JP2013514974A - Mglu2アゴニスト - Google Patents
Mglu2アゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013514974A JP2013514974A JP2012544727A JP2012544727A JP2013514974A JP 2013514974 A JP2013514974 A JP 2013514974A JP 2012544727 A JP2012544727 A JP 2012544727A JP 2012544727 A JP2012544727 A JP 2012544727A JP 2013514974 A JP2013514974 A JP 2013514974A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- hexane
- bicyclo
- triazol
- ylsulfanyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- FICWTZOQUXUYOK-AHKKVLALSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid;azane;hydrate Chemical compound N.O.S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)C1=NC=NN1 FICWTZOQUXUYOK-AHKKVLALSA-N 0.000 title description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 149
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 97
- -1 (2S) -2-amino-4-methylsulfanyl-butanoyl Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- MWECKFISVWUYDM-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)C2C(C(=O)O)C21 MWECKFISVWUYDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 18
- ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCC(O)=O ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- YSOWRGMLMZQSBX-AVUIYAGVSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-amino-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(N)C(O)=O)C1=NN=CN1 YSOWRGMLMZQSBX-AVUIYAGVSA-N 0.000 claims description 6
- OKSYUCYFMKATOR-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)CCCCC(O)=O OKSYUCYFMKATOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CQCLGRCDANWWDK-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC(C(O)=O)C2C(C(=O)O)C21 CQCLGRCDANWWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 13
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims 2
- 102100036837 Metabotropic glutamate receptor 2 Human genes 0.000 abstract description 21
- 101001071429 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 abstract description 20
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 42
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 31
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 108010004620 glycylsarcosine Proteins 0.000 description 13
- VYAMLSCELQQRAE-UHFFFAOYSA-N glycylsarcosine zwitterion Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)CN VYAMLSCELQQRAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 12
- 108091006594 SLC15A1 Proteins 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000046014 Peptide Transporter 1 Human genes 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- BBGHHIUQOKQCBW-LDZWZCGGSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)C=1N=CNN=1 BBGHHIUQOKQCBW-LDZWZCGGSA-N 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 7
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 7
- JENKYOUHNBMHEG-JRICUUGESA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)C1=NN=CN1 JENKYOUHNBMHEG-JRICUUGESA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- VNLNXJOMGNCSSS-BTRGJMEFSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)CN)C(O)=O)C1=NN=CN1 VNLNXJOMGNCSSS-BTRGJMEFSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- YCQVGZVFFKDBHR-SQARDTNNSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)C1=NN=CN1 YCQVGZVFFKDBHR-SQARDTNNSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001032848 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 4
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 4
- AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N cephalexin monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 AVGYWQBCYZHHPN-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 4
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2,4-triazol-1-ium-3-thiolate Chemical compound SC=1N=CNN=1 AFBBKYQYNPNMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- OELMVMSHYSJWCE-JHCGGVTQSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C)C(O)=O)C1=NN=CN1 OELMVMSHYSJWCE-JHCGGVTQSA-N 0.000 description 2
