2-乙氧基苄基、3-乙氧基苄基、4-乙氧基苄基、2-异丙氧基苄基、3-异丙氧基苄基、4-异丙氧基苄基、2-甲氧基甲基苄基、3-甲氧基甲基苄基、4-甲氧基甲基苄基、2-异丙氧基甲基苄基、3-异丙氧基甲基苄基、4-异丙氧基甲基苄基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-羟基羰基苄基、3-羟基羰基苄基、4-羟基羰基苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-氨基甲基苄基、3-氨基甲基苄基、4-氨基甲基苄基、2-氰基苄基、3-氰基苄基、4-氰基苄基、2-羟基甲基苄基、3-羟基甲基苄基、4-羟基甲基苄基、2-苯氧基苄基、3-苯氧基苄基、4-苯氧基苄基。
芳基表示苯基、取代苯基、或者1-萘基、2-萘基等多环式芳族基。
取代苯基表示被1-3个选自卤素原子、羟基、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、三氟甲基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基、羟基甲基、氨基甲基和苯氧基的取代基取代的苯基。例如有：2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4-二硝基苯基、2，4，6-三硝基苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、2-碘苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-甲氧基甲基苯基、3-甲氧基甲基苯基、4-甲氧基甲基苯基、2-异丙氧基甲基苯基、3-异丙氧基甲基苯基、4-异丙氧基甲基苯基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基、2-羟基羰基苯基、3-羟基羰基苯基、4-羟基羰基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-氨基甲基苯基、3-氨基甲基苯基、4-氨基甲基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-羟基甲基苯基、3-羟基甲基苯基、4-羟基甲基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基。
这些被1或2个芳基取代的C1-10烷基中，优选被1或2个苯基取代的C1-10烷基。
羟基C2-10烷基表示至少被1个羟基取代的C2-10烷基，例如有2-羟基乙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、6-羟基己基、7-羟基庚基、8-羟基辛基、9-羟基壬基、10-羟基癸基、2-羟基丙基、2、3-二羟基丙基、2-羟基-3-甲基丁基等。
卤代C1-10烷基表示至少被1个或多个氟原子、氯原子、溴原子和碘原子取代的C1-10烷基，例如有2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-碘丁基、5-氯戊基、6-氯己基、7-氯庚基、8-氯辛基、9-氯壬基、10-氯癸基、2-氯丙基、2-氯丁基、2，4-二氯丁基、2-氯-3-甲基丁基等。
叠氮基C1-10烷基表示至少被1个或多个叠氮基取代的C1-10烷基，例如有2-叠氮基乙基、3-叠氮基丙基、4-叠氮基丁基、5-叠氮基戊基、6-叠氮基己基、7-叠氮基庚基、8-叠氮基辛基、9-叠氮基壬基、10-叠氮基癸基、2-叠氮基丙基、2-叠氮基丁基、2-叠氮基-3-甲基丁基等。
氨基C2-10烷基表示至少被1个氨基取代的C2-10烷基，例如有2-氨基乙基、3-氨基丙基、6-氨基己基、7-氨基庚基、8-氨基辛基、9-氨基壬基、10-氨基癸基、4-氨基丁基、2，4-二氨基丁基等。
C1-10烷氧基C1-10烷基表示被具有1-10个碳原子的直链状、具有3-10个碳原子的支链状、或具有3-10个碳原子的环状烷氧基取代的碳原子数1-10的烷基，例如有2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-戊氧基乙基、2-己氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、4-乙氧基-3-甲氧基丁基、4-乙氧基-3-甲基戊基等。
C1-10烷氧基羰基C1-10烷基表示被具有1-10个碳原子的直链状、具有3-10个碳原子的支链状、或具有3-10碳原子的环状烷氧基羰基取代的碳原子数为1-10的烷基，例如有甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、异丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、2-(乙氧基羰基)乙基、3-(乙氧基羰基)丙基、4-(乙氧基羰基)丁基、4-(乙氧基羰基)戊基、4-(乙氧基羰基)-3-甲基戊基等。
法呢基表示(2Z，6Z)-3，7，11-三甲基十二碳-2，6，10-三烯基。
4-吗啉基C1-10烷基表示被4-吗啉基取代的碳原子数为1-10的烷基，例如有2-(4-吗啉基)乙基、3-(4-吗啉基)丙基、4-(4-吗啉基)丁基、5-(4-吗啉基)戊基、6-(4-吗啉基)己基、7-(4-吗啉基)庚基、8-(4-吗啉基)辛基、9-(4-吗啉基)壬基、10-(4-吗啉基)癸基、2-(4-吗啉基)戊基、1-甲基-3-(4-吗啉基)丁基。
被式C(O)NRaRb(式中，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基)取代的C1-10烷基的例子有2-(N，N-二甲基氨基羰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基羰基)乙基、3-(N，N-二乙基氨基羰基)丙基、2-(N-甲基氨基羰基)乙基、2-(N-乙基氨基羰基)乙基、2-(N，N-甲基乙基氨基羰基)乙基、2-(N，N-乙基丙基氨基羰基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基羰基)-1-甲基乙基。
被1-7个卤素原子取代的萘基表示至少被1个氟原子、氯原子、溴原子、碘原子取代的萘基，例如有1-氟-2-萘基、2-氟-1-萘基、1-氯-2-萘基、2-氯-1-萘基、1-溴-2-萘基、2-溴-1-萘基、1-碘-2-萘基、2-碘-1-萘基、1，3-二氟-2-萘基等。
杂芳基表示至少含有氧原子、氮原子或硫原子中的一个或多个原子的单环的5元或6元芳环，或者在这些单环上稠合苯环而形成或互相稠合而形成的双环式芳环。例如有呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基等。
C1-10烷氧基表示具有1-10个碳原子的直链状或支链状的烷氧基，例如有：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。
被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基表示被1-5个选自氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-10烷基、环状C3-10烷基、C1-10烷氧基、环状C3-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基或苯氧基的取代基取代的苯基。例如，被1个取代基取代的苯基有：2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、4-异丙基苯基、2-环丙基苯基、3-环丙基苯基、4-环丙基苯基、2-环己基苯基、3-环己基苯基、4-环己基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-异丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、4-异丙氧基苯基、2-环丁氧基苯基、3-环丁氧基苯基、4-环丁氧基苯基、2-环己氧基苯基、3-环己氧基苯基、4-环己氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、2-羟基羰基苯基、3-羟基羰基苯基、4-羟基羰基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基等。被2个取代基取代的苯基的例子有：2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二碘苯基、2，4-二碘苯基、2，5-二碘苯基、2，6-二碘苯基、3，4-二碘苯基、3，5-二碘苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-溴-3-氟苯基、4-溴-3-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-溴-3-甲氧基苯基、3-氯-4-苯氧基苯基、4-氯-3-苯氧基苯基、3-氯-4-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、4-溴-3-硝基苯基、3-溴-4-硝基苯基、3-氨基-4-溴苯基、4-氨基-3-溴苯基、3-溴-4-羟基羰基、4-溴-3-羟基羰基苯基、4-氟-3-羟基羰基、3-氟-4-羟基羰基苯基、4-氟-3-羟基羰基、3-氰基-4-氟苯基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-甲基苯基、3-氰基-4-甲基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基、4-氰基-3-甲氧基苯基等。被3个取代基取代的苯基的例子有：2，3，4-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基或3，5-二溴-4-甲氧基苯基等。被4个取代基取代的苯基的例子有：2，5-二溴-3，4-二甲氧基苯基、3，4-二溴-2，4-二甲氧基苯基等。被5个取代基取代的苯基的例子有：2，3，4，5，6-五氟苯基等。
另外，本发明中药学上可接受的盐例如为：与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐，与三甲胺、甲胺等胺的盐，或者与钠离子、钾离子、钙离子等金属离子形成的盐等。
本发明中的水合物是本发明的化合物或其盐的药学上可接受的水合物。本发明的化合物及其盐暴露于大气中或重结晶等，会吸收水分，出现吸附水的情况，或成为水合物的情况。本发明中的水合物包括上述水合物。
式[I]所示化合物的双环[3.1.0]己烷环上存在5个不对称碳原子。
本发明的化合物的优选立体构型是具有式[II]所示绝对构型的光学异构体，可以以其对映异构体、外消旋体等异构体混合物的形式存在。即，本发明的化合物包括所有下式[II]所示化合物的光学异构体、外消旋体等对映异构体混合物和非对映异构体混合物。
Figure C20048001791700241
作为本发明化合物的式[I]和[II]对组II代谢型谷氨酸受体均没有影响。但是，它们在生物体内受到酶水解或化学水解，可以分别变换为对组II代谢型谷氨酸受体具有强拮抗作用的式[III]和[IV]所示化合物。因此，本发明的化合物可以发挥对组II代谢型谷氨酸受体起作用的药物功能。
[式中，X表示氢原子或氟原子。Y表示-OCHR3R4、-SR3、-S(O)nR5、-SCHR3R4、-S(O)nCHR3R4、-NHCHR3R4、-N(CHR3R4)(CHR3’R4’)、-NHCOR3或-OCOR5(式中，R3、R3’、R4和R4’相同或不同，表示氢原子、C1-10烷基、C1-10烯基、苯基、萘基、被1-7个卤素原子取代的萘基、杂芳基或者被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基。R5表示C1-10烷基、C1-10烯基、苯基、萘基、被1-7个卤素原子取代的萘基、杂芳基或者被1-5个选自卤素原子、苯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羟基羰基、氨基、硝基、氰基和苯氧基的取代基取代的苯基，n表示整数1或2)。]所示的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物。
实施发明的最佳方式
本发明涉及式[1]或式[2]所示的本发明化合物、其药学上可接受的盐或其水合物。本发明的化合物可以采用公知的有机合成方法合成。例如可通过以下所示的方法制备。
首先，合成本发明的化合物[I]所必需的合成中间体-化合物(9)、(16)、(24)、(27)、(30)和(33)可如下制备。(以下的反应式中，X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4和R5与前述含义相同。R6表示甲磺酰基、苯磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基等芳基和烷基磺酰基，苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基。R7表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等烷氧基羰基，苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、(吡啶-2-基)羰基等酰基，芳基、苄基、对甲氧基苄基、二(对甲氧基苯基)甲基等烷基，5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基等烯基，苯亚磺酰基、2，4-二硝基亚磺酰基等亚磺酰基，苄基磺酰基、二苯膦基或二烷基磷酰基等氨基的保护基。A1表示式R3或式CHR3R4。A2表示式R5或式CHR3R4。Q表示式SR3、S(O)nR5、式SCHR3R4或式S(O)nCHR3R4)。
