JP2015512870A - Mglu2/3アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
R1は水素であり、R2は水素であり、R3は水素であるか;
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノプロパノイルであり、R3は水素であるか;
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイルであり、R3は水素であるか;
R1は水素であり、R2は2−アミノアセチルであり、R3は水素であるか;
R1はベンジルであり、R2は水素であり、R3はベンジルであるか;または
R1は(2−フルオロフェニル)メチルであり、R2は水素であり、R3は(2−フルオロフェニル)メチルである]
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
「本発明の化合物」および「本発明の化合物(複数)」は、プロドラッグ、活性化合物、および/または活性代謝産物を含む。「プロドラッグ」は、最初に不活性形態であり、正常な代謝プロセスにより身体において活性形態に変換される薬物のクラスであり、式IにおけるR1、R2、およびR3の少なくとも1つは水素以外である(例えば、R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノプロパノイルであり、R3は水素である;R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイルであり、R3は水素である;R1は水素であり、R2は2−アミノアセチルであり、R3は水素である;R1はベンジルであり、R2は水素であり、R3はベンジルである;またはR1は(2−フルオロフェニル)メチルであり、R2は水素であり、R3は(2−フルオロフェニル)メチルである)。「活性化合物」または「活性」は、例えば静脈内または腹腔内で身体に投与される活性形態についての別の名称であり、式IにおけるR1、R2およびR3は水素である。「活性代謝産物」は、正常な代謝プロセスによって身体におけるプロドラッグのこのような変換から生じる活性形態についての別の名称であり、式IにおけるR1、R2およびR3は水素である。
ditert−ブチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
オーブン乾燥した250mL丸底フラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブロミド(5.41g、14.9mmol)及びテトラヒドロフラン(93mL)を入れる。懸濁液を0℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(16.08mL、16.08mmol)中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1M溶液を滴下して加える。得られた明るい黄色混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン(31mL)中のditert−ブチル(1S,2S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(5.09g、12.4mmol、合成の詳細についてはWO03/104217/A2を参照のこと)の溶液を加える。反応物を室温まで温めて、16時間撹拌する。混合物を酢酸エチル(500mL)と水(350mL)の間で分離する。水溶液をデカントし、有機相をブライン(200mL)で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(5:95〜20:80)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色の固体(4.84g、11.2mmol)として得る。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m,27H),1.87(t,J=2.9Hz,1H),1.98(m,1H),2.43(m,2H),3.07(brm,1H),4.86(brs,1H),5.03(d,J=2Hz,1H),5.1−5.3(brs,1H)。
ditert−ブチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート
ジエチルエーテル中のジアゾメタンのエタノールフリー溶液を、カルディス(cardice)およびイソ−プロパノールを3分の1満たしたAldrich mini−Diazald装置のコールドフィンガー(cold−finger)に入れることで調製する。装置の反応部分中に、水(1.5mL)中の水酸化カリウム(740mg、13.2mmol)の溶液を入れる。この溶液に、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(4mL)およびジエチルエーテル(2.4mL)の混合物を加える。N−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジン(1g、6.8mmol)をジエチルエーテル(13mL)およびジエチレングリコールモノエチルエーテル(4mL)の混合物中に溶解する。この溶液を滑らかなグラスジョイントを備えた滴下漏斗中に入れて、mini−Diazald装置に適合する。水酸化カリウム溶液を水浴内で温めて70℃に維持し、装置の排気口にてジエチルエーテルで満たされた回収フラスコとバブラーがカルディス/イソ−プロパノール浴中で両方とも冷却されることを確実にする。N−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジンの溶液を得られた蒸留物と同じ速度で加える。蒸留が完了すると、コールドフィンガー上の凝縮物が無色になるまで、追加のジエチルエーテルを滴下漏斗を介して滴下して加える。得られた溶液を必要となるまでカルディス/イソ−プロパノール浴内に保存する。酢酸パラジウム(17.2mg、76.5μmol)をジエチルエーテル(10mL)中に懸濁する。デカントし、得られた薄茶色溶液を濾過し、周囲温度に達していた、ジアゾメタン溶液、ditert−ブチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(330mg,765.5μmol)、およびジエチルエーテル(10mL)の混合物へ慎重に加える。ガス発生が終わると、得られた懸濁物および凝縮物を減圧下で濾過して、未反応のditert−ブチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート及び標題化合物の混合物を260mg得る。
ジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−アミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
冷却器、窒素入口および温度計を備えた500mL3つ口フラスコに、エタノール(365mL)中のditert−ブチル(1S,2S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(15g、36.4mmol)を入れる。塩化チオニル(13.3mL、182.3mmol)を撹拌溶液に室温でシリンジを介して加え(少しの発熱)、次いで加熱して還流させる。24時間後、反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、次いで、ロータリーエバポレーターで濃縮する(3回繰り返す)。残渣を酢酸エチル(200mL)および飽和炭酸水素ナトリウム(150mL)の間で分離する。有機相をブライン(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで濃縮乾固して、標題化合物を油(8.24g、32.3mmol)として得る。MS(m/z):256(M+1)。
ジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−アセトアミド−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
無水酢酸(5mL、50.8mmol)を、乾燥ジクロロメタン(72mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−アミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(7.2g、28.2mmol)およびトリエチルアミン(7.9mL、56.4mmol)の撹拌溶液に室温で加える。2時間後、水(100mL)でクエンチし、20分間激しく撹拌する。ジクロロメタン層を疎水性フリットを介して分離し、薄茶色の油(9.6g)になるまで蒸発する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(70:30〜90:10)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を乾燥中に形成される淡黄色のガラス状物(6.53g、22mmol)として得る。MS(m/z):298(M+1)、320(M+23)、617(2M+23)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アセトアミド−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
オーブン乾燥した250mL丸底フラスコに、(メチル)トリフェニルホスホニウムブロリド(9.72g、26.7mmol)および乾燥テトラヒドロフラン(122mL)を入れる。懸濁液を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフラン(13.3mL、26.7mmol)中の2Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴下して処理する。得られた明るい黄色の混合物を0℃にて20分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン(30mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−アセトアミド−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(6.1g、20.5mmol)で処理する。反応物を室温にてゆっくりと3時間にわたって温める。20時間室温にて撹拌後、氷水(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL)で抽出する。抽出物を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、暗褐色の油になるまで蒸発する。ジエチルエーテル(70mL)およびイソ−ヘキサン(20mL)を加え、溶液にトリフェニルホスフィンオキシドを播種する。2時間置き、溶液をデカントし、シリカを加え、真空下で濃縮する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(60:40〜80:20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トリフェニルホスフィンオキシドと混合したピンク色の油(6.81g)を得る。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(60:40)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより再度精製して、標題化合物を粘性の黄色の油(3.98g、13.5mmol)として得る。MS(m/z):296(M+1),318(M+23),613(2M+23)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アセトアミドスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート
窒素下で、ジクロロメタン(12.5mL)中のトリフルオロ酢酸(1.9mL、25mmol)の溶液を、ジクロロメタン(12.5mL)中のジエチル亜鉛(ヘプタン中に1M)(25mL、25mmol)の冷却された(氷浴)撹拌溶液に、非常にゆっくりと滴下して加える。10分後、ジクロロメタン(12.5mL)中のジヨードメタン(2.01mL、25mmol)の溶液を加える。10分後、ジクロロメタン(12.5mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アセトアミド−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(2.46g、8.3mmol)の溶液を加える。60分後、氷浴を除去し、反応混合物を室温にて一晩撹拌する。激しく撹拌しながら反応混合物を0.2M塩酸水溶液(200mL)に滴下して加えることによって透明な反応溶液をクエンチする。1時間後、ジクロロメタン層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、未反応の出発材料(4.4g)と混合された要求された生成物を得る。酢酸エチル:シクロヘキサン(50:50〜100:0)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油(3.1g)を得る。SFC(RT=2.48分(UV、200nm);HPLCカラム:AD−H 30mm×250mm 5μm;CO2勾配:5%イソ−プロピルアルコール w/0.2% ジメチルエチルアミン、0.5分、次いで5%〜27%、2.2分。カラム温度:35℃;圧力:100000kPa;流速:210mL/分)により精製して、未反応のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アセトアミド−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(580mg、2.0mmol)および標題化合物(1.82g、5.9mmol)を得る。MS(m/z):310(M+1)、332(M+23)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノ−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
方法1:
エタノール中の約1Mの塩化水素の溶液を、塩化トリメチルシリル(13.8mL、108mmol)をエタノール(110mL)に滴下して加えることで調製する。ditert−ブチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(7.4g、18.1mmol)をこの酸性溶液に溶解し、60℃で16時間加熱する。粘性の黄色の油になるまで蒸発し、水(50mL)中に再度溶解し、濁った溶液を濾過して、微量の不溶性物質を除去する。酸性溶液を炭酸水素ナトリウム(8.4g、0.1mol)で中和し、ジクロロメタン(2×100mL)で抽出する。合わせたジクロロメタン溶液を疎水性フリットを介して乾燥させ、淡黄色の液体(4.14g)になるまで蒸発する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(20:80〜80:20)で溶出するアミノ結合シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体(3.6g)を得る。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(20:80)で溶出するアミノ結合シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物の無色の液体(2.81g、61%)を得る。MS(m/z):254(M+1)。
p−トルエンスルホン酸一水和物(6.97g、36.6mmol)を真空下で50℃にて3日間乾燥させる。エタノール(35.5mL)中のditert−ブチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(5.0g、12.2mmol)の撹拌溶液に加え、60℃で3日間加熱する。溶媒を減圧下で除去して残渣を得る。水(100mL)中の残渣を取得し、炭酸水素ナトリウムを用いて塩基性にし、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮して、標題化合物のオレンジ色の残渣(1.52g、51%)を得る。MS(m/z):254(M+1)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
固体9−フルオレニルメチルクロロホルメート(3.15g、12.2mmol)を、少量ずつ5分間にわたって、0〜5℃に冷却されたテトラヒドロフラン(28mL)および水(8.4mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノ−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(2.8g、11.1mmol)および炭酸水素ナトリウム(2.04g、24.3mmol)の撹拌溶液に加える。1時間後、水(10mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出する。抽出物をブライン溶液(20mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、淡黄色の油(6.5g)になるまで蒸発する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(10:90〜20:80)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粘性に無色の油(4.58g)を得る。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(20:80)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより再精製して、標題化合物の白色の半固体泡状物(4.22g、80%)を得る。MS(m/z):476(M+1)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート
ジクロロメタン(11.7mL)中のトリフルオロ酢酸(2.66g、23.3mmol)の溶液を、窒素下で0〜5℃に冷却されたジクロロメタン(11.7mL)中のヘプタン(23.3mL、23.3mmol)中のジエチル亜鉛1Mの撹拌溶液に5分間にわたって滴下して加える(発熱反応)。10分後、ジクロロメタン(11.7mL)中のジヨードメタン(6.25g、23.3mmol)の溶液を加える。10分後、ジクロロメタン(11.7mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(3.70g,7.8mmol)の溶液を加える。0℃にて2時間後、室温まで温め、16時間撹拌する。反応混合物を冷0.5M塩酸(50mL)およびジクロロメタン(20mL)でクエンチし、激しく撹拌する。ジクロロメタン層を疎水性フリットを介して分離し、次いで淡い黄色の油になるまで蒸発する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(10:90〜20:80)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の油(3.49g)を得る。中央を切断した画分を得る、酢酸エチル:イソ−ヘキサン(20:80)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより再精製して、標題化合物(2.12g、56%)の無色泡状物を得る。MS(m/z):490(M+1)。低い純度の画分からの第2のロットの生成物は、クロマトグラフィー(363mg、追加の9%)を繰り返すことで得られる。
ジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
方法1:
ジベンジルジカルボネート(18.6mL、76.1mmol)を、ジクロロメタン(500mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−アミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(16.2g、63.5mmol)の溶液に加え、次いでトリエチルアミン(10.6mL、76.1mmol)を滴下して加える。反応混合物を30分間撹拌し、その後、1N塩酸(200mL)で洗浄する。ジクロロメタン相をブラインで洗浄し、分離し、真空下で濃縮する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(0:100〜75:25)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(11.6g、47%)を得る。MS(m/z):388(M+1)、410(M+23)。
丸底フラスコに、ジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−アミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩(226.86g、777.65mmol)、水(1.13L)およびテトラヒドロフラン(1.13L)を加える。炭酸水素ナトリウム(143.72g、1.71mol)を5回に分けてゆっくりと加える(CO2発生および内部温度が31℃から25℃になることが観察される)。次いでテトラヒドロフラン(226.9mL)中のベンジルクロロホルメート(120.6mL、855.42mmol)の溶液を加え、内部温度を28℃を下回るように維持し(10分間)、反応物を25℃で1時間撹拌する。混合物をメチル−t−ブチルエーテル(1.25L)へと注ぐ。層を分離し、水相を酢酸エチル(750ml)で抽出し、水相を捨てる。混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物を無色の油(302.82g、777.65mmol)として得る。MS(m/z):388(M+1)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
方法1:
オーブン乾燥した500mL丸底フラスコに、(メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(15.4g、43.1mmol)および乾燥テトラヒドロフラン(112mL)を入れる。懸濁液を0〜−5℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(23mL、46mmol)中の2Mナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴下して加えて処理する。得られた明るい黄色に懸濁液を0℃にて30分間撹拌し、次いでテトラヒドロフラン(22.4mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(11.2g、28.8mmol)の溶液で処理する。反応物をゆっくりと室温まで温める。4時間後、氷(120g)、ブライン(120mL)でクエンチし、酢酸エチル(250mL)で抽出する。抽出物をブライン(2×100mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、赤色の油になるまで蒸発する。ジエチルエーテル(100mL)中に再溶解し、イソ−ヘキサン(80mL)を少量ずつゆっくりと加えて、赤色の半固体(5.2g)としてトリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させる。溶液を乾燥シリカ(約50g)で処理し、濃縮乾固する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(20:80)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の粘性の油(7.37g、66%)として得る。MS(m/z):388(M+1)、410(M+23)。
カリウムtert−ブトキシド(104.72g、933.18mmol)を、テトラヒドロフラン(1.82L)中の(メチル)トリフェニルホスホニウムブロミド(340.16g、933.18mmol)の懸濁液に室温で加える(内部温度の変化なし)。次いで、温度を24℃に維持しながら、テトラヒドロフラン(1.82L)中のジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(302.82g、777.65mmol)の溶液を加える。混合物を50℃で3時間撹拌する。反応物を酢酸エチル(1.5L)で希釈し、水(2×3L)およびブラインで洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗褐色の油を得る。酢酸エチル:ヘキサン(9:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油(183.35g、473.25mmol)として得る。MS(m/z).388(M+1),410(M+23)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート
方法1:
ジクロロメタン(14.6mL)中のヘプタン(64.1mL、64.1mmol)中の1Mジエチル亜鉛の溶液を、窒素下で0〜5℃に冷却されたジクロロメタン(73mL)中のトリフルオロ酢酸(4.27mL、56.5mmol)の撹拌溶液に10分間にわたってゆっくりと滴下して加える。10分後、ジクロロメタン(14.6mL)中のジヨードメタン(4.6mL、56.5mmol)の溶液を加える。10分後、ジクロロメタン(14.6mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(7.3g、18.8mmol)の溶液を加える。1時間後、氷浴を除去し、濁った溶液を残して、20時間室温で撹拌する。24時間後、反応混合物を氷冷0.5M塩酸水溶液(160mL、80mmol)およびジクロロメタン(200mL)でクエンチし、混合物を激しく撹拌する。ジクロロメタン層を分離し、次いで2つの疎水性フリットを介して濾過したジクロロメタン相を乾燥させる。淡い黄色の油が茶色になるまで一晩蒸発する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(20:80)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、未反応のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレートを無色の油(5.1g)と共に混合物として標題化合物を得る。
ヘプタン(1.6L、1.6mol)中の1Mジエチル亜鉛の溶液を、カニューレを介してジクロロメタン(870.9mL)に0℃(浴温度、−5℃)にて加え、次いで、温度を3℃を下回るように維持しながら、ジクロロメタン(870.9mL)中のトリフルオロ酢酸(121.02mL、1.6mol)の溶液をゆっくりと加える。1時間加えた後、混合物を5分間撹拌し、次いでジヨードメタン(130.3mL、1.6mol)を一度に加え、15分間撹拌する。ジクロロメタン(348.4mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(183.35g、449.58mmol)の溶液を10分にわたって加え、混合物を室温で一晩撹拌する。0℃まで冷却し、0.5M塩酸(1.5L)でクエンチし、混合物を激しく撹拌する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮乾固する。水(733.4mL)およびアセトン(733.4mL)中に溶解し、0℃まで冷却し、次いで硫酸マグネシウム(81.17g、674.37mmol)、炭酸水素ナトリウム(56.65g,674.37mmol)を加え、その後、過マンガン酸カリウム(28.42g、179.83mmol)を加える。混合物を室温で撹拌する。30分後、チオ硫酸ナトリウム五水和物(197.10g、311.03mmol)を加え、その後、珪藻土(100g)を加える。30分間撹拌し、珪藻土のパッドを介して濾過する。パッドをメチル−t−ブチルエーテルで洗浄し、水層をメチル−t−ブチルエーテルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮する。ヘキサン:メチル−t−ブチルエーテル(10:90〜50:50)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油(92.67g,51%)として得る。1H NMR(CDCl3)δ0.39−0.52(m,1H),0.55−0.78(m,3H),1.25(broadt,J=7.1Hz,6H),1.58(broaddd,J=2.9and6.3Hz,1H),1.64−1.73(m,1H),1.95(broadt,J=2.9Hz,1H),2.03−2.17(m,1H),2.52(dd,J=2.7and6.3Hz,1H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),4.16−4.32(m,2H),5.08(broads,2H),5.44(broads,1H),7.28−7.41(m,5H)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート
方法1:
ピペリジン(3.16g、37.2mmol)を、ジクロロメタン(10.5mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]2,6−ジカルボキシレート(2.10g、4.29mmol)の撹拌溶液に室温で加える。30分後、黄色の固体を蒸発する。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(30:70〜80:20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最初に1−(9H−フルオレン−9−イルメチル)−ピペリジンを溶出し、次いで標題の化合物の淡い黄色の液体(1.07g、93%)を溶出する。MS(m/z):268(M+1)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(3.62g、9mmol)をエタノール(54mL)中に溶解し、溶液を10%パラジウム炭素(Degussa type E101 NE/W、0.18g、0.17mmol)に加える。Parr機器で345kPaにて4時間水素化する。反応物を珪藻土のパッドを介して濾過し、触媒を除去し、エタノールで洗浄し、標題化合物として無色の油(2.23g、93%)になるまで蒸発する。MS(m/z):268(M+1)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(1.92g、7.17mmol)、(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(1.92g、10mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(9mg、717μmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.36g、10mmol)をジクロロメタン(48mL)中に合わせる。トリエチルアミン(1.5mL,10.8mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.92g、10mmol)を加え、2時間室温にて窒素雰囲気下で撹拌する。反応物を酢酸エチル(200mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で希釈する。激しく撹拌し、次いで酢酸エチル層を分離し、0.2M塩酸(50mL)、水(50mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。乾燥させ、濾過し、溶液を濃縮して、黄色の油(3.48g)を得る。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(15:85〜25:75)、次いで(25:75〜40:60)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、物質を油として得る。ジクロロメタン中に再溶解し、濃縮し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色の泡状物質(3.05g、6.95mmol)として得る。MS(m/z):461(M+23)。
(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸
方法1:
2M水酸化リチウム水溶液(27.8mL、55.6mmol)を、テトラヒドロフラン(36mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(3.05g、6.9mmol)の冷却した撹拌溶液に窒素下で加える。二層溶液を室温で20時間撹拌する。2M塩酸(29mL)、氷(約20g)で酸性化し、酢酸エチル(100mL)で抽出する。抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、白色の半固体泡状物になるまで蒸発する。物質を高温酢酸エチル(15mL)中に再溶解する。濾過し、物質を真空下で乾燥させて、標題化合物を白色の固体(2.06g、5.4mmol)として得る。MS(m/z):405(M+23)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(159g、396.05mmol)をエタノール(792.1mL)中に溶解し、10%パラジウム炭素(15.9g、14.94mmol)を加え、その後37.5%wt/wt塩酸水溶液(6.62mL、79.21mmol)を加える。2LのParr機器で413kPaにて室温で水素化する。4時間後、混合物を、真空下で珪藻土およびグラスマイクロファイバーフィルター(Whatman)を介して濾過する。粗物質をテトラヒドロフラン(396mL)中に溶解し、クロロジメトキシトリアジン(74.50g、415.86mmol)および(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(79.88g、415.86mmol)を加える。この混合物を0℃まで冷却し、N−メチルモルホリン(131.06mL、1.19mol)を加える。混合物を室温にて撹拌する。5時間後、粗物質を珪藻土を介して濾過し、ケーキをテトラヒドロフラン(200mL)で洗浄する。溶媒を部分的に真空下で除去し、得られたオレンジ色の溶液を0℃まで冷却する。水中の2M水酸化ナトリウム(792.1mL、1.58mol)を滴下して加える。混合物を一晩撹拌し、反応物を室温にする。ジクロロメタン(1L)を加え、層を分離する。有機層を追加の水(300mL)で洗浄する。合わせた水層をpH=2〜3まで1N硫酸水素カリウムで酸性化し、次いで酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させる。粗物質をテトラヒドロフラン(600mL)中に溶解し、加熱して還流させる。ヘプタン(2.1L)を加え、溶液を冷却する。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、標題化合物を白色の固体(149g、98%)として得る。MS(m/z):405(M+23)。
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート
方法1:
ジクロロメタン(5mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(0.47g、722.38μmol)の溶液に、ポリマーで支持されたジイソ−プロピル−エチルアミン(1.02g、3.61mmol)を加え、その後、ジクロロメタン(6.00mL)中のジ−t−ブチルジカルボネート(0.41g、1.88mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌する。追加のジ−t−ブチルジカルボネート(0.32g、1.36mmol)を加え、さらに2時間撹拌する。エタノール(20mL)で希釈し、2カラム体積のエタノールで前処理したSCX−2イオン交換樹脂カードリッジ(10g)により精製する。負荷した後、カードリッジを4カラム体積のエタノールで洗浄し、その後、真空下で溶出物を濃縮して、粗生成物(808mg)を得る。粗物質を、酢酸エチル:シクロヘキサン(0:100〜40:60)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の物質(100mg)を得る。カードリッジを2カラム体積のメタノール中の3Mアンモニアでフラッシュして、未反応の粗ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレートの黄色の固体(430mg)を得る。ジ−t−ブチルジカルボネート(0.32g、1.44mmol)を、回収したテトラヒドロフラン(20mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレートに加え、室温で一晩撹拌する。次いで、トリエチルアミン(201.37μL,1.44mmol)および追加のジ−t−ブチルジカルボネート(0.32g、1.44mmol)を加え、72時間撹拌し続ける。過剰のトリエチルアミン(201.37μL,1.44mmol)、ジ−t−ブチルジカルボネート(0.32g、1.44mmol)および触媒N,N−ジメチル4−アミノピリジン(40.93μmol)を加え、一晩撹拌する。エタノール(30mL)で希釈し、溶液を2カラム体積のエタノールで前処理したSCX−2イオン交換樹脂カードリッジ(10g)により精製する。4カラム体積のエタノールで洗浄し、溶液を真空下で濃縮して、所望の粗生成物を757mg得る。酢酸エチル:シクロヘキサン(0:100〜40:60)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標題化合物の第2の画分(24mg)を得る。両方の画分を合わせて、標題化合物(337.47μmol、47%)を得る。MS(m/z):390(M+23),757(2M+23)。
ジ−t−ブチルジカルボネート(0.88g、4.01mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(1.4g、5.24mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温にて一晩窒素下で撹拌する。疎水性フリットを介して濾過し、無色のゲルを酢酸エチルで洗浄する。合わせた有機層を真空下で濃縮して、無色の油を得る。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(0:100〜30:70)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.82gの油を得る。さらに高真空下で乾燥させて、標題化合物(1.79g、93%)を得る。MS(m/z):390(M+23)、757(2M+23)。
(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸
テトラヒドロフラン(29.2mL)中のジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(1.79g、4.87mmol)を、新たに調製した水酸化リチウム一水和物(1.64g、38.97mmol)の水溶液(19.5mL)に加え、60℃にて一晩撹拌する。水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出する。水層および有機層を分離する。有機層を2Mの塩酸で洗浄する。水層を2Mの塩酸(25mL)、次いで酢酸エチル(2×50mL)で洗浄する。有機層を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。ジクロロメタンに溶解し、濃縮乾固して標題化合物(1.49g、98%)を得る。MS(m/z):334(M+23)。
ジベンジル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート
炭酸セシウム(0.24g、730.7μmol)および臭化ベンジル(87.16μL、730.7μmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸(0.09g、292.29μmol)の溶液に加える。室温にて1.5時間窒素下で撹拌する。水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。層を分離し、濃縮乾固する前に疎水性フリットにより有機物を濾過して粗生成物(134mg)を得る。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(1:99から25:75)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して透明な油を得る。酢酸エチル:イソ−ヘキサン(1:99 10:90)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、透明な油として標題生成物(105mg、68%)を得る。MS(m/z):514(M+23)。
(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
ditert−ブチル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(55mg、129.8μmol)を5mLの反応バイアルに入れる。これに5Nの塩酸水溶液(3mL;20.8mmol)および1,4−ジオキサン(1mL)を加える。90℃にて1時間混合物を撹拌する。反応バイアルを密閉し、90℃にて3時間撹拌を継続する。周囲温度に冷却し、3日間静置する。減圧下で暗色の固体に濃縮する。2カラム体積のメタノール、続いて6カラム体積の水で洗浄することによってOasis(登録商標)HLB Waters(1g)カートリッジを調製する。暗色の固体を水に溶解し、カートリッジ上に負荷する。カートリッジを水(2カラム体積)で洗浄し、溶出物を回収する。溶液を凍結乾燥して標題化合物(16.1mg、65μmol)を得る。MS(m/z):212(M+1)。1HNMR(D2O)δ0.45(m,1H),0.53(m,1H),0.64(m,1H),0.74(m,1H),1.72−1.78(m,2H)1.86(d,J=14.2Hz,1H),2.07(m,1H),2.37(m,1H)。
(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸
ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アセトアミドスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(1.19g、3.8mmol)と共に2Mの水酸化ナトリウム(11.5mL、23.1mmol)を加える。窒素で全体を覆って反応混合物をさらに加熱して還流する。21時間後に、過剰な2M水酸化ナトリウム(5.8mL、11.5mmol)を加え、120時間、加熱を再開する。以下のように陽イオン交換クロマトグラフィー(Dowex(商標)50X8−100)により精製する。不溶性粒子を濾過し、HPLCグレードの水でリンスする。半分の溶液に濃縮する。樹脂上に溶液を負荷し、1〜2秒毎に約1滴の滴下速度でカラムを通して流す。最初の負荷体積を樹脂表面に滴下した後、樹脂をHPLCグレードの水(約1〜2カラム体積)でリンスし、3回繰り返す。流出物のpHをモニターし、追跡し、適用が完了する(pH=7までpHが戻る)まで、HPLCグレードの水でリンスする。一旦、完全なpHサイクルを観察し、流出物がpH=7に戻ると、少なくとも1カラム容積のHPLCグレードの水、HPLCグレードの水:テトラヒドロフラン(1:1)、次いでHPLCグレードの水の各々でカラムを洗浄する。生成物を樹脂から10%ピリジン:HPLCグレードの水に移動し、さらなる生成物をTLCにより検出しなくなるまで、10%ピリジン:HPLCグレードの水で溶出を継続する。所望の物質を含有する画分を合わせ、濃縮乾固して白色の固体を得る。凍結乾燥して標題化合物(795mg、3.8mmol)を得る。MS(m/z):212(M+1)。1H NMR(D2O+5%d5−pyridine)δ:0.38(m,1H),0.45(m,1H),0.55(m,1H),0.69(m,1H),1.50(dd,J=2.9Hz,1H),1.62(d,J=13.7Hz,1H),1.78(m,2H),2.11(dd,J=2.9Hz,1H)。
(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸;1,4−ジオキサン(1:0.5);塩酸塩