- VUHJHXJVPNGWPT-ODIFVZITSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)C1=NN=CN1 VUHJHXJVPNGWPT-ODIFVZITSA-N 0.000 description 2
- SGEXVXMPLDCNCK-OUXKRIEPSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)C1=NN=CN1 SGEXVXMPLDCNCK-OUXKRIEPSA-N 0.000 description 2
- MTJZFACUEFDIDL-RCZDVZDQSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=NN=CN1 MTJZFACUEFDIDL-RCZDVZDQSA-N 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- SEFPBWQNMZZSBF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CC(O)C2C(C(O)=O)C12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CC(O)C2C(C(O)=O)C12 SEFPBWQNMZZSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 102000002285 Excitatory Amino Acid Transporter 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010000722 Excitatory Amino Acid Transporter 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 102100021491 Solute carrier family 15 member 1 Human genes 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- DWWFZIUCEHTWNA-LFYAFONDSA-N bis[(2-fluorophenyl)methyl] (1s,2s,5r,6r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H]2C(=O)C[C@@]([C@H]12)(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC=1C(=CC=CC=1)F)OCC1=CC=CC=C1F DWWFZIUCEHTWNA-LFYAFONDSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N clopidogrel carboxylic acid Chemical compound C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1Cl DCASRSISIKYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036757 core body temperature Effects 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- SPMPPHYTWYNVJE-KIAFUMMMSA-N ditert-butyl (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(=O)OC(C)(C)C)(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C1=NN=CN1 SPMPPHYTWYNVJE-KIAFUMMMSA-N 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000012048 forced swim test Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- NRBNGHCYDWUVLC-UHFFFAOYSA-N mtep Chemical compound S1C(C)=NC(C#CC=2C=NC=CC=2)=C1 NRBNGHCYDWUVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutyric acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YPJUNDFVDDCYIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000012799 strong cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- KCOXOYTVOWOBEG-CQDVULCKSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)CN)C(O)=O)C1=NN=CN1 KCOXOYTVOWOBEG-CQDVULCKSA-N 0.000 description 1
- ZZBVHBLTFIJABC-KXHOBWMPSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(NC(=O)[C@@H](N)C)C(O)=O)C=1N=CNN=1 ZZBVHBLTFIJABC-KXHOBWMPSA-N 0.000 description 1
- CRIZZIRRJRZRTB-WJRWGKROSA-N (1r,2s,4r,5r,6r)-2-amino-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(O)=O)(N)C(O)=O)C1=NN=CN1 CRIZZIRRJRZRTB-WJRWGKROSA-N 0.000 description 1
- DENFAQSAXLELGQ-NDPIOBCDSA-N (1s,2s,5r,6r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@]1(C(O)=O)CC(=O)[C@H]2[C@H](C(O)=O)[C@@H]12 DENFAQSAXLELGQ-NDPIOBCDSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDXAIZTQGWUDC-UHFFFAOYSA-N 4-oxobicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound O=C1CC(C2C(C12)C(=O)O)C(=O)O WPDXAIZTQGWUDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4,6-dimethoxytriazine Chemical compound COC1=NN=NC(OC)=C1Cl WMWOMMJQVXRFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- FXCRNODGGKSKMF-GMNRQGQWSA-N CCC[C@@](C)(C(=O)N[C@]1(C[C@H]([C@@H]2[C@H]1[C@H]2C(=O)O)SC3=NC=NN3)C(=O)O)N Chemical compound CCC[C@@](C)(C(=O)N[C@]1(C[C@H]([C@@H]2[C@H]1[C@H]2C(=O)O)SC3=NC=NN3)C(=O)O)N FXCRNODGGKSKMF-GMNRQGQWSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102000034575 Glutamate transporters Human genes 0.000 description 1