Figure C20048001791700261
步骤1：在惰性溶剂中、在碱的存在下，将化合物(1)与例如三氟甲磺酸酐、N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)等三氟甲磺酰化剂反应，可导出化合物(2)。这里，惰性溶剂例如可以使用苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，或它们的混合溶剂等。碱例如可以使用三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、吡啶等胺类，氢化钾、氢化钠等无机碱类，二异丙基氨基化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基化钾、六甲基二硅氮烷基化锂等氨基化金属类，甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇化物类。优选在四氢呋喃中、在六甲基二硅氮烷基化锂存在下，在-78℃至室温下，与N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)反应2小时至4小时，可以导出化合物(2)。
步骤2：在惰性溶剂中、在过渡金属催化剂存在下、在例如三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱类或者碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱类存在下，将化合物(2)与一氧化碳和R2OH反应，可导出化合物(3)(参照Tetrahedron Letters 26，1109(1985))。这里，过渡金属催化剂例如为0价的钯试剂，例如可使用乙酸钯(II)等2价钯与三苯膦、2，2’-双(二苯膦基)-1，1-联萘(BINAP)等配体，在反应应应体系内制备。另外，也可以直接使用四(三苯膦)合钯(0)等0价的钯试剂。惰性溶剂例如可使用苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂等。优选在N，N-二甲基甲酰胺中，在二异丙基乙胺、乙酸钯(II)和三苯膦存在下，在室温下，将化合物(2)与一氧化碳和R2OH反应2小时-7小时，由此可导出化合物(3)。
步骤3：在惰性溶剂中，通过采用例如四氧化锇等的常规二醇化反应(参照M Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”)、或以AD-mix为试剂的Sharpless不对称顺式-二羟基化反应(Sharpless AD)(参照Tetrahedron Asymmetry 4，133(1993)、J.Org.Chem.57，2768(1992)、J.Org.Chem.61，2582(1996))等，将化合物(3)氧化成二醇，可以导出化合物(4)。这里，惰性溶剂例如可以使用叔丁醇等醇系溶剂，苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，水或它们的混合溶剂等。优选在乙腈和水的混合溶剂中、使用四氧化锇、在室温下使化合物(3)反应30分钟-3小时，氧化成二醇，导出化合物(4)。
步骤4：在例如苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈或它们的混合溶剂等惰性溶剂中、在三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱类，或碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱类存在或不存在下，使化合物(4)与亚硫酰二氯反应，然后在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，通过过氧化氢、过硫酸氢钾制剂、三氯化钌-偏高碘酸钠等常规的氧化剂(参照M.Hudlicky，“Oxidationsin Organic Chemistry”)进行氧化，可以导出化合物(5)。优选在二氯甲烷中、在三乙胺存在下、冰冷却下，将化合物(4)与亚硫酰二氯反应30分钟-2小时，然后在四氯化碳、乙腈和水的混合溶剂中、在0℃至室温下氧化30分钟-2小时。可以导出化合物(5)。
步骤5：例如在四氢呋喃等醚系溶剂，丙酮等酮类，N，N-二甲基甲酰胺，水或这些混合溶剂等惰性溶剂中，将化合物(5)与叠氮化钠反应，然后水解，由此可以导出化合物(6)(参照J.Am.Chem.Soc.110，7538(1988))。优选在N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中，在室温至50℃，将化合物(5)与叠氮化钠反应1小时-20小时，然后在二乙醚和水的混合溶剂中使用20％硫酸，在室温下水解1天-2天，导出化合物(6)。
式[III]中，对于Y为式OCHR3R4的情况，可通过下述步骤7、8和9，由所得化合物(6)导出本发明化合物的合成中间体一化合物(9)。
X＝H，F，Y＝OCHR3R4
Figure C20048001791700281
步骤7：例如在苯、甲苯、己烷、环己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃，二乙醚，1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂或它们的混合溶剂等惰性溶剂中、在三氟甲磺酸、三氟乙酸或氯化氢等布朗斯台德酸催化剂、三氟化硼·二乙醚络合物、氯化锌、氯化锡或三甲基甲硅烷基-三氟甲磺酸酯等路易斯酸催化剂存在下，使R1和R2为氢原子以外的基团的化合物(6)的羟基与L1为2，2，2-三氯亚氨代乙酰氧基的式R3R4CHL1所示化合物反应，可以导出化合物(7)(参照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2247(1985)、Synthesis，568(1987))。这里，L1为离去基团，例如为卤素原子、乙氧基羰基氧基、苯氧基羰基氧基等。
还可以是例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基化锂、氨基化钠等氨基化金属类，三乙胺、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类，叔丁醇化钾等碱存在下，使R1和R2为氢原子以外的基团的化合物(6)的羟基与L2为2，2，2-三氯亚氨代乙酰氧基以外的基团的式R3R4CHL2所示化合物反应，可以导出化合物(7)。这里，L2为离去基团，例如卤素原子、甲苯磺酰基磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根等。优选在氯仿和环己烷的混合溶剂中，在三氟甲磺酸存在下，使化合物(6)的羟基与式R3R4CHL1所示化合物在室温下反应1小时-3小时，由此可导出化合物(7)。
步骤8：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，通过由亚磷酸三乙酯、三甲基膦、三丁基膦、三苯膦等进行的斯托丁格(Staudinger)反应(参照Bull.Chem.Soc.Fr，815(1985))；以及在乙醇、甲醇等醇类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在披钯碳、钯黑等金属催化剂存在下的氢化；以用氨基硼氢化锂等进行的氢化物还原等为代表的常规叠氮基的还原反应(参照A F.Abdel-Magid，“Reductions in Organic Synthesis”)，可由化合物(7)导出化合物(8)。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，通过用三甲基膦的斯托丁格反应，使化合物(7)在室温下反应2小时-12小时，可导出化合物(8)。
步骤9：通过常规的水解反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)，将R1和R2为氢原子以外的基团的化合物(8)中式COOR1和式COOR2所示的部分变换为甲酸，由此可导出本发明化合物的合成中间体-化合物(9)。优选在四氢呋喃、水混合溶剂中，使用氢氧化锂，在室温至50℃下，对化合物(8)水解1天-7天，可导出本发明化合物的合成中间体-化合物(9)。
式[III]中，对于Y为式SR3、式S(O)nR5、式SCHR3R4、式S(O)nCHR3R4的情况，可通过下示步骤10、11、12、13、14和15，由化合物(6)导出本发明化合物的合成中间体-化合物(16)。
X＝H，F，Y＝SR3，S(O)nR5，SCHR3R4，S(O)nCHR3R4
步骤10：例如在苯、甲苯、己烷、环己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基化锂、氨基化钠等氨基化金属，三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类，叔丁醇钾等碱的存在下，使R1和R2为氢原子以外的基团的化合物(6)的羟基与三氟甲磺酸酐、N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)等三氟甲烷磺酰化剂，或者甲磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等烷基和芳基磺酰化剂反应，由此可导出化合物(10)。优选在二氯甲烷中，在吡啶存在下，在-78℃至冰冷却下，使化合物(6)的羟基与三氟甲磺酸酐反应30分钟-3小时，由此可导出化合物(10)。
步骤11：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，与由乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇化物类，钠、钾、氢化钠、氢化钾和式A1SH所示的硫醇类和苯硫酚类制备的式A1SNa、式A1SK等所示化合物反应，可由化合物(10)导出化合物(11)。优选在二甲基亚砜中，与由钠和式A1SH所示化合物制备的式A1SHNa所示化合物在室温下反应10分钟-1小时，由此可由化合物(10)导出化合物(11)。
步骤12：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，甲醇，乙醇，乙酸，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，通过例如使用高碘酸钠或过乙酸等进行的常规的由硫化物氧化为亚砜的反应(参照M.Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”)，可以由A1不为氢原子的化合物(11)导出化合物(12)。
步骤13：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，例如采用使用3-氯过苯甲酸或过氧化氢等进行的常规的由硫化物或亚砜氧化为砜的氧化反应(参照M.Hudlicky，“Oxidations in Organic Chemistry”)，可由化合物(12)或者A1不为氢原子的化合物(11)导出化合物(13)。或者，例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，使用3-氯过苯甲酸或过氧化氢等常规的氧化剂(参照M.Hudlicky，“Oxidations inOrganic Chemistry”参照)，通过控制氧化剂当量数、反应时间、反应温度或溶剂等反应条件，可以由A1不为氢原子的化合物(11)获得化合物(12)和化合物(13)的混合物。优选在二氯甲烷中，在-78℃至室温下，使化合物(11)与3-氯过苯甲酸反应1小时-24小时，由此可导出化合物(12)和化合物(13)。
步骤14：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，通过由亚磷酸三乙酯、三甲基膦、三丁基膦、三苯膦等进行的斯托丁格反应(参照Bull.Chem.Soc.Fr.，815(1985))；以及在乙醇、甲醇等醇类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，通过在披钯碳、钯黑等金属催化剂存在下的氢化；通过用氨基硼氢化锂等进行的氢化物还原等所代表的常规叠氮基还原反应(参照A.F.Abdel-Magid，“Reductions in Orgamnic Synthesis”)，可由化合物(14)导出化合物(15)。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，通过使用三甲基膦的斯托丁格反应，在室温下使化合物(14)反应1小时-2小时，由此可导出化合物(15)。
步骤15：按照与步骤9同样的方法，对R1和R2至少其中之一为氢原子以外的基团的化合物(15)中式COOR1和式COOR2所示部分进行水解，可导出本发明化合物的合成中间体-化合物(16)。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，使用氢氧化锂，在室温至40℃下，使化合物(15)水解5天-7天，由此可导出本发明化合物的合成中间体-化合物(16)。或者优选使用60％硫酸，在100℃-150℃下，使化合物(15)水解1天-5天，由此可导出本发明化合物的合成中间体-化合物(16)。
式[III]中，对于Y为式NHCHR3R4或式N(CHR3R4)(CHR3’R4’)的情况，通过以下所示步骤16、17、18、19、20、21和22，可以由合成中间体(6)导出本发明化合物的合成中间体-化合物(24)和(27)。
X＝H，F，Y＝NHCHR3R4
Figure C20048001791700341