室温にて窒素下で、1,4−ジオキサン(1.57mL、6.3mmol)中の4M塩化水素の溶液を、1,4−ジオキサン(1.6mL)中の(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸(0.16g、418.4μmol)の撹拌した懸濁液に加える。16時間後、白色の固体を濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄し、60℃にて真空中で一晩乾燥させて標題化合物(0.14g)を得る:MS(m/z):283(M+1)。1H NMR(D2O)δ0.46(m,1H),0.65(m,1H),1.47(d,J=7Hz,3H),1.70(dd,J=2.7Hz,1H),1.81(q,J=15Hz,2H),1.87(broadt,J=2.7and2.9Hz,1H),2.65(dd,J=2.7and2.9Hz,1H),3.68(s,4H),4.00(q,J=7Hz,1H),4.70(m,2H)。
(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸
濃塩酸(36.94mL、430.11mmol)を、アセトン(822.4mL)中の(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸(82.24g、215.06mmol)の溶液に加え、混合物を50℃にて撹拌する。1.5時間後、混合物を0℃に冷却し、pH=3.6〜3.8まで50%水酸化ナトリウム水溶液を加える。得られた固体を1時間撹拌し、濾過し、水で洗浄する。真空下で48時間乾燥させて、白色の固体(36g、127.53mmol)として標題化合物を得る。MS(m/z):283(M+1)。
(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
1,4−ジオキサン(20mL、80mmol)中の4M塩化水素を、室温にて窒素下で、1,4−ジオキサン(21mL)中の(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸(2.06g、5.4mmol)の撹拌した懸濁液に加える。反応混合物を数分間、超音波処理し、次いで16時間撹拌しながら維持する。固体を濾過し、1,4−ジオキサンで洗浄し、60℃にて6時間真空中で乾燥させて、2.2gの白色の固体を得る。HPLCグレードの水(20mL)に物質を再溶解し、濾過してあらゆる不溶性粒子を除去し、濾液を凍結乾燥させて標題化合物(1.51g、4.75mmol)を得る。1H NMR(D2O)δ0.46(m,1H),0.65(m,1H),1.46(d,J=7.1Hz,3H),1.69(dd,J=2.9Hz,1H),1.81(q,J=14.3Hz,2H),1.87(broadt,J=2.9Hz,1H),2.65(dd,J=2.9Hz,1H),4.00(q,J=7.02Hz,1H),4.70(m,2H)。
ジベンジル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート;1,4−ジオキサン;塩酸塩
1,4−ジオキサン(493.30μL、1.97mmol)中の4M塩化水素を、室温にて窒素下で、1,4−ジオキサン(970μL)中のジベンジル(1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(0.1g、0.2mmol)の撹拌した懸濁液に加え、20時間撹拌する。1,4−ジオキサン(493.30μL、1.97mmol)中の過剰な4M塩化水素溶液を加え、80℃で加熱する。濃縮乾固して、アセトニトリルで粉砕し、懸濁液を凍結乾燥させて、1,4−ジオキサンとの(1:1)付加物として白色の固体(89.9mg、88%)として標題化合物を得る。MS(m/z):392(M+1)。
ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩
1,4−ジオキサン(4.64mL、18.58mmol)中の4M塩化水素溶液を、室温にて窒素下で、1,4−ジオキサン(4.64mL)中のビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,5R,6S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(0.98g、1.86mmol)の撹拌した溶液に加え、その溶液を20時間撹拌する。真空中で濃縮して油(0.93g)を得る。アセトニトリル(10mL)、水(30mL)の混合物に溶解し、週末にわたって凍結乾燥させて、(1S,2S,5R,6S)−2−アミノ−2−[(2−フルオロフェニル)メトキシカルボニル]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−6−カルボン酸(約7〜10%)と混合した標題化合物の混合物として白色の固体(820mg)を得る。MS(m/z):320(M+H)。白色の固体をアセトニトリル(8mL)に溶解して半透明の溶液を得る。濾過前に1時間静置させる。濾液を真空中で濃縮して粘性のある泡状物質を得る。酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して774mgを得る。ジエチルエーテル(11mL)に再溶解し、ジエチルエーテル(1.86mL、1.86mmol)中の1M塩化水素を加え、真空中で濃縮して白色の泡状物質を得る。さらに一晩50℃にて真空中で乾燥させて標題化合物(0.74g、85%)を得る。MS(m/z):428(M+1)、450(M+23)。
(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸二水和物
工程1:ジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−アミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩
内部反応温度を30℃以下に維持しながら、窒素雰囲気下で、塩化アセチル(86.5mL、1.2mol)を無水エタノール(1.0L、17.2mol)に滴下して加える。得られた混合物を15分間撹拌し、ジ−t−ブチル(1S,2S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(100g、0.24mol)を一度に加える。得られた混合物を16〜20時間、加熱して還流する。反応混合物を減圧下で油に濃縮する。粗生成物を塩化メチレン(250mL)に溶解し、真空中で濃縮する。塩化メチレン/濃縮プロセスを繰り返して白色の泡状物質を得る。酢酸エチル(150mL)を加え、混合物を65℃に加熱する。メチルt−ブチルエーテル(100mL)を加え、混合物を65℃にて15分間撹拌する。メチルt−ブチルエーテル(300mL)を15分にわたって加え、65℃にて15分間撹拌し、次いで加熱を停止し、スラリーを周囲温度に冷却する。混合物を濾過し、メチルt−ブチルエーテル(150mL)で濾過ケーキを洗浄する。ケーキを真空オーブンに移し、25℃にて一晩乾燥させて粗生成物(67.5g)を得る。固体を丸底フラスコに移し、酢酸エチル(170mL)で希釈し、混合物を65℃に加熱する。混合物を1時間撹拌し、テトラヒドロフラン(68mL)およびエタノール(3mL)を加える。熱源を停止し、メチルt−ブチルエーテル(272mL)を20分にわたって加え、混合物を周囲温度に冷却する。スラリーを濾過し、ケーキを95/5メチルt−ブチルエーテル/酢酸エチル(2×75mL)で洗浄し、固体を25℃にて一晩、真空オーブン中でさらに乾燥させて、白色の固体(60.0g、98.0%)として標題化合物を得る。MS(m/z):256(M+1)。
ジエチル−(1S,2S,5R,6R)−2−アミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート−塩酸塩(55.0g、188.5mmol)をテトラヒドロフラン(220mL)に懸濁し、次いで水(220mL)および炭酸カリウム(92.1g、659.9mmol)を加える。得られた混合物を30分間撹拌する。クロロギ酸ベンジル(26.7mL、175.3mmol)を45分にわたって混合物に加え、反応温度を25℃以下に維持する。反応混合物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチル(550mL)および水(275mL)で希釈する。相を分離し、水層を酢酸エチル(250mL)で逆抽出する。有機物を合わせ、それをHCl水溶液(0.5N、100mL)、飽和NaHCO3(100mL)およびブライン(100mL)で連続して洗浄する。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、透明な油(67.6g、92.1%)として標題化合物を得る。1H NMR(CDCl3)δ1.24−1.26(m,6H),2.36(bs,1H),2.47(dd,1H),2.78(dd,1H),2.90(dd,1H),4.09−4.19(m,4H),5.08(s,2H),5.73(s,1H),7.24−7.36(m,5H)。
窒素雰囲気下で、メチル−トリフェニルホスホニウムブロリド(67.4g、184.9mmol)およびテトラヒドロフラン(300mL)を撹拌しながら合わせる。テトラヒドロフラン(184.9mL、184.9mmol)中のカリウムtert−ブトキシド(1M)の溶液を15分にわたって反応混合物に加え、得られたスラリーを周囲温度にて3時間撹拌する。ジエチル(1S,2S,5R,6R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(12.3kg、31.6mmol)をテトラヒドロフラン(120mL)に溶解し、反応混合物に1時間にわたって加え、反応温度を30℃以下に維持する。得られたスラリーを周囲温度にて一晩撹拌し、次いで酢酸エチル(600mL)で希釈し、水(300mL)でクエンチする。二相混合物を30分間撹拌した後、層を分離し、有機物を水(300mL)、続いて0.25MのHCl(300mL)で洗浄する。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中(45℃)で濃縮して、暗色油(111.0g)として粗生成物を得る。その物質をシリカゲルプラグクロマトグラフィー(1Kg Kieselgel−60、ヘプタン中の4Lの15%EtOAc、次いでヘプタン中の10Lの30%EtOAc)により精製して、透明な油(37.3g、87.9%有効性、54.9%)として標題化合物を得る。MS(m/z):388(M+1)。