- 108091006151 Glutamate transporters Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NAEADAJJHPSFIN-UHFFFAOYSA-N N=1N=C(NC=1)SC12C(CCC2C1)C(=O)O Chemical compound N=1N=C(NC=1)SC12C(CCC2C1)C(=O)O NAEADAJJHPSFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[2-[2-[5-[3-(acetyloxymethoxy)-2,7-dichloro-6-oxoxanthen-9-yl]-2-[bis[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]amino]phenoxy]ethoxy]-n-[2-(acetyloxymethoxy)-2-oxoethyl]-4-methylanilino]acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(=O)CN(CC(=O)OCOC(C)=O)C1=CC=C(C)C=C1OCCOC1=CC(C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(OCOC(C)=O)=C(Cl)C=C32)=CC=C1N(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O PTPUOMXKXCCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008503 anti depressant like effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2CC21 JAPMJSVZDUYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNCWPSYNGIKPA-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC2CC12 SGNCWPSYNGIKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- DHNQJALXLHWRFU-XKYIXDNDSA-N bis[(2-fluorophenyl)methyl] (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@@H]2[C@H]([C@@H]21)C(=O)OCC=1C(=CC=CC=1)F)(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC=1C(=CC=CC=1)F)C1=NN=CN1 DHNQJALXLHWRFU-XKYIXDNDSA-N 0.000 description 1
- KRYTZINVDKLRHL-YADUJKSQSA-N bis[(2-fluorophenyl)methyl] (1s,2s,4s,5r,6r)-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H]2C(=O)OCC=3C(=CC=CC=3)F)[C@@H]2[C@](NC(=O)OC(C)(C)C)(C(=O)OCC=2C(=CC=CC=2)F)C1 KRYTZINVDKLRHL-YADUJKSQSA-N 0.000 description 1
- BKWMDQGBBXKVAY-NOVLSDETSA-N bis[(2-fluorophenyl)methyl] (1s,2s,4s,5r,6r)-4-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@@]([C@H]12)(NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC=1C(=CC=CC=1)F)OCC1=CC=CC=C1F BKWMDQGBBXKVAY-NOVLSDETSA-N 0.000 description 1
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 1
- 238000009529 body temperature measurement Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HBDRRZRMCKDHOY-VLERSXNNSA-N diethyl (1r,2s,4r,5r,6r)-2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetyl]amino]-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate Chemical compound S([C@@H]1C[C@@]([C@H]2[C@@H]1[C@@H]2C(=O)OCC)(NC(=O)CNC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OCC)C1=NN=CN1 HBDRRZRMCKDHOY-VLERSXNNSA-N 0.000 description 1
- GYJPPBLBPDAKFF-RNWJAFQLSA-N diethyl (1r,2s,4r,5r,6r)-2-amino-4-(1h-1,2,4-triazol-5-ylsulfanyl)bicyclo[3.1.0]hexane-2,6-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C[C@](N)([C@H]2[C@@H]1[C@@H]2C(=O)OCC)C(=O)OCC)C1=NN=CN1 GYJPPBLBPDAKFF-RNWJAFQLSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002977 hyperthermial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108010038421 metabotropic glutamate receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004172 pyridoxine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019171 pyridoxine hydrochloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011764 pyridoxine hydrochloride Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N tris phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(N)(CO)CO JLEXUIVKURIPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
R1は水素であり、R2は水素であり、R3は水素であり、
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノプロパノイルであり、R3は水素であり、
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイルであり、R3は水素であり、
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイルであり、R3は水素であり、
R1は水素であり、R2は2−アミノアセチルであり、R3は水素であり、
R1はベンジルであり、R2は水素であり、R3はベンジルであり、または
R1は(2−フルオロフェニル)メチルであり、R2は水素であり、R3は(2−フルオロフェニル)メチルである)
またはその製薬的に許容し得る塩もしくは塩の溶媒和物を提供する。
Ditert−ブチル(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(p−トリルスルホニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
ditert−ブチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
窒素雰囲気下で丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(2.3L)中のditert−ブチル(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(p−トリルスルホニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(462g、813.8mmol)、1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(88.2g、854.5mmol)、炭酸カリウム(123.7g、895.2mmol)を入れ、混合物を80℃にて2時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却し、次いでメチル−t−ブチルエーテル(2.3L)および水(4.6L)を加える。1Mの硫酸水素カリウム(1.85L)をゆっくり添加した後、ガスの発生を観察する。混合物をメチル−t−ブチルエーテル(2.3L)で抽出し、水相を捨てる。水(2.5L)、ブライン(2L)で連続して洗浄し、水相を捨てる。濃縮乾固して固体(440g)を得る。酢酸エチル:ヘキサン(20:80〜70:30)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として標題化合物を得る(305.6g、76%)。MS(m/z):497(M+1)。
