KR101554793B1 - mGluR 2／3 길항제로서의 4-치환된-3-벤질옥시-비시클로［3.1.0］헥산 화합물 - Google Patents

mGluR 2／3 길항제로서의 4-치환된-3-벤질옥시-비시클로［3.1.0］헥산 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식의 mGlu2/3 수용체 길항제, 그의 용도, 및 그의 제조 방법이 기재되어 있다.
<화학식 I>

Description

mGluR 2／3 길항제로서의 4-치환된-3-벤질옥시-비시클로［3.1.0］헥산 화합물 {4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS}
글루타메이트는 뇌 안의 주된 흥분성 신경전달물질로서, 각각의 약리활성을 갖는 11개 이상의 별개의 수용체에 의해 매개되는 광범한 각종 생리 과정에 관여한다. 대사형 글루타메이트 수용체 서브타입 2 및 3 (mGlu2 및 mGlu3으로 알려짐)은 그들의 서열 상동성, 유사한 제2 메신저 커플링 및 유사한 약리학적 특성에 기초하여, 종종 함께 그룹 II mGlu 수용체로서 분류된다. mGlu2/3 수용체의 길항제는 동물 모델에서 우울 장애 및 과다 졸림 장애에 대하여 상당한 약리학적 효과를 나타냈다. 따라서, mGlu2/3 길항제는 주요 우울 장애 (MDD), 단극성 우울증, 기분저하증 및/또는 순환성 기분장애와 같은 우울 장애의 치료에 유용하고/거나 과다 졸림 장애, 예를 들어, 과다 주간 졸림증 (EDS), 폐쇄성 수면 무호흡 또는 기면증과 관련된 과수면증, 일주기 리듬 수면 장애 (비제한적으로, 교대 근무 수면 장애, 제트 래그 장애, 지연성 수면 위상 장애, 전진성 수면 위상 장애, 및 비-24시 수면-각성 증후군 포함), 특발성 과잉수면 및/또는 비회복성 수면 (NRS)과 관련된 과다 졸림증의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
US 5,916,920은 항우울제를 포함하여, 각종 장애의 치료에 유용한 대사형 글루타메이트 수용체 조절제로서 특정 3-일치환된 비시클로[3.1.0]헥산 화합물을 기재하고 있다. US 7,157,594는 우울 증상을 포함하는 각종 장애의 치료에 유용한 그룹 II mGlu 수용체 길항제로서 여러가지 3-일치환된 비시클로[3.1.0]헥산 화합물을 기재하고 있다. US 2007/0021394 A1은 우울증을 포함하는 각종 장애의 치료에 유용한 그룹 II mGlu 수용체 길항제 또는 그의 전구약물로서 각종 3-일치환된 비시클로[3.1.0]헥산 화합물을 기재하고 있다.
본 발명은 mGlu2 및 mGlu3 수용체에 대한 높은 길항제 효능을 갖는 한 부류의 4-치환된-3-페닐술파닐메틸-비시클로[3.1.0]헥산 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 다른 mGlu 수용체에 비하여 특히 mGlu2 및 mGlu3 수용체에 대해 선택적이다. 일부 화합물은 또한 동물 모델을 통해 본 발명의 화합물이 우울 장애 (주요 우울 장애 (MDD), 단극성 우울증, 기분저하증 및/또는 순환성 기분장애를 포함할 수 있음) 및 과다 졸림 장애 (과다 주간 졸림증 (EDS), 폐쇄성 수면 무호흡 또는 기면증과 관련된 과수면증, 일주기 리듬 수면 장애 (비제한적으로, 교대 근무 수면 장애, 제트 래그 장애, 지연성 수면 위상 장애, 전진성 수면 위상 장애, 및 비-24시 수면-각성 증후군 포함), 특발성 과잉수면 및/또는 비회복성 수면 (NRS)과 관련된 과다 졸림증을 포함할 수 있음)의 치료에 유용할 수 있다는 것을 증명하였다. 이러한 메카니즘의 항우울-양 및 각성-촉진 효과는 또한 현재의 항우울제로서는 치료하기가 어려운 피로와 같은 우울 장애 증상에 영향을 미칠 수 있을 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
Figure 112013043338201-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시카르보닐옥시메틸, C1-C3 알킬카르보닐옥시메틸 또는 C3 -6 시클로알킬카르보닐옥시메틸이고;
R3은 각 경우에 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
R4는 히드록실, 메틸카르보닐아미노, 히드록시메틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노, 이미다졸-2-일술파닐, 티아졸-2-일술파닐, 1,2,4-트리아졸-3-일술파닐, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일술파닐 또는 1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일술파닐이며;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 특징은 화학식 I에서 R1 및 R2가 모두 수소인 화합물 (2산 화합물)은 생체내 치료 활성 화합물인 한편, R1 또는 R2 또는 이들 모두가 수소가 아닌 화합물은 치료 활성 2산 유사체의 전구약물이라는 것이다. R1 또는 R2 또는 이들 모두가 수소가 아닌 화합물은 생체내에서 가수분해되어 치료 활성 2산 유사체를 제공한다. 경구 투여시 전구약물 화합물, 특히 디-에스테르 전구약물은 2산 화합물 (R1 및 R2가 모두 수소)을 경구 투여하는 경우와 비교하여 2산 대사물질의 개선된 생체이용성을 나타내지만, 2산 화합물은 정맥내, 근육내 또는 피하 투여시 더 나은 활성을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 또한, 본 발명의 이와 같은 측면은 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애 (MDD), 단극성 우울증, 기분저하증 및/또는 순환성 기분장애의 치료에 적절한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제, 및 임의로 다른 치료제 성분과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 또한 우울 장애의 치료에 유용한 약물, 예를 들어, 플루옥세틴 및/또는 시탈로프람과 같은 세로토닌 재흡수 억제제인 제2의 치료제를 포함한다.
본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 과다 졸림 장애, 예를 들어, 과다 주간 졸림증 (EDS), 폐쇄성 수면 무호흡 또는 기면증과 관련된 과수면증, 일주기 리듬 수면 장애 (비제한적으로, 교대 근무 수면 장애, 제트 래그 장애, 지연성 수면 위상 장애, 전진성 수면 위상 장애, 및 비-24시 수면-각성 증후군 포함), 특발성 과잉수면 및/또는 비회복성 수면 (NRS)과 관련된 과다 졸림증의 치료에 적절한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애 (MDD), 단극성 우울증, 기분저하증 및/또는 순환성 기분장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 그러한 방법은 또한 우울 장애의 치료에 유용한 약물, 예를 들어, 플루옥세틴 및/또는 시탈로프람과 같은 세로토닌 재흡수 억제제인 제2의 치료제를 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 병용 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 과다 졸림 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 다른 실시양태에서, 과다 졸림증은 과다 주간 졸림증 (EDS), 폐쇄성 수면 무호흡 또는 기면증과 관련된 과수면증, 일주기 리듬 수면 장애 (비제한적으로, 교대 근무 수면 장애, 제트 래그 장애, 지연성 수면 위상 장애, 전진성 수면 위상 장애, 및 비-24시 수면-각성 증후군 포함), 특발성 과잉수면 및/또는 비회복성 수면 (NRS)과 관련된 과다 졸림증 중 어느 한 가지 이상으로 인한 것이다.
이들 치료 방법의 하나의 특정 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이 측면에서, 본 발명은 우울 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 우울 장애는 주요 우울 장애 (MDD), 단극성 우울증, 기분저하증 및/또는 순환성 기분장애 중 어느 하나이다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 우울 장애의 치료에 세로토닌 재흡수 억제제, 예를 들어, 플루옥세틴 및/또는 시탈로프람과 동시에, 분리하여 또는 순차적으로 병용하여 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명의 이러한 측면은 과다 졸림 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 특정 실시양태에서, 과다 졸림증은 과다 주간 졸림증 (EDS), 폐쇄성 수면 무호흡 또는 기면증과 관련된 과수면증, 일주기 리듬 수면 장애 (비제한적으로, 교대 근무 수면 장애, 제트 래그 장애, 지연성 수면 위상 장애, 전진성 수면 위상 장애, 및 비-24시 수면-각성 증후군 포함), 특발성 과잉수면 및/또는 비회복성 수면 (NRS)과 관련된 과다 졸림증 중 어느 한 가지 이상으로 인한 것이다.
이들 치료 방법의 하나의 특정 실시양태에서, 사용은 포유동물, 특히 인간에 대한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 우울 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애 (MDD), 단극성 우울증, 기분저하증 및/또는 순환성 기분장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태는 우울 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 우울 장애의 치료에 유용한 제2의 치료제, 예를 들어, 플루옥세틴 및/또는 시탈로프람과 같은 세로토닌 재흡수 억제제의 용도를 제공한다. 본 발명의 또 다른 실시양태는 과다 졸림 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명의 이러한 측면의 또 다른 실시양태에서, 의약은 과다 주간 졸림증 (EDS), 폐쇄성 수면 무호흡 또는 기면증과 관련된 과수면증, 일주기 리듬 수면 장애 (비제한적으로, 교대 근무 수면 장애, 제트 래그 장애, 지연성 수면 위상 장애, 전진성 수면 위상 장애, 및 비-24시 수면-각성 증후군 포함), 특발성 과잉수면 및/또는 비회복성 수면 (NRS)과 관련된 과다 졸림증 중 어느 한 가지 이상을 치료하기 위한 것이다.