冷却装置に接続したジャケット付きの反応フラスコに、ジエチル亜鉛溶液(157.2mL、157.2mmol、ヘプタン中に1M)を窒素雰囲気下で加える。溶液を−15℃に冷却し、冷(−15℃)、乾燥ジクロロエタン(157.2mL)で希釈する。トリフルオロ酢酸(11.1mL、146.7mmol)をジクロロエタン(11.1mL)に溶解し、反応容器に50分にわたって加え、内部温度を−10℃以下に維持する。得られた懸濁液を−10〜15℃にて30分間撹拌する。ジヨードメタン(12.7mL、42.1g、157.2mmol)をジクロロメタン(12.7mL)に溶解し、反応混合物を50分にわたって加え、内部温度を−10℃以下に維持する。得られた薄い白色の懸濁液を−10〜−15℃にて30分間撹拌する。ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−メチレン−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(20.3g、87.9%有効性、46.0mmol)をジクロロメタン(30.4mL)に溶解し、反応混合物に10分にわたって加え、内部温度を−10℃以下に維持する。透明な淡黄色の溶液を−10℃にて5分間撹拌し、潜在的発熱についてモニターする。冷却装置の設定点を0℃に変化させ、反応混合物をその温度にて48時間撹拌する。5NのHCl(62.9mL、314.4mmol)を15分にわたって加えることによって反応混合物をクエンチし、内部温度を6℃以下に維持する。得られた混合物を0〜5℃にて20分間撹拌し、次いで漏斗に移し、層を分離する。有機層を1NのHCl(2×50mL)、続いて1:1の飽和NaHCO3/H2O(60mL)、1:1の飽和Na2CO3/H2O(60mL)および水(50mL)で洗浄する。有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、淡黄色の油(19.6g、60.3%有効性、63.9%補正収率)として標題化合物を得る。1H NMR(DMSO−d6)δ0.37(m,2H),0.52−0.55(dm,2H),1.13−1.17(m,6H),1.49−1.50(m,1H),1.51−1.56(m,1H),1.60−1.79(m,2H),3.97−4.10(m,5H),5.00(s,2H),7.29−7.34(m,5H),8.04(s,1H)。
無水エタノール(100mL、10体積)、濃HCl(2.1mL、1.0N)およびジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(9.7g、24.16mmol)をHELリアクタに入れ、続いてPdブラック(3.9g、40wt%)を得る。リアクタを窒素で3回パージし、続いて3回水素でパージし、40psi水素に加圧する。反応の完了がHPLCによりモニターされるまで、少なくとも2時間、20〜30℃で反応物を撹拌する。得られたスラリーをHyflo Super Cel(登録商標)のパッドで濾過し、湿潤ケーキを無水エタノール(2×30mL、3体積)で洗浄する。濾液を清浄なリアクタに移し、エタノールを、校正曲線から得たインサイチュ生成物に基づいておよそ5体積で酢酸イソプロピルと置き換える。得られたスラリーを少なくとも3時間にわたって0〜5℃に冷却する。得られたスラリーを濾過し、湿潤ケーキを冷酢酸イソプロピル(3×5mL、0.5体積)で洗浄する。30℃にて少なくとも12時間減圧下で乾燥させて、標題化合物(4.66g、15.34mmol、63.5%)を得る。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.84(s,3H),4.31−4.15(m,2H),4.03(q,J=7.0,2H),2.42(dd,J=3.1,2.6,1H),2.24(dd,J=6.2,2.6,1H),1.94(d,J=14.1,1H),1.68(d,J=14.1,1H),1.63(dd,J=6.6,3.1,1H),1.25(t,J=7.0,3H),1.17(t,J=7.0,3H),0.77−0.71(m,1H),0.65−0.59(m,1H),0.56−0.51(m,1H),0.50−0.44(m,1H)。
テトラヒドロフラン(45mL、10体積)および(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(3.4g、1.2当量)をリアクタに入れ、続いてN−メチルモルホリン(1.96mL、1.2当量)および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(3.12g、1.2当量)を入れる。反応がHPLCにより完了するまで、20〜25℃の間の得られた薄いスラリーを少なくとも3時間撹拌する。ジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩(4.55g、14.81mmol)を20〜25℃の間で一度に入れ、続いてN−メチルモルホリン(1.63mL、1.0当量)を少なくとも10分にわたって入れ、温度を20〜25℃に維持する。反応がHPLCにより完了するまで、得られたスラリーを20〜25℃の間で少なくとも2時間撹拌する。残存固体を濾過し、湿潤ケーキをテトラヒドロフラン(2×10mL、2.2体積)で洗浄して、100%収率と仮定する標題化合物を得る。100%収率を仮定し、さらに精製せずに標題化合物の淡い琥珀色のテトラヒドロフラン溶液を使用する。1H NMR(DMSO−d6,400MHz):δ8.46(s,1H),6.72(d,J=7.9,1H),4.08−3.92(m,5H),2.42−2.37(m,1H),1.81−1.64(m,3H),1.47(dd,J=6.6,3.1,1H),1.34(s,9H),1.18−1.08(m,9H),0.66−0.59(m,1H),0.57−0.52(m,1H),0.46−0.36(m,2H)。
2NのNaOH(37mL、5.0当量)およびジエチル(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート(6.50g、14.81mmol)をリアクタに入れ、反応がHPLCにより完了するまで、少なくとも12時間、20〜30℃にて撹拌する。反応物を分離漏斗に移し、それを少なくとも10分間静置させる。相を分離し、下の水層をリアクタに戻す。酢酸エチル(90mL、13.8体積)を混合物に加え、次いでpHが2〜2.5に到達するまで1NのNaHSO4を加える。層を分離し、有機物を水(45mL、6.9体積)で洗浄する。有機相中の水を除去し、酢酸エチルと共の常圧蒸留により残存水を除去する。得られたスラリーを少なくとも2時間にわたって20〜30℃に冷却し、その温度にて少なくとも90分間、粒状にする。得られた固体を濾過し、湿潤ケーキを酢酸エチル(3×15mL、2.3体積)で洗浄する。45℃にて減圧下で乾燥させて、白色の固体(4.45g、11.64mmol、78.6%)として標題化合物を得る。1H NMR(DMSO−d6,400MHz,50°C):δ12.01(s,2H),8.22(s,1H),6.49(bs,1H),4.00(bs,1H),2.43(dd,J=6.5,2.8,1H),1.83(d,J=14.0,1H),1.68−1.62(m,2H),1.42(dd,J=6.5,2.8,1H),1.36(s,9H),1.15(d,J=7.1,3H),0.67−0.61(m,1H),0.56−0.51(m,1H),0.46−0.36(m,2H)。
水(32mL、8体積)および(1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸(3.99g、10.4mmol)をリアクタに入れ、続いて濃HCl(1.80mL、2.0当量)を入れ、次いで反応が完了するまで(HPLCによりモニターされる)、反応物を45〜55℃に加熱する。反応混合物を20〜30℃に冷却し、pHを5NのNaOHで約3.6に調整する。無水エタノール(15mL、3.75体積)を20〜30℃にて少なくとも30分にわたって、得られたスラリーに加える。得られたスラリーを少なくとも12時間、20〜30℃で粉状にする。混合物を−5〜5℃に冷却し、それを少なくとも60分間、粉状にする。得られた固体を濾過し、水(2×9mL、2.25体積)中の30%無水エタノールでケーキを洗浄する。35℃にて少なくとも12時間、減圧下で固体を乾燥させ、次いで得られた固体を、少なくとも2時間、さらなる重量変化がなくなるまで平衡状態にして、白色の固体(2.71g、8.51mmol、81.6%)として標題化合物を得る。1H NMR(D2O,400MHz):δ3.90(q,J=7.2,1H),2.56(dd,J=6.5,2.9,1H),1.74−1.66(m,2H),1.62−1.54(m,2H),1.39(d,J=7.1,3H),0.61−0.56(m,1H),0.55−0.49(m,1H),0.40−0.30(m,2H)。
シリアンハムスターの線維芽細胞由来で、ヒトmGlu2またはmGlu3受容体を安定に発現し、ラットグルタミン酸輸送体EAAT1(興奮性アミノ酸輸送体1)およびGα15サブユニットを共トランスフェクトしたAV−12細胞株をこれらの研究のために使用する。Gα15の発現により、Gi共役受容体がホスホリパーゼC経路を通してシグナル伝達でき、蛍光分析カルシウム応答アッセイにより受容体活性化を測定する能力が得られる。細胞株を、5%の透析したウシ胎仔血清、1mMのピルビン酸ナトリウム、10mMのHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)、1mMのL−グルタミン、および5μg/mLのブラストサイジンを補足した高グルコースおよび塩酸ピリドキシンを有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養することによって維持する(全ての培地はInvitrogenから購入する)。コンフルエントな培養物を、酵素を含まない解離溶液(Chemicon S−004−B)を使用して隔週で継代する。アッセイの24時間前に細胞を収集し、ウェル当たり85,000(mGlu2)または115,000(mGlu3)細胞にてMatrix Well−Mate細胞播種器を使用して、250(mGlu2)または125(mGlu3)μMのL−グルタミン(新たに加えた)のみを含有する培地中で96ウェル、黒壁、ポリ−D−リシンでコーティングしたプレート(BD BioCoat#354640)内に分配する。細胞内カルシウムレベルを、蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices)を使用して化合物の添加の前後でモニターする。アッセイ緩衝液は、20mMのHEPESを補足したハンクス緩衝塩溶液(HBSS;Sigma)からなる。培地を除去し、25℃にて90分(mGlu2)または120分(mGlu3)間、細胞を、アッセイ緩衝液中の8μMのFluo−3AM(Molecular Probes、F−1241;50μL/ウェル)とインキュベートする。色素溶液を除去し、新たなアッセイ緩衝液(50μL/ウェル)と置き換える。グルタミン酸アゴニスト(Fisher A125−100)についての11点濃度反応曲線(10μMで開始して3倍希釈)を生成する単一添加のFLIPRアッセイを、典型的なEC50反応を確認するために各実験前に行う。Prism v4.03(GraphPad Software)を使用して結果を分析する。本発明の化合物を、25μMの最終濃度にて開始して3倍希釈を使用した10点濃度反応プロファイルを使用して単一添加のFLIPRアッセイにおいて試験する。本発明の化合物は、0.1NのNaOH中で10mMストックにて可溶化し、−20℃にて保存する。それらをアッセイ緩衝液中で3倍希釈系列により希釈する。最初の5秒で蛍光をFLIPR機器で読み取った後、本発明の化合物を細胞プレート(50μL/ウェル)に加える。アゴニスト活性を検出するために、最初の30秒間、1秒毎に、次いで合計90秒間、3秒毎にデータを収集する。最大反応はECmax(100μMのグルタミン酸塩)により誘導されると定義する。化合物効果を、グルタミン酸塩の非存在下で測定した基礎蛍光を補正した相対蛍光単位(RFU)において最大−最小ピーク高さとして測定する。単一プレートを使用して決定を行う。アゴニスト効果は最大グルタミン酸反応に対して化合物のみにより誘導される刺激のパーセントと定量する。4パラメーターロジスティック曲線フィッティングプログラム(ActivityBase v5.3.1.22)を使用して相対EC50値として全てのデータを計算する。