ditert−ブチル(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(p−トリルスルホニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(1.31g、2.31mmol)および1H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール(0.31g、3 mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、次いで炭酸カリウム(639mg、4.62mmol)を加え、混合物を80℃にて一晩攪拌する。濃縮乾固し、酢酸エチルに再溶解し、10%クエン酸溶液および10%ブラインで洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。酢酸エチル:ヘキサン(10:90〜80:20)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(830mg、72%)を得る。MS(m/z):497(M+1)。
ジエチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩
丸底フラスコにditert−ブチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(305.6g、0.61mol)およびエタノール(1.53L)を入れる。塩化チオニル(179.3mL、2.46mol)(45℃までの発熱反応)をゆっくり加え、混合物を80℃にて一晩攪拌する。真空下で溶媒を除去して白色泡状物を得る。メチル−t−ブチルエーテル(2.5L)を加え、真空下で溶媒を除去する。メチル−t−ブチルエーテル(2.5L)を加え、一晩攪拌する。固体を濾過し、メチル−t−ブチルエーテルで洗浄する。窒素ブランケット下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物(264.6g、0.7mol)を得る。MS(m/z):341(M+1)。
ditert−ブチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(830mg、1.67mmol)をエタノール(6.7mL)に溶解し、混合物を5℃まで冷却し、塩化チオニル(487μL、6.69mmol)を加える。混合物を80℃にて一晩加熱する。真空下で溶媒を除去して、白色の固体を得、次いでジエチルエーテルを加え、濃縮乾固する。その物質をさらに48時間乾燥させて、標題化合物(714mg、1.89mmol)を得る。MS(m/z):341(M+1)。
ジエチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
窒素雰囲気下で5Lの反応器に、ジエチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩(264g、0.7mol)およびテトラヒドロフラン(1.32L)を加え、氷水浴で混合物を0〜5℃に冷却する。次いでクロロジメトキシトリアジン(125.5g、0.7mol)および(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(141.3g、0.73mol)を加える。N−メチルモルホリン(231.8mL、2.1mol)をゆっくり加え、3時間攪拌する。混合物を濾過し、白色の固体をテトラヒドロフランで洗浄する。固体を捨て、溶液を濃縮乾固する。酢酸エチル:ヘキサン(60:40〜100:0)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(195g、54%)を得る。MS(m/z):512(M+1),534(M+23)。
ジクロロメタン(9.4mL)中にジエチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩(354mg、0.94mmol)、(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(271mg、1.41mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(11.5mg、94μmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(219mg、1.41mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(274mg、1.41mmol)を合わせ、次いでトリエチルアミン(393μL、2.82mmol)を加え、窒素雰囲気下で混合物を室温にて一晩攪拌する。10%クエン酸溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄する。水層を捨て、珪藻土カートリッジで有機層を濾過し、真空下で溶媒を除去する。酢酸エチル:ヘキサン(20:80〜100:0)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(319mg、66%)を得る。MS(m/z):512(M+1),534(M+23)。
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
2口丸底フラスコにジエチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(195g、0.38mol)およびテトラヒドロフラン(1.17L)を入れ、氷水浴を用いて混合物を4℃に冷却する。水(1.17L)中の50%水酸化ナトリウム水溶液(81mL)の冷(4℃)溶液を30分にわたってゆっくり加える(8℃まで低い発熱)。氷水浴を除去し、混合物を15℃にて攪拌する。3時間後、20℃以下に温度を維持しながら、濃塩酸および水(約1:3、500mL)を用いて混合物をpH=3に酸性化する。濁った溶液を酢酸エチル(600mL、次いで2×100mL)で抽出する。有機層を合わせ、ブライン(100mL)で洗浄し、水相を捨てる。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、白色の固体として標題化合物(187g、0.41mol)を得る。MS(m/z):456(M+1)。
ジエチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(319mg、0.62mmol)をテトラヒドロフラン(4.2mL)に溶解し、次いで2Mの水酸化リチウム(2.5mL、5mmol)を加える。混合物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を捨てる。1Nの塩酸で水相をpH=2に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を珪藻土カートリッジで乾燥させ、濃縮乾固して、標題化合物(244mg、86%)を得る。MS(m/z):456(M+1)。
ジエチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
(1S,2S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(p−トリルスルホニルオキシ)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1R,2S,4R,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
1,4−ジオキサン(18.42mL、7.37mmol)中の4M塩化水素を、1,4−ジオキサン(17.69mL)中のditert−ブチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(3.66g、7.37mmol)の溶液に加え、混合物を50℃にて週末にわたって攪拌する。酢酸エチルを加え、氷浴中で混合物を冷却する。白色の固体をデカンテーションにより回収し、酢酸エチルで数回洗浄する。真空中で固体を乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィーにより精製する。アセトニトリルでイオン交換カラム(SCX−2カラム)を調整する。その物質を最小量の水に溶解し、カラム上に負荷する。アセトニトリル(2カラム容量)、メタノール中の2Nのアンモニア:アセトニトリル(1:1)(2カラム容量)、メタノール中のアンモニアおよびメタノール中の7Nのアンモニアで溶出する。乾燥するまでメタノール画分中の2Nのアンモニアを濃縮して、白色の固体として所望の物質(1.39g)を得る。40℃にて48時間、固体を乾燥させて、標題化合物(1.24g、66%)を得る。1H NMR(D2O)δ1.41−1.55(m,2H),2.02(dd,J=3.1and6.4Hz,1H),2.15−2.20(m,1H),2.40(dd,J=8.1and14.1Hz,1H),3.22(s,1H),4.20−4.28(m,1H),8.30(s,1H)。
