TWI477490B - 代謝性麩胺酸２（ｍｇｌｕ２）同效劑 - Google Patents
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Description
本發明係關於代謝性麩胺酸2(mGlu2)同效劑化合物，尤其是其前藥、及其鹽及溶劑化物，且更特定言之，關於新穎4-經取代之雙環[3.1.0]己烷化合物，尤其是其前藥、及其鹽及溶劑化物，以及醫藥組合物、及該等化合物尤其是其前藥及其鹽及溶劑化物之治療用途。
L-麩胺酸為中樞神經系統之主要興奮性神經傳遞質並稱為興奮性胺基酸。代謝性麩胺酸(mGlu)受體為調節神經元興奮性之G蛋白偶合受體。神經或精神病症之治療係與mGlu興奮性胺基酸受體之選擇性激活相關。多種研究支持激活II型mGlu受體(包括mGlu2及/或mGlu3)以治療精神分裂症。更特定言之，最新資料證實mGlu2/3受體同效劑具有抗精神病性質且可提供適於治療精神分裂症之新穎替代品。研究證實mGlu2/3同效劑之抗精神病活性係經mGlu2調節。研究亦證實mGlu2/3同效劑具有抗焦慮性質、抗抑鬱性質及神經保護性質。因此，mGlu2同效劑可適於治療精神病症，諸如躁鬱症(亦稱為躁狂性抑鬱症)、精神分裂症、抑鬱症、及廣泛性焦慮症。
WO9717952揭示宣稱為代謝性麩胺酸受體之拮抗劑或同效劑之某些4-經取代之雙環[3.1.0]己烷化合物。WO03104217揭示宣稱為mGluR2受體同效劑化合物之前藥形式之雙環[3.1.0]己烷及異雙環[3.1.0]己烷化合物。
中樞神經系統之許多疾病狀況中已指明麩胺酸度過大；然而，在臨床實務中，缺乏矯正此等病理生理狀態之有效試劑。特定言之，由於缺乏具有適宜類藥物性質之mGlu2同效劑，尚無法實現臨床應用性。因此，仍需要強效且有效之mGlu2同效劑。本發明提供為一種強效且有效之mGlu2同效劑之新穎4-經取代之雙環[3.1.0]己烷，尤其包括其之提供適用於臨床發展之提高生物利用性之前藥。本發明之此等新穎化合物可解決對強效且有效地治療神經病症(諸如躁鬱症、精神分裂症、抑鬱症、及廣泛性焦慮症)之需要。
本發明提供一種如下式之化合物：
其中R1
為氫，R2
為氫，及R3
為氫；R1
為氫，R2
為(2S)-2-胺基丙醯基，及R3
為氫；R1
為氫，R2
為(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基，及R3
為氫；R1
為氫，R2
為(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基，及R3
為氫；R1
為氫，R2
為2-胺基乙醯基，及R3
為氫；R1
為苄基，R2
為氫，及R3
為苄基；或R1
為(2-氟苯基)甲基，R2
為氫，及R3
為(2-氟苯基)甲基，或其醫藥可接受鹽或該鹽之溶劑化物。
本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
至於一具體實施例，本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸。
本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
至於一具體實施例，本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽。
本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
至於一具體實施例，本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽。
本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
至於一具體實施例，本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽。
本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
至於一具體實施例，本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽。
本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯、或其醫藥可接受鹽。
至於一具體實施例，本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯。
本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽。
至於一具體實施例，本發明提供(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯鹽酸鹽。
本發明提供雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。
本發明提供晶形雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。
本發明提供特徵為於2θ±0.2下具有等於18.61及21.07之峰值之X-射線粉末繞射圖之晶形雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。
本發明亦提供特徵為於2θ±0.2下具有18.61之峰值且組合有選自由21.07、15.34、14.74、及19.20組成之群之一或多個峰值之X-射線粉末繞射圖之晶形雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。
本發明之化合物為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯、及/或(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含：(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸苄基酯、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽，或雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物，連同醫藥可接受載劑或視需要之其他治療成分。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含：(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽，或雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物、及醫藥可接受載劑、稀釋劑、或賦形劑。
本發明提供一種治療精神病症之方法，該方法包括對需要其之患者投與有效量之(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽，或雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。
本發明提供一種將以下用於製造供治療精神病症之藥物之用途：(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽，或雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。
本發明提供適用於治療之(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽，或雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。本發明亦提供適於治療精神病症之(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽,(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯、或其醫藥可接受鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽，或雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,單銨鹽,(1R,2S,4R,5R,6R)-,單水合物。
此外，本發明提供文中所述方法及用途之較佳實施例,其中精神病症選自由躁鬱症、精神分裂症、抑鬱症、及廣泛性焦慮症組成之群。
如上所述且在本發明描述全文中，除非另外指明,否則,以下術語應瞭解為具有以下含義：「醫藥可接受鹽」係指本發明化合物之相對無毒性無機及有機鹽。