본 발명의 화합물은 염기성 및 산성 모이어티를 가지며, 따라서, 다수의 유기 및 무기 산 및 염기와 반응하여 제약상 허용되는 염을 형성한다. 본 발명의 화합물 각각의 제약상 허용되는 염이 본 발명의 범주 내에 든다. 본 발명에서 "제약상 허용되는 염"이란 살아있는 유기체에 실질적으로 무독성인 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 그러한 염은 당업자에 알려져 있는 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에 기재되어 있는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는
1) R1 및 R2가 모두 수소이거나;
2) R1 또는 R2 또는 이들 모두가 수소가 아니거나;
3) R1 및 R2가 모두 수소가 아니거나;
4) R1 및 R2가 동일하며 수소가 아니거나;
5) R1 및 R2가 각각 이소프로폭시카르보닐옥시메틸이거나;
6) n이 2이거나;
7) n이 2이고, R3 기가 모두 클로로이며, 클로로 기가 페닐 3- 및 4-위치에 있거나;
8) R4가 히드록실인 화합물이다.
또 다른 바람직한 화합물은 주어진 치환기에 대한 상기 바람직한 종류가 다른 치환기에 대한 바람직한 종류와 조합되어 있는 화합물임이 이해될 것이다. 그러한 조합의 예는 하기 바람직한 부류의 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
9) 상기 1) 내지 5) 중 어느 하나의 바람직한 화합물 (바람직한 종류의 R1 및 R2)에서, n이 2이고, R3 기가 모두 클로로이며, 클로로 기가 페닐 3- 및 4-위치 (화합물 (7))에 있는 화합물;
10) 상기 1) 내지 5) 중 어느 하나의 바람직한 화합물 (바람직한 종류의 R1 및 R2)에서, R4가 히드록실 (화합물 (8))인 화합물;
11) 상기 1) 내지 5) 중 어느 하나의 바람직한 화합물 (바람직한 종류의 R1 및 R2)에서, n이 2이고, R3 기가 모두 클로로이며, 클로로 기가 페닐 3- 및 4-위치 (화합물 (7))에 있고, R4가 히드록실 (화합물 (8))인 화합물.
본 발명의 특정의 바람직한 화합물은 실시예에 기재된 화합물로서, 그의 유리 염기 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
특정의 바람직한 화합물은
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로 [3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
비스(이소프로폭시카르보닐옥시메틸)(1R,2S,3S,4R,5S,6R)-4-아미노-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-2-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실레이트 또는 그의 제약상 허용되는 염 (즉, 실시예 1, 10 및 15의 화합물, 또는 그의 대안적인 제약상 허용되는 염)이다.
본 명세서에서 약어는 다음과 같이 정의된다:
"BSA"는 소 혈청 알부민을 의미한다.
"DCG IV"는 (2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-디카르복시시클로프로필)글리신을 의미한다.
"DMEM"은 둘베코 (Dulbecco's) 최소 이글 (Eagle's) 배지를 의미한다.
"DMSO"는 디메틸 술폭시드를 의미한다.
"DPBS"는 둘베코 인산염 완충 생리식염수를 의미한다.
"EDTA"는 에틸렌 디아민 테트라아세트산을 의미한다.
"GTP"는 구아노신 트리포스페이트를 의미한다.
"HBSS"는 행크 (Hank's) 완충 염용액을 의미한다.
"HEPES"는 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산을 의미한다.
"HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피를 의미한다.
"IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 의미한다.
"IC50"는 최대 억제의 50%가 달성되는 농도를 의미한다.
"i.v."는 정맥내 또는 정맥내로의 투여를 의미한다.
"i.p."는 복강내 투여를 의미한다.
"L-AP-4"는 L-(+)-2-아미노-4-포스포노부티르산을 의미한다.
"LC/MS"는 액체 크로마토그래피와 이어지는 질량 분광분석법을 의미한다.
"mFST"는 항우울 활성의 동물 모델인 마우스 강제 수영 시험을 의미한다.
"MS"는 질량 분광분석법을 의미한다.
"MS (ES+)"는 전기분무 이온화를 이용한 질량 분광분석법을 의미한다.
"NMR"은 핵자기공명 분석법을 의미한다.
"p.o."는 입을 통한 경구 경로를 의미한다.
"tBu"는 tert-부틸 모이어티를 의미한다.
일반 화학반응
본 발명의 화합물은 당업계에 잘 알려져 있고 확립되어 있는 방법에 의해 하기 합성 계획에 따라 제조될 수 있다. 계획 중 단계에서의 적절한 반응 조건은 당업계에 잘 알려져 있으며, 용매와 보조 시약을 적절히 치환하는 것은 당업계 기술 수준내이다. 마찬가지로, 필요 또는 경우에 따라 여러 가지 공지된 기술로 합성 중간체를 단리하고/거나 정제하는 것, 또한 빈번하게는 여러 가지 합성 중간체를 후속 합성 단계에 정제를 전혀 또는 거의 하지 않은 채로 사용할 수 있다는 것을 당업자는 잘 알고 있을 것이다. 또한, 당업자는 어떤 경우에는 모이어티가 도입되는 순서가 중요하지 않다는 것을 잘 이해할 것이다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 필요한 단계의 순서는 당업자에게 잘 인식되어 있는 바와 같이, 합성될 화합물, 출발 화합물 및 치환된 모이어티의 상대적 불안정성에 따라 달라진다. 달리 언급이 없는 한, 모든 치환기는 상기 정의된 바와 같으며, 모든 시약은 당업계에 잘 알려져 있으며 당업계에 확립되어 있다.
전구약물 화합물 1은 반응식 I에 도시되어 있는 바와 같이 제조될 수 있으며, R1, R2, R3, R4 및 n은 상기 정의된 바와 같다. 화합물 1에서 R1 및 R2는 모두 수소가 아니다.
<반응식 I>
Figure 112013043338201-pct00002
화합물 1은 반응식 I에 도시된 화학합성법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 4를 아미노-보호 시약, 예컨대, 디-tert-부틸디카르보네이트와 당업자에 잘 알려져 있는 조건하에 반응시켜 화합물 3을 수득한다. 화합물 2에서 R1 및 R2 기가 동일한 경우, 화합물 3을 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중 충분량의 적절한 클로로- 또는 아이오도메틸 알킬 카르보네이트 및 아이오딘화나트륨 및 탄산세슘과 같은 적절한 시약과 반응시켜 R1 및 R2가 동일한 목적하는 디-에스테르 화합물 2를 수득한다. 화합물 2에서 R1 및 R2가 상이한 경우, 첫번째 클로로메틸 알킬 카르보네이트의 양을 약 1 당량으로 조절함으로써, 5-원 고리 상의 카르복실산이 먼저 R2 모노 에스테르로 전환될 수 있게 한다. R2 모노 에스테르 화합물을 이어서 1 당량의 다른 클로로메틸 알킬 카르보네이트와 반응시킬 수 있다. 3-원 고리 상의 유리 카르복실산 기는 이어서 R1 에스테르로 전환되어 R1 및 R2가 상이한 목적하는 디-에스테르를 수득할 수 있다. 화합물 2의 5-원 고리 상의 R2 모노 에스테르를 제조하기 위하여, 화합물 3을 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중 약 1 당량의 적절한 클로로메틸 알킬 카르보네이트 및 아이오딘화나트륨 및 탄산세슘과 같은 적절한 시약과 반응시켜 R1이 수소인, 목적하는 R2 모노 에스테르 화합물 2를 수득한다. 3-원 고리 상의 R1 모노 에스테르를 제조하기 위하여, 5-원 고리 상의 카르복실산 기는 보다 반응성이므로 먼저 보호되어야 한다. 보다 구체적으로, 화합물 3 중 5-원 고리 상의 카르복실산 기를 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중 알파-클로로-4-메톡시톨루엔, 아이오딘화나트륨 및 중탄산나트륨과 반응시켜 4-메톡실벤질 모노 에스테르를 수득한다. 보호된 4-메톡실벤질 모노 에스테르 화합물의 3-원 고리 상의 유리 카르복실산 기를 적절한 클로로메틸 알킬 카르보네이트와 반응시켜 목적하는 3-원 고리 상의 R1 에스테르를 수득한다. 디-에스테르를 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 처리하여 4-메톡실벤질 및 N-tert-부톡시카르보닐 기를 둘 다 탈보호시켜 목적하는 R1 모노 에스테르 화합물 1을 수득한다. R2 모노 에스테르 및 동일하거나 상이한 R1 및 R2를 갖는 디-에스테르를 포함하여, 화합물 2를 디옥산 중 염산과 같은 적절한 산으로 탈보호시켜 목적하는 화합물 1 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<반응식 II>
Figure 112013043338201-pct00003
활성 모 화합물 4는 반응식 II에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 9를 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 적절한 염기와 반응시켜 메실레이트 화합물 6을 수득한다. 화합물 6을 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올과 같은 티올 헤테로사이클 및 탄산칼륨과 같은 적절한 염기와 반응시켜, R4가 원하는 티오-결합된 헤테로사이클인 목적하는 화합물 5를 수득한다. 화합물 6을 또한 나트륨 아지드와 반응시켜 아지드 중간체를 수득한 후, 테트라히드로푸란 및 물 중 트리메틸포스핀으로 환원시켜 아민을 수득한다. 생성된 아민을 당업자에 잘 알려져 있는 방법으로 목적하는 아미드 또는 카르바메이트로 형성시켜, R4가 목적하는 아미드 또는 카르바메이트 기인 화합물 5를 수득한다. 화합물 5를 염산 또는 아세트산과 같은 적절한 산으로 탈보호시켜 화합물 4를 수득한다. 화합물 4에서 R4가 히드록실 기인 경우, 목적하는 활성 모 화합물 4는 화합물 7로부터 모든 보호기를 디옥산과 같은 적절한 용매 중 HCl과 같은 적절한 산으로 제거하여 직접 제조할 수 있다.