ditert−ブチル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート(433mg、0.87mmol)を1,4−ジオキサン(7mL)に溶解し、1,4−ジオキサン(7mL、2.8mmol)中の4M塩化水素を加える。混合物をそのままにして50℃にて一晩攪拌する。濃縮乾固する。陽イオン交換により精製する(Dowex Marathon C、Na+強酸性を形成)。最小量の水に残渣を溶解して、物質を可溶化させ、樹脂上に負荷する。樹脂を2カラム容量の水、次いで2カラム容量の水:テトラヒドロフラン(1:1)および2カラム容量の水で連続して洗浄する。2カラム容量の水中の10%ピリジンで所望の生成物を溶出する。濃縮乾固して、標題化合物(202mg、82%)を得る。MS(m/z):285(M+1)。
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
機械的攪拌器を備えた5Lの3口丸底フラスコに、アセトン(1.12L)中の(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸(186g、0.41mol)を入れる。このスラリーに、水(100ML)中の37%塩酸を15分にわたって滴下して加える。1時間、40℃にて混合物を攪拌する。室温まで冷却し、アセトン(3.72L)を加える。白色のガムが完全に形成するまで、混合物を2時間攪拌する。白色のガムが形成するまで、アセトン(3L)を繰り返し添加する。アセトンを除去し、トルエンを加え、濃縮して、油を得る。水(400mL)に粗製物を再溶解し、その物質を凍結乾燥して、白色の固体として標題化合物(143g、89%)を得る。MS(m/z):356(M+1),378(M+23).1HNMR(D2O)δ1.37−1.43(m,4H),1.61(t,J=3.2Hz,1H),2.31−2.34(m,1H),2.44(dd,J=2.9and6.4Hz,1H),2.77(dd,J=8.1and14.4Hz,1H),3.92(q,J=7,1Hz,1H),4.20−4.25(m,1H),8.55(s,1H)。
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸(244mg、0.54mmol)を酢酸エチル(24.5mL)に溶解し、0℃にて1〜2分間、塩化水素ガスを泡立てる。0℃にて5分後、室温にて90分間、反応物を振盪する。真空下で溶媒を除去し、固体を水に再溶解する。溶液を凍結乾燥して、白色の固体として標題化合物(180mg、86%)を得る。MS(m/z):356(M+1),378(M+23)。
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[(2−アミノアセチル)アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
ジベンジル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート
ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩
ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、2−[[(2S)−2−アミノ−1−オキソプロピル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)−,モノアンモニウム塩,(1R,2S,4R,5R,6R)−,一水和物
シリアンハムスター線維芽細胞由来であり、ヒトmGlu2受容体を安定に発現し、ラットグルタミン酸輸送体EAAT1(興奮性アミノ酸輸送体1)およびGα15サブユニットと同時トランスフェクトする、AV−12細胞株をこれらの研究に使用する。Gα15の発現は、Gi共役受容体がホスホリパーゼC経路を介してシグナル伝達することを可能にし、蛍光定量的カルシウム反応アッセイによって受容体活性化を測定する能力が得られる。5%透析ウシ胎仔血清、1mMピルビン酸ナトリウム、10mM HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)、1mMのL−グルタミン、および5μg/mLのブラストサイジンを添加した高グルコースおよびピリドキシン塩酸塩を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)中で培養することによって細胞株を維持する(全ての培地はInvitrogenから購入した)。コンフルエントな培養物を、酵素を含まない解離溶液(Chemicon S−004−B)を用いて隔週で継代する。細胞を、アッセイの24時間前に収集し、85,000(mGlu2)または115,000(mGlu3)細胞/ウェルにて、Matrix Well−Mate細胞播種器を用い、250(mGlu2)または125(mGlu3)μMのL−グルタミン(新たに加えた)のみを含有する培地入りの96ウェルの黒壁のポリ−D−リシンコーティングプレート(BD BioCoat#354640)に分配する。
ケタミンまたはフェンシクリジン(PCP)などのNMDA受容体アンタゴニストの投与は、統合失調症を有する患者において観察されるそれらの病状と同様であるヒトにおける精神異常様作用を生じる。NMDAアンタゴニストの運動刺激作用を反転させる薬剤の能力は、多くの場合、精神病の動物モデルとして使用され、統合失調症および双極性障害についての医薬の臨床効果を検出することに対する十分な予測妥当性を示している。
マウスにおけるフェンシクリジン(PCP)誘導性自発運動亢進活性の反転についてのこのアッセイは、ラットの代わりにマウスを用いて、以下に示すように変更して、上記のラットにおけるフェンシクリジン(PCP)誘導性自発運動亢進活性の反転のアッセイのように実質的に実施する。
異常高熱、中核体温の上昇は、ストレスに対する反応において、ヒトを含む、多くの哺乳動物において実証されている一般的現象である。多くの不安障害において、異常高熱は病状の一部として生じ、疾患の症状とみなされる。動物におけるストレス性異常高熱を減衰する化合物は、ヒトにおける不安障害を治療するのに有用であると考えられている。全般性不安障害は、このような化合物を用いて治療され得るこのような障害の一例である。ストレス性異常高熱を分析するための従来の低侵襲性方法は、直腸体温計による、体温、およびストレス性による体温の増加を測定することによる。275〜350gの体重のオスのFischer F−344ラット(Harlan,Indianapolis,IN,USA)を試験する。全ての動物は、食物および自動化された水を自由に入手可能であるように個々に収容し、12時間の明/暗サイクル(06:00に点灯)で維持する。明期の間に実施する、実験の前に動物を約12〜18時間絶食させる。実験の2時間前に、1mL/kgの用量体積で腹腔内(i.p.、非プロドラッグ)または経口(p.o.、プロドラッグ)投与経路のいずれかでラットに投与する。本発明の化合物は、0.3、1、3、および10、mg/kg(i.p.)ならびに4.13、13.78、および41.35mg/kg(p.o)の用量であった。これらの経口用量は、それぞれ3、10および30mg/kgの活性薬物物質の用量に対応する。これらの研究に使用されるビヒクルは、5〜7の間のpHを得るために添加される十分なNaOHを含む生理食塩水である。前臨床モデルにおいて強力な精神安定剤様活性を示している、mGluR5アンタゴニストMTEP(3−[(2−メチル−1,3−チアゾール−4−イル)エチニル]ピリジン)を、コンパレータ(5mg/kg、i.p.経路、水に溶解した)として使用する。投与後すぐに、ラットをそれらのホームケージに戻し、実験者がライトを点け、部屋を出る。1時間の前処置時間の残りの間、投薬部屋は暗くする。
囓歯動物の強制水泳試験アッセイは十分に特徴付けられており、大鬱病性障害についての現在の医薬の抗鬱剤様活性を検出するための十分な予測妥当性を示す。このアッセイにおいて、目的とする抗鬱剤様活性を有する機構は、短時間の回避できない強制水泳事象において不動性を減少させる。
PepT1アッセイを、腸管吸収輸送体PepT1と相互作用するアミノ酸プロドラッグ化合物の能力を試験するために確立する。
凍結したヒト十二指腸ホモジネート(100mMリン酸トリス緩衝液、pH7.4を用いる1:2の組織:緩衝液比)をCelsius In Vitro Technologies(Baltimore,MD)から得、それはフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)およびEDTAの両方を含まなかった。