「治療有效量」或「有效量」意指由研究者、獸醫、醫院醫生或其他臨診醫生所尋求之對組織、系統、動物、哺乳動物或人類誘發生物或醫療反應或所期望治療效應之本發明化合物或其醫藥可接受鹽或該鹽之溶劑化物的量，或包含本發明化合物或其醫藥可接受鹽或該鹽之溶劑化物之醫藥組合物的量。
術語「治療」、「進行治療」、「治療之」等等旨在包括減緩或反轉病症的進程。該等術語亦包括舒緩、改善、減弱、消除、或減輕疾病或病症之一或多種症狀，即使此疾病或病症實際上無法消除及即使此疾病或病症之進程無法自身減緩或反轉。
在本內容全文中所使用之標準命名法下，首先敘述指定側鏈之終端部分，然後，敘述鄰近連接點之官能基。例如，甲基磺醯基取代基等於CH3
-SO2
-。
本發明之化合物可例如與許多無機及有機酸反應形成醫藥可接受酸加成鹽或鹼加成鹽。該等醫藥可接受鹽及製備其等之普遍方法為本技藝已知。參見，例如P. Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」Journal of Pharmaceutical Sciences，第66卷，第1期，1977年1月。
較佳使用一或多種醫藥可接受載劑、稀釋劑、或賦形劑將本發明之化合物調配成醫藥組合物，然後，經多種途徑投與。較佳地，該等組合物適於口服或靜脈內投藥。該等醫藥組合物及製備其等之方法為本技藝已知。參見，例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy(A. Gennaro等人，eds.，第21次編輯，Mack Publishing Co.,2005年)。
實際投與之本發明之化合物或化合物等可由醫師根據有關情況(包括待治療之病症、選定之投藥路徑、投與之實際的本發明化合物或化合物等、個別患者之年齡、體重、及反應、及患者症狀之嚴重度)決定。每天的劑量通常介於約0.1至約300 mg之範圍內。在一些實例中，低於前述範圍下限之劑量度可能更適當，然在其他實例中，仍可採用更大劑量。
本發明之化合物可藉由相關技術中悉知之各種程序以及以下製法及實例中所敘述之程序而製備。所述之其各途徑之具體合成步驟可以不同方式組合來製備本發明之該等化合物。
除非另外指明，否則，取代基係如前述定義。試劑及原料一般對熟知本技藝者為容易獲得。其他可藉由有機及雜環化學之標準技術、與已知結構相似化合物之合成及包括任何新穎步驟之後述製備例及實例中所述步驟類似之技術製得。以下製備例及實例1至7之命名係利用Symyx Draw 3.1完成。實例8之命名係利用ACD Labs之CAS命名完成。
如文中所用之，以下術語具有所示涵義：「HPLC」係指高壓液相層析；「LC」係指液相層析；「MS」係指質譜分析；「NMR」係指核磁共振；「TLC」係指薄層層析；「EDTA」係指乙二胺四乙酸；「PBS」係指磷酸鹽緩衝鹽水；「PCR」係指聚合酶鏈反應；「SCX」係指強陽離子交換；及「HLB」係指親水親油平衡值。
於氮氣氛圍下，將(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(20.7 g，0.5 mol，合成詳情參見WO03/104217/A2)、4-二甲胺基吡啶(10.4 g，0.85 mol)、三乙胺(6.98 mL，0.5 mmol)及對甲苯磺醯氯(10.6 g，0.55 mol)之二氯甲烷(200 mL)加入2-頸圓底燒瓶，然後，於室溫下，使混合物攪拌過夜。添加1 N硫酸氫鉀溶液(200 mL)、水(100 mL)並萃取有機層。利用水(200 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經過硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發至乾。添加四氫呋喃(30 mL)然後添加庚烷(90 mL)。使混合物於60℃下加熱，然後，慢慢添加更多庚烷(200 mL)。使混合物冷卻至室溫。過濾出固狀物且真空乾燥得到白色固狀物之標題化合物(24.6 g，87%)。MS(m/z)：590(M+23)。
在氮氣氛下，將(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(對甲苯磺醯基氧基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(462 g，813.8 mmol)、1H-1,2,4-三唑-3-硫醇(88.2 g，854.5 mmol)、碳酸鉀(123.7 g,895.2 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2.3 L)加入圓底燒瓶，然後，於80℃下，使混合物攪拌2小時。使該反應混合物冷卻至室溫，然後，添加甲基第三丁基醚(2.3 L)及水(4.6 L)。在慢慢添加1 M硫酸氫鉀(1.85 L)之後，觀察到氣體逸出。利用甲基第三丁基醚(2.3 L)萃取該混合物並摒棄水相。依次利用水(2.5 L)、鹽水(2 L)洗滌並摒棄水相。濃縮至乾燥得到固狀物(440 g)。利用乙酸乙酯：己烷(20：80至70：30)溶離之急驟層析進行純化得到白色固狀物之標題化合物(305.6 g，76%)。MS(m/z)：497(M+1)。
使(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(對甲苯磺醯基氧基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(1.31 g，2.31 mmol)及1H-1,2,4-三唑-3-硫醇(0.31 g，3 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中，然後，添加碳酸鉀(639 mg，4.62 mmol)，繼而於80℃下，使混合物攪拌過夜。濃縮至乾，再溶解於乙酸乙酯中，然後，利用10%檸檬酸溶液及10%鹽水洗滌。經過硫酸鎂乾燥，過濾繼而濃縮至乾。利用乙酸乙酯：己烷(10：90至80：20)溶離之急驟層析進行純化得到標題化合物(830 mg，72%)。MS(m/z)：497(M+1)
將(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(305.6 g，0.61 mol)及乙醇(1.53 L)加入圓底燒瓶中。慢慢添加亞硫醯氯(179.3 mL，2.46 mol)(進行放熱反應達到45℃)繼而使混合物於80℃下攪拌過夜。真空移除溶劑得到白色發泡體。添加甲基第三丁基醚(2.5 L)且真空移除溶劑。添加甲基第三丁基醚(2.5 L)並攪拌過夜。濾出固狀物繼而利用甲基第三丁基醚洗滌。於氮氣罩下進行乾燥得到白色固狀物之標題化合物(264.6 g，0.7 mol)。MS(m/z)：341(M+1)。
使(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(830 mg，1.67 mmol)溶於乙醇(6.7 mL)中，使混合物冷卻至5℃，然後，添加亞硫醯氯(487 μL,6.69 mmol)。使該混合物於80℃下加熱過夜。真空移除溶劑得到白色固狀物然後添加二乙醚並濃縮至乾燥。又使此物質乾燥48小時得到標題化合物(714 mg，1.89 mmol)。MS(m/z)：341(M+1)。
在氮氣氛圍下，將(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯鹽酸鹽(264 g，0.7 mol)及四氫呋喃(1.32 L)添加於5 L反應器中，然後，利用冰水浴使混合物冷卻至0至5℃。接著，添加氯二甲氧基三嗪(125.5 g，0.7 mol)及(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(141.3 g，0.73 mol)。慢慢添加N-甲基嗎啉(231.8 mL，2.1 mol)且攪拌3小時。過濾此混合物繼而利用四氫呋喃洗滌白色固狀物。摒棄此固狀物而後使溶液濃縮至乾燥。經利用乙酸乙酯：己烷(60：40至100：0)溶離之急驟層析進行純化得到標題化合物(195 mg，54%)。MS(m/z)：512(M+1)，534(M+23)。
將(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯鹽酸鹽(354 mg,0.94 mmol)、(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙酸(271 mg，1.41 mmol)、4-二甲胺基吡啶(11.5 mg,94 μmol)、水合1-羥基苯并三唑(219 mg,1.41 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(274 mg,1.41 mmol)於二氯甲烷(9.4 mL)中組合，然後，添加三乙胺(393 μL,2.82 mmol)，接著，在氮氣氛圍下，於室溫下，使混合物攪拌過夜。利用10%檸檬酸溶液、碳酸氫鈉飽和溶液及鹽水洗滌。摒棄水層，通過矽藻土濾筒濾出有機層繼而真空移除溶劑。利用乙酸乙酯：己烷(20：80至100：0)溶離之急驟層析進行純化得到標題化合物(319 mg，66%)。MS(m/z)：512(M+1)，534(M+23)。