ラットの後肢の足底面へのホルマリンの投与は、2段階の防衛行動(例えば、注射した足をなめる、かむ、および後へ下げる)を生じる:ホルマリン投与後、約5分の間、早期段階およびホルマリン注射後、約10分〜60分の後期段階。約5分〜10分の休止期間が2段階を分ける。これらのホルマリンにより誘導された行動のスコア付けは、加速度計によってラットの動きを検出する刺激させるチャンバ(SR−Lab、San Diego Instruments、Sam Diego、CA)を使用して自動化できる。試験化合物(活性)を、足底内ホルマリンの注射の1時間前に0.3〜10mg/kgの範囲内で絶食していないオスのSprague−Dawleyラットに(腹腔内経路で)投与する。次いでラットを順化のために試験チャンバ内のシリンダーに個々に入れる。試験化合物(プロドラッグ)を、足底内ホルマリンの注射の2時間前に、絶食していないオスのSprague−Dawleyラットに0.45〜15mg/kgの範囲内で経口投与する。次いでラットを順化のために試験チャンバ内のシリンダーに個々に入れる。特定の時点で、ラットをシリンダーから除去し、ホルマリン(生理食塩水中に5%溶液、50μL)を右後肢の足底面に皮下に投与し、すぐにシリンダーに戻す。シリンダーを試験チャンバ内の検出システムのロードセルに配置し、それにより、反応を60分間、1秒binで連続してモニターすることができる。防衛事象の数[>20ロード単位での1秒binの数]は5分間隔で合計する。20ロード単位閾値は、呼吸または臭いを嗅ぐことなどの正常な生理学的事象の包含を取り除くのに十分に大きいが、防御事象を検出するのに有意な大きさである。データを変換して、データ収集の60分の間、各々1秒の時間binにおいて閾値(20ロード単位)を超える事象の数を決定する。早期段階スコアは0時〜5分の20ロード単位より多い事象の合計である。後期段階スコアは、データ収集時間の11分〜40分の20ロード単位より多い全ての数の事象を加えることによって得られる。ホルマリンデータを、一元配置分散分析(ANOVA)およびJMP(v6.0.2)統計的解析プログラム(SAS Institute Inc、Cary、NC)を使用する両側比較のためのダネットt検定により分析される適切な対比によって評価する。p値が0.05未満である場合、相違は有意であるとみなす。ED50計算を、各用量について逆変換データのパーセントで非線形回帰曲線フィッティングを使用して実施する。
後肢領域を刺激する神経の片側結紮はラットにおいて接触性アロディニアとして現れる慢性持続痛を生じる。L5/L6神経結紮が実施される(Kimら、Pain(1992)50、355−363)。神経障害性損傷は、イソフルラン(誘導のために3%および維持のために2%)と酸素の混合物を用いてガス麻酔下で左側のL5およびL6脊髄神経をきつく結紮することによって生じる。手術の最低14日後、接触性アロディニアを、徐々に増加させる曲げ力(0.3〜15g)を用いてvon Freyフィラメントに対する、損傷した足の触覚感度を測定することによって評価する(Chaplanら、J.of Neuroscience Methods(1994)53、55−63)。ラットは、それらが接触性アロディニアを示す場合、過敏であるとみなされる(2グラム未満の曲げ力の付与に反応して足を引っ込める)。ベースライン値は試験化合物の評価直前に決定される。試験化合物(プロドラッグ)は15mg/kgにて経口投与され、足引っ込めについての触覚閾値は投与の1、2および4時間後に測定される。データはグラム(g)で反応閾値として表され、値は各時点についての標準誤差(±SE平均)である。データは、分散分析、続いてダネット事後分析(post hoc analysis)を使用して分析し、痛覚閾値(Cmax=最大反応ベースライン)の絶対的相違を表し、平均[log(最大反応)−log投薬前スコア)](g)として表す。
ラットの後足における局所炎症の誘導は、痛覚反応を与えるために圧刺激に対する閾値を決定することによって測定され得る持続性機械的痛覚過敏を引き起こす。ラットにおける完全フロイントアジュバント(CFA)により誘導される機械的痛覚過敏についての方法は、大部分、Iadarolaら、Brain Res.(1988)455、205−212に記載されている。右足に50μlのCFA(Sigma C5881、85%パラフィンオイル中の1mg/mlのマイコバクテリウム抽出物、15%のマンニドモノオレエート)を足底内に注射した状態でラットをイソフルラン麻酔下に置く。動物を軟らかい寝床ケージ中で回復させ、機械的痛覚過敏変化をCFA注射の24時間後に測定する。機械的痛覚(Randall Sellito試験)を、ラットを穏やかに押さえ、台座と押すものとの間に足を置くことによって決定する(Ugo Basile Analgesyメーター)。動物が足を引っ込める場合の力(グラム)が記録される。250グラム以下の最大力が付与され、ラットが足を引っ込めない場合、250グラムの値が記録される。
ラットにおける内臓痛は結腸直腸空洞の拡張により誘導され得、腹筋の反射収縮を利用することにより疼痛をモニターした。ラットにおける結腸直腸拡張により引き起こされる疼痛での腹筋反射収縮の測定を、実質的にFioramontiら、Neurogastroenterology and Motility (2003)15、363−369およびUrbanら、J.of Pharmacology and Exp.Ther.(1999)290、207−213に記載されているように実施する。オスのSprague Dawleyラットに、腹斜筋内に筋電図(EMG)電極を外科的に埋め込み、1週間回復させ、その間に動物を操作に対して順応させ、ストレスの効果を最小化するように部分的に拘束する。試験の間、3分の静止時間で20秒間、20、40、および60mmHgの間の圧力を設定するために圧力モニター/調節器に取り付けられた潤滑ラテックスバルーンの直腸(8cm)内への挿入後に、ベースラインEMG測定を集め、記録する。圧力を次のレベルに段階的に上げる前に各圧力において3つの曝露のセットを記録する。圧力刺激の間、EMG読み取り(μボルト/秒)についての曲線下面積としてデータを収集し、3回の試験を平均化する。試験化合物(プロドラッグ)を、結腸直腸拡張の開始の90分前に1.5〜17mg/kgの範囲内で経口投与する。共分散分析、続いてダネット事後検定において統計的有意性をp値<0.05として定義する。以下の表3は実質的に上記のように実施した実施例10についての統計的に有意な結果を与える。これらの結果により、本発明の範囲内の化合物が内臓痛病態のための有用な医薬であることが実証される。
ケタミンまたはフェンシクリジン(PCP)などのNMDA受容体アンタゴニストの投与は、統合失調症を有する患者において観察されるそれらの病状と同様であるヒトにおける精神異常様作用を生じる。NMDAアンタゴニストの運動刺激作用を反転させる薬剤の能力は、多くの場合、精神病の動物モデルとして使用され、統合失調症および双極性障害についての医薬の臨床効果を検出することに対する十分な予測妥当性を示している。
異常高熱、中核体温の上昇は、ストレスに対する反応において、ヒトを含む、多くの哺乳動物において確実に実証されている一般的現象である。多くの不安障害において、異常高熱は病状の一部として生じ、疾患の症状とみなされる。動物におけるストレス性異常高熱を減衰する化合物は、ヒトにおける不安障害を治療するのに有用であると考えられている。全般性不安障害および外傷後ストレス障害は、このような化合物を用いて治療され得るこのような障害の一例である。ストレス性異常高熱を分析するための従来の低侵襲性方法は、直腸体温計による、体温、およびストレス性による体温の増加を測定することによる。275〜350gの体重のオスのFischer F−344ラット(Harlan、Indianapolis、IN、USA)を試験する。全ての動物は、食物および自動化された水を自由に入手可能であるように個々に収容し、12時間の明/暗サイクル(06:00に点灯)で維持する。明期の間に実施する、実験の前に動物を約12〜18時間絶食させる。0.3、1、3および10mg/kgの範囲の本発明の化合物を用いて1mL/kgの用量体積で腹腔内(IP)でラットに投与する。ビヒクルは、5〜7の間のpHを得るために添加される生理食塩水+NaOHである。前臨床モデルにおいて強力な精神安定剤様活性を示している、mGluR5アンタゴニストMTEP(3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン)を、コンパレータ(5mg/kg、IP経路、水に溶解した)として使用する。投与後すぐに、ラットをそれらのホームケージに戻し、実験者がライトを点け、部屋を出る。1時間の前処置時間の残りの間、投薬部屋は暗くする。
PepT1アッセイを、腸管吸収輸送体PepT1と相互作用するプロドラッグの能力を試験するために確立する。
凍結したヒト十二指腸ホモジネート(100mMリン酸トリス緩衝液、pH7.4を用いる1:2の組織:緩衝液比)をCelsius In Vitro Technologies(Baltimore、MD)から得、それはフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)およびEDTAの両方を含まなかった。
肝臓S9画分をXenotech LLC(Lenexa、MO)から得る。ロットは2人のドナー、1人は男性、1人は女性のプール由来のものである。肝臓S9画分を調製し、EDTAを含まない4℃での50mMトリス、pH7.4、および150mM塩化カリウムからなる均一化緩衝液を用いて希釈する。プロドラッグを37℃にて2時間、肝臓ホモジネート中でインキュベートし、その後、活性代謝産物の濃度をLC/MS/MSにより決定する。クロピドグレルからクロピドグレルカルボン酸への加水分解をアッセイポジティブコントロールとして利用する。
標準的なクロスオーバーデザイン(各ラットに静脈内および経口投与の両方を与えたN=3)において、絶食させたオスのSprague Dawleyラットに、実施例2を1mg/kgにて静脈内投与するか、または実施例5を7.5mg/kgの用量(5mg/kgモル当量の実施例2に等しい)にて強制経口投与する。静脈内投与について、実施例2を水に溶解し、経口投与について、実施例5を、ヒドロキシエチルセルロース(1%)、ポリソルベート80(0.25%)および消泡剤1510−US(0.05%)の水性ビヒクル中で調製する。連続的な血液採取を容易にするためにカニューレを外科的に移植する。投与後、0〜24時間にわたってEDTAチューブ内に血液を採取し、遠心分離し、分析の時間まで血漿を凍結保存する。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式Iの化合物
(式中、
R 1 は水素であり、R 2 は水素であり、R 3 は水素であるか;
R 1 は水素であり、R 2 は(2S)−2−アミノプロパノイルであり、R 3 は水素であるか;
R 1 は水素であり、R 2 は(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイルであり、R 3 は水素であるか;
R 1 は水素であり、R 2 は2−アミノアセチルであり、R 3 は水素であるか;