肝臓S9画分をXenotech LLC(Lenexa,MO)から得る。ロットは2人のドナー、1人は男性、1人は女性のプール由来のものである。肝臓S9画分を調製し、EDTAを含まない4℃での50mMトリス、pH7.4、および150mM塩化カリウムからなる均一化緩衝液を用いて希釈する。プロドラッグ化合物を37℃にて2時間、肝臓ホモジネート中でインキュベートし、その後、化合物の濃度をLC/MS/MSにより決定する。クロピドグレルからクロピドグレルカルボン酸への加水分解をアッセイポジティブコントロールとして利用する。
Claims (30)
- 下記の式の化合物
R1は水素であり、R2は水素であり、R3は水素であり、
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノプロパノイルであり、R3は水素であり、
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイルであり、R3は水素であり、
R1は水素であり、R2は(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイルであり、R3は水素であり、
R1は水素であり、R2は2−アミノアセチルであり、R3は水素であり、
R1はベンジルであり、R2は水素であり、R3はベンジルであり、または
R1は(2−フルオロフェニル)メチルであり、R2は水素であり、R3は(2−フルオロフェニル)メチルである)
またはその製薬的に許容し得る塩もしくは塩の溶媒和物。 - (1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸である請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸である請求項2に記載の化合物。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸である請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ]−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、請求項4に記載の化合物。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸である請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチルスルファニル−ブタノイル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、請求項6に記載の化合物。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイル]アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸である請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−[[(2S)−2−アミノ−4−メチル−ペンタノイル]アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、請求項8に記載の化合物。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−[(2−アミノアセチル)アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸である請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
- (1R,2S,4R,5R,6R)−2−[(2−アミノアセチル)アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩である、請求項10に記載の化合物。
- ジベンジル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレートである請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
- ジベンジル(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレートである、請求項12に記載の化合物。
- ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレートである請求項1に記載の化合物、またはその製薬的に許容し得る塩。
- ビス[(2−フルオロフェニル)メチル](1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルスルファニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボキシレート塩酸塩である、請求項14に記載の化合物。
- ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、2−[[(2S)−2−アミノ−1−オキソプロピル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)−,モノアンモニウム塩,(1R,2S,4R,5R,6R)−,一水和物である、請求項1に記載の化合物。
- 18.61および21.07に等しい2θ±0.2におけるピークを有するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶形態のビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、2−[[(2S)−2−アミノ−1−オキソプロピル]アミノ]−4−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオ)−,モノアンモニウム塩,(1R,2S,4R,5R,6R)−,一水和物である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または塩と、製薬的に許容し得る担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 双極性障害、統合失調症、鬱病、および全般性不安障害からなる群より選択される精神疾患を治療する方法であって、有効量の請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 前記精神疾患が双極性障害である、請求項19に記載の方法。
- 前記精神疾患が統合失調症である、請求項19に記載の方法。
- 前記精神疾患が鬱病である、請求項19に記載の方法。
- 前記精神疾患が全般性不安障害である、請求項19に記載の方法。
- 治療に使用するための請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 双極性障害、統合失調症、鬱病、および全般性不安障害からなる群より選択される精神疾患の治療に使用するための請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- 前記精神疾患が双極性障害である、請求項25に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記精神疾患が統合失調症である、請求項25に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記精神疾患が鬱病である、請求項25に記載の使用のための化合物または塩。
- 前記精神疾患が全般性不安障害である、請求項25に記載の使用のための化合物または塩。
- 製薬的に許容し得る担体と、任意に他の治療成分と共に、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09382290 | 2009-12-21 | ||
EP09382290.6 | 2009-12-21 | ||
US30523910P | 2010-02-17 | 2010-02-17 | |
US61/305,239 | 2010-02-17 | ||
PCT/US2010/060371 WO2011084437A1 (en) | 2009-12-21 | 2010-12-15 | Mglu2 agonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013514974A true JP2013514974A (ja) | 2013-05-02 |
JP2013514974A5 JP2013514974A5 (ja) | 2014-01-23 |
JP5779190B2 JP5779190B2 (ja) | 2015-09-16 |
Family
ID=42026702