實質上遵循製備例4之方法1製得以下化合物。
將(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯(195 g,0.38 mol)與四氫呋喃(1.17 L)加入2-頸圓底燒瓶中，然後，利用冰水浴使混合物冷卻至4℃。在30分鐘內，慢慢添加冷卻(4℃)的含50%氫氧化鈉水溶液(81 mL)之水(1.17 L)溶液(少量放熱而達到8℃)。移去該冰水浴且使混合物於15℃下攪拌。3小時後，使用濃鹽酸及水(1:3，約500 mL)酸化該混合物達pH=3同時保持溫度低於20℃。利用乙酸乙酯(600 mL，接著2×100 mL)萃取渾濁溶液。合併該等有機層，利用鹽水(100 mL)洗滌並摒棄水相。以硫酸鎂乾燥，過濾繼而濃縮至乾得到白色固狀物之標題化合物(187 g,0.41 mol)。MS(m/z)：456(M+1)。
使(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯(319 mg,0.62 mmol)溶於四氫呋喃(4.2 mL)中，然後，添加2 M氫氧化鋰(2.5 mL，5 mmol)。於室溫下，使混合物攪拌過夜。利用水稀釋該反應混合物繼而利用乙酸乙酯洗滌。摒棄有機相。利用1 N鹽酸調節水相達到pH=2且利用乙酸乙酯萃取。通過矽藻土濾筒乾燥有機相繼而濃縮至乾得到標題化合物(244 mg,86%)。MS(m/z)：456(M+1)。
實質上遵循製備例7之方法2製得以下化合物。
*：所用鹼為2.5 M LiOH。
在5分鐘內，謹慎地將亞硫醯氯(2.5 mL，34.32 mmol)逐滴添加於0至5℃之經攪拌之在乙醇(40 mL)中之(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(2.1 g，4.23 mmol)之溶液(放熱反應)。移去冷卻浴且於回流溫度下加熱反應混合物16小時。使揮發性物質蒸發且於高度真空下乾燥殘餘物7小時獲得獲得無色發泡體為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯鹽酸鹽。然後，於室溫下，將2-(第三丁氧基羰基胺基)乙酸(0.89 g，5.07 mmol)與O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(1.93 g，5.07 mmol)添加於(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯鹽酸鹽之無水N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶液中，然後，添加二異丙基乙胺(2 mL，11.47 mmol)，且在氮氣下，使所得黃色溶液攪拌18小時。濃縮溶劑且使殘餘物分配於乙酸乙酯(40 mL)與飽和碳酸氫鈉之水(40 mL)溶液之間。使混合物攪拌20分鐘，分層且利用更多乙酸乙酯(40 mL)萃取水層。合併該等有機相，以硫酸鈉乾燥繼而濃縮至乾。利用乙酸乙酯：異己烷(80：20至100：0)溶離之急驟層析純化殘餘物而得到無色固狀物之標題化合物(2.42 g,4.86 mmol)。MS(m/z)：498(M+1),520(M+23)。
於室溫下，將2M氫氧化鈉(4.5 mL，9 mmol)添加於經攪拌之(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二乙酯(1.4 g，2.81 mmol)之四氫呋喃(8 mL)溶液中。使兩相混合物攪拌2小時，利用水(50 mL)稀釋該反應混合物繼而利用二乙醚(50 mL)洗滌。使水層冷卻達到0至5℃,利用2 M鹽酸酸化達pH=2繼而利用乙酸乙酯(2×60 mL)萃取。合併有機相，以硫酸鈉乾燥繼而濃縮而得到白色固狀物之標題化合物(0.75 g,1.69 mmol)。1
H NMR(D2
O)δ 1.18-1.27(m,1H),1.32(s,9H),1.44-1.49(m,1H),2.0-2.6(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.65-2.75(m,2H),3.57-3.68(m,2H),4.12-4.21(m,1H),8.23(s,1H)以及殘餘水層中之一些標題化合物(約1.12 mmol)。MS(m/z)：442(M+1),464(M+23)。
將4 M鹽酸之1,4-二噁烷(10 mL,40 mmol)添加於(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(1.97 g,3.97 mmol)之1,4-二噁烷(10 mL)溶液中。加熱混合物達50℃且攪拌過夜(加熱開始不久，溶液中開始沉澱出白色固狀物)。將乙酸乙酯(50 mL)添加至該反應混合物(白色渾濁溶液)。使混合物冷卻至室溫，然後，藉由過濾收集該固狀物，繼而乾燥得到白色固狀物(1.97 g)。於40℃下，減壓下乾燥該固狀物隔一週末而得到污染有些許1,4-二噁烷及少量單第三丁酯之白色固狀物之標題化合物(1.936 g,65%純度重量/重量%,3.95 mmol)。MS(m/z)：285(M+1)。
將2.5 M氫氧化鈉(15.55 mL,38.88 mmol)添加於經攪拌之(1S,2S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氧代-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(2.0 g,4.86 mmol)之四氫呋喃(24.3 mL)及乙醇(9.72 mL)溶液中。使該反應混合物加熱達60℃並保持攪拌過夜。繼續攪拌4小時，然後，利用乙酸乙酯洗滌。使水相在冰浴中冷卻且利用1 N鹽酸溶液酸化達pH=2至3。利用乙酸乙酯萃取(3次)，於硫酸鈉上乾燥有機層，過濾繼而濃縮得到橙色固狀物之標題化合物(1.4 g,96%)。MS(m/z)：322(M+23)。
將2-氟苄基溴化物(0.21 mL,1.7 mmol)逐滴添加於經攪拌之(1S,2S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氧代-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(0.17 g,0.57 mmol)及碳酸銫(0.37 g,1.14 mmol)之乾燥N,N-二甲基甲醯胺(1.42 mL)懸浮液。在氮氣下，於室溫下，使所得混合物攪拌過夜。利用水淬滅且利用乙酸乙酯稀釋。利用乙酸乙酯萃取水相(3次)繼而利用鹽水及水洗滌有機層。以硫酸鈉乾燥，過濾繼而濃縮得到淺棕色油狀物之粗物質。利用乙酸乙酯：己烷(20：80至30：70)溶離之急驟層析進行純化得到淺黃色油狀物之標題化合物(229 mg,79%)。MS(m/z)：538(M+23)。
將1 M之三第三丁基硼氫化鋰(L-selectride)之THF(6.78 mL,6.78 mmol)溶液逐滴添加於在-78℃攪拌之(1S,2S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氧代-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯(2.33 g,4.52 mmol)之四氫呋喃(20.3 mL)溶液中。於氮氣下，使所得橙色混合物攪拌1小時45分鐘。利用-78℃之飽和碳酸氫鈉溶液淬滅。利用水及乙酸乙酯稀釋。分層且利用鹽水及水洗滌有機相。經硫酸鈉乾燥，過濾繼而濃縮至乾燥得到污染有約6%之藉由MS偵測到的微量異構體(1S,2S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯之淺黃色油狀物之粗物質。合併該粗物質及類似地藉由(1S,2S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-氧代-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯(0.23 g,0.44 mmol)製得之第二次收量。經利用乙酸乙酯：己烷(20：80至50：50)溶離之急驟層析純化已合併之物質得到單異構體之標題產物(2.49 g,4.81 mmol)。MS(m/z)：540(M+23)。
