WO2006001498A1 - （ｚ）－１－フェニル－１－ジエチルアミノカルボニル－２－ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention is an intermediate for the production of (Z) -1 monophenyl 1-jetylaminocarbonyl-2-aminomethylcyclopropane hydrochloride useful as an antidepressant, (Z) 1 1
- This invention relates to a process for producing 1-jetylamino-powered ponyl-2-hydroxymethyl cyclopropane.
- EP0747348A includes a step of preparing lithium jetylamide by a reaction of butyllithium and jetylamine, and the raw material 2-oxo 1-phenyl 2-oxabicyclo [3 1.0] Hexane and this lithium jetylamide are reacted to form the target compound.
- a process for the preparation of (Z) -1 monophenyl 1-jetylaminocarbonyl-2-hydroxymethyl cyclopropane is described.
- butyllithium requires a reaction at an ultra-low temperature (-78 ° C) in an inert gas atmosphere such as argon, resulting in a problem that the operation procedure becomes complicated. .
- butyllithium is an expensive reagent, and it was an economic problem to use this method for industrial production.
- USP5034541 includes a process of forming a complex of aluminum chloride, which is a leucine acid, and amine, and 2-oxo-1,1-phenyl-1,3-oxabicyclo [ 3. 1. 0] Hexane and this complex are reacted, and then the target compound (Z) — 1-phenyl-1-jetylaminocarbonyl 2— A process for producing hydroxymethyl cyclopropane is described.
- This method has a safety problem because it requires a halogen-based solvent having high toxicity to the human body such as dichloroethane.
- the present invention aims to solve the above problems, and its purpose is:
- the present invention is as follows.
- ⁇ 2> The method according to ⁇ 1>, wherein the reaction is carried out in a solvent.
- ⁇ 3> The method according to ⁇ 1>, wherein the alkali metal alkoxide is sodium methoxide or potassium methoxide.
- ⁇ 4> The method according to ⁇ 2>, wherein the alkali metal alkoxide is sodium methoxide or potassium methoxide.
- the amount of jetylamine is 2-oxo-1-1-phenyl-3-oxabicyclo [3. 1. 0] hexane 1 to 10 g equivalents per 1 g equivalent 1> to ⁇ 5> The method described in 1.
- the amount of the alkali metal alkoxide is 1 to 5 g equivalent to 1 g equivalent of 2-oxo- 1 _phenyl 2-3-oxabicyclo [3. 1. 0] hexane ⁇ 1> The method according to any one of 6>.
- the method of the present invention comprises, for example, mixing 2-oxo-1, 1-phenyl, 3-oxabicyclo [3. 1. 0] hexane, jetylamine, and an alkali metal alkoxide in a solvent. It can be carried out. The order of addition is not limited and may be performed sequentially or simultaneously.
- the amount of jetylamine is usually 1 to 10 g per 1 g equivalent of 2-oxo-1-phenol-2-oxabicyclo [3. 1. 0] hexane. Preferably, it is 2 to 4 g equivalent.
- alkali metal alkoxide used in the present invention examples include an alkali metal salt of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms such as lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, lithium ethoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide. Sid, sodium t-butoxide, potassium t-butoxide, etc. Is sodium methoxide or potassium methoxide, particularly preferably sodium methoxide.
- the amount of the alkali metal alkoxide is usually from 1 to 2 gs of 1-hexo-1-monophenyl-3-oxabicyclo [3. 1. 0] hexane. 5 g equivalent, preferably 1.5-4 g equivalent.
- the form of the alkali metal alkoxide is not particularly limited. For example, it may be used in the form of a solid or in the form of a solution.
- a solution of an alcohol solvent corresponding to the alkali metal alkoxide to be used can be mentioned (for example, sodium methoxide in methanol). This alcohol solvent is included in the reaction solvent.
- the present invention is performed, for example, in a solvent.
- the type of solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Examples thereof include alcohol solvents such as methanol and ethanol, aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, and saturated hydrocarbon solvents such as hexane and heptane. . These solvents can be used alone or in combination of two or more.
- the amount of the solvent is usually from 1 to 10 ml, preferably from 3 to 5 ml, based on 2-oxo-1 1-phenyl 2-3-oxabicyclo [3. 1. 0] hexane.
- the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 20 to 80 ° C., particularly preferably 20 to 30 ° C.
- the reaction time varies depending on the reaction amount, but is usually 3 to 3 0 hours.