<반응식 III>
Figure 112013043338201-pct00004
두 가지 주요 중간체 7 및 9는 반응식 III에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화합물 14 (합성에 관한 상세한 사항을 위하여 WO03/104217/A2 참조)를 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 리튬 트리(sec-부틸)보로히드라이드와 같은 적절한 환원 시약으로 처리하여 화합물 13으로 환원시킨다. 화합물 13을 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 염기와 반응시켜 메실레이트 화합물 12를 수득한 다음, 이를 테트라히드로푸란 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 칼륨 tert-부톡시드와 반응시켜 화합물 11을 수득한다. 화합물 11을 아세톤 및 물 중 OsO4, N-메틸모르폴린-N-옥시드와 반응시켜 디올 화합물 10을 수득한다. 화합물 10을 이어서 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매 중 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드 및 산화은을 사용하여, 3,4-디클로로벤질 브로마이드와 같은 적절히 치환된 벤질 할라이드와 반응시켜 화합물 9를 수득한다. 미츠노부 (Mitsunobu) 반응 조건하에, 화합물 9를 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중 4-니트로벤조산, 트리페닐포스핀, 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트와 반응시켜 화합물 8을 수득한다. 화합물 8을 이어서 메탄올과 같은 적절한 용매 중 탄산칼륨과 반응시켜 화합물 7을 수득한다.
제조예 1: 디-tert-부틸 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00005
테트라히드로푸란 중 1M 리튬 트리(sec-부틸)보로히드라이드 (42.27 mL, 42.27 mmol)를 테트라히드로푸란 (431.35 mL) 중 디-tert-부틸 (1S,2S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (7.10 g, 17.25 mmol, 합성 상세 사항은 WO03/104217/A2 참조)에 0 ℃에서 적가하고, 교반하였다. 90분 후에, 1M 수성 중탄산나트륨 (60.07 mL, 62.11 mmol) 및 이어서 과산화수소 (30 중량%, 2.64 mL, 86.27 mmol)를 0 ℃에서 조심스럽게 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 40분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 10% 수성 시트르산 및 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 5 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.70 g, 16.20 mmol, 94%)을 수득하였다.
제조예 2: 디-tert-부틸 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(메틸술포닐)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00006
메탄술포닐 클로라이드 (224.61 μL, 2.90 mmol)를 테트라히드로푸란 (4.84 mL) 중 디-tert-부틸 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (400 mg, 967 μmoles) 및 트리에틸아민 (472 μL, 3.39 mmol)에 0 ℃에서 가하고 교반하였다. 냉각 조를 제거하여, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 두고, 밤새 교반하였다. 물 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 1.22 mmol, 100%)을 수득하였다.
제조예 3: 디-tert-부틸 (1S,2S,5R,6S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00007
테트라히드로푸란 중 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (3.84 mL, 3.84 mmol)를 테트라히드로푸란 (2.03 mL) 중 디-tert-부틸 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-[(메틸술포닐)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (600.00 mg, 1.22 mmol)에 가하고, 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하여 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 5 내지 75% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.23g, 0.58 mmol, 48%)을 수득하였다.
제조예 4: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,4-디히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00008
2-메틸-2-프로판올 중 OsO4 (2.5%) (5.48 g, 0.54 mmol)를 N-메틸모르폴린-N-옥시드 (2.43 g, 17.97 mmol), 디-tert-부틸(1S,2S,5R,6S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-2,6-디카르복실레이트 (3.23 g, 8.17 mmol), 아세톤 (80.66 g, 102.09 mL, 1.39 moles), 및 물 (40.83 mL; 40.83 g, 2.27 moles)에 가하였다. 실온에서 교반하였다. 5시간 후, 티오황산나트륨 포화수용액 (10 mL)을 반응에 가하였다. 감압하에 절반 부피로 농축시켰다. 농축물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 5 내지 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.7g, 6.3 mmol; 77%)을 수득하였다.
제조예 5: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00009
3,4-디클로로벤질 브로마이드 (1.02 mL, 1.02 g, 4.26 mmol)를 실온에서 디메틸포름아미드(17 mL) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,4-디히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (1.22 g, 2.84 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드 (1.07 g, 2.84 mmol) 및 산화은 (987.35 mg, 4.26 mmol)에 가하였다. 밤새 교반하였다. 디에틸 에테르와 헥산 (1:1)으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음, 에테르와 헥산 (1:1)으로 세척하였다. 여액을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 0 내지 30% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.7 g, 2.84 mmol, 78%)을 수득하였다: MS (m/z): 610/612(M+Na).
제조예 6: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-{[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00010
트리페닐포스핀 (12.66 g, 48.26 mmol) 및 4-니트로벤조산 (8.19 g, 48.26 mmol)을 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (14.20 g, 24.13 mmol) 및 테트라히드로푸란 (241.28 mL, 2.97 moles)에 실온에서 가하였다. 혼합물을 빙조 중에서 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (9.57 mL, 9.76 g, 48.26 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 점차적으로 가온하였다. 디에틸 에테르로 희석한 다음, 탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 다시 추출하였다. 모든 에테르 추출물을 합하여 물, 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 10 내지 100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9 g, 12.2 mmol, 51%)을 수득하였다: MS (m/z): 759 (M+1).
제조예 7: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00011
탄산칼륨 (5.11 g, 36.60 mmol)을 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-{[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (9.00 g, 12.20 mmol) 및 메탄올 (122.01 mL, 3.01 moles)의 용액에 가한 다음, 실온에서 교반하였다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (75mL), 염수 (75mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 10 내지 60% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (5.3 g, 9.01 mmol, 74%)을 수득하였다: MS (m/z): 610/612(M+1).
제조예 8: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(메틸술포닐)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00012
메탄술포닐 클로라이드 (0.841 mL, 1.25 g, 10.87 mmol)를 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (2.00 g, 3.40 mmol), 트리에틸아민 (1.66 mL, 1.20 g, 11.89 mmol), 및 테트라히드로푸란 (33.98 mL, 30.11 g, 417.61 mmol)에 0 ℃에서 가하고 교반하였다. 반응 혼합물을 점차적으로 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액으로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 mL). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 5 내지 60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.40 g, 2.10 mmol, 62%)을 수득하였다.
제조예 9: 디-tert-부틸 (1R,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일술파닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00013
탄산칼륨 (1.45 g, 10.50 mmol)을 1H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (424.79 mg, 4.20 mmol) 및 디메틸포름아미드 (10.50 mL, 9.93 g, 135.80 mmol)에 실온에서 가하고, 교반하였다. 5분 후에, 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(메틸술포닐)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (1.40 g, 2.10 mmol)를 반응에 가하고, 85 ℃에서 교반하였다. 2일 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3X). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 5 내지 75% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (978.0 mg, 1.46 mmol, 69%)을 수득하였다: MS (m/z): 671/669 (M-1).
제조예 10: 디-tert-부틸 (1R,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-(1,3-티아졸-2-일술파닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00014
이 화합물은 2-머캅토티아졸을 사용하여, 본질적으로 제조예 9에 기재된 것과 같이 제조하였다. 잔류물을 정상상 크로마토그래피로 정제하여 29% 수율로 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/z): 465 (M+1).
제조예 11: 디-tert-부틸 (1R,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00015
디-tert-부틸 (1R,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일술파닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (0.60 g, 0.893 mmol)를 무수 테트라히드로푸란 (3.6 mL) 중에 화염-건조 플라스크 중에서 용해시키고, -78 ℃로 냉각시켰다. 칼륨 t-부톡시드 (0.80 g, 0.893 mmol)를 가하고, 15분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.127 g, 0.893 mmol, 염기성 알루미나를 통한 여과에 의해 전처리)를 가하고, -78 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물이 실온으로 가온되도록 두고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조질의 반응 혼합물을 물에 따르고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (100g C18 칼럼을 사용하여, 45 내지 95% 아세토니트릴/물 (둘 다에 0.1% 트리플루오로아세트산 포함)로 용출시켰으며, 화합물은 89% 아세토니트릴에서 용리됨). 원하는 분획을 합하여 중탄산염 수용액으로 중화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 발포체로 수득하였다 (0.16 g, 0.23 mmol, 26%): MS (m/z): 473/475/477 (M+1).
제조예 12: 디-tert-부틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-아지도-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00016
나트륨 아지드 (8.29 g, 127.45 mmol)를 디메틸포름아미드 (254.90 mL, 240.96 g, 3.30 moles) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(메틸술포닐)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (16.99 g, 25.49 mmol) 및 15-크라운-5 (508.57 μL, 561.46 mg, 2.55 mmol)에 85 ℃에서 가하고 교반하였다. 7일 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3X). 합한 유기층을 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 2 내지 60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (11.2 g, 18.3 mmol, 72%). MS (m/z): 635/637 (M+1).
제조예 13: 디-tert-부틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00017
테트라히드로푸란 중 트리메틸포스핀의 1M 용액 (19.56 mL, 19.56 mmol)을 테트라히드로푸란 (43.46 mL) 및 물 (130.39 mL) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-아지도-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (8.00 g, 13.04 mmol)에 실온에서 가하고 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨 포화수용액을 반응 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3X). 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 여과하고 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (7.42 g, 12.63 mmol, 97%). MS (m/z): 609/611 (M+Na).