於室溫下，將對甲苯磺醯氯(1.02 g,5.31 mmol)添加於(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-羥基-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯(2.5 g,4.83 mmol)之二氯甲烷(19.32 mL)溶液中。在冰水浴中進行冷卻，然後，逐次添加三乙胺(0.74 mL,5.31 mmol)及N,N-二甲基4-胺基吡啶(1 g,8.21 mmol)。使其溫熱至室溫且在氮氣下保持攪拌過夜。利用水淬滅並分層。利用1 M硫酸氫鉀溶液、鹽水及水洗滌有機相。經過硫酸鈉乾燥有機相，過濾，濃縮至乾燥繼而真空乾燥得到淺黃色發泡體(2.72 g)。經利用乙酸乙酯：己烷(20:80至40:60)溶離之急驟層析進行純化得到無色油狀物之標題產物(2.7 g,4.02 mmol)。MS(m/z)：672(M+1)。
將4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(0.59 g,5.87 mmol)與碳酸鉀(0.81 g,5.87 mmol)添加於(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(對甲苯磺醯基氧基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯(2.63 g,3.92 mmol)之乾燥N,N-二甲基甲醯胺(15.66 mL)溶液中。於70℃下，在氮氣下，於密封管中加熱所得混合物，且保持攪拌過夜。利用水淬滅且利用乙酸乙酯稀釋。利用檸檬酸溶液(10%，水中)、鹽水洗滌有機層。經硫酸鈉乾燥，過濾繼而濃縮得到淺棕色油狀物之粗物質(2.3 g)。經利用乙酸乙酯：己烷(30:70至70:30)溶離之急驟層析進行純化得到無色油狀物之標題產物(1.84 g,3.06 mmol)。MS(m/z)：601(M+1),623(M+23)。
將4 M鹽酸之1,4-二噁烷(18.42 mL,7.37 mmol)添加於(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(3.66 g,7.37 mmol)之1,4-二噁烷(17.69 mL)溶液中，然後，於50℃下，使混合物攪拌隔一週末。添加乙酸乙酯且使該混合物在冰浴中進行冷卻。藉由傾析收集白色固狀物且利用乙酸乙酯洗滌數次。真空乾燥該固狀物且藉由離子交換色譜法純化。利用乙腈預先調節離子交換管柱(SCX-2管柱)。以最少量的水溶解該物質繼而負載於管柱上。利用乙腈(2倍管柱體積)、於2 N氨之甲醇：乙腈(1：1)(2倍管柱體積)、於氨之甲醇及7 N氨之甲醇溶離。將2 N氨之甲醇溶離份濃縮至乾得到白色固狀物之所需物質(1.39 g)。於40℃下乾燥該固狀物48小時得到標題化合物(1.24 g，66%)。1
H NMR(D2
O)δ1.41-1.55(m,2H),2.02(dd,J=3.1及6.4 Hz,1H),2.15-2.20(m,1H),2.40(dd,J=8.1及14.1 Hz,1H),3.22(s,1H),4.20-4.28(m,1H),8.30(s,1H)。
使(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二第三丁酯(433 mg,0.87 mmol)溶於1,4-二噁烷(7 mL)中繼而添加於4 M鹽酸之1,4-二噁烷(7 mL,2.8 mmol)。於50℃下，使混合物搖晃過夜。濃縮至乾。藉由陽離子交換(Dowex Marathon C,Na+
產生強酸性)純化。使殘餘物溶於最少量的水中以使物質溶解且負載於樹脂。依次利用2倍管柱體積水、然後2倍管柱體積之水：四氫呋喃(1：1)及2倍管柱體積水洗滌該樹脂。利用2倍管柱體積之10%吡啶之水溶離所需產物。濃縮至乾得到標題化合物(202 mg,82%)。MS(m/z)：285(M+1)。
將(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(186 g,0.41 mol)之丙酮(1.12 L)加入配備有機械攪拌器之5 L 3-頸圓底燒瓶中。在15分鐘內，將37%鹽酸之水(100 mL)逐滴添加於該漿液中。在1小時內，於40℃下，使混合物攪拌。冷卻至室溫且添加丙酮(3.72 L)。使混合物攪拌2小時直到完全形成白色膠狀物為止。重複添加丙酮(3 L)直到產生白色膠狀物為止。移除丙酮，添加甲苯繼而濃縮得到油狀物。使粗產物再溶於水(400 mL)中且冷凍乾燥該物質而得到白色固狀物之標題化合物(143 g；89%)。MS(m/z)：356(M+1),378(M+23)。1
H NMR(D2
O)δ1.37-1.43(m,4H),1.61(t,J=3.2 Hz,1H),2.31-2.34(m,1H),2.44(dd,J=2.9及6.4 Hz,1H),2.77(dd,J=8.1及14.4 Hz,1H),3.92(q,J=7.1 Hz,1H),4.20-4.25(m,1H),8.55(s,1H)。
使(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(244 mg,0.54 mmol)溶於乙酸乙酯(24.5 mL)中，然後，於0℃下，氯化氫氣體鼓泡1至2分鐘。在0℃下5分鐘之後，於室溫下搖晃反應90分鐘。真空移除溶劑且使固狀物再溶於水中。冷凍乾燥溶液得到白色固狀物之標題化合物(180 mg,86%)。MS(m/z)：356(M+1),378(M+23)。
室溫下，於水浴中，將4 M鹽酸之1,4-二噁烷(19.35 mL,77.38 mmol)逐滴添加於(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(2.66 g,5.16 mmol)之1,4-二噁烷(26.6 mL)溶液中，且於室溫下保持攪拌過夜。添加甲基第三丁基醚(200 mL)並使混合物攪拌2小時。濾出固狀物繼而真空乾燥過夜。使物質再溶於水中，然後，冷凍乾燥過夜。於回流下，用丙酮(10份體積)濕磨該固狀物，過濾，繼而，於氮氣下，真空乾燥48小時得到白色固狀物之標題化合物(2.33 g,5.16 mmol)。MS(m/z)：416(M+1)。
將4 M鹽酸之1,4-二噁烷(3.01 mL,12.06 mmol)添加於(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(0.4 g,0.8 mmol)之1,4-二噁烷(4 mL)中。使添加之後即刻呈現之白色沉澱物攪拌過夜。添加甲基第三丁基醚(16 mL)，然後，利用甲基第三丁基醚傾注洗滌數次收集白色固狀物而得到330 mg所需物質。組合類似地藉由(1R,2R,4S,5R,6R)-4-[[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-甲基-戊醯基]胺基]-2-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸(100 mg,0.2 mmol)與4 M鹽酸之1,4-二噁烷(0.75 mL,3.01 mmol)製得之第二份物質得到374 mg物質。藉由OASISHLB(1 g)濾筒純化該物質之一半(190 mg)。利用1 N鹽酸使含所需物質之溶離液酸化至pH=2至3，然後，於45℃下，真空乾燥過夜得到170 mg白色固狀物。類似地純化剩餘物質繼而組合得到標題化合物(290 mg,0.67 mmol)。MS(m/z)：398(M+1),795(2M+1)。
將5 M鹽酸(10 mL,50 mmol)添加於(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(約1.12 mmol)之水溶液中且於室溫下攪拌5小時。濃縮至乾燥，然後，藉由陽離子交換色譜法(50WX8-100)純化殘餘物。使化合物溶於水中且調節至pH=2。使該化合物以每1至2秒約1滴之滴速流過管柱。在初份負載體積滴於樹脂表面之後，利用水(5至10 mL)沖洗並重複3次。監測流出液的pH，且在以水持續洗滌直至施加完全(觀察到pH循環：管柱流出液最初為pH=7然後降至pH=1而後回到pH=7)。利用各次至少1倍管柱體積之水、水：四氫呋喃(1：1)然後水洗滌管柱。利用10%吡啶：水置換樹脂中之產物。利用10%吡啶：水繼續溶離直到藉由TLC未偵測到額外產物為止。濃縮含有該產物之溶離份獲得無色固狀物(173 mg)。使該固狀物溶於水(8 mL)中，添加5 M鹽酸(0.11 mL,0.55 mmol)，然後，冷凍乾燥溶液48小時得到白色固狀物之標題化合物(195 mg,0.52 mmol)。MS(m/z)：342(M+1)。