- the target compound is obtained by any or a combination of purification methods known in the art such as extraction with a solvent, silica gel column chromatography, high performance liquid chromatography, vacuum distillation, recrystallization and the like (Z ) — 1-Phenol, 1-Getamino-Lupol, 2-Hydroxymethylcyclopropane can be collected.
- the obtained (Z) _ 1-phenol 1-jetylamino-powered sulfonyl-2-hydroxymethylcyclopropane can be obtained, for example, by the method described in EP0747348A above.
- the drug (Z) can be derivatized into 1-phenyl-1-jetylamino strength 2-aminomethyl cyclopropane hydrochloride.
- reaction solution was added dropwise to a mixed solution of 27.5% aqueous acetic acid (103.5 g) and toluene (50 ml), followed by liquid separation to remove the aqueous layer, and the remaining organic The layer was washed with brine and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The obtained solution was dried under reduced pressure to obtain 30.4 g of the title compound as pale yellow crystals. Yield 87.0%
- the method of the present invention uses an alkali metal alkoxide, it is more economical than the conventional method using expensive ptyllithium. Furthermore, the method of the present invention is safer than conventional methods because it does not use a halogen-based solvent that is highly toxic to the human body.
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Abstract
本発明は、２−オキソ−１−フェニル−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンをジエチルアミンと、アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させることを含む（Ｚ）−１−フェニル−１−ジエチルアミノカルボニル−２−ヒドロキシメチルシクロプロパンの製造方法を提供する。
Description
明 細 書
( Z ) — 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキシメチルシク 口プロパンの製造方法
技術分野
本発明は、 抗うつ剤として有用な （Z ) — 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノカル ポニルー 2—アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を製造するための中間体である、 ( Z ) 一 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキシメチルシク 口プロパンの製造方法に関する。
背景技術
( Z ) 一 1一フエ二ルー 1一ジェチルァミノカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチルシ クロプロパンは、 セロトニン ·ノルアドレナリン再取り込み阻害活性を有する抗うつ 剤として知られている ( Z ) 一 1—フエニル— 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2 -- アミノメチルシクロプロパン塩酸塩を製造するための中間体として使用されている。 従来より、 （Z ) — 1一フエニル— 1—ジェチルァミノカルボ二ルー 2—ヒドロキ シメチルシクロプロパンを合成するために、 2—ォキソ一 1一フエ二ルー 3—ォキサ ビシクロ [ 3 . 1 . 0 ] へキサンとジェチルァミンとを、 ブチルリチウム （例えば、 EP0747348A； Shuto, S. et al.， Journal of Medicinal Chemistry, 1995年，第 38巻， p. 2964- 2968； Shuto, S. et al., Journal of Organic Chemistry, 1996年，第 61巻,第 3号， p. 915-923； 周東 智ら， 有機合成化学協会誌， 1997年,第 55巻,第 10号, p. 868-876； Shuto, S. et al., Tetrahedron Letters, 1996年，第 37巻，第 5号, p. 641-644参照） または塩化アルミ二 ゥム （例えば、 USP5034541) の存在下で反応させる方法が報告されている。