步骤16：按照与步骤14同样的方法，通过还原叠氮基，可由化合物(6)和(20)分别导出化合物(17)和(21)。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，通过使用三甲基膦的斯托丁格反应，使化合物(6)和化合物(20)在室温下反应1小时-12小时，可分别导出化合物(17)和化合物(21)。
步骤17：通过常规的氨基保护反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)，可由化合物(17)的氨基导出氨基化合物(18)。优选在四氢呋喃中、在饱和碳酸氢钠水溶液存在下、使化合物(17)与二碳酸二叔丁酯在室温下反应2小时-6小时，由此可导出化合物(18)。
步骤18：按照与步骤10同样的方法，通过将R1和R2为氢原子以外的基团的化合物(18)的羟基进行烷基和芳基磺酰化，可导出化合物(19)。优选在二氯甲烷中、在吡啶存在下、在-78℃至冰冷却下、将化合物(18)的羟基与三氟甲磺酸酐反应30分钟-2小时，可导出化合物(19)。
步骤19：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙酸乙酯，乙腈，丙酮，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，可通过使化合物(19)与叠氮化钠反应来导出化合物(20)。优选在N，N-二甲基甲酰胺中、在室温至35度下，使化合物(19)与叠氮化钠反应1天-2天，由此可导出化合物(20)。
步骤20：例如在苯、甲苯、己烷、环己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基化锂、氨基化钠等氨基化金属，三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类，叔丁醇化钾等碱存在下或不存在下，使化合物(21)和(22)中式-NH2和式-R3R4CHNH所示氨基与式R3R4CHL2或式R3’R4’CHL2所示化合物反应，可分别导出化合物(22)和(25)。这里，L2为离去基团，例如卤素原子、甲苯磺酰基磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根等。并且，例如在苯、甲苯、己烷、环己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜，乙醇，甲醇，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在三乙酰氧基硼氢化钠或氰基三氢硼化钠等还原剂存在下，通过化合物(21)和(22)与式R3COR4或式R3’COR4’所示化合物反应的Borch反应(参照A.F.Abdel-Magid等，Tetrahedron Lett.，31，5595(1990))，使其进行还原性胺化反应，由此可导出化合物(22)和(25)。优选在氯仿中，在吡啶存在下，使化合物(21)与式R3R4CHBr所示化合物在室温下反应1天-4天，可导出化合物(22)。另一方面，优选在N，N-二甲基甲酰胺中、在碳酸钾存在下，使化合物(22)与式R3’R4’CHI所示化合物在室温下反应1天-4天，可导出化合物(25)。
步骤21：通过常规的脱保护反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”参照)，对化合物(22)和化合物(25)的氨基的保护基R7进行脱保护，变换为氨基，由此可分别导出化合物(23)和(26)。优选使用4当量氯化氢/乙酸乙酯，在冰冷却至室温下，对化合物(22)和化合物(25)进行12小时-36小时的脱保护，由此可导出化合物(23)和化合物(26)。
步骤22：按照与步骤9同样的方法，对R1和R2至少其中之一为氢原子以外的基团的化合物(23)和(26)中式COOR1和COOR2所示部分进行水解，由此可导出本发明化合物的合成中间体-化合物(24)和(27)。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，使用氢氧化锂，使化合物(23)和化合物(26)在室温下水解1天-7天，由此可分别导出本发明化合物的合成中间体-化合物(24)和化合物(27)。
式[III]中，对于Y为式-NHCOR3的情况，可通过下示步骤23、24和25，由化合物(21)导出本发明化合物的合成中间体-化合物(30)。
Y＝NHCOR3
Figure C20048001791700371
步骤23：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜或他们的混合溶剂等惰性溶剂中，在三乙胺、吡啶、吗啉、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类存在下或不存在下，使化合物(21)中3位的氨基与式L1COR3或式R3COOCOR3所示化合物反应，则可以导出化合物(28)。
这里，L1是离去基团，例如为卤素原子、乙氧基羰基氧基、苯氧基羰基氧基等。或者R3为氢原子时，可以通过常规的甲酰化反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”)导出化合物(28)。优选在氯仿中、吡啶存在下，使化合物(21)与式R3COCl所示化合物在室温下反应1小时-4小时，由此可导出化合物(28)。
步骤24：按照与步骤21同样的方法，对化合物(28)进行式-NHR7的脱保护反应，可导出化合物(29)。优选使用4当量氯化氢/乙酸乙酯，在冰冷却下使化合物(28)脱保护30分钟-2小时，由此可导出化合物(29)。
步骤25：按照与步骤9同样的方法，对R1和R2的至少其中之一为氢原子以外的基团的化合物(29)中的式-COOR1和式-COOR2进行水解反应，由此可导出本发明化合物的中间体-化合物(30)。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，使用氢氧化锂，在室温下，将化合物(29)水解1小时-7小时，由此可导出本发明化合物的合成中间体-化合物(30)。式[III]中，对于Y为式-OCOR5的情况，可通过下述步骤26、27和28，由R2为苄基的合成中间体(6)导出本发明化合物的合成中间体(33)。
Y＝OCOR5，R2＝Bn
Figure C20048001791700381
步骤26：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜或它们的混合溶剂等惰性溶剂中或无溶剂中，在三乙胺、吡啶、吗啉、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类存在下或不存在下，使R1不为氢原子、R2为苄基的化合物(6)的羟基与式L1COR5或式R5COOCOR5所示化合物反应，可导出化合物(31)。这里，L1为离去基团、例如为卤素原子、乙氧基羰基氧基、苯氧基羰基氧基等。优选在吡啶中、室温下，使化合物(6)与式R5COCl所示化合物反应12小时-36小时，由此可导出化合物(31)。
步骤27：例如在苯、甲苯、乙烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，通过由亚磷酸三乙酯、三甲基膦、三丁基膦、三苯膦等进行的斯托丁格(Staudinger)反应(参照Bull.Chem.Soc.Fr.，815(1985))，由化合物(31)得到氨基化物，再在例如乙醇、甲醇等醇类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在披钯碳、钯黑等金属催化剂存在下，通过氢化反应，还原性地进行苄基的脱保护，由此可导出化合物(32)。例如在乙醇、甲醇等醇类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺、水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在披钯碳、钯黑等金属催化剂存在下，通过氢化反应，还可以由化合物(31)直接导出化合物(32)。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，通过使用三甲基膦的斯托丁格反应，使化合物(31)在室温下反应30分钟-2小时，由此可导出胺化物。然后，在乙醇中、5％披钯碳存在下、氢气氛下，使胺化物在室温下反应30分钟-2小时，由此可导出化合物(32)。
步骤28：按照与步骤9同样的方法，可以由R1为氢原子以外的基团的化合物(32)导出本发明化合物的合成中间体-化合物(33)。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，使用氢氧化锂，使化合物(32)在室温下水解30分钟-2小时，由此可导出本发明化合物的合成中间体-化合物(33)。
本发明化合物[I]可通过所得合成中间体[III]的两个甲酸部分的一酯化或二酯化来制备。
可通过下示步骤29，通过对化合物[III]的甲酸部分进行二酯化或一酯化，可导出本发明的化合物-化合物[I]。
步骤29：通过对化合物[III]的甲酸部分实施常规的酯化反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”)，可导出本发明化合物-化合物[I]。优选在四氢呋喃中、在室温，使用氢氧化锂将化合物[III]的甲酸部分制成锂盐，然后在N，N-二甲基甲酰胺中、在室温至90℃下，与式R1Br和式R2Br所示化合物反应4小时-12小时，由此导出本发明的化合物[I]。还可以在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合溶剂中或者在无溶剂中，在硫酸、磷酸、盐酸等无机酸，乙酸、草酸、甲磺酸等有机酸，亚硫酰二氯、磷酰氯等酰氯化物存在下或不存在下，使化合物[III]的6位碳上的甲酸部分与式R1OH所示的醇短时间或者控制反应温度地反应，可选择性地导出R2为氢原子的本发明化合物-化合物[I]。优选在式R1OH所示的醇和亚硫酰二氯存在下、在冰冷却下至80℃，使化合物[III]的6位碳上的甲酸部分反应1小时-3天，由此可以导出R2为氢原子的本发明的化合物[I]。
另外，在通过使用三乙基硼烷或铜(II)络合物等的α氨基酸保护法对2位碳上的α氨基酸部分进行保护后(参照Internatiomal Journal ofPeptide & Protein Research，37，210(1991)；Synthesis，119(1990)；Helv.Chem.Acta，44，159(1961))，通过常规酯化反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)对6位碳上的甲酸进行酯化，再通过α氨基酸部分的脱保护反应(参照InternatiomalJournal of Peptide & Protein Research，37，210(1991)；Synthesis，119(1990)；Helv.Chem.Acta，44，159(1961))，可以选择性地导出R2为氢原子的化合物[I]。
选择性地导出R2为氢原子的化合物[I]后，用烯丙氧基羰基或叔丁氧基羰基等常规的氨基保护基团(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)对2位碳上的氨基进行保护，或者无需保护，通过常规的酯化反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)，对2位碳上的甲酸部分进行酯化，再保护氨基，这种情况下，可通过氨基的脱保护反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”)，导出R1、R2均为氢原子以外的基团的本发明化合物[I]。优选在氯甲酸烯丙酯和饱和碳酸氢钠存在下，使2位碳上的氨基在室温下反应8小时，用烯丙氧基羰基保护，再在碳酸钾存在下，与R2X’(X’为卤素原子，X’优选为溴原子或碘原子)反应1小时-24小时，再在1，3-二甲基巴比土酸存在下，通过四(三苯膦)合钯、在室温至80℃下反应1小时-24小时，进行氨基的脱保护反应，由此可导出R1、R2均为氢原子以外的基团的本发明化合物[I]。
还可以以短时间或在低温下，通过常规的水解反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)，将R1和R2为氢原子以外的基团的化合物[I]中式COOR1所示的部分变换成甲酸，由此可选择性地导出R1为氢原子的本发明的化合物-化合物[I]。优选在四氢呋喃和水的混合溶剂中，使用氢氧化锂，在0℃至室温下，将R1和R2为氢原子以外的基团的化合物[I]中式COOR1所示的部分水解30分钟至3小时，由此可导出R1为氢原子的本发明的化合物[I]。
R1和R2的至少一个为叠氮基C1-10烷基的化合物[I]可如下导出：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙酸乙酯，乙腈，丙酮，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，使对应的卤代C1-10烷基的化合物[I]与叠氮化钠反应。优选在N，N-二甲基甲酰胺和水的混合溶剂中、在室温至60℃下，使R1和R2的至少一个为卤代C1-10烷基的化合物[I]与叠氮化钠反应6小时-18小时，由此可导出R1和R2的至少一个为叠氮基C1- 10烷基的化合物[I]。