於室溫下，將乙醯氯(2.5 mL,35.14 mmol)添加於苄醇(18.18 mL,175.68 mmol)與(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽(1.61 g,3.51 mmol)之混合物中。於氮氣下，在60℃下，加熱該渾濁反應混合物。3天後，冷卻至室溫，利用乙腈(10 mL)謹慎地稀釋反應混合物，然後，藉由SCX-2管柱(20 g)純化。將該反應混合物負載於經乙腈預先調節之管柱上，利用乙腈洗滌(×2)，然後，利用2 N氨之甲醇溶液：乙腈(2倍管柱體積)溶離，接著，真空蒸發溶劑得到與所需粗產物一致之白色膠狀物(576 mg)。然後，利用7 N氨之甲醇(1倍管柱體積)溶離，而後，真空移除溶劑得到與(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-6-苄氧基羰基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸一致之白色固狀物(750 mg)。MS(m/z)：372(M+1)。藉由利用乙酸乙酯：環己烷(60：40至100：0)溶離之急驟層析純化粗產物2次得到白色固狀物之標題化合物(430 mg)。溶解於二氯甲烷：乙酸乙酯：乙腈之混合物中，濃縮至乾，然後，於室溫下，在高度真空下乾燥過夜得到白色固狀物之標題化合物(402 mg,25%)。MS(m/z)：465(M+1)。
藉由將乙醯氯(998 μL,14.02 mmol)於室溫下添加至苄醇(7.26 mL,70.11 mmol)與(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-6-苄氧基羰基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2-羧酸(0.75 g,1.40 mmol)之混合物中類似地獲得第二批標題化合物。於氮氣下，在60℃下加熱該反應。在3.5天之後，謹慎地將亞硫醯氯(204.31 μL,2.8 mmol)添加至反應混合物且維持加熱24小時。使該反應冷卻至室溫繼而利用乙腈(10 mL)稀釋。藉由SCX-2管柱(20 g)純化得到白色固狀物(567 mg)。藉由利用乙酸乙酯：環己烷(60：40至100：0)溶離之急驟層析純化粗產物。藉由利用乙酸乙酯：環己烷(60：40至80：20)溶離之急驟層析進一步純化，於乾燥之後，得到另一批標題化合物(140 mg,21%)。MS(m/z)：465(M+1)。
將濃鹽酸之乙酸乙酯(7.91 mL)溶液添加於(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯(0.48 g,0.79 mmol)之乙酸乙酯(7.91 mL)溶液中。於室溫下，使所得混合物攪拌過夜。藉由使氮氣通過該反應混合物鼓泡移除氯化氫。濃縮，然後，於40℃下，在真空烘箱中乾燥所得無色油狀物過夜。使物質再溶解於水中，保存於冷凍器中48小時並冷凍乾燥得到標題化合物(379 mg,89%)。MS(m/z)：501(M+1),523(M+23)。
在攪拌下，將(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)丙醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸(11.05 kg)添加於純水(28.0 kg)中。將鹽酸(5 N,8.5 kg)添加於溫度低於50℃之該混合物中。於50℃至55℃下，加熱該混合物1.5至2.0小時。使該混合物冷卻至15℃至25℃。藉由逐滴添加氫氧化銨(25%,4.8 kg)調節pH達9並保持溫度於45℃至50℃。然後添加乙醇(34 kg)繼而冷卻至20℃至25℃。在另一容器中，加入純水(6.5 kg)，快速添加經過濾之(45 kg)絕對乙醇及另外製得之雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物之種晶(0.1 kg)。將該混合物加熱達45℃至50℃，然後，逐滴添加氫氧化銨(快速過濾)反應溶液。於50℃至55℃下，將該混合物加熱2至3小時，然後，逐滴添加絕對乙醇(72 kg)且保持溫度於50℃至55℃。於氮氣罩下，使反應混合物溫度達到40℃至45℃保持1至1.5小時。使混合物冷卻至30℃至35℃且保持於此溫度1至1.5小時。又在氮氣罩下，使混合物冷卻至20℃至25℃且保持於此溫度3至4小時。濾出沉澱物並利用純水/乙醇(1：10)沖洗濾餅。於50℃至55℃下，真空乾燥此濾餅得到白色固狀物之標題化合物(6.82 kg)。MS(m/z)：391(M+1)。
於35 kV及50 mA下操作之配備有CuKα源(λ=1.54060)及Vantec探測器之Bruker D4 Endeavor X-射線粉末繞射儀上，獲得晶形固狀物之X射線粉末繞射(XRD)圖。在2θ為4°與40°之間掃描樣品，且步進為0.009°(2θ)。將乾燥粉末裝於石英樣品保持器上且使用玻璃載片獲得光滑表面。於周圍溫度及相對濕度下，收集晶型繞射圖。在本實例中，峰值位置可變度為±0.2(2θ)瞭解為不妨礙明確識別指定晶型之潛在變化。可基於識別峰值(2θ，單位為°)(一般為更顯著之峰)之任何獨特組合來確認晶型。於周圍溫度及相對濕度下收集之晶型繞射圖係以8.85及26.77度(2θ)之NIST 675標準峰值為主進行調整。
因此，化合物樣品晶型之特徵為利用具有下表1所示繞射峰值(2θ值)，且特定言之，具有18.61之峰值組合有選自由21.07、15.34、14.74、及19.20組成之一或多個峰值之CuKα輻射之XRD圖；且繞射角度容差為0.2度。
mGlu受體為調節神經元興奮性之G蛋白偶合受體。更特定言之，麩胺酸神經傳遞質改變關聯於精神分裂症，然而，所有通常指定之抗精神病物對多巴胺受體產生影響。多種研究支持激活II型mGlu受體(包括mGlu2及/或mGlu3)用以治療精神分裂症。特定言之，最新資料證實mGlu2/3受體同效劑具有抗精神病性質且可提供適於治療精神分裂症之新穎替代品(Patil等人，Nature Medicine(2007) 13(3),1102-1107)。研究證實mGlu2/3同效劑之抗精神病活性係經mGlu2調節。研究亦證實mGlu2/3同效劑具有抗焦慮性質、抗抑鬱性質及神經保護性質。因此，mGlu2同效劑可適於治療精神病症，諸如躁鬱症、精神分裂症、抑鬱症、及廣泛性焦慮症。
由於本發明之該等化合物為mGlu2同效劑，因此，其等可適於治療前面提及之疾病。
該等研究中使用源自敘利亞倉鼠(Syrian Hamster)纖維母細胞且穩定表現人類mGlu2受體並經與大鼠麩胺酸輸送體EAAT 1(興奮性胺基酸輸送體1)及Gα15子單元共轉染之AV-12細胞株。Gα15之表現使得Gi偶合受體通過磷脂酶C路徑發送訊號，從而得到可藉由螢光鈣反應分析測定受體活化之能力。細胞株係藉由培養於具有高葡萄糖及補充有5%之已透析胎牛血清、1 mM丙酮酸鈉、10 mM HEPES(4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、1 mM L-麩胺醯胺、及5 μg/mL殺稻瘟菌素(所有介質購自Invitrogen)之鹽酸吡多辛之杜貝卡氏改良依格培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)(DMEM)中保存。匯合細胞培養物係每二週利用無酶細胞裂解液(Chemicon S-004-B)進行繼代。於分析前的24小時下，收集細胞，然後，採用矩陣孔匹配細胞接種器(Matrix Well-Mate cell seeder)依85,000(mGlu2)或115,000(mGlu3)個細胞/孔分散於96孔黑壁已塗覆聚-D-離胺酸之板(BD BioCoat #354640)內僅含250(mGlu2)或125(mGlu3) μM L-麩胺醯胺(剛添加的)之培養基中。
在添加化合物之前及之後，採用螢光成像板閱讀器(FLIPR，Molecular Devices)監測細胞內鈣濃度。分析緩衝液係包括補充有20 mM HEPES之Hank氏緩衝鹽溶液(HBSS;Sigma)。移去培養基，然後，於25℃下，在含8 μM Fluo-3AM(分子探針，F-1241;50 μL/孔)之檢測緩衝液中培養細胞90分鐘。移去染料溶液並藉由新製檢測緩衝液(50 μL/孔)替換。在各次實驗之前，進行得到同效劑麩胺酸(Fisher A125-100)之11點濃度反應曲線(起始於10 μM之3×稀釋液)之單添加式FLIPR分析以確認一般EC50