제조예 14: 디-tert-부틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-(아세틸아미노)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00018
디클로로메탄 (5 mL) 중 아세틸 클로라이드 (334.31 μL, 368.75 mg, 4.70 mmol)를 디클로로메탄 (19.57 mL) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-아미노-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (2.30 g, 3.91 mmol) 및 트리에틸아민 (709.32 μL, 514.97 mg, 5.09 mmol)의 교반 냉각 용액에 0 ℃에서 가하고 교반하였다. 90분 후에, 물로 희석하고 디클로로메탄 (3 X 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추추물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.40 g, 3.81 mmol, 97%): MS (m/z): 653 (M+1).
제조예 15: 디-tert-부틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(메톡시카르보닐)아미노]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00019
이 화합물을 메틸 클로로포르메이트를 사용하여 본질적으로 제조예 14에 기재된 바와 같이 제조하여, 표제 화합물을 수율 88%로 수득하였다.
제조예 16: 디-tert-부틸 (1R,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-4-[(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00020
2-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (0.126 g, 1.09 mmol) 및 탄산칼륨 (0.35 g, 2.52 mmol)을 디메틸포름아미드 (1.68 mL) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R, 6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(메틸술포닐)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (0.80 g, 0.84 mmol)의 용액에 가하였다. 80 ℃에서 2일 동안 가열한 후, 용액을 염수에 따르고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압하에 농축시켰다. 10% 에틸 아세테이트/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.576 g, 0.84 mmol, 100%). MS (m/z): 685/687/689 (M+1).
제조예 17: 디-tert-부틸 (1R,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-4-(1H-이미다졸-2-일술파닐)비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00021
이 화합물은 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(메틸술포닐)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트를 사용하여 본질적으로 제조예 20에 기재된 바와 같이 제조하였다. 30 내지 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 38% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 671/673/675 (M+1).
제조예 18: 디에틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-[(2-아세톡시아세틸)아미노]-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00022
아세톡시아세틸 클로라이드 (0.116 mL, 1.08 mmol)를 디클로로메탄 (9 mL) 중 디에틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-아미노-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (0.47 g, 0.89 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.32 mL, 1.83 mmol)의 용액에 실온에서 가하였다. 2.5시간 후에, 용액을 포화 NaHCO3 (2x), 염수 (1x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 감압하에 농축시켰다. 헥산 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 30분 동안 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.43 g, 0.68 mmol, 76%). MS (m/z): 531 (M+H-BOC).
제조예 19: (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-4-[(2-히드록시아세틸)아미노]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112013043338201-pct00023
1M 수성 수산화리튬 (4.0 mL, 4.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (7.0 mL) 중 디에틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-[(2-아세톡시아세틸)아미노]-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (0.42 g, 0.67 mmol)의 용액에 실온에서 가하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 대략 pH 1로 5N 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 합한 유기층을 건조시키고 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 조질의 반응 혼합물의 HPLC 분석은 출발 물질이 존재한다는 것을 나타냈다. 1M 수성 수산화리튬 (4.0 mL, 4.0 mmol)을 테트라히드로푸란 (7.0 mL) 중 조질의 반응 혼합물의 용액에 가하고, 50 ℃에서 가열하였다. 17시간 후에, 반응 혼합물을 대략 pH 1로 5N 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 25 mL). 합한 추출물을 건조시키고, 여과하여 감압하에 농축시켰다. 95% 물 (0.03% HCl)/5% 아세토니트릴에서 5% 물 (0.03% HCl)/95% 아세토니트릴에 이르는 구배를 사용한 정제용 역상 고성능 액체 크로마토그래피로 40분 동안 정제하여 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-4-[(2-히드록시아세틸)아미노]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (0.181 g, 0.34 mmol, 51%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 531 (M-H).
제조예 20: (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112013043338201-pct00024
(1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (2 g, 5.32 mmol)을 디옥산 (10.63 mL) 중에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨 포화수용액 (10.63 mL, 6.90 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.80 g, 26.58 mmol)로 처리하였다. 2상 혼합물을 실온에서 18일 동안 교반한 다음, 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 중에 용해시키고 (1N HCl로 보조), 2회 추출하여 디-tert-부틸디카르보네이트를 제거하였다. 아세토니트릴 층을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 1N HCl로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 농축건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (2.1 g, 4.41 mmol, 83%). MS (m/z): 474 (M-1).
제조예 21: (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-(아세틸아미노)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112013043338201-pct00025
이 화합물을 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-(아세틸아미노)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산을 사용하여 본질적으로 제조예 20에 기재된 바와 같이 제조하여, 표제 화합물을 74% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 515/517 (M-1).
제조예 22: 비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00026
디메틸포름아미드 (23.3 mL) 중 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (1.89 g, 3.96 mmol)의 용액에 클로로메틸 이소프로필 카르보네이트 (1.27 g, 8.33 mmol), 아이오딘화나트륨 (59.4 mg, 0.396 mmol) 및 탄산세슘 (2.84 g, 8.72 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 질소하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 내지 75% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 발포체로 수득하였다 (940 mg, 1.33 mmol, 33%). MS (m/z): 732 (M+Na).
제조예 23 내지 26의 화합물을 본질적으로 제조예 22에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다:
Figure 112013043338201-pct00027
실시예 1: (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112013043338201-pct00028
디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (5.30 g, 9.01 mmol)를 물 (30.02 mL) 및 아세트산 (30.02 mL)에 가하였다. 출발 물질이 완전히 소비될 때 까지 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 냉각시키고 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 농축물을 디에틸 에테르로 연화처리하여 침전물을 모은 다음, 진공 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 (3.30 g, 8.77 mmol, 97%)을 수득하였다. MS (m/z): 376/378 (M+1).
실시예 2 및 3의 화합물을 본질적으로 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다:
Figure 112013043338201-pct00029
실시예 4: (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-(아세틸아미노)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112013043338201-pct00030
디-tert-부틸 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-4-(아세틸아미노)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (2.40 g, 3.81 mmol)를 아세트산 (7.99 g, 7.62 mL, 133.05 mmol) 및 물 (3.81 mL, 3.81 g, 211.60 mmol)에 가하고, 마이크로웨이브 중 140 ℃로 가열하였다. 15분 후, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 다음 여과하여 고체를 모았다. 고체를 물 (2 x 50 mL)과 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 순차적으로 세척한 다음, 진공 오븐 중에서 건조시켜 표제 화합물 (1.23 g, 2.95 mmol, 77%)을 수득하였다: MS (m/z): 417/419 (M+1).
실시예 5: (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(메톡시카르보닐)아미노]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112013043338201-pct00031
이 화합물을 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(메톡시카르보닐)아미노]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산을 사용하여 본질적으로 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조하였다. 81% 수율. MS (m/z): 433/435 (M+1).
실시예 6: (1R,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)술파닐]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112013043338201-pct00032
아세트산 (2.0 mL) 및 물 (2.0 mL)을 마이크로웨이브 용기 중에서 디-tert-부틸 (1R,2R,3S,4S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-4-[(2-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)술파닐]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (0.305 g, 0.445 mmol)에 가하고 밀봉하여, 혼합물을 140 ℃로 25분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 농축건조시킨 다음, 5N 염산 (2 mL), 아세토니트릴 (2 mL)을 가하여 바이알로 옮겼다. 밤새 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (0.227 g, 0.445 mmol; 95%): MS (m/z): 473/475/477 (M+1).
실시예 7 및 8의 화합물을 본질적으로 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다:
Figure 112013043338201-pct00033
실시예 9: (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-[(히드록시아세틸)아미노]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112013043338201-pct00034
1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (3.0 mL, 12.0 mmol)를 물 (0.3 mL) 중 (1S,2R,3R,4S,5R,6S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-[(3,4-디클로로페닐)메톡시]-4-[(2-히드록시아세틸)아미노]비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (0.032 g, 0.06 mmol)의 혼합물에 가하였다. 고체를 프릿 (fritted) 펀넬 상에서 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 세척하였다. 고체를 아세토니트릴 및 디에틸에테르로 순차로 세척한 다음, 진공 오븐 중 50 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.018 g, 0.04 mmol, 65%). MS (m/z): 433 (M+H).
실시예 10: 비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure 112013043338201-pct00035
비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트를 디옥산 중 4.0M 염화수소 용액 (14.47 mL, 57.87 mmol)에 가하고, 45분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 가하고, 반응 혼합물을 농축시켜 발포체를 얻었다. 발포체를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 고체를 수득하였다. 농축시키고 진공하에 40 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다 (1.77 g, 2.75 mmol, 95%): MS (m/z): 608 (M+H).
실시예 11 내지 14의 화합물을 본질적으로 실시예 10에 기재된 바와 같이 제조하였다:
Figure 112013043338201-pct00036
실시예 15: 비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure 112013043338201-pct00037
단계 1: 디-tert-부틸 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00038
테트라히드로푸란 중 1M 리튬 트리(sec-부틸)보로히드라이드 (2.67 L, 2.67 mol)를 무수 테트라히드로푸란 (10 L) 중 디-tert-부틸(1S,2S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (1000 g, 2.43 mol)의 용액에 0 ℃에서 질소 하에 적가하였다. 0 ℃에서 2시간 후, 물 (850 g, 8.02 mol) 중 2M Na2CO3를 0 ℃에서 2시간에 걸쳐 가하고, 이어서 물 (3.3 L) 중 35% 수성 과산화수소 (740 mL, 8.99 mol)를 가하였다. 40분 후, 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 유기상을 분리하였다. 유기상을 메틸 tert-부틸 에테르 (3.5 L)로 희석하고, 층들을 다시 분리하였다. 수성상을 메틸 tert-부틸 에테르 (3.5 L)로 추출하였다. 합한 모든 유기상을 1M 수성 Na2SO3 (2.67 L), 물 (2.67 L) 및 염수 (2.67 L)로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 3L 부피로 농축시켰다. 침전된 고체를 여과하고 헵탄 (1.3 L)으로 세척하여 표제 화합물 (864.76 g)을 수득하였다. 모액을 농축건조시키고, 잔류물을 헵탄 (500 mL)으로 연화처리한 후 여과하여 추가의 표제 화합물 (130.64 g, 총 995.4 g, 수율 99%)을 수득하였다. MS (m/z): 436 (M+23).