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012544727A Active JP5779190B2 (ja) | 2009-12-21 | 2010-12-15 | Mglu2アゴニスト |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8318184B2 (ja) |
EP (1) | EP2516406B1 (ja) |
JP (1) | JP5779190B2 (ja) |
KR (1) | KR101395356B1 (ja) |
CN (1) | CN102695701B (ja) |
AR (1) | AR079343A1 (ja) |
AU (1) | AU2010340039B2 (ja) |
BR (1) | BR112012017188B1 (ja) |
CA (1) | CA2784667C (ja) |
CR (1) | CR20120322A (ja) |
CY (1) | CY1114880T1 (ja) |
DK (1) | DK2516406T3 (ja) |
DO (1) | DOP2012000173A (ja) |
EA (1) | EA020229B1 (ja) |
EC (1) | ECSP12011989A (ja) |
ES (1) | ES2435651T3 (ja) |
HK (1) | HK1171228A1 (ja) |
HN (1) | HN2012001160A (ja) |
HR (1) | HRP20131052T1 (ja) |
IL (1) | IL220011A (ja) |
JO (1) | JO2978B1 (ja) |
MA (1) | MA33824B1 (ja) |
MX (1) | MX2012007332A (ja) |
MY (1) | MY160618A (ja) |
NZ (1) | NZ600305A (ja) |
PE (1) | PE20121688A1 (ja) |
PL (1) | PL2516406T3 (ja) |
PT (1) | PT2516406E (ja) |
RS (1) | RS53063B (ja) |
SG (1) | SG181836A1 (ja) |
SI (1) | SI2516406T1 (ja) |
TN (1) | TN2012000281A1 (ja) |
TW (1) | TWI477490B (ja) |
UA (1) | UA107684C2 (ja) |
WO (1) | WO2011084437A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014505664A (ja) * | 2010-11-18 | 2014-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | mGluR2/3アンタゴニストとしての4−置換−3−フェニルスルファニルメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
JP2014505663A (ja) * | 2010-11-18 | 2014-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | mGluR2/3アンタゴニストとしての4−置換−3−ベンジルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX353500B (es) | 2010-02-17 | 2018-01-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuesto heterociclico. |
RS54888B1 (sr) * | 2011-06-17 | 2016-10-31 | Lilly Co Eli | Derivati biciklo(3.1.0)heksan-2,6-dikarboksilne kiseline kao agonisti mglu2 receptora |
AR089718A1 (es) * | 2012-02-01 | 2014-09-10 | Lilly Co Eli | AGONISTAS DE mGlu2/3 |
CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
ME03518B (me) | 2014-01-21 | 2020-04-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena |
WO2015110435A1 (en) * | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
MX2017012460A (es) | 2015-04-01 | 2018-01-30 | Akebia Therapeutics Inc | Composiciones y metodos para el tratamiento de la anemia. |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07267908A (ja) * | 1993-12-03 | 1995-10-17 | Eli Lilly & Co | 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤 |
JP2000500754A (ja) * | 1995-11-16 | 2000-01-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト |
WO2002068380A1 (en) * | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Eli Lilly And Company | Synthetic excitatory amino acids |
WO2005000790A1 (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸誘導体 |
JP2006503807A (ja) * | 2002-06-11 | 2006-02-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 興奮性アミノ酸のプロドラッグ |
JP2014505664A (ja) * | 2010-11-18 | 2014-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | mGluR2/3アンタゴニストとしての4−置換−3−フェニルスルファニルメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
JP2014505663A (ja) * | 2010-11-18 | 2014-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | mGluR2/3アンタゴニストとしての4−置換−3−ベンジルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5688826A (en) | 1995-11-16 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid derivatives |
ZA983930B (en) | 1997-05-14 | 1999-11-08 | Lilly Co Eli | Excitatory amino acid receptor modulators. |
NZ526050A (en) * | 2001-01-11 | 2005-03-24 | Lilly Co Eli | Prodrugs of excitatory amino acids |
WO2002055485A1 (en) * | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Eli Lilly And Company | Prodrugs of excitatory amino acids |
-
2010
- 2010-12-09 JO JO2010439A patent/JO2978B1/en active
- 2010-12-09 AR ARP100104553A patent/AR079343A1/es active IP Right Grant
- 2010-12-10 TW TW099143362A patent/TWI477490B/zh active
- 2010-12-15 CN CN201080058183.2A patent/CN102695701B/zh active Active
- 2010-12-15 SG SG2012045563A patent/SG181836A1/en unknown
- 2010-12-15 US US12/968,352 patent/US8318184B2/en active Active