反應。採用Prism v4.03(GraphPad Software)分析結果。本發明之化合物係依單添加式FLIPR檢測利用起始於最終濃度25 μM之3×稀釋液之10點濃度反應分析進行測試。使本發明之化合物溶解為於0.1 N NaOH中之10 mM母液並儲存於-20C下。經由3倍連續稀釋液將其等稀釋成分析緩衝液(P33L14)。於FLIPR儀器上讀取起始之5秒螢光之後，將本發明化合物添加於細胞板(50 μL/孔)。前30秒每秒收集數據接著以每3秒收集數據總計90秒以偵測同效劑活性。最大反應定義為由ECmax(100 μM麩胺酸)誘發之反應。化合物效應係以對於不含麩胺酸下測得之基準螢光校正之相對螢光單位(RFU)測得最大峰值高度減去最小峰值高度。測定係使用單板完成。同效劑效應定量為相對於最大麩胺酸反應之僅藉由化合物誘發之刺激%。使用四參數邏輯曲線擬合程式(ActivityBase v5.3.1.22)以相對EC50
值計算所有數據。
在大致如上述進行操作之hmGlu2 FLIPR分析中，測得實例1之化合物具有23.0 nM±3.9之EC50
(n=5，誤差計算為平均標準誤差(SEM))。此結果證實實例1(實例2至8用之活性化合物)為mGlu2同效劑。在大致如上述進行操作之hmGlu2 FLIPR分析中測得之描述於WO9717952中之化合物1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-胺基-4-(苯基硫基)-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸具有>25,000 nM之EC50
。
NMDA受體拮抗劑(諸如酮胺或苯環己哌啶(PCP))之投與引起類似患有精神分裂症之患者中所觀察到之其等症狀之人類類-精神病效應。試劑反轉NMDA拮抗劑之移動刺激效應之能力通常係利用動物精神模式，證實偵測適於精神分裂症及躁鬱症之藥品臨床功效上之良好的預測有效性。
藉由將個別雄性Sprague-Dawley(Harlan,Indianapolis,IN)大鼠置於具有1 cm深木屑作墊及金屬格柵位於籠子頂部之尺寸45×25×20 cm之透明塑料鞋盒式籠子中監測運動行為。運動檢測器(Kinder Scientific)包括高度為5 cm之12個光束排列呈8×4型(或22個呈15×7樣式之高密度組)之矩形架，且第二架(用於測定伸直行為)之高度為15 cm。鞋盒式籠子係置於該等架內，且該等架位於隔離室內3英寸高的桌面上。在以5 mg/kg挑釁劑量投與苯環己哌啶(PCP)之前30分鐘時，以0.3至10 mg/kg範圍內之劑量投與(腹膜內途徑(i.p.)，非前藥)本發明化合物。在以5 mg/kg挑釁劑量投與PCP之前的4小時下，對禁食隔夜之大鼠，以0.3至30 mg/kg範圍內之劑量投與(口服途徑，前藥)本發明化合物。於測試當天，在PCP挑釁之前，將大鼠置於測試籠中並適應30分鐘；在投與PCP之後，又追蹤大鼠60分鐘。
數據分析及ED50
計算係採用GraphPad Prism(San Diego,CA. USA)進行。效能分析已確定，每組8至10隻大鼠係需要具有適宜之統計學效能以偵測治療差異(效能=0.8)。利用後設鄧恩多重比較分析法(post-hoc Dunnett's multiple comparison test)進行於總計60分鐘之移動行為之單向方差分析(ANOVA)。利用非線性回歸曲線擬合經百分比反轉換算之各次投藥數據完成ED50
計算。
在大致如以上進行操作之此分析中，測得實例1之化合物具有1.23 mg/kg之ED50
(i.p.)。在大致如以上進行操作之此分析中，測得實例2及3之該等化合物分別具有2.94 mg/kg(p.o.)及5.46 mg/kg(p.o.)之ED50
。該等結果證實本發明範圍內之化合物為適用於精神分裂症及躁鬱症之藥品。
反轉苯環己哌啶(PCP)所誘發小鼠躁動行為之此分析係大致如以上提供之苯環己哌啶(PCP)所誘發大鼠躁動行為反轉之檢測進行操作，使用小鼠代替大鼠且改變如下。
藉由將個別雄性ICR(CD-1)(Harlan,Indianapolis,IN)小鼠置於具有0.5 cm深木屑作墊及塑料蓋位於籠子頂部之尺寸45×25×20 cm之透明塑料鞋盒式籠子中監測運動行為。運動檢測器(Kinder Scientific)包括高度為2.5 cm之12個光束排列呈8×4型(或22個呈15×7樣式之高密度組)之矩形架。鞋盒式籠子係置於該等架內，且該等架位於隔離室內3英寸高的桌面上。在以7.5 mg/kg挑釁劑量投與苯環己哌啶(PCP)之前30分鐘時，儘管可使用較高劑量，然通常以0.3至30 mg/kg範圍內之劑量投與(腹膜內途徑，非前藥)本發明化合物。於測試當天，在PCP挑釁之前，將小鼠置於測試籠中並適應45分鐘；在投與PCP之後，又追蹤小鼠60分鐘。
效能分析已確定，每組7至8隻小鼠係需要具有適宜之統計學效能以檢測治療差異(效能=0.8)。
在10 mg/kg之單劑量實驗中，在大致如以上進行操作之此檢測中測定實例1之化合物得到PCP引發移動(i.p.)之78±9%抑制。在多劑量實驗中，在大致如以上進行操作之此分析中測定實例1之化合物在10 mg/kg劑量獲得PCP引發移動(i.p.)之81±5%抑制。該等結果證實本發明範圍內之化合物為適用於精神分裂症及躁鬱症之藥品。在大致如以上進行操作之檢測中測定化合物1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-胺基-4-(苯基硫基)-雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸在10 mg/kg之單劑量實驗中獲得PCP引發移動(i.p.)之18±11%抑制，10 mg/kg劑量之多劑量實驗獲得PCP引發移動(i.p.)之5±10%抑制，及100 mg/kg劑量之多劑量實驗獲得PCP引發移動(i.p.)之19±8%抑制。
高熱(中心體溫升高)為可靠證實反應許多哺乳動物(包括人類)壓力之一般現象。許多焦慮症中，高熱表現為病理之一部分且視為疾病之症狀。認為使壓力所誘發動物高熱衰減之化合物係適於治療人類焦慮症。廣泛性焦慮症為可藉由該等化合物治療之該等病症之一實例。用於分析壓力所誘發高熱之習知且微創之方法係經由直腸溫度計測量體溫及壓力所誘發之體溫升高進行。測試體重為275至350 g之雄性Fischer F-344大鼠(Harlan,Indianapolis,IN,USA)。使所有動物單獨飼養於食物及水自行隨意可得，並以12 h明/暗循環(06:00時為明)飼養。實驗前，在明時間段使動物禁食約12至18小時。大鼠係在實驗之前2小時下以1 mL/kg之劑量體積藉由腹膜內(i.p.，非前藥)或口服(p.o.，前藥)投與途徑給藥。本發明之化合物係以0.3、1、3、及10 mg/kg(i.p.)及4.13、13.78、及41.35 mg/kg(p.o)之劑量投與。分別地，該等口服劑量對應於活性原料藥劑量3、10及30 mg/kg。該等研究中所用之媒劑為經添加足量NaOH以達到5至7之pH之鹽水。使用已證實可以臨床前模式加強類抗焦慮行為之mGluR5拮抗劑MTEP(3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)作為比較例(5 mg/kg，i.p.途徑，溶於水中)。在給藥之後，即刻使大鼠回到其棲息籠中，且試驗者關閉燈並離開該室。在剩餘之1小時預處理期中，使給藥室變暗。
在預處理期之後，將大鼠個別地帶到經明亮照明之鄰室內，於該室內，藉由插入經礦物油潤滑之直腸探針測得基線體溫。採用具有PHYSITEMP大鼠直腸探針之PHYSITEMP微探針溫度計(Physitemp Instruments Inc.,Clifton,NJ,USA)測定體溫。將探針插入直腸約2 cm，以測得中心體溫(此體溫為基線體溫(T1)，攝氏度)。10分鐘之後，記錄第二體溫測量值(T2)。體溫差(T2-T1)定義為壓力所誘發發熱反應。本發明化合物在壓力所誘發發熱反應中相對媒劑反應產生35%減少之劑量定義為T35
劑量。
在大致如以上進行操作之此分析中，測得實例1之化合物具有1.27 mg/kg之T35
(i.p.)。在大致如以上進行操作之此分析中，測得實例2之化合物具有16.2 mg/kg之T35
(p.o.)。該等結果證實本發明範圍內之化合物為適用於焦慮症之藥品。更特定言之，本發明範圍內之化合物可能為適用於廣泛性焦慮症之藥品。
齧齒動物強迫游泳測試分析經良好特徵化且顯示偵測現有適用於重度抑鬱症藥品之類抗抑鬱劑活性之良好預測有效性。在此分析中，具有假設的類抗抑鬱劑活性之機構可減少短暫不可避免強迫游泳事件之不動性。
利用小鼠(雄性，NIH-Swiss小鼠，20-25 g，Harlan Sprague-Dawley,，Indianapolis，IN)及大鼠(雄性，Sprague-Dawley大鼠，250-350 g，Harlan Sprague-Dawley，Indianapolis，IN)兩者進行該強迫游泳測試。將小鼠置於填充22至25℃水達到6 cm之透明塑料缸(直徑10 cm；高度：25 cm)中6 min。於6分鐘試驗之最後4分鐘期間，記錄持續不動的時間。即使在填充水(22-25℃)達到深度為16 cm之較大尺寸(直徑：18 cm；高度：40 cm)之透明塑料缸中15 min，大鼠亦係類似地加以處理。或者，小鼠接收1次強迫游泳暴露；大鼠接收2次，24小時以5 min時隙分隔(僅於第2天記錄數據)。實例1之化合物係於測試之前的60分鐘下採用腹膜內給藥(1、3、或10 mg/kg)之小鼠中進行測試。實例2之化合物係在口服給藥(1.4、4.1、或13.8 mg/kg；對應1、3、或10 mg/kg活性當量)之後之大鼠中進行測試。實例2係在第一次強迫游泳暴露之後的5 min下及第2天的測試階段之前的120 min下進行投與。使用丙咪嗪作為該等研究之正對照。將化合物調配成水媒劑，且實例1及實例2中添加少量NaOH。化合物呈清澈溶液形式。持續不移動(定義為僅需保持個體頭部位於水上之運動)的時間量係依賴性測量值且由不知有個體藥物治療之觀察者記錄。藉由具有設於0.05之α量之後設鄧恩測試分析數據。最常使用強迫游泳測試之小鼠轉向。計算ED60
值(相對媒劑對照組之不動量之60%)以評估測試化合物之效能。在該等測試條件下，大鼠的反應不如小鼠強且利用統計意義及相對正對照組丙咪嗪之最大效能以評價體溫反應。
實例1係在大致如以上操作之此分析中進行測定且得到優異之小鼠類抗抑鬱劑效應(F4,39
=9.9，p<0.0001)。ED60
為10.5 mg/kg且最大效應在10 mg/kg劑量下係相對媒劑對照組量之媒劑不動性量之61%。在此研究之4個個別重複實驗中，平均值(±平均標準誤差)ED60
為6.1±2.5 mg/kg且最大效應為經媒劑處理之不動性量之49.5±11.5%。比較上，多次研究中抗抑鬱劑丙咪嗪之效應為8.6±1.2 mg/kg(ED60
)及媒劑不動性量之39±1.2%。大鼠中，實例2係在大致如以上操作之此分析中進行測定且在以4.1及13.8 mg/kg給藥之後，不動時間[F(4,29)=14.72,p<.0001]顯著減少。實例2之最大效應使不動性減少至媒劑處理大鼠之68%。比較上，30 mg/kg丙咪嗪使不動性減少至媒劑對照組之70%。該等結果證實本發明範圍內之化合物為適用於抑鬱症之藥品。
建立PepT1分析以檢視胺基酸前藥化合物與腸道吸收輸送體PepT1相互作用之能力。
於37℃下，在5% CO2
增濕氣氛中，使源自人類腸之海拉細胞(HeLa cell)(美國菌種保存中心(American Type Culture Collection))生長於含10%胎牛血清(FBS)、0.1 mM非必需胺基酸(NEAA)、及具有100 μg/mL鏈黴素之100單位/mL青黴素之Hyclone培養基(Invitrogen,Cat# SH30243)中。細胞株之使用至多為40次繼代然後摒棄。於水浴中，使1 ml小瓶內之冷凍細胞解凍1至2分鐘，然後，添加於37℃之5 mL細胞培養基中。各T-燒瓶內裝入8.5 mL新製培養基及1.5 mL細胞母液。1週內，使細胞繼代2次。此係藉由利用10 mL磷酸鹽緩衝鹽水-乙二胺四乙酸(PBS-EDTA)沖洗燒瓶，添加2 mL胰蛋白酶持續2至5分鐘分離細胞，繼而添加8 mL新製培養基以抑制胰蛋白酶之進一步活性而達成。各個新的燒瓶接收8.5 mL新製培養基與1.5 mL細胞母液之組合液，以獲得1：6細胞稀釋液。在準備吸收研究之前，使細胞培養於37℃下。
在轉染步驟前一天，使於T-燒瓶中匯合70至80%之細胞鋪於板上。利用PBS-EDTA及胰蛋白酶處理之燒瓶內細胞母液以分離該等細胞，然後，自此時間點使用轉染培養基。轉染培養基包括杜貝卡氏改良依格培養基(DMEM)+NEAA。取0.5 mL細胞混合物(所需細胞濃度為1.3×105
)添加於各孔中且使該等細胞培養於37℃下過夜。在分析前24小時，以PEPT1轉染細胞。轉染混合物係藉由使600 μL之不含血清之轉染培養基、18 μL FuGene6(Roche Diagnostics)、及11 μg PepT1 DNA混合製得。培養轉染試劑-DNA錯合物20分鐘，然後，取該試劑-DNA錯合物之24 μL添加於各孔中。
經PEPT1調節之[甘胺醯基-1-2-14
C]甘胺酸肌胺酸(GlySar)吸收活性之抑制係在先前公開(Zhang等人，2004. J. Pharm. Exper Ther. 310:437-445)之於24孔板24小時後轉染所培養之細胞中測定。為了測定本發明化合物抑制[14
C]Gly-Sar吸收之能力，前藥化合物係以存在有5 μM[14
C]Gly-Sar(Moravek Biochemicals)及20 μM冷Gly-Sar之pH 6.0吸收培養基中以5 mM下培育經80至90%匯合PepT1暫時轉染之海拉細胞。吸收培養基係由140 mM NaCl、5.4 mM KCl、1.8 mM CaCl2
、0.8 mM MgSO4
、5 mM葡萄糖、25 mM叁(羥甲基)胺基甲烷緩衝液(TRIS)組成。然後，利用2-(N-嗎啉基)乙磺酸使溶液達到pH 6.0。培育體積為500 μL且於室溫下進行3分鐘。為了於培育時間結尾停止吸收，從細胞單層中吸出吸收培養基且將500 μL冰冷PBS加入孔內。利用500 μL不含Ca+2
與Mg+2
之室溫PBS洗滌該等細胞3次。然後，利用300 μL 1% Triton×100 H2
O溶液溶胞該等細胞。移去200 μL體積且藉由液體閃爍計數測定放射活性以測定各個培養孔中存在之[14
C]Gly-Sar。建立不含抑制劑之對照組且以相對該對照組計算各前藥之%抑制。以與各實驗同時進行負對照(甘胺酸)及2個正對照(Cefadroxil及Cefalexin)以證實分析系統之存活力。具有等於或優於Cephalexin之GlySar吸收抑制之前藥化合物視為可接受。平均值±標準偏差對於甘胺酸為10.1±9.5%(n=19)，對於Cefadroxil為53.2±13.2%(n=19)，及對於Cephalexin為37.5±14.7%(n=18)。
就PepT IC50
分析而言，在存在5 μM[14
C]Gly-Sar及20 μM冷Gly-Sar下，前藥化合物係以濃度範圍(0.0625至25 mM)進行培養。培養及取樣步驟確實與上述PepT1篩選相同。對各前藥化合物濃度估算[14
C]Gly-Sar吸收數據並計算IC50
值。
在大致如以上進行操作之此分析中，測得實例2、3、4及5之該等化合物在5 mM下分別具有38%(n=3,SD=18.4)、51%(n=1)、32%(n=1)、及44%(n=1)之hPepT1[3H]Gly-Sar吸收抑制。在大致如以上進行操作之此分析中，測得實例2及3之化合物在1.84 mM(SE=0.42)及5.36 mM(SE=1.69)分別具有hPepT1[3H]Gly-Sar吸收抑制IC50
。該等結果證實本發明範圍內之胺基酸前藥化合物係藉由PepT1輸送體經口吸收。
以不含苯基甲基磺醯氟(PMSF)及EDTA兩者自Celsius In Vitro Technologies(Baltimore,MD)獲得冷凍人類十二脂腸腸道均質物(1:2組織：緩衝液比，採用100 mM Tris-磷酸鹽緩衝液，pH 7.4)。
自單一捐贈者取得各批次人類十二脂腸並切下腸繼而分開冷凍該等部分。所有最初組織收集物係於4℃下完成並即刻冷凍於-70℃。解凍人類腸道均質物，然後，在培養之前，即刻以100 mM PBS緩衝液(pH 7.4)稀釋達0.5 mg/mL之最終蛋白濃度。
在96孔板中進行培養且所有前藥化合物係每天以雙份進行。前藥化合物母液係利用水製備為1 mM之濃度。將200 μL體積之0.5 mg/mL腸道均質物及196 μL 100 mM PBS緩衝液置於37℃水浴中之96孔板內。採用96孔移液器，取4 μL 1 mM前藥化合物溶液轉移於該均質物中。在添加前藥化合物之後立即(時間：0)及1小時培養之後，採用自動化可棄式同時操作之96孔移液器移出培養混合物之50 μL樣品並直接添加於200 μL含100 ng/mL內標準物之甲醇淬滅溶液中。然後，於10℃下，使該等樣品進行3500 rpm離心5分鐘。將上澄液(200 μL)轉移至最終96孔PCR板並密封供LC/MS/MS進行分析。
培養混合物中本發明水解化合物之濃度係採用Sciex API 4000四極質譜儀之LC/MS/MS檢測器(Analyst version 1.4.2,電噴霧離子源(TurboIonSpray)，正離子化)、及選擇反應監測(Selected Reaction Monitoring，SRM)測定。採用Waters AtlantisT3(20×2.1 mm,5 μM)HPLC管柱，於周圍溫度下，流速為1.0 mL/min及流動相梯度係自0.1%流動相A至99%流動相A。流動相A為1000：5水：七氟丁酸及流動相B為1：1甲醇：冰乙酸。