단계 2: 디-tert-부틸 (1S,2S,5R,6S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00039
트리에틸아민 (735 mL, 5.30 mol)을 0 ℃에서 N2하에 40분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 (8.4 L) 중 디-tert-부틸(2S,4S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (995.4 g, 2.41 mol)의 용액에 적가하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (373 mL, 4.82 mol)를 0 ℃에서 50분에 걸쳐 가하였다. 반응을 23 ℃로 가온하였다. 3시간 후에, 반응 혼합물을 여과하여 트리에틸아민 히드로클로라이드 염을 제거하였다. 필터 케이크를 무수 테트라히드로푸란 (2 x 2 L)으로 세척하였다. 여액 (13 L)을 두 개의 동일한 부분으로 분리하였다. 여액의 반에, 테트라히드로푸란 중 1M 칼륨 tert-부톡시드 (3.6 L, 3.6 mol)를 이전 단계에서 얻어진 용액 (대충의 V = 6.5 L, 1.2 mol)에 15 ℃에서 2시간 15분에 걸쳐 적가한 다음 23 ℃로 가온하였다. 2시간 30분 후에 반응 혼합물을 10% 수성 아세트산 (950 mL)에 따라 넣어 반응을 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (1.7 L)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공하에 농축시켜 고체를 얻고, 이를 아세톤 (1.45 L)에 용해시켜 물 (7.3 L)에 가하였다. 생성된 현탁액을 23 ℃에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 물로 세척한 다음 (2 x 1 L), 진공 오븐에서 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (450.67 g, 수율 95%)을 수득하였다. MS (m/z): 418 (M+23).
단계 3: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,4-디히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00040
오스뮴 테트라옥시드 (물 중 4 % wt/wt, 231.78 mL, 241.05 g, 37.93 mmol)를 23 ℃에서 아세톤 (12.00 L) 및 물 (1.80 L) 중 N-메틸모르폴린-N-옥시드 수화물 (101.62 mL; 114.83 g, 424.78 mmol), N-메틸모르폴린-N-옥시드 수화물 (116.88 g, 864.74 mmol), 4-메틸모르폴린-4-옥시드 (198.88 mL; 195.50 g, 1.67 mol), 및 디-tert-부틸 (1S,2S,5R,6S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-2,6-디카르복실레이트 (600.00 g, 1.52 mol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 23 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물의 박층 크로마토그래프 (헥산/에틸 아세테이트 3:2; 염색: PMA) 분석 결과, 디-tert-부틸 (1S,2S,5R,6S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-2,6-디카르복실레이트가 완전히 소비된 것으로 나타났다. 반응을 포화 수성 Na2S2O3 (1 L)로 켄칭시키고, 메틸 tert-부틸 에테르 (15 L)로 추출하였다. 유기상을 37% 수성 HCl (300 mL) 및 염수 (1.2 L)로부터 제조된 수용액 (1.5 L)으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (1.5 L) 중에서 슬러리화하고 여과한 다음, 헵탄으로 세척하여 (2 x 500 mL) 고체를 수득하였다. 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 (450 g, 69% 수율)을 수득하였다.
단계 4: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00041
디클로로메탄 (4.50 L) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,4-디히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (450 g, 1.05 mol)의 용액에 실온에서 3,4-디클로로벤질 브로마이드 (144.73 mL, 238.80 g, 995.32 mmol), 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드 (58.24 g, 209.54 mmol), 및 50% wt/wt 수산화나트륨 수용액 (829.80 mL, 15.72 mol)을 순차로 가하였다. 7시간 후, 반응 혼합물을 물 (1 L)로 희석하고, 상들을 분리하였다. 유기상을 염수 (500 mL)로 추출하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (2.5 kg의 SiO2; 용출제: 헥산/에틸 아세테이트 12:1 내지 0:1)로 정제하여 표제 화합물 (539 g, 72% 수율)을 수득하였다.
단계 5: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-{[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00042
테트라히드로푸란 (6.76 L) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4R,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (539.00 g, 751.00 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (393.96 g, 1.50 mol) 및 4-니트로벤조산 (251.02 g, 1.50 mol)을 가하였다. 혼합물을 10 ℃로 냉각시키고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 40% v/v, 744.41 mL, 759.30 g, 1.50 mol)를 15분에 걸쳐 적가한 다음, 23 ℃로 가온되도록 두었다. 18시간 후에, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 L)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 2 L) 및 염수 (1 L)로 순차적으로 세척한 다음 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 (5 L) 중에 40 ℃에서 30분 동안 슬러리화한 다음, 23 ℃로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 헵탄 (2 x 500 mL), 헵탄/메틸 tert-부틸 에테르 (3 x 1 L)로 순차적으로 세척하였다. 합한 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (2.5 kg의 SiO2; 용출제: 헥산/에틸 아세테이트 95:5 내지 75:25)로 정제한 다음, 헵탄 (10 L/kg) 중에서 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체 (273 g, 49% 수율)로 수득하였다.
단계 6: 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00043
탄산칼륨 (153.45 g, 1.11 mol)을 메탄올 (3.28 L) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-{[(4-니트로페닐)카르보닐]옥시}비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (273.00 g, 370.11 mmol)의 현탁액에 주위 온도에서 가하였다. 16시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (2 L)에 용해시키고, 물 (0.8 L), 염수 (0.8 L)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (215 g, 98% 수율)로서 수득하였다.
단계 7: (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112013043338201-pct00044
물 (430 mL)과 물 중 37% HCl (299.9 mL, 3.65 mol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (73.1 mL) 중 디-tert-부틸 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (215 g, 365.3 mmol)의 현탁액에 가하였다. 생성된 슬러리를 100 ℃에서 4.5시간 동안 교반하고, 25 ℃로 냉각시킨 다음 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (2 L) 및 헥산 (2 L)으로 순차적으로 연화처리하고, 여과하여 고체를 모았다. 진공하에 16시간 동안 건조시켰다. 고체를 다시 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 1 L) 및 헥산 (1 L)으로 세척한 다음, 진공하에 50 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (140.4 g, 93% 수율). MS (m/z): 376/378 (M+1).
단계 8: (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112013043338201-pct00045
트리에틸아민 (212.80 mL, 154.49 g, 1.53 mol) 및 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 (125.33 g, 508.90 mmol)을 1,4-디옥산 (203.56 mL) 중 (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 (140 g, 339 mmol)의 현탁액 및 물 (0.6 mL/mmol-순수-LR, 203.56 mL)에 주위 온도에서 순차적으로 가하였다. 4.5시간 후, 추가의 2-(tert-부톡시카르보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴 (25.07 g, 101.78 mmol) 및 트리에틸아민 (23.64 mL, 17.17 g, 169.63 mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 50 ℃에서 밤새 교반하였다. 23 ℃로 냉각시키고, 물 (500 mL)로 희석한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르 (6 x 500 mL)로 세척하였다. 수성상을 10% 수성 HCl (300 mL; 최종 pH = 2)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 (148.3 g, 92% 수율)을 수득하였다.
단계 9: 비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00046
디메틸포름아미드 (2.49 L) 중 비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (148.30 g, 311.35 mmol)의 용액에 23 ℃에서 탄산칼륨 (172.12 g, 1.25 mol), 클로로메틸 이소프로필 카르보네이트 (118.03 mL; 135.73 g, 871.79 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (9.33 g, 62.27 mmol)을 순차적으로 가하였다. 18시간 동안 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 (2 L) 및 물 (2 L)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 물 (200 mL) 및 염수 (200 mL)로 순차적으로 세척하였다. 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (2.5 kg의 SiO2; 용출제: 헥산/에틸 아세테이트 3:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (167 g, 76% 수율): MS (m/z): 608/610 (M-100 (-CO2tBu)).