R1和R2的至少一个为氨基C2-10烷基的化合物[I]可如下导出：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，乙腈，丙酮，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，通过由亚磷酸三乙酯、三甲基膦、三丁基膦、三苯膦等进行的斯托丁格(Staudinger)反应(参照Bull.Chem.Soc.Fr.，815(1985))；例如在乙醇、甲醇等醇类，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺、水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，通过在披钯碳、钯黑等金属催化剂存在下的氢化反应；通过由氨基硼氢化锂等进行的氢化物还原等所代表的常规的叠氮基还原反应(参照A.F.Abdel-Magid，“Reductions in Organic Synthesis”)，将对应的叠氮基C1-10烷基的化合物[I]的叠氮基部分还原。优选在四氢呋喃、水混合溶剂中，采用使用三甲基膦的斯托丁格反应，使R1和R2的至少一个为叠氮基C1-10烷基的化合物[I]在室温下反应6小时-18小时，由此可导出R1和R2的至少一个为氨基C1-10烷基的化合物[I]。
还可以通过下示步骤30、31、32和33，将所得化合物[III]转换成R1为氢原子以外的基团、R2为氢原子的本发明化合物[I]。
Figure C20048001791700421
步骤30：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜，水或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在三乙胺、吡啶、吗啉、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机盐类存在下或不存在下，使化合物[III]的氨基与氯甲酸烯丙酯反应，由此可导出化合物(34)。优选在1，4-二噁烷中、在饱和碳酸氢钠水溶液存在下，使化合物[III]与氯甲酸烯丙酯在室温下反应6小时-18小时，由此可导出化合物(34)。
步骤31：例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在低聚甲醛等醛的存在下，使用对甲苯磺酸、草酸等适宜的催化剂，使用或不使用Dean-Stark水分分离器等脱水装置，使化合物(34)进行反应，则可导出化合物(35)。优选在苯中、在对甲苯磺酸存在下，使用低聚甲醛和Dean-Stark水分分离器，将化合物(34)加热回流1小时-5小时，由此可导出化合物(35)。
步骤32：可通过常规的酯化反应(参照T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)，由化合物(35)导出化合物(36)。例如还可以在苯、甲苯、己烷、环己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类、二甲基亚砜或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，在氢化钠、氢化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱类，双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂、二异丙基氨基化锂、氨基化钠等氨基化金属类，三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有机碱类，叔丁醇化钾等碱存在下，在碘化钠等适宜的活化剂存在下或不存在下，使式L2CHRcOC(O)ZRd(式中L2为离去基团，例如为卤素原子、甲苯磺酰基磺酸根、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根)与化合物(35)的酯部分反应，可以导出化合物(36)。优选在N，N-二甲基甲酰胺中，在碘化钠存在下，在室温至75℃下，使化合物(35)与R1Cl反应2小时至24小时，由此导出化合物(36)。
步骤33：在四(三苯膦)合钯(0)等0价钯催化剂和1，3-二甲基巴比土酸等金属催化剂的再生试剂存在下，例如在苯、甲苯、己烷等烃系溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤系溶剂，四氢呋喃、二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂或它们的混合溶剂等惰性溶剂中，对化合物(36)进行α氨基酸部分的脱保护，由此可导出本发明化合物-化合物(37)。优选在氯仿中、在四(三苯膦)合钯和1，3-二甲基巴比土酸存在下，在室温至50℃下，将化合物(36)进行30分钟至3小时的脱保护，由此可导出本发明的化合物(37)。
本发明的化合物可以与1种或多种药学可接受的载体、赋型剂和稀释剂组合，制成药物制剂或药物组合物。上述载体、赋型剂和稀释剂的例子有：水、乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、橡胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、对羟基苯甲酸烷基酯、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等各种油。
本发明的化合物可以在混合上述载体、赋型剂或稀释剂以及根据需要混合通常使用的增量剂、粘结剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等添加剂的基础上，通过常用的制剂技术，制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等经口或非经口药物，特别是可制成组II代谢型谷氨酸受体拮抗剂。
本发明的化合物可以对成人患者以每天1次或多次、口服或非口服的形式给予0.01-500mg，从使用简便性和药效角度看，优选口服给药。该给药量可根据治疗对象的疾病种类、患者年龄、体重、症状等适当增减。
实施例
以下给出实施例和试验例，具体说明本发明，但本发明并不受此限定。
(参考例1)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸的合成
(1)一边保持-63℃至-54℃的温度，一边向137mL六甲基二硅氮烷的700mL四氢呋喃溶液中滴加245mL的2.66M正丁基锂己烷溶液，搅拌1小时。一边保持-63℃至-52℃，一边向该溶液中滴加101g(1R，5R，6R)-6-氟-2-氧代-双环[3.1.0]己烷-6-甲酸乙酯的340mL四氢呋喃溶液。1小时后，在-63℃至-45℃加入213g N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)的700mL四氢呋喃溶液。将反应溶液自然升温至室温，再搅拌2.5小时。将反应液用二乙醚稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物通过柱层析(硅胶：ワコウグルC200(和光纯药制造)，展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝30∶1～20∶1～5∶1)纯化。将175g所得(1R，5R，6R)-6-氟-2-三氟甲磺酰氧基-双环[3.1.0]己-2-烯-6-甲酸乙酯溶解于875mL N，N-二甲基甲酰胺和875mL乙醇中，加入95.1mL二异丙基乙胺、8.65g三苯膦和3.70g乙酸钯，然后在一氧化碳气氛下、在室温下搅拌5.5小时。向反应溶液中添加1N盐酸，用二乙醚萃取6次。合并有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤4次，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200(和光纯药制造)、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝30∶1～20∶1～10∶1)纯化，得到92.6g(1R，5R，6R)-6-氟-双环[3.1.0]己-2-烯-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.31(t，J＝7.03Hz，3H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，2.37-2.51(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.88-3.04(m，1H)，3.10(dd，J＝7.47，2.64Hz，1H)，4.12-4.40(m，4H)，6.77-6.79(m，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；265(M+Na)+
[α]D 21＝+158.0°(CHCl3，c＝1.5)
(2)向溶解于1.76L乙腈和680mL水的92.4g(1R，5R，6R)-6-氟-双环[3.1.0]己-2-烯-2，6-二甲酸二乙酯中加入160mL 50％N-甲基吗啉N-氧化物水溶液和121mL 5％氧化锇(VIII)水溶液，在室温下搅拌1小时。冰冷却下向反应溶液中加入亚硫酸钠，在室温下搅拌30分钟，然后进行硅藻土过滤。向滤液中加入饱和盐水，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝4∶1-1∶1)纯化，得到95.6g(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.31(t，J＝7.25Hz，6H)，2.03-2.34(m，3H)，2.40-2.55(m，1H)，2.70(d，J＝9.23Hz，1H)，4.09(s，1H)，4.18-4.47(m，5H).
MS(ESI)(Nega)m/z；275(M-H)-
[α]D 27＝-69.1°(CHCl3，c＝1.4)
(3)冰冷却下，向95.4g(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯的1.24L二氯甲烷溶液中加入106mL三乙胺，滴加37.6mL亚硫酰二氯，然后搅拌30分钟。将反应溶液用水洗涤2次、用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物溶解于640mL四氯化碳、640mL乙腈和760mL水中。向该溶液中加入96.0g偏高碘酸钠和655mg三氯化钌水合物，在室温下搅拌1小时。硅藻土过滤后将滤液进行分液，用二乙醚萃取水层。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到109g(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代四氢-2，4-二氧杂-3λ6-硫杂环丙烯并[a]并环戊二烯-1，1b-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.34(t，J＝7.03Hz，3H)，2.52-2.94(m，4H)，4.23-4.47(m，4H)，5.40-5.53(m，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；361(M+Na)+
[α]D 28＝+18.3°(CHCl3，c＝1.0)
(4)向溶解于1.10L N，N-二甲基甲酰胺和110mL水中的109g(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代四氢-2，4-二氧杂-3λ6-硫杂环丙烯并[a]并环戊二烯-1，1b-二甲酸二乙酯中加入37.7g叠氮化钠，在50℃下搅拌14小时。减压馏去溶剂，将残余物溶解于6.48L二乙醚和177mL水中，然后加入516mL 20％(V/V)硫酸，在室温下搅拌34小时。将反应液分液后，用饱和盐水洗涤有机层2次，然后用无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到88.5g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，2.18-2.61(m，5H)，4.21-4.48(m，5H).
MS(ESI)(Pos)m/z；324(M+Na)+
[α]D 22＝-48.7°(CHCl3，c＝1.0)
(5)将1.36g 60％氢化钠(油性)用己烷洗涤2次，然后悬浮于46mL四氢呋喃中，滴加溶解于68mL四氢呋喃中的60.1g 3，4-二氯苄醇。在室温下搅拌30分钟，然后用食盐-冰冷却，滴加34mL三氯乙腈。在该温度下搅拌30分钟、在冰冷却下搅拌30分钟、在水浴下搅拌30分钟、再在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应溶液，向残余物中加入45mL戊烷和1.1mL甲醇，在室温下剧烈搅拌30分钟。滤除无机盐后减压浓缩滤液，得到106.8g粗制3，4-二氯苄基-2，2，2-三氯亚氨乙酸酯。
将2.03g粗制3，4-二氯苄基-2，2，2-三氯亚氨乙酸酯和1.27g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-羟基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯溶解于5.4mL氯仿和10.8mL环己烷中。冰浴冷却后，加入187μL三氟甲磺酸。在30℃搅拌1.5小时，然后再加入93μL三氟甲磺酸，搅拌1小时。滤除无机盐、冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液。用氯仿萃取2次，然后合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝15∶1)纯化，得到771mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.26-1.39(m，6H)，2.24-2.51(m，4H)，3.91-4.05(m，1H)，4.18-4.35(m，4H)，4.42(d，J＝11.9Hz，1H)，4.64(d，J＝11.9Hz，4H)，7.05-7.14(m，1H)，7.36-7.43(m，2H).