腸培養混合物中本發明水解化合物之濃度係自10 μM開始利用100 mM PBS pH 7.4重複2倍稀釋及隨後利用與樣品同樣之甲醇-內標準物溶液淬滅製被之標準曲線測得。採用MicrosoftOffice Excel2007計算平均值及標準偏差。水解的量係以所形成化合物相對所添加之前藥化合物濃度之莫耳百分比測定。每批中進行之正對照組之水解(內部前藥化合物A至內部化合物藥物A)平均為75.3%(n=20)。然後，終值係相對內部化合物藥物A之生成進行規準化。
在大致如以上進行操作之此分析中，測得實例2、3、4、5、及6之該等化合物分別具有61%(n=3,SD=11.1)、53%(n=3,SD=11.9)、45%(n=1)、35%(n=2;34.1,35.2)、及2%(n=1)之相對內部前藥化合物A之人類腸道水解。該等結果證實本發明範圍內之前藥化合物在人類腸道中發生水解。
肝臟S9部份獲自Xenotech LLC(Lenexa,MO)。該批次獲自2位捐贈者(1位男性及1位女性)之集合。製備此肝臟S9部份並採用由4℃之50 mM Tris(pH 7.4)及150 mM氯化鉀(不含EDTA)組成之均勻緩衝液進行稀釋。於37℃下，利用肝臟均質物培養前藥化合物2小時，此後，藉由LC/MS/MS測定化合物濃度。利用氯吡格雷(Clopidogrel)水解成氯吡格雷羧酸作為分析正對照。
培養係以96孔規格進行且所有前藥化合物係每天雙份進行操作。前藥化合物母液係製備於水為1 mM之濃度。人類肝臟S9部份係利用100 mM PBS緩衝液(pH 7.4)稀釋達到0.5 mg/ml之最終蛋白濃度。
將200 μL體積0.5 mg/ml人類肝臟S-9均質物及196 μL 100 mM PBS緩衝液置於在37℃水浴中之96孔板。採用96孔移液器，將4 μL 1 mM前藥溶液轉移於該均質物中。為確保水解並非係因化學不穩定性導致，亦利用不含肝臟S-9之僅有PBS緩衝液培養前藥化合物。在添加前藥化合物之後立即(時間：0)及1小時培養之後，採用自動化可棄式同時操作之96孔移液器移出培養混合物之50 μL樣品並直接添加於200 μL含100 ng/mL內標準物之甲醇淬滅溶液中。然後，於10℃下，使該等樣品進行3500 rpm離心5分鐘。將上澄液(200 μL)轉移至最終96孔PCR板並密封供藉由LC/MS/MS進行分析。
培養期間產生之化合物之LC/MS/MS定量係於Sciex API 4000(Analyst version 1.4.2，電噴霧離子源，正離子化)、及選擇反應監測(SRM)上達成。所用HPLC管柱為於周圍溫度下，1.0 mL/min之流動相流速之Waters AtlantisT3(20×2.1 mm,5 μM)。流動相A為1000：5水：七氟丁酸及流動相B為1：1甲醇/冰乙酸。利用起始流動相比A/B為99.9/0.1及最終1/99之流動相梯度。
培養混合物中水解化合物之濃度係自10 μM開始藉由利用100 mM PBS pH 7.4重複2倍稀釋及隨後利用與樣品同樣之甲醇-內標準物溶液淬滅製備之標準曲線測得。採用MicrosoftOffice Excel2007計算平均值及標準偏差。終值表示為所形成化合物相對添加之前藥化合物濃度之莫耳百分比。採用氯吡格雷水解成氯吡格雷羧酸作為正對照且平均為73.0%(n=27)。
在大致如以上進行操作之此分析中，測得實例2、3、5、6、及7之該等化合物分別具有1%(n=1)、8%(n=1)、0.4%(n=1)、9%(n=2;4.4,13.6)、及29%(n=1)之人類肝臟S9水解。該等結果證實本發明範圍內之前藥化合物在人類肝臟中發生水解。
該數據證明本發明範圍內之胺基酸前藥化合物抑制PepT1基質GlySar之吸收係如頭孢羥胺苄(cefadroxil)及頭孢胺苄基(cephalexin)(Zhang等人，2004. JPET 310:437-445)般良好或更好，此點為藉由PepT1輸送體之人類經口吸收性之預測。除了前藥化合物吸收之外，在進入人體後，前藥化合物水解產生活性化合物係必需。本活體外水解研究證實本發明範圍內之胺基酸前藥化合物可藉由人類腸道水解。於人類肝臟均質物中，二酯前藥化合物發生水解，證實本發明範圍內之該等二酯前藥化合物係在口服暴露之後於人體內水解。集合此等數據可預測，本發明範圍內之胺基酸前藥化合物及二酯前藥化合物在人體內水解。
Claims (24)
- 一種如下式之化合物，
- 如請求項1之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
- 如請求項2之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸。
- 如請求項1之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2- 胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
- 如請求項4之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基丙醯基]胺基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽。
- 如請求項1之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
- 如請求項6之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲硫基-丁醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽。
- 如請求項1之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
- 如請求項8之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-胺基-4-甲基-戊醯基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽。
- 如請求項1之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸、或其醫藥可接受鹽。
- 如請求項10之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-胺基乙醯基)胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸鹽酸鹽。
- 如請求項1之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4- (4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯、或其醫藥可接受鹽。
- 如請求項12之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸二苄基酯。
- 如請求項1之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯、或其醫藥可接受鹽。
- 如請求項14之化合物，其為(1R,2S,4R,5R,6R)-2-胺基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸雙[(2-氟苯基)甲基]酯鹽酸鹽。
- 如請求項1之化合物，其為雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。
- 如請求項1之化合物，其為特徵為於2θ±0.2下具有等於18.61及21.07之峰值之X-射線粉末繞射圖之晶形之雙環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸，2-[[(2S)-2-胺基-1-氧代丙基]胺基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-，單銨鹽，(1R,2S,4R,5R,6R)-，單水合物。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或鹽及醫藥可接受載劑、稀釋劑、或賦形劑。
- 一種如請求項1至17中任一項之化合物或鹽之用途，係用於製造供治療選自由躁鬱症、精神分裂症、抑鬱症、及廣泛性焦慮症組成之群之精神病症之藥物。
- 如請求項19之用途，其中該精神病症為躁鬱症。
- 如請求項19之用途，其中該精神病症為精神分裂症。
- 如請求項19之用途，其中該精神病症為抑鬱症。
- 如請求項19之用途，其中該精神病症為廣泛性焦慮症。
- 一種醫藥組合物，其包含連同醫藥可接受載劑或視需要之其他治療成分之如請求項1至17中任一項之化合物或鹽。
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