단계 10: 비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112013043338201-pct00047
비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 (165.50 g, 233.58 mmol)를 1,4-디옥산 (1.16 L, 4.63 mol) 중 4M HCl로 23 ℃에서 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 수득된 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르 (1200 mL) 중에 밤새 슬러리화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 메틸 tert-부틸 에테르 (2 x 100 mL)로 세척한 다음, 1 mbar/45 ℃에서 6시간 동안 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (134 g, 89% 수율). MS (m/z): 608/610 (M+1)
문헌 상의 데이터 [Witkin, Jeffrey M., and Eiler, William J.A. (2006), Antagonism of Metabotropic Glutamate Group II Receptors in the Potential Treatment of Neurological and Neuropsychiatric Disorders; Drug Development Research vol 67, pg. 757-769; and Yasuhara, Akito and Chaki, Shigeyuki, (2010) Metabotropic Glutamate Receptors: Potential Drug Targets for Psychiatric Disorders, The Open Medicinal Chemistry Journal, vol. 4, pg. 20-36] 및 비-임상 동물 연구에서 생성된 데이터는 우울 장애 및 과다 졸림 장애의 치료에 있어서 mGlu2/3 길항제의 역할을 뒷받침한다. 구체적으로, mGlu 2/3 수용체 길항제가 우울 장애가 있는 설치류 모델에서 유효하며, EEG 모니터링되는 설치류에서 불균형적 또는 임상과 관련된 과다활동 또는 극도의 보상적 과다졸음 증상 없이 각성을 촉진하는 것으로 나타났다. 증가된 각성은 증가된 주의력, 개선된 인지능력 및 피로감 감소로 나타난다. 전술한 장애는 공통적으로 동반이환 임상 증상을 나타내므로, mGlu2/3 수용체 길항제는 특정 환자 집단, 예를 들어, 주요 우울 장애 (MDD), 단극성 우울증, 기분저하증 및/또는 순환성 기분장애, 또는 과다 졸림 장애가 있는 환자에 특히 유효하다. 과다 졸림 장애는 과다 주간 졸림증 (EDS), 폐쇄성 수면 무호흡 또는 기면증과 관련된 과수면증, 일주기 리듬 수면 장애 (비제한적으로, 교대 근무 수면 장애, 제트 래그 장애, 지연성 수면 위상 장애, 전진성 수면 위상 장애, 및 비-24시 수면-각성 증후군 포함), 특발성 과잉수면 및/또는 비회복성 수면 (NRS)과 관련된 과다 졸림증을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명 화합물의 특성을 더욱 증명하기 위하여, 대표적인 화합물이 하기 시험관내 및 생체내 검정에 사용될 수 있다:
mGlu2 및 mGlu3 수용체 cAMP 길항제 검정
길항제 활성은 인간 mGlu2 또는 mGlu3 수용체 및 래트 글루타메이트 트랜스포터 EAAT1 (흥분성 아미노산 트랜스포터 1)를 안정적으로 발현하는 재조합 AV12 세포 중에서 검정하였다. 세포주를 고농도의 글루코스 및 피리독신 히드로클로라이드를 함유하고, 5% 투석된 소 태 혈청 (FBS), 1 mM 나트륨 피루베이트, 1 mM HEPES 및 1 mM L-글루타민으로 보충된 DMEM 중에 배양하여 유지하고, 제네티신 및 하이그로마이신 B를 선택 항생제로 사용하였다. 콘플루언트 배양을 6.5% CO2를 함유하는 대기 중 37 ℃에서 성장시키고, 2주마다 계대하였다. 세포를 0.25% 트립신을 사용하여 수확하여, 냉매 (FBS, 10% DMSO)에 107개 세포/ml로 현탁시키고, 분취량을 액체 질소에 저장하였다. 검정 24시간 전에, 세포를 웰 당 8,000 내지 10,000개 세포의 밀도로, 조직 배양물 처리된, 96-웰, 절반-면적 블랙 플레이트 (코스타르 (Costar) 3875)에, 고농도의 글루코스 및 피리독신 히드로클로라이드를 함유하고, 5% 투석 FBS, 1 mM 나트륨 피루베이트, 1 mM HEPES, 100 μg/ml 암피실린, 및 250 μM (mGlu2) 또는 125 μM (mGlu3)의 L-글루타민으로 보충된 50 μl의 DMEM 중에 플레이팅하였다.
시험 화합물에 의한 포르스콜린-자극된 cAMP 생성 억제의 반전은 균일 시간 해상 형광 기술 (HTRF; 시스비오 (Cisbio) cat # 62AM4PEB)을 사용하여 측정하였다. 배지를 제거하고, 세포를 100 μl cAMP 자극 완충액 (STIM)과 함께 37 ℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. (STIM 완충액은 500 ml HBSS, 1000 ml DPBS, 0.034% BSA, 1.67 mM HEPES 및 500 μM IBMX (시그마 I5879)를 함유). 화합물을 3X 계열 희석 및 추가로 STIM 완충액 내로 40-배 희석하여 10-점 농도 반응 곡선으로 시험하였다. DCG IV (토크리스 (Tocris) 0975)를 표준 효능제로 사용하였다. 최종 반응 혼합물은 1 μM (mGlu2에 대하여) 또는 3 μM (mGlu3에 대하여)의 포르스콜린 (시그마 F6886), DCG IV (EC90), 및 최대 25 μM의 시험 화합물을 함유하였다. 세포를 37 ℃에서 20분 동안 인큐베이션하였다. cAMP 수준을 측정하기 위해, 용해 완충액 중 cAMP-d2 컨쥬게이트 및 항-cAMP-크립테이트 컨쥬게이트를 처리된 세포와 함께 실온에서 1시간 (mGlu2) 또는 1.5시간 (mGlu3) 동안 인큐베이션하였다. HTRF 시그널을 인비젼 (EnVision) 플레이트 판독기 (Perkin-Elmer)를 사용하여 검출하여, 620 nM에 대한 665 nM에서의 형광 비율을 계산하였다. 각 실험에 대해 생성된 cAMP 표준 곡선을 사용하여, 무보정 데이터를 cAMP 양 (pmole/웰)으로 전환시켰다. 상대적 IC50 값을 4-파라미터 로그 곡선 핏팅 프로그램 (액티비티베이스(ActivityBase) v5.3.1.22)을 사용하여 농도 반응 곡선의 정상-바닥 범위로부터 계산하였다.
mGlu 수용체 선택도를 위한 FLIPR 및 cAMP 검정
본 발명의 화합물의 다른 인간 mGlu 수용체에 대한 상대적 길항제 효능을 cAMP 검정 또는 형광 칼슘 반응 검정 (예를 들어, 문헌 [Fell et al., JPET (인쇄중)] 참조)으로 평가할 수 있었다. 간략히 말해서, 래트 EAAT1 글루타메이트 트랜스포터를 함유하며, 인간 mGlu1, 2, 3, 4, 5, 6 및 8 수용체를 안정적으로 발현하는 개개의 AV12 세포주를 이 연구에 사용하였다. mGlu1 및 5 수용체는 Gq-커플링되어, 포스포리파제 C를 통하여 칼슘 플럭스 반응을 생성하는 것을 자연적으로 시그널링하며, 이를 형광 이미지 플레이트 판독기 (FLIPR, 몰레큘라 디바이시즈 (Molecular Devices))를 사용하여 수용체 활성화를 측정하는데 사용할 수 있었다. mGlu2, 3, 4 및 8 수용체를 발현하는 세포주가 Gα15 서브유닛을 발현하도록 설계하여, 이들 Gi-커플링된 수용체가 mGlu1 및 5 수용체 발현 세포주와 유사한 칼슘 플럭스 반응을 생성하도록 하였다. mGlu6 수용체를 mGlu2 및 mGlu3에 대해 개발된 상기 방법과 유사한 방법을 사용하여 cAMP 포맷으로 시험하였다. 이들 세포주를 상기한 바와 같이 유지하되, 단, L-글루타민 및 선택제 (제네티신, 하이그로마이신 B, 제오신, 및 블라티시딘)의 양을 세포주에 따라 다르게 할 수 있었다. 콘플루언트 배양은 2주마다 계대하였다.
세포내 칼슘 수준을 시험 화합물과, 세포주에 따라 플루오-3 AM (인비트로젠 (Invitrogen)) 또는 칼슘 4 (몰레큘라 디바이시즈) 염료를 가하기 전과 후에 FLIPR를 사용하여 모니터링하였다. 세포를 검정 24시간 전에 플레이팅하였으며, 세포주에 따라서 다양한 글루타민 농도 및 다양한 웰 당 세포 밀도로 하였다. 배지를 제거하고, 세포를 8 μM의 염료 (50 μl/웰)와 함께 90 또는 120 분 동안 (세포주에 따라서) 25 ℃에서 인큐베이션하였다. 효능제 글루타메이트에 대한 11-점 농도 반응 곡선을 생성하는 단일-첨가 FLIPR 검정을 각 실험 전에 수행하여, 세포의 적절한 감도를 확인하였다. 결과를 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) v4.03을 사용하여 분석하여 EC90 (길항제 검정) 및 EC10 (강화제 검정) 반응을 유도하는데 필요한 글루타메이트의 농도를 계산하였다.
화합물을 각 mGlu 수용체에 대하여 2회-첨가 FLIPR 검정으로 10-점 농도 반응 프로파일을 사용하여 시험하였으며, 효능제 검정에 대해서는 최종 농도 25 μM에서 시작하고, 강화제 및 길항제 검정에 대해서는 12.5 μM에서 시작하였다. 첫번째 첨가는 효능제 활성을 검출하였으며, 두번째 첨가는 EC10 또는 EC90 글루타메이트 반응을 나타내는, 검정 완충액 중 선택 농도 (세포주에 따라)의 글루타메이트 100 μl로 이루어졌다. 효능제 효과를 최대 글루타메이트 반응에 대한 화합물 단독에 의해 유도된 자극의 퍼센트로서 정량하였다. 길항제 효과는 화합물에 의해 일어난 EC90 글루타메이트 반응의 억제율(%)을 계산하여 정량화하였다. 강화제 효과는 ECmax 반응에 대하여 글루타메이트 중 EC10 반응 존재하의 증가율로서 정량화하였다. 모든 데이터는 4-파라미터 로그 곡선 핏팅 프로그램 (액티비티베이스 v5.3.1.22)을 사용하여 상대적 IC50 또는 EC50 값으로 계산하였다.
mGlu6 세포 중의 길항제 활성을 mGlu2 및 mGlu3 활성에 대해 상기한 것과 유사한 방법으로 cAMP를 사용하여 측정하였으며, 단, 표준 효능제는 L-AP4 (토크리스)이었다. mGlu6 효능제 활성을 측정하기 위하여, 화합물이 포르스콜린-자극된 cAMP 생성을 억제하는 정도를 계산하였다. 상대적 IC50 및 EC50 값을 4-파라미터 로그 곡선 핏팅 프로그램 (액티비티베이스 v5.3.1.22)을 사용하여 농도 반응 곡선의 정상-바닥 범위로부터 계산하였다.
R1 및 R2가 둘 다 수소인 예시된 화합물을 본질적으로 상기한 바와 같이 시험하였으며, mGlu2 및 mGlu3 수용체에 대하여 높은 길항제 효능을 갖는 것으로 나타났다. R1 및 R2가 둘 다 수소인 예시된 화합물은 또한 다른 mGlu 수용체 서브타입에 비하여 mGlu2 및 mGlu3 수용체의 선택적 길항제인 것으로 나타났으며, mGlu2 및 mGlu3 수용체에 대한 IC50이 각각 70 nM 미만 및 50 nM인 반면, 시험된 다른 mGlu 수용체에 대한 IC50은 상당히 큰 것으로 나타났다. 표 1 참조.
Figure 112013043338201-pct00048
또한, 본 발명의 일부 화합물은 다른 생리학적으로 중요한 수용체, 예를 들어, 비-제한적으로는 hERG 채널, 세로토닌 수용체 (특히, 5-HT2A 및 5-HT2B), 무스카린 수용체 (특히 M2), 및 iGluR 수용체 (특히 iGluR5)에서 상당한 활성의 결여를 나타냈다. 실시예 1의 화합물을 공지된 검정 방법으로 시험하였으며, 이들 수용체에서 인지될 만한 활성을 갖지 않는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명 화합물의 생리적으로 유효한 용량은 생체내에서 mGlu2 및 mGlu3 수용체를 상당히 억제하는 한편, 다른 mGlu 수용체 또는 다른 생리학적 관련 수용체와는 실질적으로 상호작용을 하지 않을 것으로 예상되어, 비-목표 활성과 관련된 바람직하지 않은 효과를 피하면서 원하는 약리학적 활성을 제공할 것으로 예상된다.
마우스에서 강제-수영 시험 ( mFST )
항우울 활성에 대한 생체내 검정으로 mFST가 확립되어 있다 [Li et al. J Pharmacol Exp Ther. 319(1):254-9, 2006]. 공지된 임상적으로 효과적인 항우울제 (선택적 세로토닌 재흡수 억제제 및/또는 트리시클릭 항우울제)로 처리된 마우스는 절망과 관련된 행동인, 물탱크에 놓여진 후에 움직이지 않는 상태 (부동 상태)로 소비되는 시간의 감소를 나타낸다. mFST를 사용하여 신규 mGlu2/3 길항제의 항우울-양 활성을 본질적으로 상기한 문헌의 방법에 따라 평가하였다 (예를 들어, Li et al. J Pharmacol Exp Ther. 319(1):254-9, 2006). 간략히 설명하여, 체중 25 내지 30 g의 수컷 NIH-스위스 마우스 (할란 스프라그-돌리 (Harlan Sprague-Dawley))를 사용하였다. 무리로 키우던 동물들을 사육장으로부터 꺼내어 시험장 내의 그들의 우리로 옮기고, 시험전 새로운 환경에 적어도 한 시간 동안 적응하도록 두었다. R1 및 R2가 모두 수소인 화합물을 용해를 위한 최소량의 NaOH를 가하여 물에 용해시키고, 복강내 투여하였다. R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 화합물을 사용하는 날에 2.0 내지 2.5% N-메틸-피롤리돈 중에 제조하여, 1% HEC, 0.25% 트윈 (Tween) 80, 및 0.05% 다우 소포제 (Dow antifoam)에 현탁시킨 다음 경구 투여하였다. 마우스를 6 cm의 물 (22 내지 25 ℃)로 채워진 실린더 (직경: 10 cm; 높이: 25 cm)에 적어도 6분 동안 두었다. 시험 시간 6분 중 마지막 4분 동안의 부동 상태 지속 시간을 기록하였다. 움직임이 없이 떠 있거나 머리를 물밖으로 유지하는데 필요한 만큼만 움직이는 경우, 마우스를 움직임이 없는 것으로 기록하였다.
대표적인 화합물을 본질적으로 상기한 바와 같이 시험하였으며, 야생형 마우스에서 부동 시간을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다. 표 2 참조. 따라서, 본 발명의 화합물은 생체내 항우울 활성을 갖는 것으로 예상된다.
Figure 112013043338201-pct00049
다른 실험에서, 수용체 결실이 있는 마우스 (mGlu2 녹-아웃 마우스)를 연구하였다. 이들 마우스는 이형접합자 x 이형접합자 육종에 의해 번식되며 -/- 및 +/+ 마우스 비교를 위한 리터메이트로 사용된다 (타코닉 팜스 (Taconic Farms)). 실시예 1의 화합물 (10 mg/kg, 복강내, 30분 전)은 mGlu2+/+ 마우스에 있어서 부동 시간을 상당히 감소시키지만, mGlu2-/- 마우스에 있어서는 그렇지 않은 것으로 나타났다. 마찬가지로, 실시예 10/15의 화합물 (30 mg/kg, po, 120분 전)은 mGlu2+/+ 마우스에 있어서 부동 시간을 상당히 감소시키지만, mGlu2-/- 마우스에 있어서는 그렇지 않은 것으로 나타났다. 이들 결과는 mGlu2 수용체가 본 발명 화합물의 항우울-양 효과에 기여한다는 것을 추가로 입증한다.
본 발명의 화합물은 또한 우울 장애의 치료에 유용한 다른 화합물, 예를 들어, SSRI와 함께, 각 화합물 단독의 경우보다 항우울-양 효과를 증진시키는 그들의 능력에 대해 시험될 수 있다. 실시예 10의 화합물 (17 mg/kg, p.o.)을 마우스 강제 수영 시험에 단독으로 또는 플루옥세틴 (10 mg/kg, i.p.)과 함께 사용한 결과, 하기 표 3에 나타난 바와 같이, 화합물을 단독으로 사용한 경우보다 항우울양 효과를 상당히 증가시키는 것으로 나타났다. 또한, 실시예 10의 화합물 (즉, 실시예 1의 유리 염기와 동일한 화합물)의 활성 2산 모이어티의 뇌 및 혈장 수준 시험 결과는 노출 수준에 있어서 증가를 나타내지 않았으며, 증가된 항우울-양 활성이 단지 화합물에 대한 중추 노출의 증가에 있지 않음을 뒷받침하는 것이다.
Figure 112013043338201-pct00050
래트에 있어서 각성 및 행동의 모니터링
본 발명의 대표적인 화합물을 래트에 있어서 REM 수면의 억제, 각성 운동 손상 (불균형적 과다- 또는 과소운동), 및/또는 반동 과수면증과 같은 바람직하지 않은 효과 없이, 각성 상태에 있는 시간의 양을 증가시키는 능력에 대하여 시험하였다. 누적 각성 시간, 반동 과수면증, 및 각성중 운동 활성 강도를 측정하기 위해 시험 동물을 뇌전도 (EEG), 근전도 (EMG) 및 운동으로 연속적으로 모니터링하였다. 그와 같은 연구 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Edgar DM, Seidel WF. Modafinil induces wakefulness without intensifying motor activity or subsequent rebound hypersomnolence in the rat. J Pharmacology & Experimental Therapeutics 1997; 283: 757-769; van Gelder RN, Edgar DM, Dement WC. Real-time automated sleep scoring: validation of a microcomputer-based system for mice. Sleep 1991, 14: 48-55; and Gross BA, Walsh CM, Turakhia AA, Booth V, Mashour GA, Poe GR. Open-source logic-based automated sleep scoring software using electrophysiological recordings in rats. J Neurosci Methods. 2009; 184(1):10-8)] 참조. 연구는 다음과 같이 수행되었다:
동물 준비: 성체 수컷 위스타 래트 (외과적 처리시 대략 270 내지 300 g)를 EEG, EMG, 체온 및 운동을 상시적으로 기록하기 위해 외과적으로 다음과 같이 처리하였다. 래트에 EEG 기록을 위해 4개의 스테인레스 스틸 스크류 (전두부에 2개 [브레그마 (bregma) 앞쪽으로 3.9 mm, 중간에서 내외측으로 ±2.0 mm] 및 후두부에 2개[브레그마 뒤쪽으로 6.4 mm, 중간에서 내외측으로 ±5.5 mm])로 된 두개 이식물, EMG 기록을 위해 두 개의 테플론-코팅된 스테인레스 스틸 와이어 (경부 소능형 근육 아래 위치)를 외과적으로 설치하였다. 모든 연결선은 외과 시술 전 소형 커넥터 (마이크로텍 (Microtech), Boothwyn, PA)에 땜납질되었다. 이식물 어셈블리를 스테인레스 스틸 EEG 기록 스크류, 이식 커넥터 및 두개골 사이에 도포된 시아노아크릴레이트 및 치과용 아크릴 수지에 의해 두개골에 고정시켰다. 체온과 운동 활성을 복강내로 외과적으로 삽입된 소형 트랜스미터 (미니미터 (Minimitter) PDT4000G, 필립스 레스피로닉스 (Philips Respironics), Bend, OR)로 모니터링하였다. 회복을 위해 적어도 3주가 허용되었다.
기록 환경: 각각의 래트를 보다 넓은 수직방향 머리위 공간을 허여하기 위해 폴리카르보네이트 필터-톱 라이저 (filter-top riser)를 삽입하여 개조된 마이크로분리 우리 안에 개별적으로 두었다. 운동을 최소한으로 제한하는 가용성 케이블을 한쪽 끝은 우리 천장에 고정된 정류자에, 다른 쪽 끝은 동물의 두개 이식물에 연결하였다. 각 우리를 스테인레스 스틸 수면-각성 기록 챔버 내의 분리되고, 배기가 되는 구역내에 두었다. 음식과 물은 충분히 섭취할 수 있도록 하였으며, 주위 온도는 약 23±1 ℃로 유지하였다. 형광등을 사용한 24-시간 명-암 사이클 (LD 12:12)을 연구 내내 유지하였다. 상대 습도는 평균 약 50%였다. 동물은 각 처리 전후 적어도 30시간동안 방해받지 않았다.
연구 설계 및 투여량: R1 및 R2가 둘다 수소인 화합물을 용해에 필요한 최소량의 NaOH를 가하여 물에 용해시키고, 복강내 1.0 mL/체중 kg의 부피로 투여하였다. R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 화합물을 두 개의 비히클 중 하나, 즉, i) 히드록시에틸셀룰로오스 중 2.5% N-메틸-2-피롤리딘온; 또는 ii) 물 중 10% 아카시아 (0.05% 다우 코닝® 소포제 함유) 중에 2 mL/체중 kg의 부피로 복강내 투여하였다. 비히클 또는 화합물 용량 수준의 하나를 무작위에 유사하게 투여하여, 같은 처리를 2회 이상 받는 래트가 없고, 한 연구에서 8회의 처리 중 2회를 넘는 처리를 받는 래트가 없도록 하였다. 각 래트를 우리로부터 약 1분간 꺼내어 체중을 재고 처리하였다. 적어도 6일의 "워시아웃 (washout)" 기간을 각 처리 전후에 두었다.
데이터 수집: 수면과 각성의 분별이 자동화될 수 있었다 (예를 들어, Van Gelder et al. 1991; Edgar et al. 1997, Winrow et al., 2010; Gross et al., 2009). EEG를 증폭시켜 필터링하고 (X10,000, 밴드패스 1 내지 30 Hz), EMG를 증폭하고 적분하였으며 (밴드패스 10 내지 100 Hz, RMS 인테그레이션), 비-특이적 운동 활성 (LMA)을 동시에 모니터링하였다. 각성 상태를 비-REM 수면, REM 수면, 각성, 또는 쎄타-우세 각성으로서 10개의 2차 시간대로 분류하였다. 운동 활성 (LMA)을 분당 카운트로 기록하고, 시판용 원격측정 수신기 (ER4000, 미니미터, Bend, OR)로 검출하였다.
통계적 분석: 연령 및 체중을 처리군에 대하여 평균, 최소 및 최대값으로 요약하였다. 적어도 하나의 결과를 갖는 모든 동물을 요약 결과에 포함시켰다 (예를 들어, 원격 데이터는 사용가능하나 EEG 데이터는 그렇지 않은 동물 처리로부터의 적절한 데이터를 포함). 처리후 관찰 기간을 2개의 투약후 시간대로 나누었으며 (최초 7시간, 및 최초 19시간), 여기서 투약 시간은 시간 = 0의 개시기로 정의된다. 결과는 각 기간별로 시간당 평균으로서 또는 각 기간을 통한 누적 값으로서 계산하여 요약되어 있다. 각 기간에 있어서의 각 결과를 처리군 및 처리일을 인자로, 상응하는 전처리 시간간격 (24시간 선행)을 공변인으로하는 공분산 분석으로 분석하였다. 조정된 평균, 비히클 평균으로부터의 차이 및 그들의 상응하는 표준 오차를 각 처리군에 대하여 요약하였다. 각 기간에서 결과에 대한 조정된 더넷 (Dunnett's) 다중-비교 P-값을 나타냈다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 모든 결과가 모든 시간대에서 분석된 것은 아니며, 실험에 따른 타입 I 오차율에 영향을 준다. 따라서, 다중 시험에 대해 더 이상의 조정은 없었다.
효능 측정: 역치 유효 용량을 누적 각성 시간이 처리후 최초 7시간에 걸쳐 비히클 대조에 비하여 50분을 초과하는 최저 용량으로 평가하였다. 유효 용량 주변에서 투여량을 보다 세분하는 후속 연구를 수행함으로써 보다 정교한 결정을 할 수 있다.
부작용의 측정: 두 가지 주된 바람직하지 않은 효과에 대해 평가하였다: 반동성 과수면증 및 강화된 운동 활성 (Edgar DM, Seidel WF, 1997).
(i) 반동성 과수면증은 유효 용량 처리후 8 내지 19 시간 대 동안 각성 수준의 감소로 측정될 수 있다. 생물학적으로 의미있는 감소는 최초 7시간 동안의 누적적 증가의 50%를 넘는 것으로 정의된다. 따라서, 각성이 최초 7시간에 100분 증가한 경우, 처리 후 8 내지 19 시간대에 비히클 대조에 비하여 누적 각성에 있어서 50분 이상의 감소는 생물학적으로 의미있는 것으로 여겨질 것이다. 표 2에 나타낸 그룹 평균 변화는 반동성 과수면증의 결여를 나타낸다.
(ii) 강화된 운동 활성은 비히클 대조에 비하여, 유효 역치 용량에서 EEG-정의된 각성 상태 분당 5 LMA 카운트를 초과하는 평균적 증가로서 정의되며, 효과는 용량과 관련이 있다. 표 2에 나타난 그룹 평균 증가는 모두 각성 상태 분당 5 카운트 미만이었으며, 용량 의존적이 아니다.
예시된 화합물들은 본질적으로 기재된 바와 같이 시험되었으며, 상당한 반동성 과수면증 또는 강화된 운동 활성 없이 각성을 촉진하는 것으로 나타났다. R1 및 R2가 모두 수소인 예시된 화합물 (i.p. 투여)을 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였으며, 10 mg/kg 이하의 용량에서 효능이 있는 것으로 나타났다. 실시예 10의 화합물을 본질적으로 기재된 바와 같이 시험하였으며, 표 4에 나타낸 것과 같은 누적 시간 각성 프로파일 및 운동 활성 강도를 갖는 것으로 나타났다.
Figure 112013043338201-pct00051
Figure 112013043338201-pct00052
Figure 112013043338201-pct00053
결과 통계: 평균 값은 비히클 대조와의 차이를 나타낸다. SE = 평균값의 표준 오차; P = 효능 변수에 대한 다중 대비에 대해 조정된 P-값. 조정되지 않은 P값은 '바람직하지 않은 효과' 측정에 대해 나타냄 (누적 각성 시간 8 내지 19 시간, 및 운동 활성 강도). 누적 각성 시간은 분으로 주어짐. 주 1. 운동 활성 (LMA) 강도 = EEG-정의된 각성 상태 분당 LMA 카운트, 처리 후 최초 7시간에 걸쳐 평균을 냄.
본 발명의 방법에 사용되는 화합물을 제제화하지 않고 직접 투여할 수 있으나, 화합물은 보통 활성 성분으로서 1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 피하, 정맥내 및 근육내 투여를 포함하는 각종 경로로 투여될 수 있다. 그와 같은 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (University of the Sciences in Philadelphia, ed., 21st ed., Lippincott Williams & Wilkins Co., 2005)] 참조. R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 화학식 I의 화합물이 생체이용성 촉진을 위해 경구 투여에 바람직한 반면, R1 및 R2가 모두 수소인 화학식 I의 화합물은 정맥내 또는 복강내 투여에 바람직하다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화되며, 각 투여량은 약 1 내지 약 600 mg, 보다 일반적으로는 약 30 내지 약 300 mg, 예를 들어, 약 50 내지 약 250 mg의 활성 성분을 함유한다. "단위 투여 형태"란 인간 및 다른 포유동물을 위한 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리되어 있는 단위로서, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 소정량의 활성 물질과, 1종 이상의 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 일일 투여량은 보통 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 보다 일반적으로 약 0.3 내지 5.0 mg/kg, 예컨대, 0.5 내지 3.0 mg/체중 kg이다. 일부 경우에는, 상기한 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준에서 아주 충분할 수 있는 반면, 다른 경우에는 유해 부작용 없이 보다 큰 투여량이 사용될 수 있으며, 따라서, 상기한 투여량 범위는 어떤 의미에서건 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 실제적으로 투여되는 화합물의 양은 치료될 증상, 선택된 투여 경로, 투여될 실제 화합물(들), 연령, 체중, 및 개개 환자의 반응 및 환자 증상의 심각도를 포함하는 관련 상황에 비추어 의사에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112013043339112-pct00056

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알콕시카르보닐옥시메틸, C1-C3 알킬카르보닐옥시메틸 또는 C3-6 시클로알킬카르보닐옥시메틸이고;
    R3은 각 경우에 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로이고;
    R4는 히드록실, 메틸카르보닐아미노, 히드록시메틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노, 이미다졸-2-일술파닐, 티아졸-2-일술파닐, 1,2,4-트리아졸릴술파닐, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일술파닐 또는 1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일술파닐이며;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 수소인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 동일하며 수소가 아닌 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 이소프로필옥시카르보닐옥시메틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 비스({[(1-메틸에톡시)카르보닐]옥시}메틸) (1S,2R,3S,4S,5R,6R)-2-아미노-3-[(3,4-디클로로벤질)옥시]-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 삭제
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 우울 장애의 치료를 위한 제약 조성물.
  9. 삭제
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