MS(ESI)(Pos)m/z；482(M+Na)+
[α]D 24＝-14.5°(CHCl3，c＝0.94)
(6)向溶解于825mL四氢呋喃和82.5mL水的27.5g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二酯中加入65.7mL 1M三甲基膦/四氢呋喃溶液，在室温下搅拌4小时。用825mL二乙醚稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝4∶1-3∶2)纯化，得到23.1g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.24-1.40(6H，m)，2.02-2.28(2H，m)，2.51-2.80(2H，m)，3.98-4.08(1H，m)，4.18-4.34(4H，m)，4.43(1H，d，J＝12.5Hz)，4.53(1H，d，J＝12.5Hz)，7.10-7.19(1H，m)，7.36-7.45(2H，m).
MS(ESI)(Pos)m/z；456(M+Na)+
[α]D 22＝+11.6°(CHCl3，c＝0.50％)
(7)向溶解于480mL四氢呋喃和240mL水的22.9g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入5.53g氢氧化锂水合物，在室温下搅拌3天。再加入443mg氢氧化锂水合物，在室温下搅拌1天。冰冷却下滴加169mL 1N盐酸，在室温下搅拌14小时。滤取析出的固体，将固体用200mL四氢呋喃和100mL水洗涤，得到12.3g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，D2O，TMSP)；2.28-2.45(3H，m)，2.50(1H，dd，J＝7.6，13.4Hz)，4.05-4.11(1H，m)，4.52(1H，d，J＝12.1Hz)，4.60(1H，d，J＝12.1Hz)，7.26-7.58(3H，m).
MS(ESI)(Nega)m/z；376(M-H)-
[α]D 27＝-10.0°(1N NaOH，c＝1.02)
(参考例2)
(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基硫烷基(スルフアニル))-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸的合成
(1)在氮气氛、-75℃下，向溶解于20mL二氯甲烷的120mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中滴加溶解于48μL吡啶和0.4mL二氯甲烷中的78μL三氟甲磺酸酐，然后在冰冷却下搅拌1.5小时。在-75℃下，滴加溶解于24μL吡啶和0.2mL二氯甲烷中的39μL三氟甲磺酸酐，然后在冰冷却下搅拌25分钟。加入10mL乙醚，滤除固体后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到166mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-三氟甲磺酰氧基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，2.35-2.50(m，2H)，2.62-2.86(m，2H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，4.27-4.55(m，2H)，4.94-5.10(m，1H).
MS(FAB)(Pos)m/z；434(M+H)+
[α]D 26＝-31.2°(CHCl3，c＝0.4)
(2)向溶解于6.9mL N，N-二甲基甲酰胺中的701mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-三氟甲磺酰氧基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入688mg亚硝酸钾、428mg 18-冠-6醚，然后在氮气氛下、在室温下搅拌1.5天，再在45℃下搅拌3天半。添加水后用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到388mg(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2，6-二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，2.16(dd，J＝2.9Hz，14.9Hz，1H)，2.17-2.30(m，1H)，2.44(dd，J＝3.1Hz，8.1Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.3Hz，16.0Hz，1H)，2.80-2.99(m，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，4.34(q，J＝7.0Hz，2H)，4.48-4.64(m，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；324(M+Na)+
[α]D 25＝+6.4°(CHCl3，c＝1.0)
(3)在氮气氛下、在-77℃至-69℃下，向溶解于6.1mL二氯甲烷的364mg(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯和0.21mL吡啶中滴加溶解于1.2mL二氯甲烷的0.36mL三氟甲磺酸酐。在-77℃下搅拌30分钟，然后在冰冷却下搅拌30分钟。加入30mL二乙醚，滤除固体后减压浓缩滤液。将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到487mg(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-三氟甲磺酰氧基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.36(t，J＝7.03Hz，3H)，1.39(t，J＝7.47Hz，3H)，2.26-2.63(m，3H)，2.91-3.10(m，1H)，4.25-4.45(m，4H)，5.57(dd，J＝9.01，2.86Hz，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；456(M+Na)+
[α]D 26＝-41.4°(CHCl3，c＝1.1)
(4)在氮气氛下、在室温下，向溶解于18mL乙醇的308mg钠中加入2.59g 3，4-二氯苄基硫醇，搅拌5分钟后减压浓缩。向残余物中加入64mL二甲基亚砜，在室温下加入溶解于6.4mL二甲基亚砜中的3.23g(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-三氟甲磺酰氧基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯，搅拌10分钟。加入250mL二乙醚，使上层和下层分离。用二乙醚对下层萃取2次。合并有机层，用冷却的1当量盐酸和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝10∶1-5∶1)纯化，得到3.35g(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基硫烷基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.34(t，J＝7.03Hz，3H)，1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，2.20-2.49(m，4H)2.99-3.13(m，1H)，3.68(d，J＝13.62Hz，1H)，3.84(d，J＝13.62Hz，1H)，4.22-4.51(m，4H)，7.16(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)，7.34-7.46(m，2H).
MS(ESI)(Pos)m/z；498(M+Na)+
[α]D 24＝+129.9°(CHCl3，c＝0.5)
(5)向溶解于100mL四氢呋喃和10mL水的3.35g(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基硫烷基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入7.7mL 1M三甲基膦/四氢呋喃溶液，在室温下搅拌1小时。用200mL二乙醚稀释，加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。分液后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物用氯仿稀释，加入硅胶[ワコウグルC200]。减压浓缩，在室温下放置18小时，然后通过柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到2.78g(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基硫烷基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)；1.31(t，J＝7.2Hz，3H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，2.08-2.15(m，1H)，2.24-2.40(m，3H)，2.86-2.93(m，1H)，3.73(d，J＝13.4Hz，1H)，3.88(d，J＝13.4Hz，1H)，4.21-4.37(m，4H)，7.15(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；472(M+Na)+
[α]D 26＝+94.4°(CHCl3，c＝0.25)
(6)向溶解于0.8mL四氢呋喃和0.4mL水的41mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基硫烷基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入12mg氢氧化锂水合物，在室温下搅拌5.5天。在冰浴中，使用1当量盐酸调节至pH＝3。加入30mL水，在室温下搅拌1小时，然后用离子交换树脂(AG 50W-X8树脂(H型)、展开溶剂：水、40％四氢呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)纯化，再将所得固体用四氢呋喃洗涤，得到26mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基硫烷基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，D2O，TMSP)；2.17-2.48(m，4H)，3.04-3.13(m，1H)，3.80(d，J＝14.9Hz，1H)，3.85(d，J＝14.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H).
MS(ESI)(Nega)m/z；392(M-H)-
[α]D 30＝+47.5°(1N NaOH，c＝0.41)
(参考例3)
(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基硫烷基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸的合成
(1)在干冰-丙酮浴中，向溶解于1.46mL二氯甲烷的73mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基硫烷基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入32mg 3-氯过苯甲酸，搅拌1小时。在冰浴中搅拌3.5小时，然后在室温下搅拌11小时。再在干冰-丙酮浴中加入15mg 3-氯过苯甲酸，搅拌1小时，然后在冰浴中搅拌4小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝4∶1-2∶1)纯化，得到63mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基亚磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯和12mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基亚磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯：
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.36(t，J＝7.03Hz，3H)，1.38(t，J＝7.03Hz，3H)，2.33(dd，J＝14.06，8.35Hz，1H)，2.43-2.61(m，2H)，2.80-2.97(m，1H)，3.11-3.24(m，1H)，3.79(d，J＝13.19Hz，1H)，4.09(d，J＝13.19Hz，1H)，4.25-4.43(m，4H)，7.17(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)，7.40-7.50(m，2H).
MS(ESI)(Pos)m/z；514(M+Na)+
[α]D 28＝+36.0°(CHCl3，c＝0.5)
(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯：
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.36(t，J＝7.03Hz，3H)，1.39(t，J＝7.03Hz，3H)，2.33-2.58(m，3H)，2.86-3.05(m，1H)，3.53(dd，J＝11.21，8.13Hz，1H)，4.24-4.46(m，6H)，7.28(dd，J＝8.35，2.20Hz，1H)，7.44-7.56(m，2H).
MS(ESI)(Pos)m/z；530(M+Na)+
[α]D 29＝+7.9°(CHCl3，c＝0.7)
(2)与参考例2的(5)同样，由61mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基亚磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到41mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基亚磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.30-2.43(m，3H)，2.78-3.12(m，2H)，3.80(d，J＝13.2Hz，1H)，4.19-4.36(m，5H)，7.17(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；488(M+Na)+
[α]D 29＝+59.1°(CHCl3，c＝0.32)
(3)与参考例2之(6)同样，由38mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基亚磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到17mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基亚磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，D2O，TMSP)；2.16-2.29(m，2H)，2.44-2.49(m，1H)，2.77-2.88(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，4.05(d，J＝13.1Hz，1H)，4.26(d，J＝13.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.60(d，J＝8.5Hz，1H).
MS(ESI)(Nega)m/z；408(M-H)-
[α]D 25＝+79.7°(1N NaOH，c＝0.30)
(参考例4)
(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸的合成
(1)与参考例2之(5)同样，由190mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苄基磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到169mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.34(t，J＝7.0Hz，3H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，2.28-2.42(m，3H)，2.83-3.01(m，1H)，3.41-3.53(m，1H)，4.23-4.37(m，6H)，7.28(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；482(M+H)+
[α]D 29＝+24.0°(CHCl3，c＝0.86)
(2)将108mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯在1.08mL 60％硫酸(W/V％)中、在130℃下搅拌3天。冰冷却反应溶液，用5当量氢氧化钠水溶液中和。在室温下搅拌1小时，然后用离子交换树脂(AG 50W-X8树脂(H型)、展开溶剂：水、30％四氢呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)纯化，得到76mg(1R，2S，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基磺酰基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，D2O，TMSP)；2.33-2.45(m，3H)，2.82-2.94(m，1H)，3.98(dd，J＝10.1，9.48Hz，1H)，4.55(d，J＝15.2Hz，1H)，4.60(d，J＝15.3Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(s，1H).