ブチルリチウムを使用する方法として、 例えば、 EP0747348Aには、 プチルリチウ ムとジェチルァミンとの反応によりリチウムジェチルアミドを調製する工程、 および 原料化合物である 2—ォキソ一 1—フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [ 3 . 1 . 0 ] へ キサンと、 このリチウムジェチルアミドとを反応させる工程によって、 目的化合物で
ある （Z) — 1一フエ二ルー 1—ジェチルァミノカルボニル— 2—ヒドロキシメチル シクロプロパンを製造する方法が記載されている。
しかし、 ブチルリチウムを使用する方法は、 アルゴン等の不活性ガス雰囲気下で、 超低温 （― 78°C) にて反応を行う必要があり、 その結果、 操作手順が煩雑となると いう問題があった。 さらに、 ブチルリチウムは、 高価な試薬であり、 この方法を工業 的生産に使用するには経済上問題であった。
他方、 塩化アルミニウムを使用する方法として、 例えば、 USP5034541には、 ルイ ス酸である塩化アルミニウムとァミンとの錯体を形成する工程、 および原料化合物で ある 2—ォキソ一1一フエニル一3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサンと、 こ の錯体とを反応させて、 次いで、 ジェチルアミド化する工程によって、 目的化合物で ある （Z) — 1—フエニル— 1ージェチルァミノカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチル シクロプロパンを製造する方法が記載されている。
この方法は、 ジクロロエタン等の人体に対して高い毒性を有するハロゲン系溶媒を 必要とするため、 安全上の問題がある。
発明の開示
本発明は、 上記問題の解決を課題とするものであり、 その目的とするところは、
(Z) — 1—フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2—ヒドロキシメチルシク 口プロパンを、 簡便な工程で、 従来の製造方法よりもより安全かつ安価に、 高収率で 得ることが可能な製造方法を提供することにある。
本発明者らは、 上記課題を解決するために検討した結果、 本発明に至った。
すなわち、 本発明は、 以下のとおりである。
<1> 2—ォキソ一 1一フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサンを ジェチルァミンと、 アル力リ金属アルコキシドの存在下に反応させることを含む (Z) — 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—ヒドロキシメチルシク 口プロパンの製造方法。
<2> 反応が溶媒中で行われる <1>に記載の方法。
<3> アルカリ金属アルコキシドが、 ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキ シドである < 1 >に記載の方法。
<4> アルカリ金属アルコキシドが、 ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキ シドである < 2 >に記載の方法。
<5> 溶媒がメタノールである <2>またはぐ 4〉に記載の方法。
<6> ジェチルァミンの量が 2—ォキソ一 1—フエニル— 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン 1 g当量に対し 1〜10 g当量であるく 1>から <5>のいずれ'か に記載の方法。
<7> アルカリ金属アルコキシドの量が 2—ォキソ一 1 _フエ二ルー 3—ォキサビ シクロ [3. 1. 0] へキサン 1 g当量に対して、 1〜5 g当量である <1>からく 6 >のいずれかに記載の方法。
発明を実施するための最良の形態
本発明の方法は、 例えば、 溶媒中で、 2—ォキソ一 1一フエ二ルー 3—ォキサビシ クロ [3. 1. 0] へキサンと、 ジェチルァミンと、 アル力リ金属アルコキシドとを 混合することにより行うことができる。 添加する順序は、 限定されるものではなく、 順次に行ってもよいし、 同時に行ってもよい。
(Z) 一 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノカルボ二ルー 2—ヒドロキシメチルシ クロプロパンを製造するための原料化合物である 2—ォキソー 1一フエ二ルー 3—才 キサビシクロ [3. 1. 0] へキサンは公知であり、 例えば、 上記 EP0747348Aに記 載される方法等によって調製することができる。
ジェチルァミンの量は、 収率及び生産性の観点から、 2—ォキソ— 1—フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン 1 g当量に対して、 通常、 l〜10 g当 量、 好ましくは、 2〜4g当量である。
本発明において使用されるアルカリ金属アルコキシドとしては、 炭素数 1〜4のァ ルコールのアルカリ金属塩、 例えば、 リチウムメトキシド、 ナトリウムメトキシド、 カリウムメトキシド、 リチウムエトキシド、 ナトリウムェ卜キシド、 カリウムェトキ シド、 ナトリウム tーブトキシド、 カリウム t—ブトキシド等が挙げられ、 好ましく
は、 ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、 特に好ましくは、 ナトリウム メトキシドである。
アル力リ金属アルコキシドの量は、 収率及び生産性の観点から、 2—才キソ— 1一 フエニル— 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン 1 g当量に対して、 通常、 1 〜5 g当量であり、 好ましくは 1.5〜4 g当量である。
上記のアルカリ金属アルコキシドの形態は特に限定されず、 例えば、 固体の形態で 使用しても、 溶液の形態で使用してもよい。 溶液で使用する場合は、 好ましくは、 使 用するアルカリ金属アルコキシドに対応するアルコール溶媒の溶液を挙げることがで きる （例えば、 メタノール中のナトリウムメトキシド） 。 なお、 このアルコール溶媒 は、 反応溶媒に含まれる。
本発明は、 例えば、 溶媒中で行われる。 使用する溶媒の種類は、 反応を阻害しない ものであればよく、 例えば、 メタノール、 エタノール等のアルコール溶媒、 トルエン 等の芳香族炭化水素溶媒、 へキサン、 ヘプタン等の飽和炭化水素溶媒等が挙げられる。 これらの溶媒は、 単独でまたは 2種以上を組み合わせて使用することができる。
溶媒の量は、 2—ォキソ一 1一フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキ サン lgに対して、 通常、 1〜1 0m 1、 好ましくは、 3〜5m lである。
反応温度は、 通常、 0〜1 00°C、 好ましくは、 20〜8 0°C、 特に好ましくは、 20〜30°Cであり、 反応時間は、 反応量により異なるが、 通常、 3〜3 0時間であ る。
反応の終了は、 例えば原料である 2—ォキソ一 1一フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサンの消失をもって確認することができる。
反応終了後は、 例えば、 溶媒による抽出、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー、 減圧蒸留、 再結晶等の当該分野で公知の精製法のいず れかまたは組み合わせによって、 目的化合物である （Z) — 1—フエ二ルー 1—ジェ チルァミノ力ルポ二ルー 2—ヒドロキシメチルシクロプロパンを採取することが出来 る。
得られた （Z) _ 1—フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキシ メチルシクロプロパンは、 例えば、 上記 EP0747348Aに記載の方法等により、 抗うつ
薬である (Z) 一 1—フエニル— 1—ジェチルァミノ力ルポ二ルー 2ーァミノメチル シクロプロパン塩酸塩に誘導することができる。 以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明は下記の実施例に限 定されるものではない。
参考例 1 ： 2—ォキソ一 1—フエ二ルー 3—ォキサビシクロ 「3. 1. 0」 へキサ ンの製造
トルエン （26. 0 k g) および N, N，—ジメチル—2—イミダゾリジノン （9 4. 9 k g) の混合溶液に、 60 %水素化ナトリウム （27. 2 k g, 6 8 3mo 1 ) を加え、 次いで、 フエ二ルァセトニトリル （40. 2 k g, 343mo l ) を 1 0〜2 0°Cで滴下した。 2時間攪拌後、 これにェピクロルヒドリン （3 1. 7 k g, 343mo 1 ) およびトルエン （26. 0 k g) の混合物を 1 0〜 20 °Cにて滴下し、 攪拌した。 原料の消失を確認後、 メタノール （22. 0 k g) 、 水 （1 2 0. 6 k g) を加え、 洗浄分液した。
得られた有機層に 24%水酸化カリウム水溶液 （1 5 9. 1 k g) 、 テトラブチル アンモニゥム硫酸塩 （1. 1 k g) を加え、 加熱し、 還流した。 分液により有機層を 除去後、 さらにトルエン （6 9. 6 k g) 、 3 5%塩酸 （7 8. 7 k g) を加え、 6 0〜70°Cにて 2時間攪拌した。 分液後、 有機層をさらに 8 %重曹水で 2回、 水で 2 回洗浄を行い、 得られた有機層を減圧濃縮し、 淡黄色油状物の表題化合物を 40. 7 k g得た。 収率 68. 1 %
得られた 2 _ォキソ— 1一フエ二ルー 3—ォキサビシクロ 「3. 1. 0」 へキサン の油状物を冷却することにより、 結晶へと変換した。 実施例 1 ： (Z) — 1 _フエ二ルー 1—ジェチルァミノカルボ二ルー 2—ヒドロキ シメチルシクロプロパンの製造
2—ォキソ— 1 _フエニル _ 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン （2 5. 0 g, 0. 144mo 1 ) とトルエン （2 0. 0 g) の混合溶液に、 ジェチルァミン (3 1. 5 g, 0. 43 1 mo 1 ) を加え、 次いで、 2 8 %ナトリウムメトキシド/
メタノール溶液 （83. l g， 0. 43 lmo 1) を、 20〜 30 °Cにて滴下した後、 15時間攪拌した。 攪拌終了時点で、 高速液体クロマトグラフィー （HPLC：島津 製作所製 LC-10Avp、 ODSカラム 4.6mmxl50mm) により分析した反応率 は、 91. 3%であった。 攪拌終了後の反応溶液を、 27. 5%酢酸水溶液 （103. 5 g) とトルエン （50ml) の混合溶液に滴下し、 次いで、 分液を行って水層を除' 去し、 残った有機層を塩水洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 得られた 溶液を、 減圧乾固することにより、 淡黄色結晶の表題化合物を 30. 4g得た。 収率 87. 0 %
物性値： 1H-NMR(CDC13, 400MHz):d0.89(3H, t, J=7.0Hz)> 1.06(1H, dd, J=5.2, 6.4Hz)、 1.12(3H， t, J=7.0Hz)、 1.53(1H, m)、 1.63(1H, dd, J=5.2， 8.8Hz)、 3.16(1H, ddd, J=2.4, 10.0, 12.4Hz)、 3.34-3,54(4H， m)、 4.01(lH,m)、 4.71(1H, d, J=11.2Hz)、 7.21-7.32(5H, m)。 実施例 2 : (Z) 一 1一フエ二ルー 1—ジェチルァミノカルボ二ルー 2—ヒドロキ シメチルシクロプロパンの製造
2—ォキソ— 1 _フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン （5. 0 g, 0. 029mo 1 ) を用い、 28 %ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液に代 えてナトリウムメトキシド （原料に対して 3. 0当量） を使用して 60°Cで反応を行 つた以外は、 実施例 1と同じ条件と方法によって反応を実施した。 HPLCにより分 祈した反応率は、 81. 7%であった。 実施例 3 ： (Z) 一 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキ シメチルシクロプロパンの製造
2—ォキソ _1—フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン （5. 0 g, 0. 029mo 1 ) を用いて、 トルエン溶媒なしで 28%ナトリウムメトキシド ノメタノール溶液 （原料に対して 3. 0当量） を使用して 20〜30 Cで反応を行つ た以外は、 実施例 1と同じ条件と方法によって反応を実施した。 HPLCにより分析 した反応率は、 90. 8%であった。
実施例 4 : (Z) 一 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキ シメチルシクロプロパンの製造
2—ォキソ— 1一フエニル _ 3—ォキサピシクロ [3. 1. 03へキサン （5. 0 g, 0. 029mo 1) を用いて、 トルエン溶媒なしで 28 %ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 （原料に対して 1. 5当量） を使用して 60 °Cで反応を行った以外 は、 実施例 1と同じ条件と方法によって反応を実施した。 HPLCにより分析した反 応率は、 76. 2%であった。 実施例 5 ： (Z) 一 1—フエニル— 1ージェチルァミノ力ルポ二ルー 2—ヒドロキ シメチルシクロプロパンの製造
2—ォキソ一 1一フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン （5. 0 g, 0. 029mo 1 ) を用いて、 トルエン溶媒なしで 28%ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 （原料に対して 3. 0当量） を使用して 6 Otで反応を行った以外 は、 実施例 1と同じ条件と方法によって反応を実施した。 HPLCにより分析した反 応率は、 81. 7 %であった。 実施例 6 ： (Z) _ 1 _フエ二ルー 1—ジェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキ シメチルシクロプロパンの製造 ；
2—ォキソ _ 1—フエニル— 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン （5. 0 g， 0. 029mo l) を用いて、 トルエン溶媒なしで 28 %ナトリウムメトキシド Zメタノール溶液 （原料に対して 4. 0当量） を用いて 60°Cで反応を行った以外は、 実施例 1と同じ条件と方法によって反応を実施した。 HPLCにより分析した反応率 は、 74. 3%であった。 本発明の方法は、 不活性ガス雰囲気条件も、 超低温反応条件も必要としないので、 煩雑な手順を必要とする従来方法よりも簡便である。
また本発明の方法は、 アルカリ金属アルコキシドを使用するので、 高価なプチルリ チウムを使用する従来の方法よりも経済性に優れている。
さらに本発明の方法は、 人体に対する毒性の高いハロゲン系溶媒を使用しないので、 従来の方法よりも安全である。
Claims
1. 2—ォキソ— 1—フエニル一3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサンをジ ェチルァミンと、 アルカリ金属アルコキシドの存在下に反応させることを含む （Z) 一 1一フエ二ルー 1ージェチルァミノ力ルポニル— 2—ヒドロキシメチルシクロプロ パンの製造方法。
2. 反応が溶媒中で行われる請求の範囲 1に記載の方法。
3. アルカリ金属アルコキシドが、 ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシ ドである請求の範囲 1に記載の方法。 '
4. .ァルカリ金属アルコキシドが、 ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシ ドである請求の範囲 2に記載の方法。
5. 溶媒がメ夕ノールである請求の範囲 4に記載の方法。
6. ジェチルァミンの量が 2 _ォキソ— 1一フエ二ルー 3—ォキサビシクロ [3. 1. 0] へキサン 1 g当量に対し 1〜10 g当量である請求の範囲 1に記載の方法。
7. アルカリ金属アルコキシドの量が 2—ォキソ— 1—フエ二ルー 3—ォキサビシ クロ [3. 1. 0] へキサン 1 g当量に対して、 1〜5 g当量である請求の範囲 1に 記載の方法。
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