- 2010-12-15 PE PE2012000856A patent/PE20121688A1/es active IP Right Grant
- 2010-12-15 WO PCT/US2010/060371 patent/WO2011084437A1/en active Application Filing
- 2010-12-15 PL PL10798419T patent/PL2516406T3/pl unknown
- 2010-12-15 SI SI201030387T patent/SI2516406T1/sl unknown
- 2010-12-15 AU AU2010340039A patent/AU2010340039B2/en active Active
- 2010-12-15 EP EP10798419.7A patent/EP2516406B1/en active Active
- 2010-12-15 MY MYPI2012002794A patent/MY160618A/en unknown
- 2010-12-15 CA CA2784667A patent/CA2784667C/en active Active
- 2010-12-15 DK DK10798419.7T patent/DK2516406T3/da active
- 2010-12-15 MX MX2012007332A patent/MX2012007332A/es active IP Right Grant
- 2010-12-15 RS RS20130530A patent/RS53063B/en unknown
- 2010-12-15 ES ES10798419T patent/ES2435651T3/es active Active
- 2010-12-15 NZ NZ600305A patent/NZ600305A/en unknown
- 2010-12-15 EA EA201290558A patent/EA020229B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-12-15 JP JP2012544727A patent/JP5779190B2/ja active Active
- 2010-12-15 UA UAA201206909A patent/UA107684C2/ru unknown
- 2010-12-15 BR BR112012017188-7A patent/BR112012017188B1/pt active IP Right Grant
- 2010-12-15 KR KR1020127015935A patent/KR101395356B1/ko active IP Right Grant
- 2010-12-15 PT PT107984197T patent/PT2516406E/pt unknown
-
2012
- 2012-05-24 IL IL220011A patent/IL220011A/en active IP Right Grant
- 2012-05-30 HN HN2012001160A patent/HN2012001160A/es unknown
- 2012-06-01 TN TNP2012000281A patent/TN2012000281A1/en unknown
- 2012-06-13 CR CR20120322A patent/CR20120322A/es unknown
- 2012-06-14 MA MA34967A patent/MA33824B1/fr unknown
- 2012-06-19 DO DO2012000173A patent/DOP2012000173A/es unknown
- 2012-06-20 EC ECSP12011989 patent/ECSP12011989A/es unknown
- 2012-11-23 HK HK12112042.9A patent/HK1171228A1/xx unknown
-
2013
- 2013-11-06 HR HRP20131052AT patent/HRP20131052T1/hr unknown
- 2013-11-14 CY CY20131101012T patent/CY1114880T1/el unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07267908A (ja) * | 1993-12-03 | 1995-10-17 | Eli Lilly & Co | 興奮性アミノ酸受容体拮抗剤 |
JP2000500754A (ja) * | 1995-11-16 | 2000-01-25 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト |
WO2002068380A1 (en) * | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Eli Lilly And Company | Synthetic excitatory amino acids |
JP2006503807A (ja) * | 2002-06-11 | 2006-02-02 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 興奮性アミノ酸のプロドラッグ |
WO2005000790A1 (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,6-ジカルボン酸誘導体 |
JP2014505664A (ja) * | 2010-11-18 | 2014-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | mGluR2/3アンタゴニストとしての4−置換−3−フェニルスルファニルメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
JP2014505663A (ja) * | 2010-11-18 | 2014-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | mGluR2/3アンタゴニストとしての4−置換−3−ベンジルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014505664A (ja) * | 2010-11-18 | 2014-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | mGluR2/3アンタゴニストとしての4−置換−3−フェニルスルファニルメチル−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
JP2014505663A (ja) * | 2010-11-18 | 2014-03-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | mGluR2/3アンタゴニストとしての4−置換−3−ベンジルオキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン化合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5779190B2 (ja) | Mglu2アゴニスト | |
JP5755821B2 (ja) | Mglu2/3アゴニスト | |
JP5945592B2 (ja) | Mglu2受容体アゴニストとしてのビシクロ(3.1.0)ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体 | |
JP2014517035A5 (ja) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131129 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20131129 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20141120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20141125 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150223 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150623 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150710 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5779190 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |