CN102695701B - Mglu2激动剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用于治疗双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症的新的mGlu2激动剂。该新的激动剂通过式子表示。

Description

MGLU2激动剂
本发明涉及mGlu2激动剂化合物、其特定的前药及它们的盐和溶剂合物，更具体而言，本发明涉及新的4-取代的双环[3.1.0]己烷化合物、其特定的前药及它们的盐和溶剂合物以及该化合物、特定的前药及它们的盐和溶剂合物的药物组合物和治疗用途。
L-谷氨酸是中枢神经系统中的主要兴奋性神经递质，称作兴奋性氨基酸。代谢型谷氨酸(mGlu)受体是调节神经元兴奋性的G蛋白偶联受体。神经或精神障碍的治疗已经与mGlu兴奋性氨基酸受体的选择性活化相关。多项研究支持II组mGlu受体(包括mGlu2和/或mGlu3)活化可用于治疗精神分裂症。更具体而言，近期数据显示mGlu2/3受体激动剂具有抗精神病特性并且可以提供精神分裂症治疗的新的供选项。研究显示，mGlu2/3激动剂的抗精神病活性是mGlu2介导的。研究还显示，mGlu2/3激动剂具有抗焦虑、抗抑郁和神经保护特性。因此，mGlu2激动剂可用于治疗精神障碍如双相性精神障碍(也称作躁狂抑郁性障碍)、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症。
WO9717952公开了一些4-取代的双环[3.1.0]己烷化合物，它们被证实是代谢型谷氨酸受体的拮抗剂或激动剂。WO03104217公开了双环[3.1.0]己烷和杂双环[3.1.0]己烷化合物，它们被证实是mGluR2受体激动剂化合物的前药形式。
过度的谷氨酸能状况(glutamatergic tone)已经牵连在中枢神经系统的多种疾病状态中；然而，在临床实践中缺少有效校正这种病理生理状态的活性剂。特别地，由于缺少具有适当的药物样特性的mGlu2激动剂，尚未实现临床应用。因此，对有效力的有效mGlu2激动剂仍然存在需求。本发明提供了作为新的4-取代的双环[3.1.0]己烷化合物、包括其特定的前药，它们提供了适于临床研发的增加的生物利用度，为有效力的和有效的mGlu2激动剂。本发明的这种新化合物可以解决有效力地和有效地治疗精神障碍如双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症的需求。
本发明提供了下式化合物或其可药用盐或该盐的溶剂合物：
其中
R1是氢，R2是氢，且R3是氢；
R1是氢，R2是(2S)-2-氨基丙酰基，且R3是氢；
R1是氢，R2是(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基，且R3是氢；
R1是氢，R2是(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基，且R3是氢；
R1是氢，R2是2-氨基乙酰基，且R3是氢；
R1是苄基，R2是氢，且R3是苄基；或
R1是(2-氟苯基)甲基，R2是氢，且R3是(2-氟苯基)甲基。
本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸。
本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。
本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。
本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。
本发明提供了(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。
本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯或其可药用盐。
作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯。
本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐。
作为一项具体实施方案，本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯盐酸盐。
本发明提供了双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R，2S，4R,5R,6R)-,一水合物。
本发明提供了结晶形式的双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R，2S，4R,5R,6R)-,一水合物。
本发明提供了结晶形式的双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R，2S，4R,5R,6R)-,一水合物，其特征在于具有在等于18.61和21.07的2θ±0.2处的峰的X-射线粉末衍射图。
本发明还提供了结晶形式的双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S,4R,5R,6R)-,一水合物，其特征在于具有在18.61的2θ±0.2处的峰连同一个或多个选自21.07、15.34、14.74和19.20的峰的X-射线粉末衍射图。
本发明的化合物为(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯和/或(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐。
本发明提供了药物组合物，其包含(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐或双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S，4R,5R,6R)-,一水合物连同可药用载体和任选的其它治疗成分。
本发明提供了药物组合物，其包含(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐或双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S，4R,5R,6R)-,一水合物和可药用的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明提供了治疗精神障碍的方法，该方法包括给有此需要的患者施用有效量的(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐或双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S，4R,5R,6R)-,一水合物。
本发明提供了(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐或双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S，4R,5R,6R)-,一水合物在制备用于治疗精神障碍的药剂中的用途。
本发明提供了在治疗中使用的(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐或双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S，4R,5R,6R)-,一水合物。本发明还提供了用于在治疗精神障碍中的应用的(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯或其可药用盐、(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐或双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S，4R,5R,6R)-,一水合物。
此外，本发明提供了如本文所述的方法和用途的优选实施方案，其中所述的精神障碍选自双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症。
除非另有指示，否则如上文和本发明说明书通篇中所用的以下术语应理解为具有如下含义：
“可药用盐”指本发明的化合物的相对无毒的无机盐和有机盐。
“治疗有效量”或“有效量”指研究人员、兽医、医务人员或其它临床医师正在寻求的将引起组织、系统、动物、哺乳动物或人的生物学或医学响应或在它们中产生预期治疗作用的本发明的化合物或其可药用盐或该盐的溶剂合物或者含有本发明的化合物或其可药用盐或该盐的溶剂合物的药物组合物的量。
术语“治疗”等意欲包括减缓或逆转障碍进程。这些术语还包括缓解、改善、减弱、消除或减轻障碍或病症的一种或多种症状，即使该障碍或病症实际上未被消除和即使该障碍或病症的进程自身未被减缓或逆转。
在本公开内容通篇中所用的标准命名法中，首先描述了所命名侧链的末端部分，然后是朝向连接点的相邻官能团。例如，甲基磺酰基取代基与CH3-SO2-等同。
本发明的化合物能够例如与多种无机酸和有机酸反应，形成可药用的酸加成盐或碱加成盐。这类可药用盐以及制备它们的常见方法是本领域熟知的。例如，参见P.Stahl等人,HANDBOOK OF PHARMACEUTICALSALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2002)；S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,“Journal of PharmaceuticalSciences,第66卷,第1期,1977年1月。
优选使用一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂将本发明的化合物配制成药物组合物，通过各种途径施用。优选该组合物用于口服或静脉内施用。该药物组合物及其制备方法是本领域熟知的。例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy(A.Gennaro等人编辑,第21版,Mack Publishing Co.,2005)。
实际施用的本发明的一种或多种化合物将由临床医师在相关情况下确定，包括待治疗的病症、选择的施用途径、所施用的实际的本发明的一种或多种化合物、个体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重性。每天的剂量通常在约0.1至约300mg的范围。在一些情况中，低于上述范围的下限的剂量水平可以比适当更高，而在其它情况中，可以使用更大的剂量。
可以通过本领域已知的各种方法以及下文制备例和实施例中所述的那些方法制备本发明的化合物。可以以不同方式合并所述途径各自的具体合成步骤以制备本发明的化合物。
除非另有指示，否则取代基如以前所定义。试剂和原料对于本领域技术人员而言通常是易于获得的。其它试剂和原料可以通过有机和杂环化学的标准技术、与结构类似的已知化合物的合成类似的技术以及随后的制备例和实施例中所述的方法、包括任意新方法来制备。以下制备例和实施例1至7的命名采用Symyx Draw 3.1进行。实施例8的命名采用来自ACD Labs的CAS名称进行。
本文所用的下列术语具有所示的含义：“HPLC”指高压液相色谱法；“LC”指液相色谱法；“MS”指质谱法；“NMR”指核磁共振；“TLC”指薄层色谱法；“EDTA”指乙二胺四乙酸；“PBS”指磷酸缓冲盐水；“PCR”指聚合酶链反应；“SCX”指强阳离子交换；“HLB”指亲水亲油平衡值。
制备例1
(1S,2S，4S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(对甲苯基磺酰氧基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯
在氮气气氛中向2-颈圆底烧瓶中加入在二氯甲烷(200mL)中的(1S,2S，4S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(20.7g,0.5mol,合成细节参见WO03/104217/A2)、4-二甲基氨基吡啶(10.4g,0.85mol)、三乙胺(6.98mL,0.5mmol)和对甲苯磺酰氯(10.6g,0.55mol)，将混合物于室温搅拌过夜。加入1N硫酸氢钾溶液(200mL)、水(100mL)，萃取有机层。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。加入四氢呋喃(30mL)，然后加入庚烷(90mL)。在60℃加热该混合物，缓慢地再加入庚烷(200mL)。将混合物冷却至室温。过滤固体，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(24.6g,87%).MS(m/z):590(M+23).
制备例2
(1R,2S，4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯
方法1:
在氮气气氛中向圆底烧瓶中加入在N,N-二甲基甲酰胺(2.3L)中的(1S,2S，4S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(对甲苯基磺酰氧基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(462g,813.8mmol)、1H-1,2,4-三唑-3-硫醇(88.2g,854.5mmol)、碳酸钾(123.7g,895.2mmol)，将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入甲基-叔丁基醚(2.3L)和水(4.6L)。缓慢加入1M硫酸氢钾(1.85L)后观察到气体放出。用甲基-叔丁基醚(2.3L)萃取混合物，弃去水相。用水(2.5L)、盐水(2L)依次洗涤，弃去水相。浓缩至干，得到固体(440g)。通过快速色谱法、用乙酸乙酯:己烷(20:80－70:30)洗脱进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(305.6g,76%).MS(m/z):497(M+1).
方法2:
将(1S,2S，4S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(对甲苯基磺酰氧基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(1.31g,2.31mmol)和1H-1,2,4-三唑-3-硫醇(0.31g,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，然后加入碳酸钾(639mg,4.62mmol)，将混合物在80℃搅拌过夜。浓缩至干，再溶于乙酸乙酯，用10%柠檬酸溶液和10%盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法、用乙酸乙酯:己烷(10:90－80:20)洗脱进行纯化，得到标题化合物(830mg,72%).MS(m/z):497(M+1)
制备例3
(1R，2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯盐酸盐
方法1:
在圆底烧瓶中加入(1R,2S，4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(305.6g,0.61mol)和乙醇(1.53L)。缓慢加入亚硫酰氯(179.3mL,2.46mol)(放热反应至45℃)，将混合物在80℃搅拌过夜。真空除去溶剂，得到白色泡沫。加入甲基-叔丁基醚(2.5L)，真空除去溶剂。加入甲基-叔丁基醚(2.5L)，搅拌过夜。过滤固体，用甲基-叔丁基醚洗涤。在氮气罩中干燥，得到标题化合物，为白色固体(264.6g,0.7mol).MS(m/z):341(M+1).
方法2:
将(1R，2S，4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(830mg,1.67mmol)溶于乙醇(6.7mL)，将混合物冷却至5℃，加入亚硫酰氯(487μL,6.69mmol)。将混合物在80℃加热过夜。真空除去溶剂，得到白色固体，然后加入乙醚，浓缩至干。将物质再干燥48小时，得到标题化合物(714mg,1.89mmol).MS(m/z):341(M+1).
制备例4
(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯
方法1:
在氮气气氛中向5L反应器中加入(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯盐酸盐(264g,0.7mol)和四氢呋喃(1.32L)，用冰水浴将混合物冷却至0-5℃。然后加入氯二甲氧基三嗪(125.5g,0.7mol)和(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(141.3g,0.73mol)。缓慢加入N-甲基吗啉(231.8mL,2.1mol)，搅拌3小时。过滤混合物，用四氢呋喃洗涤白色固体。弃去固体，浓缩溶液至干。通过快速色谱法用乙酸乙酯:己烷(60:40－100:0)洗脱进行纯化，得到标题化合物(195g,54%).MS(m/z):512(M+1),534(M+23).
方法2:
在二氯甲烷(9.4mL)中合并(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯盐酸盐(354mg,0.94mmol)、(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(271mg,1.41mmol)、4-二甲基氨基吡啶(11.5mg,94μmol)、1-羟基苯并三唑水合物(219mg,1.41mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(274mg,1.41mmol)，然后加入三乙胺(393μL,2.82mmol)，将混合物于室温在氮气气氛中搅拌过夜。用10%柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。弃去水层，通过硅藻土柱过滤有机层，真空除去溶剂。通过快速色谱法、用乙酸乙酯:己烷(20:80－100:0)洗脱进行纯化，得到标题化合物(319mg,66%).MS(m/z):512(M+1),534(M+23).
基本上按照制备例4的方法1制备了下列化合物。
制备例7
(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸
方法1:
向2-颈圆底烧瓶中加入(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯(195g,0.38mol)和四氢呋喃(1.17L)，使用冰水浴将混合物冷却至4℃。历经30分钟缓慢加入50%氢氧化钠溶液(81mL)在水(1.17L)中的冷(4℃)溶液(少量放热至8℃)。除去冰水浴，在15℃搅拌该混合物。3小时后，使用浓盐酸和水(1:3,约500mL)将混合物酸化至pH=3，同时维持温度低于20℃。用乙酸乙酯(600mL，然后2x100mL)萃取混浊溶液。合并有机层，用盐水(100mL)洗涤，弃去水相。用硫酸镁干燥，过滤，浓缩至干，得到标题化合物，为白色固体(187g,0.41mol).MS(m/z):456(M+1).
方法2:
将(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯(319mg,0.62mmol)溶于四氢呋喃(4.2mL)，然后加入2M氢氧化锂(2.5mL,5mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物，用乙酸乙酯洗涤。弃去有机层。用1N盐酸将水相调整至pH=2，用乙酸乙酯萃取。通过硅藻土柱干燥有机相，浓缩至干，得到标题化合物(244mg,86%).MS(m/z):456(M+1).
基本上按照制备例7的方法2制备下列化合物。
*：所用的碱是2.5M LiOH。
制备例10
(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯
在0-5℃历经5分钟将亚硫酰氯(2.5mL,34.32mmol)小心地滴加到(1R,2S，4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(2.1g,4.23mmol)在乙醇(40mL)中的搅拌溶液中(放热反应)。除去冷却浴，将反应混合物回流加热16小时。蒸发挥发性物质，将残余物在高真空下干燥7小时，得到(1R，2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯盐酸盐的无色泡沫。然后于室温将2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸(0.89g,5.07mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(1.93g,5.07mmol)加入到(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯盐酸盐在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，然后加入二异丙基乙胺(2mL,11.47mmol)，将得到的黄色溶液在氮气气氛中搅拌18小时。浓缩溶剂，将残余物分配在乙酸乙酯(40mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)之间。将混合物搅拌20分钟，分离各层，再用乙酸乙酯(40mL)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩至干。通过快速色谱法、用乙酸乙酯:异-己烷(80:20－100:0)洗脱纯化残余物，得到标题化合物，为无色固体(2.42g,4.86mmol).MS(m/z):498(M+1),520(M+23).
制备例11
(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸
于室温将2M氢氧化钠(4.5mL,9mmol)加入到(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二乙酯(1.4g,2.81mmol)在四氢呋喃(8mL)中的搅拌溶液中。将双相混合物搅拌2小时，将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙醚(50mL)洗涤。将水层冷却至0-5℃，用2M盐酸酸化至pH=2，用乙酸乙酯(2x60mL)萃取。合并有机相，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.75g,1.69mmol).1H NMR(D2O)δ1.18-1.27(m,1H),1.32(s,9H),1.44-1.49(m,1H),2.0-2.6(m,1H),2.12-2.19(m,1H),2.65-2.75(m,2H),3.57-3.68(m,2H),4.12-4.21(m,1H),8.23(s,1H)和在残留水层中的一些标题化合物(约1.12mmol).MS(m/z):442(M+1),464(M+23).
制备例12
(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐
将氯化氢在1,4-二烷中的4M溶液(10mL,40mmol)加入到(1R,2S，4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(1.97g,3.97mmol)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中。在搅拌下将混合物加热至50℃过夜(加热开始后不久白色固体开始从溶液中沉淀出)。将乙酸乙酯(50mL)加入到反应混合物(白色混浊溶液)中。将混合物冷却至室温，然后通过过滤收集固体，干燥，得到白色固体(1.97g)。将固体在40℃和减压下干燥过周末，得到标题化合物，为污染有一些1,4-二烷和少量一叔丁酯的白色固体(1.936g,65%纯度wt/wt%,3.95mmol).MS(m/z):285(M+1).
制备例13
(1S,2S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸
将2.5M氢氧化钠(15.55mL,38.88mmol)加入到(1S,2S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(2.0g,4.86mmol)在四氢呋喃(24.3mL)和乙醇(9.72mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至60℃，维持搅拌过夜。持续加热4小时，然后用乙酸乙酯洗涤。用冰浴冷却水相，用1N盐酸溶液酸化至pH=2-3。用乙酸乙酯萃取(3次)，用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(1.4g,96%).MS(m/z):322(M+23).
制备例14
(1S,2S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯
将2-氟苄基溴(0.21mL,1.7mmol)滴加到(1S,2S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(0.17g,0.57mmol)和碳酸铯(0.37g,1.14mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.42mL)中的搅拌混悬液中。将得到的混合物于室温在氮气气氛中搅拌过夜。用水淬灭，用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯萃取水相(3次)，用盐水和水洗涤有机层。用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗物质，为浅棕色油状物。通过快速色谱法、用乙酸乙酯:己烷(20:80至30:70)洗脱进行纯化，得到标题化合物，为淡黄色油状物(229mg,79%).MS(m/z):538(M+23).
制备例15
(1S,2S，4S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯
在-78℃将L-selectride在THF中的1M溶液(6.78mL,6.78mmol)滴加到(1S,2S,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯(2.33g,4.52mmol)在四氢呋喃(20.3mL)中的搅拌溶液中。将得到的橙色混合物在氮气气氛中搅拌1小时45分钟。在-78℃用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，用盐水和水洗涤有机相。用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到粗物质。为淡黄色油状物，通过MS检测，其污染有约6%的次要异构体(1S,2S，4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯。将粗物质与类似地由(1S,2S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-氧代-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯制备的第二批物质(0.23g,0.44mmol)合并。将所合并的物质通过快速色谱法、用乙酸乙酯:己烷(20:80－50:50)洗脱进行纯化，得到标题产物，为单一异构体(2.49g,4.81mmol).MS(m/z):540(M+23).
制备例16
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(对甲苯基磺酰氧基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯
于室温将对甲苯磺酰氯(1.02g,5.31mmol)加入到(1S,2S，4S，5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-羟基-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯(2.5g,4.83mmol)在二氯甲烷(19.32mL)中的溶液中。冷却入冰水浴，然后加入三乙胺(0.74mL,5.31mmol)和分批加入N,N-二甲基4-氨基吡啶(1g,8.21mmol)。将其温至室温，在氮气气氛中维持搅拌过夜。用水淬灭，分离各层，用1M硫酸氢钾溶液、盐水和水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩至干，真空干燥，得到淡黄色泡沫(2.72g)。通过快速色谱法、用乙酸乙酯:己烷(20:80－40:60)洗脱进行纯化，得到标题产物，为无色油状物(2.7g,4.02mmol).MS(m/z):672(M+1).
制备例17
(1R,2S，4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯
将4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(0.59g,5.87mmol)和碳酸钾(0.81g,5.87mmol)加入到(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(对甲苯基磺酰氧基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯(2.63g,3.92mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(15.66mL)中的溶液中。将得到的混合物在70℃在氮气气氛中在密封试管内加热，维持搅拌过夜。用水淬灭，用乙酸乙酯稀释、用柠檬酸溶液(10%水溶液)、盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗物质，为浅棕色油状物(2.3g)。通过快速色谱法、用乙酸乙酯:己烷(30:70－70:30)洗脱进行纯化，得到标题产物，为无色油状物(1.84g,3.06mmol).MS(m/z):601(M+1),623(M+23).
实施例1
(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸
方法1:
将氯化氢在1,4-二烷中的4M溶液(18.42mL,7.37mmol)加入到(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(3.66g,7.37mmol)在1,4-二烷(17.69mL)中的溶液中，将混合物在50℃搅拌过周末。加入乙酸乙酯，用冰浴冷却混合物。通过滗析收集白色固体，用乙酸乙酯洗涤数次。真空干燥固体，通过离子交换色谱法纯化。用乙腈预先制备离子交换柱(SCX-2柱)。将物质溶于少量水中，上柱。用乙腈(2个柱体积)、氨在甲醇:乙腈(1:1)中的2N溶液(2个柱体积)、氨在甲醇中的溶液和氨在甲醇中的7N溶液洗脱。将氨在甲醇中的2N溶液级分浓缩至干，得到预期物质(1.39g)，为白色固体。将固体在40℃干燥48小时，得到标题化合物(1.24g,66%).1H NMR(D2O)δ1.41-1.55(m,2H),2.02(dd,J＝3.1and 6.4Hz,1H),2.15-2.20(m,1H),2.40(dd,J＝8.1and 14.1Hz,1H),3.22(s,1H),4.20-4.28(m,1H),8.30(s,1H).
方法2:
将(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二叔丁酯(433mg,0.87mmol)溶于1,4-二烷(7mL)中，加入氯化氢在1,4-二烷中的4M溶液(7mL,2.8mmol)。使混合物在50℃振摇过夜。浓缩至干。通过离子交换(Dowex Marathon C,Na+形式强酸性)进行纯化。将残余物溶于少量水以溶解物质，上树脂柱。依次用2个柱体积的水、然后2个柱体积的水:四氢呋喃(1:1)和2个柱体积的水洗涤树脂。用2个柱体积的10%吡啶水溶液洗脱出预期产物。浓缩至干，得到标题化合物(202mg,82%).MS(m/z):285(M+1).
实施例2
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐
方法1:
向安装有机械搅拌器的5L 3-颈圆底烧瓶中加入在丙酮(1.12L)中的(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(186g,0.41mol)。历经15分钟向浆液中滴加37%盐酸水溶液(100mL)。在40℃在1小时过程中搅拌该混合物。冷却至室温，加入丙酮(3.72L)。将混合物搅拌2小时，直到完全形成白色胶状物。重复加入丙酮(3L)，直到形成白色胶状物。除去丙酮，加入甲苯，浓缩，得到油状物。将粗物质再溶于水(400mL)中，将该物质冷冻干燥，得到标题化合物，为白色固体(143g；89%).MS(m/z):356(M+1),378(M+23).1H NMR(D2O)δ1.37-1.43(m,4H),1.61(t,J＝3.2Hz,1H),2.31-2.34(m,1H),2.44(dd,J＝2.9和6.4Hz,1H),2.77(dd,J＝8.1和14.4Hz,1H),3.92(q,J＝7,1Hz,1H),4.20-4.25(m,1H),8.55(s,1H).
方法2:
将(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(244mg,0.54mmol)溶于乙酸乙酯(24.5mL)中，在0℃通过氯化氢气体达1-2分钟。在0℃达5分钟后，将反应物于室温振摇90分钟。真空除去溶剂，将固体再溶于水中。冷冻干燥该溶液，得到标题化合物(180mg,86%)，为白色固体。MS(m/z):356(M+1),378(M+23).
实施例3
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐
于室温在水浴中将氯化氢在1,4-二烷中的4M溶液(19.35mL,77.38mmol)滴加到(1R，2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(2.66g,5.16mmol)在1,4-二烷(26.6mL)中的溶液中，维持于室温搅拌过夜。加入甲基-叔丁基醚(200mL)，将混合物搅拌2小时。过滤固体，真空干燥过夜。将该物质再溶于水，冷冻干燥过夜。在丙酮(10个体积)中在回流状态下研磨该固体，过滤，在氮气气氛中真空干燥48小时，得到标题化合物(2.33g,5.16mmol)，为白色固体。MS(m/z):416(M+1).
实施例4
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐
将氯化氢在1,4-二烷中的4M溶液(3.01mL,12.06mmol)加入到(1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(0.4g,0.8mmol)在1,4-二烷(4mL)中的溶液中，将在添加后立即出现的白色沉淀搅拌过夜。加入甲基-叔丁基醚(16mL)，通过滗析收集白色固体，用甲基-叔丁基醚洗涤数次，得到330mg预期物质。与第二批类似地由(1R,2R,4S，5R,6R)-4-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酰基]氨基]-2-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-4,6-二甲酸(100mg,0.2mmol)和氯化氢在1,4-二烷中的4M溶液(0.75mL,3.01mmol)制备的物质合并，得到374mg物质。将一半该物质(190mg)通过HLB(1g)柱纯化。用1N盐酸将含有预期物质的洗脱液酸化至pH=2-3，在45℃真空干燥过夜，得到170mg白色固体。类似地纯化其余物质，合并，得到标题化合物(290mg,0.67mmol).MS(m/z):398(M+1),795(2M+1).
实施例5
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐
将5M盐酸(10mL,50mmol)加入到((1R，2S，4R,5R,6R)-2-[[2-(叔丁氧羰基氨基)乙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸的水溶液(约1.12mmol)中，于室温搅拌5小时。浓缩至干，通过阳离子交换色谱法纯化残余物50WX8-100)。将化合物溶于水，调整至pH=2。使化合物以约1滴/1-2秒的滴速流过柱。最初上样后，体积降至树脂表面，用水(5－10mL)冲洗，反复3次。监测流出液的pH，继续用水冲洗至施加完全(观察到的pH循环：来自柱的流出液开始在pH=7，然后降至pH=1和返回至pH=7)。用各自至少1个柱体积的水、水:四氢呋喃(1:1)、然后用水洗涤柱。用10%吡啶:水从树脂中替代产物。继续用10%吡啶:水洗脱至通过TLC不再检测到产物。浓缩含有产物的级分，得到无色固体(173mg)。将固体溶于水(8mL)，加入5M盐酸(0.11mL,0.55mmol)，冷冻干燥该溶液48小时，得到标题化合物，为白色固体(195mg,0.52mmol).MS(m/z):342(M+1).
实施例6
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯
于室温将乙酰氯(2.5mL,35.14mmol)加入到苄醇(18.18mL,175.68mmol)和(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐(1.61g,3.51mmol)的混合物中。在60℃在氮气气氛中加热混浊的反应混合物。3天后，冷却至室温，用乙腈(10mL)小心地稀释反应混合物，通过SCX-2柱(20g)纯化。将反应混合物装上用乙腈预制备的柱子，用乙腈(x2)洗涤，然后用氨在甲醇:乙腈中的2N溶液(2个柱体积)洗脱，然后真空蒸发溶剂，得到白色胶状物(576mg)，这符合预期的粗产物。然后用氨在甲醇中的7N溶液(1个柱体积)洗脱，真空除去溶剂，得到白色固体，这符合(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-6-苄氧羰基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(750mg)。MS(m/z):372(M+1)。将粗产物通过快速色谱法、用乙酸乙酯:环己烷(60:40－100:0)洗脱进行纯化，得到标题化合物，为白色固体(430mg)。溶于二氯甲烷:乙酸乙酯:乙腈的混合物中，浓缩至干，于室温在高真空中干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体(402mg,25%).MS(m/z):465(M+1)
通过于室温将乙酰氯(998μL,14.02mmol)加入到苄醇(7.26mL,70.11mmol)和(1R,2S，4R,5R,6R)-2-氨基-6-苄氧羰基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2-甲酸(0.75g,1.40mmol)的混合物中类似地得到第二批标题化合物。在60℃在氮气气氛中加热反应物。3.5天后，向反应混合物中小心地加入亚硫酰氯(204.31μL,2.8mmol)，维持加热24小时。将反应物冷却至室温，用乙腈(10mL)稀释。通过SCX-2柱(20g)纯化，得到白色固体(567mg)。将粗产物通过快速色谱法、用乙酸乙酯:环己烷(60:40－100:0)洗脱进行纯化。通过快速色谱法、用乙酸乙酯:环己烷(60:40－80:20)洗脱进行进一步纯化，干燥后得到另一批标题化合物(140mg,21%).MS(m/z):465(M+1).
实施例7
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯盐酸盐
将浓氯化氢在乙酸乙酯中的溶液(7.91mL)加入到(1R，2S，4R,5R,6R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯(0.48g,0.79mmol)在乙酸乙酯(7.91mL)中的溶液中。将得到的混合物于室温搅拌过夜。通过将氮气通入反应混合物而除去氯化氢。浓缩，将得到的无色油状物在40℃在真空干燥箱中干燥过夜。将物质再溶于水，在冷藏箱中放置48小时，冷冻干燥，得到标题化合物(379mg,89%).MS(m/z):501(M+1),523(M+23).
实施例8
双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S,4R,5R,6R)-,一水合物
在搅拌下向纯水(28.0kg)中加入(1R,2S，4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸(11.05kg)。在低于50℃的温度下将盐酸(5N,8.5kg)加入到混合物中。在50℃-55℃将混合物加热1.5-2.0小时。将混合物冷却至15℃-25℃。通过滴加氢氧化铵(25%,4.8kg)并维持温度在45℃-50℃将pH调整至9。然后加入乙醇(34kg)，冷却至20℃-25℃。在单独的容器中，加入纯水(6.5kg)、精滤无水乙醇(45kg)和单独制备的双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R，2S，4R,5R,6R)-,一水合物晶种(0.1kg)。将该混合物加热至45℃-50℃，然后向反应溶液中滴加氢氧化铵(精滤)。将混合物在50℃-55℃加热2-3小时，滴加无水乙醇(72kg)，维持温度在50℃-55℃。在氮气罩中使反应混合物温度达到40℃-45℃达1-1.5小时。将混合物冷却至30℃-35℃，在该温度下维持1-1.5小时。将混合物冷却至20℃-25℃，仍然在氮气罩中维持该温度3-4小时。过滤沉淀，用纯水/乙醇(1:10)冲洗滤饼。在50℃-55℃真空干燥滤饼，得到标题化合物，为白色固体(6.82kg).MS(m/z):391(M+1)
在装配有CuKα源和Vantec检测器的在35kV和50mA操作的Bruker D4 Endeavor X-射线粉末衍射计上得到结晶固体的X-射线粉末衍射(XRD)图。在4°-40°2θ扫描样品，步长为0.009°2θ。将干燥粉末装填在石英试样器上，用载玻片获得光滑表面。在环境温度和相对湿度下采集晶体形式衍射图。在本案中，±0.22θ的峰位变异考虑了可能的变化而不妨碍所示晶体形式的明确鉴定。可以基于区别峰(以°2θ为单位)、通常是更显著的峰的任意独特组合进行晶体形式的证实。基于在2θ为8.85和26.77度的NIST 675标准峰调整在环境温度和相对湿度下采集的晶体形式衍射图。
因此，样品化合物的晶体形式的特征是采用CuKa照射的XRD图具有下表1中所述的衍射峰(2θ值)、特别是具有在18.61的峰连同一个或多个选自21.07、15.34、14.74和19.20的峰；其中衍射角的限差为0.2度。
表1：实施例8的X-射线粉末衍射峰
mGlu受体是调节神经元兴奋性的G蛋白偶联受体。更具体而言，改变的谷氨酸神经递质已经与精神分裂症相关，但所有通常处方上开出的抗精神病药都作用于多巴胺受体。多项研究支持II组mGlu受体(包括mGlu2和/或mGlu3)活化可用于治疗精神分裂症。具体而言，近期数据显示mGlu2/3受体激动剂具有抗精神病特性并且可以提供精神分裂症治疗的新的供选项(Patil等人,Nature Medicine(2007)13(3),1102-1107)。研究显示：mGlu2/3激动剂的抗精神病活性是mGlu2介导的。研究还显示：mGlu2/3激动剂具有抗焦虑、抗抑郁和神经保护特性。因此，mGlu2激动剂可用于治疗精神障碍如双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症。
由于本发明的化合物是mGlu2激动剂，所以它们可以适于治疗上述障碍。
人mGlu2激动剂FLIPR测定
将AV-12细胞系用于这些研究，所述AV-12细胞系来源于叙利亚仓鼠成纤维细胞、稳定表达人mGlu2受体并且与大鼠谷氨酸转运蛋白EAAT1(兴奋性氨基酸转运蛋白1)和Gα15亚单位共转染。Gα15的表达使得Gi-偶联受体通过磷脂酶C途径进行信号传导，导致能够通过荧光钙响应测定法测定受体活化。将细胞系通过在补充有5%透析胎牛血清、1mM丙酮酸钠、10mM HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸)、1mM L-谷氨酰胺和5μg/mL杀稻瘟素的具有高葡萄糖和盐酸吡哆醇的Dulbecco’s ModifiedEagle’s培养基(DMEM)(所有介质购自Invitrogen)培养进行维持。每两周用不含酶的解离溶液(Chemicon S-004-B)使汇合的培养物传代。在测定前24小时收集细胞，使用Matrix Well-Mate细胞接种器以85,000(mGlu2)或115,000(mGlu3)个细胞/孔将细胞分配入96-孔黑壁聚-D-赖氨酸-包被的培养板(BD BioCoat #354640)中的仅含有250(mGlu2)或125(mGlu3)μML-谷氨酰胺(新鲜加入)的培养基中。
在添加化合物前后使用Fluorometric Imaging Plate Reader(FLIPR,Molecular Devices)监测胞内钙水平。测定缓冲液由补充了20mM HEPES的Hank缓冲盐溶液(HBSS；Sigma)组成。除去培养基，将细胞与8μMFluo-3AM(Molecular Probes,F-1241；50μL/孔)一起在测定缓冲液中在25℃温育90分钟。除去染料溶液，用新鲜测定缓冲液替代(50μL/孔)。进行对激动剂谷氨酸(Fisher A125-100)而言产生11-点浓度响应曲线(在 10μM开始的3X稀释)的单一添加FLIPR测定，然后进行各实验以证实典型EC50响应。使用Prism v4.03(GraphPad软件)分析结果。在单一添加FLIPR测定中使用10-点浓度响应曲线、应用在25μM终浓度开始的3X稀释测试本发明的化合物。本发明的化合物溶于0.1N NaOH中作为10mM储备液，于-20C贮存。将它们通过3-倍稀释顺序稀释入测定缓冲液中。在FLIPR仪器上读取起始5-秒荧光读数后，将本发明的化合物加入到细胞培养板中(50μL/孔)。在前30秒每秒采集数据，然后每隔3秒采集数据，总计90秒，以检测激动剂活性。最大响应定义为ECmax(100μM谷氨酸)诱导的响应。化合物效应测定为：最大峰高度减去最小峰高度，单位为相对荧光单位(RFU)，针对在没有谷氨酸存在下测定的基础荧光校正。使用单一培养板进行测定。激动剂效应定量为化合物单独诱导的刺激相对于最大谷氨酸响应的百分比。使用4-参数逻辑曲线拟合程序(ActivityBase v5.3.1.22)将全部数据计算为相对EC50。
在基本如上所述运行的hmGlu2 FLIPR测定中测定实施例1的化合物具有23.0nM±3.9的EC50(n=5,误差计算为SEM)。该结果显示实施例1(对实施例2－8而言的活性化合物)是mGlu2激动剂。在基本如上所述运行的hmGlu2 FLIPR测定法中测定的如WO9717952中所述的化合物1SR,2RS，4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(苯基硫基)-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸具有>25,000nM的EC50。
苯环利定(PCP)-诱导的大鼠过度运动活动的逆转
施用NMDA受体拮抗剂如氯胺酮或苯环利定(PCP)在人中产生了与在精神分裂症患者中观察到的那些症状类似的拟精神病药物样效应。活性剂逆转NMDA拮抗剂的运动刺激效应的能力通常用作精神病动物模型，显示了用于检测药物对于精神分裂症和双相性精神障碍的临床效力的良好的预测效度。
通过将各雄性Sprague-Dawley大鼠(Harlan,印第安纳波利斯,IN)放入45x25x20cm尺寸的透明塑料动物箱笼中来监测运动活动，在所述动物箱笼中有1cm深的木屑作为垫料，笼顶具有金属架。运动监测器(KinderScientific)由高5cm的以8x4模式排列的12条红外线的矩形支架(或15x7模式的22条红外线的高密度集合)和高15cm的第二个支架(用于确定饲养行为)组成。将动物箱笼放入这些支架内部，其中支架在隔离室内的3尺高的桌面上。在给予5mg/kg攻击剂量的苯环利定(PCP)之前30分钟，给予0.3-10mg/kg范围的本发明的化合物(腹膜内途径(i.p.),非前药)。在给予5mg/kg攻击剂量的PCP前4小时，在禁食过夜的大鼠中给予0.3-30mg/kg范围的本发明的化合物(口服途径,前药)。在测试当天，将大鼠放入测试笼中，使其适应30分钟，然后进行PCP攻击；在PCP给药后另外监测大鼠60分钟。
使用GraphPad Prism(圣地亚哥,CA.USA)进行数据分析和ED50计算。功效分析已经确定：对于监测治疗差异，每组需要8-10只大鼠以具有适当的统计功效(功效=0.8)。对总计60分钟的运动活动进行单向方差分析(ANOVA)与因果Dunnett’s多重比较检验。对每个剂量的百分比逆转变换数据采用非线性回归曲线拟合进行ED50计算。
在基本如上所述运行的该测定中测得实施例1的化合物具有1.23mg/kg(i.p.)的ED50。在基本如上所述运行的该测定中测得实施例2和3的化合物分别具有2.94mg/kg(p.o.)和5.46mg/kg(p.o.)的ED50。这些结果证实本发明范围内的化合物对于精神分裂症和双相性精神障碍而言是有用的药物。
苯环利定(PCP)-诱导的小鼠过度运动活动的逆转
采用小鼠代替大鼠并且进行下文指出的变化，基本上如上文提供的苯环利定(PCP)-诱导的大鼠过度运动活动的逆转测试那样运行这种苯环利定(PCP)-诱导的小鼠过度运动活动的逆转。
通过将各雄性ICR(CD-1)小鼠(Harlan,印第安纳波利斯,IN)放入45x25x20cm尺寸的透明塑料动物箱笼中来监测运动活动，在所述动物箱笼中有0.5cm深的木屑作为垫料，笼顶具有塑料盖。运动监测器(KinderScientific)由高2.5cm的以8x4模式排列的12条红外线的矩形支架(或15x7模式的22条红外线的高密度集合)组成。将动物箱笼放入这些支架内部，其中支架在隔离室内的3尺高的桌面上。在给予7.5mg/kg攻击剂量的苯环利定(PCP)之前30分钟，给予通常在0.3-30mg/kg范围的本发明的化合物(腹膜内途径,非前药)，但是也可以使用更高的剂量。在测试当天，将小鼠放入测试笼中，使其适应45分钟，然后进行PCP攻击；在PCP给药后另外监测小鼠60分钟。
功效分析已经确定：对于监测治疗差异，每组需要7-8只小鼠以具有适当的统计功效(功效=0.8)。
在10mg/kg单剂量实验中，在基本如上所述运行的该测定中测得实施例1的化合物对PCP引起的移动产生了78±9%的抑制(i.p.)。在多剂量实验中，在基本如上所述运行的该测定中测得实施例1的化合物在10mg/kg剂量下对PCP引起的移动产生了81±5%的抑制(i.p.)。这些结果证实本发明范围内的化合物对于精神分裂症和双相性精神障碍而言是有用的药物。在基本如上所述运行的该测定中测定的化合物1SR,2RS,4SR,5SR,6SR-2-氨基-4-(苯基硫基)-双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸在10mg/kg单剂量实验中对PCP引起的移动产生了18±11%的抑制(i.p.)，在10mg/kg剂量的多剂量实验中对PCP引起的移动产生了5±10%的抑制(i.p.)，在100mg/kg剂量的多剂量实验中对PCP引起的移动产生了19±8%的抑制(i.p.)。
应激诱导的大鼠过热的减弱
过热，即核心体温升高，是在多种哺乳动物、包括人中已经被可靠地证实响应于应激的一般现象。在许多焦虑症中，过热作为病状的一部分出现并且被视为是疾病的症状。减弱动物中应激诱导的过热的化合物据信可用于治疗人的焦虑症。广泛性焦虑症是可以用这类化合物治疗的该类障碍的一个实例。用于分析应激诱导的过热的常规和最低限度侵害的方法是通过直肠温度计测量体温和应激诱导的体温增加。测试了体重为275–350g的雄性Fischer F-344大鼠(Harlan,印第安纳波利斯,IN,USA)。所有动物单独圈养，随意取食和饮用自来水，在12小时亮/暗周期(在06:00光照)中维持。在实验前将动物禁食约12-18小时，实验在光照期间中进行。在实验前两小时通过腹膜内(i.p.,非前药)或口服(p.o.,前药)给药途径给予大鼠1mL/kg的剂量体积。以0.3、1、3和10mg/kg(i.p.)和4.13、13.78和41.35mg/kg(p.o)的剂量给予本发明的化合物。这些口服剂量分别相当于3、10和30mg/kg活性药物物质剂量。在这些研究中所用的溶媒是添加了足够的NaOH以达到pH5-7的盐水。已经在临床前模型中证实有强的抗焦虑样活性的mGluR5拮抗剂MTEP(3-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙炔基]吡啶)用作对比物(5mg/kg,i.p.途径,溶于水)。给药后立即将大鼠放回到它们的圈养笼中，实验者关闭光照并离开房间。在1小时预处理期的剩余时间，给药室保持黑暗。
在预处理期后，将大鼠各自带入光照的相邻室，其中通过插入用矿物油润滑的直肠探头测定基线体温。采用具有PHYSITEMP大鼠直肠探头(Physitemp Instruments Inc.,Clifton,NJ,USA)的PHYSITEMP微探头温度计评价体温。将探头插入直肠约2cm以测定核心体温(它是基线体温,T1,以摄氏度计)。10分钟后记录第二次体温测量值(T2)。体温差(T2–T1)定义为应激诱导的过热响应。将本发明的化合物相对于溶媒响应而言使应激诱导的过热响应减少35%的剂量定义为T35剂量。
在基本如上所述运行的该测定中测得实施例1的化合物具有1.27mg/kg(i.p.)的T35。在基本如上所述运行的该测定中测得实施例2的化合物具有16.2mg/kg(p.o.)的T35。这些结果证实本发明范围内的化合物对于焦虑症而言是有用的药物。更具体而言，本发明范围内的化合物对于广泛性焦虑症而言是有用的药物。
啮齿动物的强迫游泳试验
啮齿动物强迫游泳试验测定是充分表征的，其显示出用于检测现有的重症抑郁性障碍药物的抗抑郁样活性的良好预测效度。在本测定中，具有推定的抗抑郁样活性的机理在短暂的、不可避免的强迫游泳发作中降低了不动性。
使用小鼠(雄性,NIH-瑞士小鼠,20-25g,Harlan Sprague-Dawley,印第安纳波利斯,IN)和大鼠(雄性,Sprague-Dawley大鼠,250-350g,HarlanSprague-Dawley,印第安纳波利斯,IN)进行强迫游泳试验。将小鼠放入充入22-25℃水至6cm的澄明塑料圆筒(直径10cm；高25cm)达6分钟。在6分钟试验的最后4分钟过程中记录不动时间。类似地处理大鼠，但是澄明塑料圆筒的尺寸更大(直径18cm；高40cm)，充入水(22-25℃)至16cm深，达15分钟。另外，小鼠接受单次强迫游泳；大鼠接受两次间隔24小时的5-分钟实验期(仅在第2天记录数据)。在测试前60分钟使用腹膜内给药(1、3或10mg/kg)在小鼠中测试实施例1的化合物。在口服给药后在大鼠中测试实施例2的化合物(1.4、4.1或13.8mg/kg；相当于1、3或10mg/kg活性等效物)。在第一次强迫游泳后5分钟和在第2天试验期前120分钟给予实施例2。丙米嗪用作这些研究的阳性对照。用水溶媒配制化合物，其中向实施例1和实施例2中加入最少量NaOH。化合物是澄清溶液的形式。不动(定义为仅仅保持受试对象的头在水上所必需的运动)所花费的时间是依赖性度量，由对受试对象的药物治疗设盲的观察者记录。通过α水平设定在0.05的因果Dunnett’s检验分析数据。最常用小鼠模式的强迫游泳试验。计算ED60值(相对于溶媒对照而言60%的不动量)以评估测试化合物的效力。在这些试验条件下，大鼠不像小鼠那样反应强烈，相对于阳性对照丙米嗪的统计学显著性和最大效力用于评价治疗响应。
在基本如上所述运行的该测定中测定实施例1，实施例1在小鼠中产生了显著的抗抑郁样效应(F4,39=9.9,p<0.0001)。ED60是10.5mg/kg，最大效应是在10mg/kg剂量下相对于溶媒对照水平而言61%的溶媒不动水平。在本研究的4次单独的重复试验中，平均ED60(±平均值的标准误差)是6.1±2.5mg/kg，最大效应是49.5±11.5%的溶媒处置不动水平。作为对比，抗抑郁药丙米嗪在多次研究中的效应是8.6±1.2mg/kg(ED60)和39±1.2%的溶媒不动水平。在大鼠中，在基本如上所述运行的该测定中测定实施例2，实施例2在给予4.1和13.8mg/kg后显著降低了不动时间[F(4,29)=14.72,p<.0001]。实施例2的最大效应将不动降至溶媒处置大鼠的68%。作为对比，30mg/kg丙米嗪将不动降至溶媒对照的70%。这些结果证实本发明范围内的化合物对于抑郁而言是有用的药物。
体外PepT1 GlySar抑制筛选和IC 50 测定
建立PepT1测定以检查氨基酸前药化合物与肠吸收转运蛋白PepT1相互作用的能力。
使来源于人肠的HeLa细胞(美国典型培养物保藏中心(American TypeCulture Collection))在含有10%胎牛血清(FBS)、0.1mM非必需氨基酸(NEAA)和100个单位/mL青霉素与100μg/mL链霉素的Hyclone培养基(Invitrogen,目录号SH30243)中在37℃和5%CO2湿气中生长。该细胞系用于至多40次传代，然后弃去。将1ml小瓶中的冷冻细胞在水浴中融化1-2分钟，在37℃加入到5mL细胞培养基中。给每个T-烧瓶装入8.5mL新鲜培养基和1.5mL细胞储备液。在1周期间使细胞传代2次。这通过用10mL磷酸缓冲盐水-乙二胺四乙酸(PBS-EDTA)冲洗烧瓶、加入2mL胰蛋白酶2-5分钟以脱离细胞和加入8mL新鲜培养基以进一步抑制胰蛋白酶活性来进行。每个新烧瓶装入8.5mL新鲜培养基与1.5mL细胞储备液的组合，以得到1:6细胞稀释液。将细胞在37℃温育至备用于摄取研究。
在转染操作前1天将在T-烧瓶中达到70-80%汇合的细胞铺板。用PBS-EDTA和胰蛋白酶处理具有细胞储备液的烧瓶以使细胞脱离，从该点使用转染培养基。转染培养基由Dulbecco’s Modified Eagle培养基(DMEM)+NEAA组成。向各孔加入0.5mL细胞混合物(1.3x105是预期的细胞浓度)，将细胞于37℃温育过夜。测定前24小时，用PEPT1转染细胞。通过混合600μL不含血清的转染培养基、18μL FuGene6(Roche Diagnostics)和11μgPepT1 DNA制备转染混合物。将转染试剂-DNA复合物温育20分钟，将24μL试剂-DNA复合物加入到各孔中。
如以前所公开的那样(Zhang等人.2004.J.Pharm.Exper Ther.310:437-445)，在转染后24小时在24-孔培养板中培养的细胞中测定PEPT1-介导的[甘氨酰基-1-2-14C]甘氨酰肌氨酸(GlySar)摄取活性的抑制。为了测定本发明的化合物抑制[14C]Gly-Sar摄取的能力，在5μM[14C]Gly-Sar(Moravek Biochemicals)和20μM冷Gly-Sar的存在下、在pH6.0摄取培养基中将前药化合物与5mM的80－90%汇合PepT1瞬时转染的HeLa细胞一起温育。摄取培养基由140mM NaCl、5.4mM KCl、1.8mM CaCl2、0.8mMMgSO4、5mM葡萄糖、25mM三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液(TRIS)组成。然后使用2-(N-吗啉代基)乙磺酸使溶液达到pH 6.0。温育体积是500μL，于室温进行3分钟。为了在温育时间结束时终止摄取，从细胞单层中吸取出摄取培养基，将500μL冰冷PBS加入到各孔中。用不含Ca+2和Mg+2的500μL室温PBS将细胞洗涤3次。然后用300μL 1% Triton X100 H2O溶液裂解细胞。取出200μL等分试样，通过液体闪烁计数测定放射性以测定各温育孔中存在的[14C]Gly-Sar。建立无抑制的对照，就该对照而言计算各前药的抑制百分数。各实验中平行进行阴性对照(甘氨酸)和两组阳性对照(头孢羟氨苄和头孢氨苄)以显示测定系统的存活率。具有等于或优于头孢氨苄的GlySar摄取抑制的前药化合物被认为是可接受的。对甘氨酸而言平均值±标准偏差是10.1±9.5%(n=19)，对头孢羟氨苄而言是53.2±13.2%(n=19)，对头孢氨苄而言是37.5±14.7%(n=18)。
就PepT IC50测定而言，将前药化合物在5μM[14C]Gly-Sar和20μM冷Gly-Sar的存在下、在浓度范围(0.0625－25mM)下进行温育。温育和取样方法严格地与上述PepT1筛选相同。对各个前药化合物浓度评价了[14C]Gly-Sar摄取数据，计算了IC50值。
在基本如上所述运行的该测定中测得实施例2、3、4和5在5mM分别具有38%(n=3,SD=18.4)、51%(n=1)、32%(n=1)和44%(n=1)的hPepT1[3H]Gly-Sar摄取抑制。在基本如上所述运行的该测定中测得实施例2和3的化合物分别具有1.84mM(SE=0.42)和5.36mM(SE=1.69)的hPepT1[3H]Gly-Sar摄取抑制IC50。这些结果证实本发明范围内的氨基酸前药化合物通过PepT1转运蛋白口服吸收。
体外前药肠水解测定
从Celsius In Vitro Technologies(Baltimore,MD)获得冷冻的人十二指肠匀化物(1:2组织:缓冲液比，使用100mM Tris磷酸盐缓冲液,pH 7.4)，其不含苯甲基磺酰氟(PMSF)和EDTA。
每批人十二指肠获自单一供体，将肠进行刮擦，将切片单独冷冻。所有原始组织采集在4℃进行并立即在-70℃冷冻。在临用前将人肠匀化物融化并在100mM PBS缓冲液(pH 7.4)中稀释至0.5mg/mL的蛋白质终浓度。
在96-孔培养板中进行温育，所有前药化合物每天一式两份进行。用水制备1mM浓度的前药化合物储备液。将200μL 0.5mg/ml肠匀化物的等分试样和196μL 100mM PBS缓冲液放入37℃水浴中的96-孔培养板中。使用96-孔移液器将4μL 1mM前药溶液转入匀化物中。在添加前药化合物后即刻(0时)和温育1小时后，使用自动化一次性同时96-孔移液器取出50μL温育混合物样品，直接加入到含有100ng/ml内标的200μL甲醇淬灭溶液中。然后在10℃以3500rpm将样品离心5分钟。将上清液(200μL)转至最终的96孔PCR培养板，密封用于通过LC/MS/MS进行分析。
在具有Analyst 1.4.2版、TurboIonSpray、正电离和选择性反应检测(SRM)的Sciex API 4000四极质谱仪上采用LC/MS/MS检测测定温育混合物中本发明的水解化合物的浓度。在环境温度下使用Waters(20x2.1mm,5μM)HPLC柱，流速为1.0mL/min。流动相梯度为0.1%流动相A至99%流动相A。流动相A是1000:5水:六氟丁酸，流动相B是1:1甲醇:冰醋酸。
由标准曲线确定肠温育混合物中本发明的水解化合物的浓度，所述标准曲线是通过在10μM开始在100mM PBS pH 7.4中重复2倍稀释、然后用与样品相同的甲醇内标溶液淬灭来制备的。使用 计算平均值和标准偏差。水解量测定为相对于所加入的前药化合物浓度而言形成的化合物的摩尔百分比。阳性对照内标前药化合物A水解为内标化合物药物A在每个批次中平均为75.3%(n=20)。然后相对于内标化合物药物A的形成将最终值进行标准化。
在基本如上所述运行的该测定中测得实施例2、3、4、5和6的化合物具有的相对于内标前药化合物A的人肠水解分别为61%(n=3,SD=11.1)、53%(n=3,SD=11.9)、45%(n=1)、35%(n=2；34.1,35.2)和2%(n=1)。这些结果显示本发明范围内的前药化合物在人肠中水解。
体外人肝S-9匀化物水解测定
肝S9级分获自Xenotech LLC(Lenexa,MO)。该批次来自2个供体池，1个是雄性，1个是雌性。使用由4℃50mM Tris pH 7.4和150mM氯化钾组成的不含EDTA的匀化缓冲液制备和稀释肝S9级分。在37℃在肝匀化物中将前药化合物温育2小时，然后通过LC/MS/MS测定化合物浓度。氯吡格雷水解成氯吡格雷羧酸被用作测定阳性对照。
以96-孔模式进行温育，所有前药化合物每天一式两份进行。用水制备1mM浓度的前药化合物储备液。用100mM PBS缓冲液(pH7.4)将人肝S9级分稀释成0.5mg/ml的最终蛋白质浓度。
将200μL 0.5mg/ml人肝S-9匀化物的等分试样和196μL 100mM PBS缓冲液放入37℃水浴中的96-孔培养板中。使用96-孔移液器将4μL 1mM前药溶液转入匀化物中。为了确保不由于化学不稳定性而发生水解，还将前药化合物与单独的PBS缓冲液、不与肝S-9一起温育。在添加前药化合物后即刻(0时)和温育1小时后，使用自动化一次性同时96-孔移液器取出50μL温育混合物样品，直接加入到含有100ng/ml内标的200μL甲醇淬灭溶液中。然后在10℃以3500rpm将样品离心5分钟。将上清液(200μL)转至最终的96孔PCR培养板，密封用于通过LC/MS/MS进行分析。
在Sciex API 4000,Analyst 1.4.2版、TurboIonSpray、正电离和选择性反应检测(SRM)上对温育期间形成的化合物通过LC／S/MS进行定量。所用的HPLC柱是环境温度下的Waters(20x2.1mm,5μM)，流动相的流速为1.0mL/min。流动相A是1000:5水:六氟丁酸，流动相B是1:1甲醇/冰醋酸。由99.9/0.1的流动相A/B之比开始和以1/99结束应用流动相梯度。
由标准曲线确定温育混合物中水解化合物的浓度，所述标准曲线是通过在10μM开始在100mM PBS pH 7.4中重复2倍稀释、然后用与样品相同的甲醇内标溶液淬灭来制备的。使用计算平均值和标准偏差。最终值表示为相对于所加入的前药化合物浓度而言形成的化合物的摩尔百分比。氯吡格雷水解为氯吡格雷羧酸被用作阳性对照，平均为73.0%(n=27)。
在基本如上所述运行的该测定中测得实施例2、3、5、6和7的化合物具有的人肝S9水解分别为1%(n=1)、8%(n=1)、0.4%(n=1)、9%(n=2；4.4,13.6)和29%(n=1)。这些结果证实本发明范围内的前药化合物在人肝中水解。
数据证实：本发明范围内的氨基酸前药化合物抑制PepT1底物GlySar的摄取与头孢羟氨苄和头孢氨苄(Zhang等人,2004.JPET 310:437-445)一样好或优于它们，这是人通过PepT1转运蛋白进行口服吸收的预示。除前药化合物吸收外，前药化合物在进入体内时水解产生活性化合物也是必需的。本发明的体外水解研究显示：本发明范围内的氨基酸前药化合物可以被人肠水解。二酯前药化合物的水解在人肝匀化物中发生证实本发明范围内的二酯前药化合物在口服接触后在人体内水解。这些数据共同预示：本发明范围内的氨基酸前药化合物和二酯前药化合物在人体内水解。

Claims (23)

1.下式的化合物，或其可药用盐：
其中
R1是氢，R2是氢，且R3是氢；
R1是氢，R2是(2S)-2-氨基丙酰基，且R3是氢；
R1是氢，R2是(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基，且R3是氢；
R1是氢，R2是(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基，且R3是氢；
R1是氢，R2是2-氨基乙酰基，且R3是氢；
R1是苄基，R2是氢，且R3是苄基；或
R1是(2-氟苯基)甲基，R2是氢，且R3是(2-氟苯基)甲基。
2.权利要求1的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
3.权利要求2的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸。
4.权利要求1的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用
盐。
5.权利要求4的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。
6.权利要求1的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
7.权利要求6的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基硫基-丁酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。
8.权利要求1的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
9.权利要求8的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[[(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酰基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。
10.权利要求1的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸或其可药用盐。
11.权利要求10的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸盐酸盐。
12.权利要求1的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯或其可药用盐。
13.权利要求12的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸二苄酯。
14.权利要求1的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯或其可药用盐。
15.权利要求14的化合物，为(1R,2S,4R,5R,6R)-2-氨基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸双[(2-氟苯基)甲基]酯盐酸盐。
16.化合物，为双环[3.1.0]己烷-2,6-二甲酸,2-[[(2S)-2-氨基-1-氧代丙基]氨基]-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)-,一铵盐,(1R,2S,4R,5R,6R)-,一水合物。
17.药物组合物，包含权利要求1-16任一项的化合物和可药用的载体或赋形剂。
18.权利要求1-16任一项的化合物在制备用于治疗选自双相性精神障碍、精神分裂症、抑郁和广泛性焦虑症的精神障碍的药剂中的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述的精神障碍是双相性精神障碍。
20.权利要求18的用途，其中所述的精神障碍是精神分裂症。
21.权利要求18的用途，其中所述的精神障碍是抑郁。
22.权利要求18的用途，其中所述的精神障碍是广泛性焦虑症。
23.药物组合物，包含权利要求1-16任一项的化合物连同可药用载体和任选的其它治疗成分。
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