PL158144B1 - Sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chromanów i zwiazków pokrewnych PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chromanów i zwiazków pokrewnych PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL158144B1
PL158144B1 PL1988275353A PL27535388A PL158144B1 PL 158144 B1 PL158144 B1 PL 158144B1 PL 1988275353 A PL1988275353 A PL 1988275353A PL 27535388 A PL27535388 A PL 27535388A PL 158144 B1 PL158144 B1 PL 158144B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
arh
group
compounds
Prior art date
Application number
PL1988275353A
Other languages
English (en)
Other versions
PL275353A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL275353A1 publication Critical patent/PL275353A1/xx
Publication of PL158144B1 publication Critical patent/PL158144B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D241/52—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chrom anów i zwiazków pokrewnych racemicznych lub optycznie czynnych o ogólnym wzorze 1 , w którym n jest 1, X oznacza grupe C H 2 lub atom tlenu, X 1 oznacza grupe C H 2 lub atom tlenu, Y i Y 1 oznaczaja razem atom tlenu, a pojedynczo Y ozna- cza atom wodoru, a Y 1 oznacza grupe hydroksy- lowa lub acyloksylowa, która w warunkach fizjolo- gicznych ulega hydrolizie do grupy hydroksylowej, Z oznacza grupe C H 2 lub C H C H 3, Z 1 oznacza grupe CH lub atom azotu, R oznacza grupe 2-, 3- lu b 4-pirydylowa, 2-, 3- lu b 4-chinolinowa, 1-,3- lub 4-izochinolilowa, a R 1 oznacza grupe (C 1-C8)- alkilowa lub (C 3-C8)cykloalkilowa, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 14 poddaje sie reakcji ze zwiaz- kiem o wzorze R-CH 2-X2, w których to wzorach n, X, X 1, Y, Y1, Z, Z 1, R i R 1, maja wyzej podane znaczenie, a X 2 oznacza grupe usuwalna nukleofi- lowo, w obecnosci zasady. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chromanów i związków pokrewnych, które dzięki inhibitowaniu enzymu 5-lipoksygenazy i/lub receptorów blokujących leukotrien, są użyteczne w profilaktyce i leczeniu astmy, zapalenia stawów, łuszczycy, wrzodów, zawału mięśnia sercowego i podobnych stanów chorobowych u ssaków.
Kreft i wsp., w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4661 596, opisali związki, które są dwupodstawionymi naftalenami, dihydronaftalenami lub tetralinami mającymi wzór 2, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie wiązanie podwójne, Ra oznacza grupę 2-pirydylową, 2chinolilową, 2-pirazynylową, 2-chinoksalinylową, 2-tiazolilową, 2-benzotiazolilową, 2-oksazolilową, 2-benzoksazolilową, l-alkilo-2-imidazolilową lub l-alkilo-2-benzimidazolilową, a Rb oznacza grupę hydroksylową, niższą grupę alkoksylową lub alkilową lub perfluoroalkilową. Podobnie jak związki wytwarzane sposobem według wynalazku, związki o wzorze 2 inhibitują
158 144 enzym lipooksygenazy i antagonizują skutki leukotrienu D4, a więc są użyteczne w profilaktyce i leczeniu astmy. Stosowana tu nomenklatura chemiczna jest zgodna zasadniczo z „I.U.P.A.C. Nomenclature of Organie Chemistry, 1979 Edition, Pergammon Press, New York, 1979.
Sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania racemicznych lub optycznie czynnych związków mających wzór strukturalny 1, w którym n jest 1, X oznacza grupę CH2 lub atom tlenu, X1 oznacza grupę CH2 lub atom tlenu, Y i Y1 oznaczają razem atom tlenu, a pojedynczo Y oznacza atom wodoru, a Y1 oznacza grupę hydroksylową lub acyloksylową, która w warunkach fizjologicznych ulega hydrolizie do grupy hydroksylowej, Z oznacza grupę CH2 lub CHCH3, Z1 oznacza grupę CH lub atom azotu, R oznacza grupę 2-, 3- lub 4- pirydylową, 2-, 3- lub 4-chinolilową, 1-, 3-lub 4-izochinolilową a R1 oznacza grupę (Ci-Ce)alkilową lub (C3-Ce)cykloalkilową i dopuszczalnych farmakologicznie, kwasowych soli tych związków i ich dopuszczalnych famakologicznie, kationowych soli, jeżeli związek zawiera grupę karboksylową, polegający na poddaniu związku o wzorze 14 reakcji ze związkiem o wzorze R-CH2-X2, w których to wzorach η, X, X\ Y, Y\ Z, Z\ R i R1 mają wyżej podane znacznie, a X2 oznacza grupę usuwalną nukleofilowo, w obecności zasady i ewentualnie na przekształceniu otrzymanego związku o wzorze 1 w dopuszczalną farmakologicznie, kwasową sól addycyjną, albo jeżeli otrzymany związek o wzorze 1 zawiera grupę karboksylową, to na przekształceniu go w dopuszczalną farmakologicznie sól kationową. Jako związki o wzorze 14, korzystnie stosuje się związki o wzorze 16a i 16b, w których X, X\ R1 mają wyżej podane znaczenie.