R 1 はベンジルであり、R 2 は水素であり、R 3 はベンジルであるか、または
R 1 は(2−フルオロフェニル)メチルであり、R 2 は水素であり、R 3 は(2−フルオロフェニル)メチルである)
またはその薬学的に許容可能な塩。
[2] (1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸である、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[3] (1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、[1]に記載の化合物。
[4] (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸である、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[5] (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、[1]に記載の化合物。
[6] (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸二水和物である、[1]に記載の化合物。
[7] (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸;1,4−ジオキサン(1:0.5);塩酸塩である、[1]に記載の化合物。
[8] (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸である、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[9] (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、[1]に記載の化合物。
[10] (1S,2S,5R,6S)−2−[(2−アミノアセチル)アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸である、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[11] (1S,2S,5R,6S)−2−[(2−アミノアセチル)アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、[1]に記載の化合物。
[12] ジベンジル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレートである、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[13] ジベンジル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート;1,4−ジオキサン;塩酸塩である、[1]に記載の化合物。
[14] ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレートである、[1]に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
[15] ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩である、[1]に記載の化合物。
[16] [1]〜[15]のいずれかに記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
[17] 治療に使用するための[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物または塩。
[18] 持続痛、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される、神経学的障害の治療に使用するための[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物または塩。
[19] 前記神経学的障害が、持続痛である、[18]に記載の使用のための化合物または塩。
[20] 前記神経学的障害が、神経因性疼痛である、[18]に記載の使用のための化合物または塩。
[21] 前記神経学的障害が、慢性炎症性疼痛である、[18]に記載の使用のための化合物または塩。
[22] 前記神経学的障害が、内臓痛である、[18]に記載の使用のための化合物または塩。
[23] 統合失調症、双極性障害、全般性不安障害、および外傷後ストレス障害からなる群から選択される精神障害の治療に使用するための[1]〜[15]のいずれかに記載の化合物または塩。
[24] 前記精神障害が、統合失調症である、[23]に記載の使用のための化合物または塩。
[25] 前記精神障害が、双極性障害である、[23]に記載の使用のための化合物または塩。
[26] 前記精神障害が、全般性不安障害である、[23]に記載の使用のための化合物または塩。
[27] 前記精神障害が、外傷後ストレス障害である、[23]に記載の使用のための化合物または塩。
後肢領域を刺激する神経の片側結紮はラットにおいて接触性アロディニアとして現れる慢性持続痛を生じる。L5/L6神経結紮が実施される(Kimら、Pain(1992)50、355−363)。神経障害性損傷は、イソフルラン(誘導のために3%および維持のために2%)と酸素の混合物を用いてガス麻酔下で左側のL5およびL6脊髄神経をきつく結紮することによって生じる。手術の最低14日後、接触性アロディニアを、徐々に増加させる曲げ力(0.3〜15g)を用いてvon Freyフィラメントに対する、損傷した足の触覚感度を測定することによって評価する(Chaplanら、J.of Neuroscience Methods(1994)53、55−63)。ラットは、それらが接触性アロディニアを示す場合、過敏であるとみなされる(2グラム未満の曲げ力の付与に反応して足を引っ込める)。ベースライン値は試験化合物の評価直前に決定される。試験化合物(プロドラッグ)は15mg/kgにて経口投与され、足引っ込めについての触覚閾値は投与の1、2および4時間後に測定される。データはグラム(g)で反応閾値として表され、値は各時点についての標準誤差(±SE平均)である。データは、分散分析、続いてダネット事後分析(post hoc analysis)を使用して分析し、痛覚閾値(Cmax=最大反応ベースライン)の絶対的相違を表し、平均[log(最大反応)−log(投薬前スコア)](g)として表す。
Claims (27)
- 式Iの化合物
[式中、
R1は水素であり、R2は水素であり、R3は水素であるか;
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノプロパノイルであり、R3は水素であるか;
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイルであり、R3は水素であるか;
R1は水素であり、R2は2−アミノアセチルであり、R3は水素であるか;
R1はベンジルであり、R2は水素であり、R3はベンジルであるか、または
R1は(2−フルオロフェニル)メチルであり、R2は水素であり、R3は(2−フルオロフェニル)メチルである]
またはその薬学的に許容可能な塩。 - (1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- (1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸二水和物である、請求項1に記載の化合物。
- (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸;1,4−ジオキサン(1:0.5);塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- (1S,2S,5R,6S)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイル]アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- (1S,2S,5R,6S)−2−[(2−アミノアセチル)アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- (1S,2S,5R,6S)−2−[(2−アミノアセチル)アミノ]スピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- ジベンジル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレートである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- ジベンジル(1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート;1,4−ジオキサン;塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレートである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,5R,6S)−2−アミノスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,1’−シクロプロパン]−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 持続痛、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、および内臓痛からなる群から選択される、神経学的障害の治療に使用するための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記神経学的障害が、持続痛である、請求項18に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記神経学的障害が、神経因性疼痛である、請求項18に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記神経学的障害が、慢性炎症性疼痛である、請求項18に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記神経学的障害が、内臓痛である、請求項18に記載の使用のための化合物または塩。
- 統合失調症、双極性障害、全般性不安障害、および外傷後ストレス障害からなる群から選択される精神障害の治療に使用するための請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記精神障害が、統合失調症である、請求項23に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記精神障害が、双極性障害である、請求項23に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記精神障害が、全般性不安障害である、請求項23に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記精神障害が、外傷後ストレス障害である、請求項23に記載の使用のための化合物または塩。
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