MS(ESI)(Nega)m/z；424(M-H)-
[α]D 28＝-5.1°(1N NaOH，c＝0.72)
(参考例5)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸的合成
(1)向溶解于7.0mL四氢呋喃和0.7mL水的245mg(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入0.89mL 1M三甲基膦/四氢呋喃溶液，在室温下搅拌12小时。用14mL二乙醚稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后在室温下搅拌1小时。分液后，用氯仿对水层萃取2次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。
将残余物用柱层析(硅胶：ワコウゲルC200、展开溶剂：氯仿-乙醇＝50∶1)纯化，得到163mg(1R，2R，3S，5R，6R)-2-氨基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.32(t，J＝7.25Hz，6H)，2.07-2.23(m，2H)，2.41(dd，J＝8.13，3.30Hz，1H)，2.71-2.91(m，1H)，4.10-4.41(m，5H).
MS(ESI)(Pos)m/z；276(M+H)+
[α]D 25＝+2.8°(CHCl3，c＝1.5)
(2)向溶解于0.8mL四氢呋喃的160mg(1R，2R，3S，5R，6R)-2-氨基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入0.8mL饱和碳酸氢钠水溶液、152mg二碳酸二叔丁酯，然后在室温下搅拌4小时。将反应溶液用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到214mg(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.29(t，J＝7.03Hz，3H)，1.30(t，J＝7.03Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.20-2.48(m，3H)，2.77-2.98(m，2H)，4.07-4.48(m，4H)，5.57(s，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；398(M+Na)+
[α]D 22＝-14.0°(CHCl3，c＝0.9)
(3)与参考例2之(1)同样，由1.47g(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到1.65g(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-3-三氟甲磺酰氧基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.25-1.41(m，6H)，1.44(s，9H)2.13-2.26(m，1H)，2.40-2.57(m，2H)，2.97-3.20(m，1H)，4.14-4.47(m，4H)，5.32(s，1H)，5.99(d，J＝8.35Hz，1H).
MS(ESI)(Nega)m/z；506(M-H)-
[α]D 28＝+79.8°(CHCl3，c＝0.5)
(4)向溶解于16.3mL N，N-二甲基甲酰胺的1.63g(1R，2R，3S，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-3-三氟甲磺酰氧基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入313mg叠氮化钠，然后在室温下搅拌1小时、在35℃下搅拌20小时。再加入104mg叠氮化钠，在35℃下搅拌18小时。用50mL二乙醚稀释，然后用水洗涤2次、用饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到775mg(1R，2R，3R，5R，6R)-3-叠氮基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.29(t，J＝7.03Hz，3H)，1.33(t，J＝7.03Hz，3H)，1.45(s，9H)，2.21-2.56(m，3H)，2.92(dd，J＝7.69，2.42Hz，1H)，3.78-3.88(m，1H)，4.17-4.41(m，4H)，5.01(s，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；423(M+Na)
[α]D 26＝+0.79°(CHCl3，c＝1.4)
(5)与参考例5之(1)同样，由725mg(1R，2R，3R，5R，6R)-3-叠氮基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到553mg(1R，2R，3R，5R，6R)-3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.30(t，J＝7.03Hz，3H)，1.32(t，J＝7.03Hz，3H)，1.44(s，9H)，2.06-2.27(m，2H)，2.40-2.55(m，1H)，2.61-2.72(m，1H)，3.28-3.47(m，1H)，4.17-4.41(m，4H)，5.05(s，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；397(M+Na)+
[α]D 27＝-14.2°(CHCl3，c＝1.4)
(6)冰冷却下，向溶解于0.88mL氯仿的175mg(1R，2R，3R，5R，6R)-3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入42μL吡啶、123mg 3，4-二氯苄基溴，然后在室温下搅拌3天。加入饱和盐水，用氯仿萃取5次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：氯仿-乙醇＝100∶1-50∶1、接着为己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到98mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苄基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.23-1.34(m，6H)，1.44(s，9H)，2.03-2.26(m，2H)，2.43(dd，J＝12.97，7.25Hz，1H)，2.83-2.93(m，1H)，3.02-3.15(m，1H)，3.71(d，J＝13.19Hz，1H)，3.80(d，J＝13.19Hz，1H)，4.12-4.39(m，4H)，4.82(s，1H)，7.11(dd，J＝8.13，1.98Hz，1H)，7.33-7.45(m，2H).
MS(ESI)(Nega)m/z；531(M-H)-
[α]D 27＝-15.1°(CHCl3，c＝0.5)
(7)冰冷却下，向28mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苄基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入2.8mL的4当量氯化氢/乙酸乙酯溶液，搅拌6小时，然后在室温下搅拌18小时。冰冷却反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，然后进行分液。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，得到21mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.31(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(t，J＝6.2Hz，3H)，2.03-2.28(m，3H)，2.35-2.51(m，1H)，2.94-3.08(m，1H)，3.77(s，2H)，4.16-4.40(m，4H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(s，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z，433(M+H)+
[α]D 24＝-8.4°(CHCl3，c＝0.56)
(8)与参考例2之(6)同样，由28mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到17mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，D2O，TMSP)；2.31-2.77(m，4H)，3.59-3.74(m，1H)，4.06(d，J＝13.5Hz，1H)，4.15(m，J＝13.5Hz，1H)，7.35(d，J＝7.77Hz，1H)，7.58-7.64(m，2H).
MS(ESI)(Nega)375(M-H)-
[α]D 27＝-14.6°(1N NaOH，c＝0.29)
(参考例6)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-[N，N-(3，4-二氯苄基)甲基氨基]-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸的合成
(1)向溶解于1.36mL N，N-二甲基甲酰胺的136mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苄基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入71mg碳酸钾和64μL碘甲烷，在室温下搅拌3天。加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机层，用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200(和光纯药制造)、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到126mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[N，N-(3，4-二氯苄基)甲基氨基]-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.28(t，J＝7.03Hz，3H)，1.29(t，J＝7.03Hz，3H)，1.43(s，9H)，2.11(s，3H)，2.16-2.58(m，3H)，2.80-3.07(m，2H)，3.29(d，J＝13.62Hz，1H)，3.78(d，J＝13.62Hz，1H)，4.05-4.43(m，4H)，4.86(s，1H)，7.08(dd，J＝8.35，1.76Hz，1H)，7.31-7.41(m，2H).MS(ESI)(Pos)m/z；547(M+H)+
[α]D 25＝-51.9°(CHCl3，c＝0.5)
(2)与参考例5之(7)同样，由124mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-[N，N-(3，4-二氯苄基)甲基氨基]-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到96mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-[N，N-(3，4-二氯苄基)甲基氨基]-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)；1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.06(s，3H)，2.03-2.21(m，1H)，2.23-2.60(m，3H)，2.68-2.84(m，1H)，3.22(d，J＝14.1Hz，1H)，3.97(d，J＝14.1Hz，1H)，4.18-4.32(m，4H)，7.07(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H).
MS(ESI)(Pos)m/z；447(M+H)+
[α]D 23＝-24.9°(CHCl3，c＝0.84)
(3)与参考例2之(6)同样，由94mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-[(3，4-二氯苄基)-甲基-氨基]-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到62mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-[N，N-(3，4-二氯苄基)甲基氨基]-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，D2O，TMSP)；2.31-2.41(m，1H)，2.45-2.53(m，1H)，2.64(s，3H)，2.73-2.82(m，2H)，3.72-3.82(m，1H)，4.01(d，J＝13.4Hz，1H)，4.27(d，J＝13.4Hz，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.61-7.69(m，2H).
MS(ESI)(Nega)m/z；389(M-H)-
[α]D 24＝-35.2°(1N NaOH，c＝0.51)
(参考例7)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸的合成
(1)向溶解于0.17mL氯仿的17mg(1R，2R，3R，5R，6R)-3-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯中加入7.3μL吡啶、14mg 3，4-二氯苯甲酰氯，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应溶液。将残余物用柱层析(硅胶：ワコウゲルC200、展开溶剂：氯仿-乙醇＝100∶1)纯化，得到21mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.19(t，J＝7.03Hz，3H)，1.31(t，J＝7.25Hz，3H)，1.41(s，9H)，2.21-2.64(m，3H)，2.82-2.91(m，1H)，4.07-4.37(m，4H)，4.58-4.75(m，1H)，6.20(s，1H)，6.39-6.50(m，1H)，7.46-7.57(m，2H)，7.80-7.85(m，1H).
MS(ESI)(Nega)m/z；545(M-H)-
[α]D 23＝+12.1°(CHCl3，c＝0.9)
(2)与参考例5之(7)同样，由107mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到85mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.30(t，J＝6.8Hz，3H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，2.09-2.43(m，3H)，2.53-2.38(m，1H)，4.19-4.38(m，4H)，4.52-4.71(m，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.75-7.84(m，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；469(M+Na)+
[α]D 27＝+8.3°(CHCl3，c＝0.93)
(3)与参考例2之(6)同样，由48mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙酯得到24mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，D2O，TMSP)；2.33-2.42(m，2H)，2.57-2.67(m，2H)，4.46-4.55(m，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.87-7.90(m，1H).
MS(ESI)(Nega)m/z；389(M-H)-
[α]D 28＝+6.0°(CHCl3，c＝0.34)
(参考例8)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸的合成
(1)向溶解于3.7mL吡啶的202mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-6-氟-3-羟基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-苄酯6-乙酯中加入234mg 3，4-二氯苯甲酰氯，在氮气氛下、在室温下搅拌28小时。向反应溶液中加入100mL乙酸乙酯，将该乙酸乙酯溶液用饱和硫酸铜水溶液和水洗涤，然后用无水硫酸钠乾燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：ワコウグルC200、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝10∶1)纯化，得到298mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苯甲酰氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-苄基酯6-乙基酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)；1.35(t，J＝7.3Hz，3H)，2.35-2.55(m，3H)，2.77-2.87(m，1H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)，5.24-5.46(m，3H)，7.28-7.60(m，6H)，7.90-8.20(m，2H).
MS(ESI)(Pos)m/z；558(M+Na)+
(2)与参考例2之(5)同样，由298mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-叠氮基-3-(3，4-二氯苯甲酰氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-苄基酯6-乙基酯得到218mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-苄基酯6-乙基酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)；1.33(t，J＝7.3Hz，3H)，2.25-2.80(m，4H)，4.28(q，J＝7.3Hz，2H)，5.05-5.13(m，1H)，5.16(d，J＝12.3Hz，1H)，5.31(d，J＝12.3Hz，1H)，7.24-7.36(m，5H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.4，2.20Hz，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；532(M+Na)+
[α]D 22＝+31.8°(CHCl3，c＝0.55)
(3)向溶解于10mL乙醇的218mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-苄基酯6-二乙基酯中加入15mg 5％披钯碳，在氢气氛下、在室温下搅拌50分钟。用硅藻土过滤披钯碳，减压浓缩滤液，将得到的固体溶解于2mL四氢呋喃和1mL水的混合溶剂中。冰冷却下向该溶液中加入10mg氢氧化锂1水合物，搅拌30分钟。冰冷却下加入0.5mL 1当量盐酸，用水稀释为50mL，然后用离子交换树脂(AG 50W-X8树脂(H型)、展开溶剂：水、40％四氢呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)纯化，得到25mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯甲酰氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，D2O，TMSP)；2.40-2.45(m，2H)，2.71-2.77(m，2H)，5.28-5.36(m，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16(s，1H).
MS(ESI)(Nega)m/z；390(M-H)-
[α]D 28＝+9.2°(MeOH，c＝0.23)
(实施例1)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-甲酯盐酸盐的合成
在冰冷却下，向悬浮于8mL甲醇中的800mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸中加入0.65mL亚硫酰二氯，然后在50℃下搅拌4小时。在室温下搅拌3小时，然后减压馏去甲醇。向残余物中加入20mL己烷，搅拌2小时，然后滤取固体。将该固体用二异丙醚和己烷洗涤，得到820mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-甲酯盐酸盐。
(实施例2)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-戊酯的合成
冰冷却下，向悬浮于4mL戊醇中的300mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸中加入225μL亚硫酰二氯，然后在50℃搅拌3小时。放冷后，将反应溶液减压浓缩至约1mL左右，加入200mL己烷，搅拌12小时。滤除析出的固体，通过反相柱层析(ワコ-グル50C18(和光纯药)：展开溶剂水-50％乙腈水溶液)纯化，得到188mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-戊酯。
(实施例3)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙氧基羰基甲酯的合成。
在室温下，向悬浮于0.8mL四氢呋喃和0.4mL水的混合溶剂中的36mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸中加入4.4mg氢氧化锂水合物，搅拌10分钟。减压浓缩后向残余物中加入0.36mL N，N-二甲基甲酰胺和21μL溴代乙酸乙酯，在室温下搅拌2小时、在50℃搅拌2小时、在90℃搅拌4小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后减压浓缩滤液。将残余物用薄层色谱(硅胶60F254(メルク制造)、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到12mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸二乙氧基羰基甲酯。
(实施例4)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(2-叠氮基乙基)酯的合成
在室温下，向溶解于0.2mL N，N-二甲基甲酰胺和0.02mL水的混合溶剂中的18mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(2-碘乙基)酯中加入6mg叠氮化钠，在60℃搅拌12小时。放冷后减压馏去溶剂，通过反相柱层析(ワコ-ゲル50C18：展开溶剂 水-70％乙腈水溶液)纯化，得到7mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(2-叠氮基乙基)酯。
(实施例5)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(2-氨基乙基)酯的合成
在室温下，向溶解于0.15mL四氢呋喃和0.02mL水的混合溶剂中的6mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[31.0]己烷-2，6-二甲酸6-(2-叠氮基乙基)酯中加入20μL 1M三甲基膦/四氢呋喃溶液，搅拌13小时。减压馏去溶剂，通过反相柱层析(ワコ-グル50C18(和光纯药)，展开溶剂：水-50％乙腈水溶液)纯化，再将所得固体用四氢呋喃洗涤，得到2mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(2-氨基乙基)酯。
以下，将实施例1、2、3、4和5记载的化合物、以及同样得到的化合物的结构和物性数据表示在表1中。
Figure C20048001791700661
Figure C20048001791700671
Figure C20048001791700681
Figure C20048001791700691
Figure C20048001791700701
Figure C20048001791700711
Figure C20048001791700721
Figure C20048001791700731
(实施例6)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-甲酸6-二乙基氨基甲酰基甲酯的合成
向悬浮于2.6mL二噁烷的740mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸中加入6.7mL饱和碳酸氢钠，在室温下搅拌10分钟。向该溶液中滴加0.41mL氯甲酸烯丙酯，在室温下搅拌12小时。向该反应溶液中加入2.6mL水，将该水层用乙酸乙酯洗涤，然后在冰浴中用1当量盐酸使其为酸性，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到930mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。
1H-NMR(300MHz，CD3OD，TMS)；2.15-2.53(m，3H)2.89-3.01(m，1H)4.06-4.19(m，1H)4.46(d，J＝11.7Hz，1H)4.55(d，J＝4.8Hz，1H)4.71(d，J＝11.7Hz，1H)5.16-5.20(m，1H)5.29-5.36(m，1H)5.89-5.99(m，1H)7.22(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)7.44(d，J＝8.2Hz，1H)7.48(d，J＝2.0Hz，1H)
MS(ESI)(Nega)m/z；460(M-H)-
(2)
Figure C20048001791700742
将溶解于10mL苯中的380mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸、109mg低聚甲醛、8mg对甲苯磺酸1水合物的混合物装入Dean-Stark水分分离器，加热回流3.5小时。放冷后，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤该乙酸乙酯溶液。将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，得到370mg(1’R，2’R，3’R，5’R，6’R)-3’-(3，4-二氯苄氧基)-6’-氟-3-烯丙氧基羰基-5-氧代-噁唑烷酮-4-螺-2’-双环[3.1.0]己烷-6’-甲酸。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)；2.07-2.54(m，4H)4.17-4.24(m，1H)4.39(d，J＝12.3Hz，1H)4.52(d，J＝12.3Hz，1H)4.63(d，J＝6.2Hz，2H)5.23(d，J＝4.4Hz，1H)5.28-5.54(m，2H)5.53(d，J＝4.5Hz，1H)5.85-5.98(m，1H)7.07(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)7.32(d，J＝1.9Hz，1H)7.41(d，J＝8.2Hz，1H).
MS(ESI)(Nega)m/z；472(M-H)-
(3)
向溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺的58mg(1’R，2’R，3’R，5’R，6’R)-3’-(3，4-二氯苄氧基)-6’-氟-3-烯丙氧基羰基-5-氧代-噁唑烷酮-4-螺-2’-双环[3.1.0]己烷-6’-甲酸中加入37mg碳酸钾和37μL N，N-二乙基氯乙酰胺，在室温下搅拌15小时。用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤乙酸乙酯层，然后将乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后减压浓缩滤液，将残余物用柱层析(硅胶：シキカゲル60N(関東化学)、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到60mg(1’R，2’R，3’R，5’R，6’R)-3’-(3，4-二氯苄氧基)-6’-氟-3-烯丙氧基羰基-5-氧代-噁唑烷酮-4-螺-2’-双环[3.1.0]己烷-6’-甲酸6-(N，N-二乙基氨基羰基甲基)酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)；1.12(t，J＝7.23Hz，3H)1.23(t，J＝7.2Hz，3H)2.21-2.60(m，4H)3.23(q，J＝7.2Hz，2H)3.38(q，J＝7.2Hz，2H)4.19-4.27(m，1H)4.38(d，J＝12.3Hz，1H)4.52(d，J＝12.3Hz，1H)4.63-4.65(m，2H)4.74(d，J＝14.1Hz，1H)4.85(m，J＝14.1Hz，1H)5.23(d，J＝4.3Hz，1H)5.24-5.33(m，2H)5.51(d，J＝4.3Hz，1H)5.87-6.00(m，1H)7.07(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)7.31(d，J＝2.0Hz，1H)7.40(d，J＝8.2Hz，1H).
MS(ESI)(Pos)m/z；609(M+Na)+
(4)
Figure C20048001791700761
在氮气氛下，向溶解于氯仿的58mg(1’R，2’R，3’R，5’R，6’R)-3’-(3，4-二氯苄氧基)-6’-氟-3-烯丙氧基羰基-5-氧代-噁唑烷酮-4-螺-2’-双环[3.1.0]己烷-6’-甲酸6-(N，N-二乙基氨基羰基甲基)酯中加入46mg 1，3-二甲基巴比土酸、4mg四(三苯膦)合钯，在40℃搅拌1.5小时。减压浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯，在室温下搅拌1小时。滤除析出的固体，将滤液减压浓缩，将所得残余物用反相层析(ワコ-グル50C18(和光纯药)：展开溶剂为水-50％乙腈水溶液)纯化，再将所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到5mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-甲酸6-(N，N-二乙基氨基羰基甲基)酯。
(实施例7)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(4-氟苄基)酯的合成
Figure C20048001791700771
在室温下，向悬浮于0.3mL 4-氟苄醇的30mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸中加入23μL亚硫酰二氯，然后在60℃搅拌3天。放冷后，将反应溶液用反相层析(ワコ-グル50C18(和光纯药)：展开溶剂为水-70％乙腈水溶液)纯化，得到5mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(4-氟苄基)酯。
实施例6和7所记载的化合物、以及同样得到的化合物的结构和物性数据如下表2所示。
Figure C20048001791700791
Figure C20048001791700801
Figure C20048001791700811
Figure C20048001791700821
Figure C20048001791700831
(实施例8)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(3-甲基)丁酯的合成
在冰冷却下，向悬浮于20mL 3-甲基丁醇的1.50g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸中加入1.0mL亚硫酰二氯，然后在70℃搅拌3小时。放冷后，减压馏去3-甲基丁醇。向残余物中加入15mL乙醇和15mL氧化丙烯，加热回流1小时。放冷后用二乙醚稀释，滤取析出的固体。将该固体用水、二异丙醚、己烷洗涤，得到1.01g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(3-甲基)-正丁酯。
(实施例9)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(6-甲基)庚酯的合成
在冰冷却下，向悬浮于10mL 6-甲基-1-庚醇的1.00g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸中加入0.4mL亚硫酰二氯，然后在80℃搅拌6小时。放冷后滤除不溶物，减压浓缩滤液。将残余物用反相柱层析(ワコ-グル50C18(和光纯药)：展开溶剂为水-70％乙腈水溶液)纯化。用乙醇：水使所得固体重结晶，得到557mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(6-甲基)庚酯。
实施例8和9所记载的化合物、以及同样得到的化合物的结构和物性数据如下表3所示。
Figure C20048001791700851
Figure C20048001791700861
Figure C20048001791700871
Figure C20048001791700881
(实施例10)
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-丁酯6-乙酯和(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-丁酯的合成
(1)与实施例1同样，由4.00g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸得到2.96g(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-乙酯盐酸盐。
(2)将400mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-乙酯盐酸盐加入到5mL乙醇和5mL氧化丙烯的混合溶液中，加热回流2.5小时。放冷后，滤取析出的固体，将固体用二乙醚洗涤，然后用水：乙醇重结晶，得到230mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-乙酯。
(3)向悬浮于1mL二噁烷中的200mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-乙酯中加入2mL饱和碳酸氢钠，在室温下搅拌10分钟。向该溶液中加入0.18mL氯甲酸烯丙酯，在室温下搅拌8小时。向该反应溶液中加入1mL 1当量盐酸，使其为酸性，然后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩，将所得残余物溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺。向该溶液中加入141mg 1-碘代丁烷和106mg碳酸钾，在室温下搅拌16小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取2次。将合并的乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，通过柱层析(硅胶：関東化学硅胶60(球状)、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到159mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-丁酯6-乙酯。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，TMS)0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.24-1.43(5H，m)，1.56-1.66(2H，m)，2.22-2.51(3H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.81-3.89(1H，m)，4.08-4.65(8H，m)，5.16-5.37(3H，m)，5.84-5.98(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.2Hz)
(4)在氮气氛下，向溶解于氯仿的190mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-烯丙氧基羰基氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-丁酯6-乙酯中加入81mg 1，3-二甲基巴比土酸、12mg四(三苯膦)合钯，在50℃搅拌1小时。减压浓缩反应液，将所得残余物用柱层析(硅胶：関東化学硅胶60(球状)、展开溶剂：己烷-乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到180mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-丁酯6-乙酯。
(5)向溶解于2mL四氢呋喃和1mL水的131mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-丁酯6-乙酯中加入15mg氢氧化锂1水合物，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入2mL 1当量盐酸，减压浓缩，将所得残余物用反相层析(ワコ-グル50C18(和光纯药)：展开溶剂为水-40％乙腈溶液)纯化，得到37mg(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸2-丁酯。
实施例10记载的化合物、以及同样得到的化合物的结构和物性数据如下表4所示。
Figure C20048001791700911
(试验例1)通过大鼠的血浆中浓度测定生物体内暴露量
生物体内暴露量是例如将本发明的化合物1、4和10以及式[IV]中X为氟原子、Y为3，4-二氯苄氧基的本发明化合物1、4和10的母体化合物经口给予大鼠后，如下测定、比较、研究本发明化合物1的母体化合物在血浆中的浓度。还以同样的方法测定、比较、研究在将本发明化合物44及其母体化合物经口给予大鼠后，本发明化合物44的母体化合物在血浆中的浓度。
将购自日本チヤ-ルス·リバ-公司的7周龄大鼠(240-280g、雄性、系统CD(SD)IGS)驯化2天以上后使用。将本发明化合物溶解于含有10％HP-β-CD的0.03当量盐酸中，制成2mg/mL浓度，经口给予10mg/kg。1小时后和2小时后，使用采血管(加有EDTA)由尾静脉采血，然后立即进行离心(10000xg、4℃、10分钟)，收集血浆，作为样本。将血浆样本在-80℃以下冷冻保存。在冰冷却的条件下，向融合后的血浆样本中添加内标物质的甲醇溶液，去除蛋白质后进行离心(10000xg、4℃、10分钟)，通过LC/MS/MS测定上清液中本发明化合物的母体化合物的浓度。
如下表所示，通过给予本发明的化合物，本发明化合物的母体化合物在血浆中的浓度显著上升，生物体内暴露量增加。
本发明化合物与本发明化合物的母体化合物在血浆中浓度的比较
Figure C20048001791700921
*1化合物A(本发明化合物1、4和10的母体化合物)：
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸
*2本发明化合物1：(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-甲酯
*3本发明化合物4：(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-正丁酯
*4本发明化合物10：(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-苄酯
*5化合物B(本发明化合物44的母体化合物)：(1S，2R，3R，5R，6S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸
*6本发明化合物44：(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-(1-(环己氧基羰基氧基)乙基)酯
产业实用性
本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其水合物可用作代谢型谷氨酸受体拮抗剂的前药，可以使母体化合物在生物体内的暴露量显著增加。
因此，从使用的简便性和药效考虑，优选以口服给药的形式提供对精神分裂症、忧虑及其相关疾病、抑郁症、两极性情感障碍、癫痫等精神医学性障碍的预防和治疗有效，以及药物依赖症、认知障碍、早老性痴呆症、亨廷顿舞蹈病、帕金森症、伴随肌肉强直的运动障碍、脑缺血、脑机能不全、脊髓障碍、头部障碍等神经学疾病的治疗和预防有效，解痉、镇痛、镇吐有效的药物。

Claims (16)

1.式[I]所示2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C2004800179170002C1
式中，R2表示氢原子；
R1表示C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；被1或2个苯基取代的C1-10烷基；羟基C2-10烷基；卤代C1-10烷基；叠氮基C1-10烷基；氨基C2-10烷基；C1-10烷氧基C1-10烷基；C1-10烷氧基羰基C1-10烷基；法呢基；4-吗啉基C1-10烷基；被式-C(O)NRaRb所示基团取代的C1-10烷基，式中，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基；式-CHRcOC(O)ZRd所示基团，式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、苯基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、苯基或萘基；式[i]所示基团
Figure C2004800179170002C2
式中，Rd与前述含义相同；
或式[ii]所示基团，
Figure C2004800179170002C3
X表示氟原子；
Y表示-OCHR3R4，式中R3和R4相同或不同，表示氢原子、苯基、萘基或者被1-5个卤素原子取代的苯基。
2.式[II]所示2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐：
Figure C2004800179170003C1
式中，R2表示氢原子；
R1表示C1-10烷基；C2-10烯基；C2-10炔基；被1或2个苯基取代的C1-10烷基；羟基C2-10烷基；卤代C1-10烷基；叠氮基C1-10烷基；氨基C2-10烷基；C1-10烷氧基C1-10烷基；C1-10烷氧基羰基C1-10烷基；法呢基；4-吗啉基C1-10烷基；被式-C(O)NRaRb所示基团取代的C1-10烷基，式中，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基；式-CHRcOC(O)ZRd所示基团，式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、苯基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、苯基或萘基；式[i]所示基团
Figure C2004800179170003C2
式中，Rd与前述含义相同；
或式[ii]所示基团，
Figure C2004800179170004C1
X表示氟原子；
Y表示-OCHR3R4，式中，R3和R4相同或不同，表示氢原子、苯基、萘基或者被1-5个卤素原子取代的苯基。
3.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，R1表示C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基。
4.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，R1表示C1-10烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被1或2个苯基取代的C1-6烷基、羟基C2-6烷基、卤代C1-6烷基、叠氮基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基。
5.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，R1表示法呢基；被1或2个苯基取代的C1-10烷基；C1-10烷氧基羰基C1-10烷基；4-吗啉基C1-10烷基；被式-C(O)NRaRb所示基团取代的C1-10烷基，式中，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基；式-CHRcOC(O)ZRd所示基团，式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、苯基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、苯基或萘基；式[i]所示基团，
Figure C2004800179170005C1
式中，Rd与前述含义相同；
或式[ii]所示基团，
Figure C2004800179170005C2
6.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，R1表示法呢基；被1或2个苯基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；4-吗啉基C1-6烷基；被式-C(O)NRaRb所示基团取代的C1-6烷基，式中，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基；式-CHRcOC(O)ZRd所示基团，式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、苯基，Rd表示C1-6烷基、C2-6烯基、苯基或萘基；式[i]所示基团，
式中，Rd与前述含义相同；
或式[ii]所示基团；
Figure C2004800179170006C1
7.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，R1为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、法呢基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb所示基团取代的C1-10烷基，式中，Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基。
8.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，R1为式-CHRcOC(O)ZRd所示基团，式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、苯基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、苯基或萘基；式[i]所示基团，
Figure C2004800179170006C2
式中，Rd与前述含义相同；
或式[ii]所示基团
Figure C2004800179170007C1
9.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，Y为-OCHR3R4，式中R3为氢原子，R4为苯基或被1-5个卤素原子取代的苯基；
R1为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、法呢基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb所示基团取代的C1-10烷基，式中Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基。
10.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，Y为-OCHR3R4，式中R3为氢原子，R4为苯基或被1-5个卤素原子取代的苯基；
R1为式-CHRcOC(O)ZRd所示基团，式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、苯基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、苯基或萘基；式[i]所示基团，
Figure C2004800179170007C2
式中，Rd与前述含义相同；
或式[ii]所示基团
Figure C2004800179170008C1
11.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，Y为-OCHR3R4，式中R3为氢原子，R4为萘基；
R1为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、法呢基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb所示基团取代的C1-10烷基，式中Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基。
12.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，Y为-OCHR3R4，式中R3为氢原子，R4为萘基；
R1为式-CHRcOC(O)ZRd所示基团式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、苯基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、苯基或萘基；式[i]所示基团，
Figure C2004800179170008C2
式中，Rd与前述含义相同；
或式[ii]所示基团
13.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，Y为-OCHR3R4，式中R3和R4相同或不同，为苯基或被1-5个卤素原子取代的苯基；
R1为C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、被1或2个苯基取代的C1-10烷基、羟基C2-10烷基、卤代C1-10烷基、叠氮基C1-10烷基、氨基C2-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、法呢基、4-吗啉基C1-10烷基、被式-C(O)NRaRb所示基团取代的C1-10烷基，式中Ra和Rb相同或不同，表示氢原子或C1-10烷基。
14.权利要求2的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐，其中上述式[II]中，Y为-OCHR3R4，式中R3和R4相同或不同，为苯基或被1-5个卤素原子取代的苯基；
R1为式-CHRcOC(O)ZRd所示基团，式中，Z表示氧原子、氮原子、硫原子或单键，Rc表示氢原子、C1-10烷基、C2-10烯基、苯基，Rd表示C1-10烷基、C2-10烯基、苯基或萘基；式[i]所示基团，
Figure C2004800179170009C2
式中，Rd与前述含义相同；
或式[ii]所示基团
Figure C2004800179170010C1
15.一种药物，其有效成分为权利要求1-14中任一项的2-氨基-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。
16.下式表示的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯苄氧基)-6-氟-双环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸6-正庚基酯：
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5912248A (en) 1995-11-16 1999-06-15 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5958960A (en) 1997-05-14 1999-09-28 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
US6107342A (en) 1998-09-03 2000-08-22 Hoffmann-La Roche Inc. 2-amino-bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid derivatives and a process for the preparation thereof

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