Z uwagi na łatwość wytwarzania i cenną aktywność biologiczną korzystne są związki o wzorze 1, które bez względu na znaczenie Y i Y\ mają jako podstawniki Z oznaczające grupę CH2, a Z1 oznaczające grupę CH. Korzystniejsze związki mają ponadto jako R grupę 2-pirydylową lub 2-chinolilową. Najkorzystniejsze są racemiczne lub optycznie czynne związki mające względną strukturę przestrzenną określoną wzorem 3 lub wzorem 4, najkorzystniej te racemiczne lub optycznie czynne związki o wzorze 3 lub o wzorze 4, w których to wzorach każdy X i X1 oznacza atom tlenu, R oznacza grupę 2-chinolilową, a R1 oznacza grupę izopropylową lub cykloheksylową, albo X i X1 oznaczają grupy CH2, R oznacza grupę 2-pirydylową lub 2-chinolilową, a R1 oznacza grupę n-propylową, jak również para optycznie czynnych, enancjomerycznych związków o wzorze 4, w którym każdy X i X1 oznacza grupę CH2, R oznacza grupę 2-chinolilową, a R1 oznacza n-propylową.
Wspomniane dopuszczalne farmakologicznie, kwasowe sole addycyjne obejmują, ale nie są do nich ograniczone, sole z HC1, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, kwasem metanosulfonowym, kwasem p-toluenosulfonowym, kwasem maleinowym, i kwasem bursztynowym. W przypadku tych związków o wzorze 1, które zawierają dalszy zasadowy atom azotu, będzie oczywiście możliwe tworzenie dwukwasowych soli addycyjnych (np. dwuchlorowodorków), jak również jednokwasowych soli addycyjnych. Wspomniane, dopuszczalne farmakologicznie sole kationowe obejmują, ale nie są do nich ograniczone, sole sodowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, amoniowe, Ν,Ν'-dwubenzyloetylenodwuaminowe, N-metyloglukaminowe (megluminowe), etanoloaminowe i dwuetanoloaminowe.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania ssakom, zawierają związek o wzorze 1 i dopuszczalny farmakologicznie nośnik a wywołują inhibitowanie enzymu 5-lipoksygenazy i/lub receptorów blokujących leukotrien D4 u ssaków, a dzięki temu działają profilaktycznie lub leczniczo w przypadkach astmy (zwłaszcza u ludzi), zapalenia stawów, łuszczycy, wrzodów żołądka lub zawału mięśnia sercowego.
Związki pośrednie określone są wzorem 5, w którym η, X, Z i Z1 mają wyżej podane znaczenie, Y2 i Y3jeżeli są razem wzięte, to tworzą atom tlenu, albo Y2 i Y3 jeżeli są wzięte pojedynczo, to oznaczają odpowiednio Y2 atom wodoru, a Y3 grupę hydroksylową, natomiast Ra oznacza grupę hydroksylową lub benzyloksylową.
Sposób według wynalazku jest łatwy do prowadzenia. Bez względu na izomery geometryczne (cis-trans) lub optyczne, związki o wzorze 1, w którym Y + Y1 — atom tlenu, albo Y = H, Y1 = OH, a X1= CH2 lub tlenu, wytwarza się według przekształceń chemicznych zestawionych w schematach 1,2 i 3 na rysunkach, w których symbole η, X, Z, Z, R i R1 mają wyżej podane znaczenie. Różne przekształcenia znajdujące swe odbicie na schematach, jak również przekształcenia potrzebne do
158 144 otrzymania związków o wzorze 1 mających inne wartości Y, Y1 i X1 i sposoby wyodrębniania izomerów cis-trans i izomerów optycznych są omówione szczegółowo poniżej.
W schemacie 1 R5 = R, CH3 lub C6H5CH2, a X2 oznacza grupę ulegającą nukleofilowemu usunięciu, taką jak atom jodu, bromu, chloru lub grupa CH3SO3 lub P-CH3C6H4SO3.
W schemacie 2 r6 = R lub C6H5, a X2 ma takie samo znaczenie jak podane wyżej, bądź też oznacza inną grupę usuwalną nukleofilowo, natomiast (a) odpowiada R1SH lub R1OH, dimer octanu rodniku II, a (b) odpowiada R1H lub R'OH, zasada, jako warunki reakcji.
Schemat 1 dotyczy przypadku, gdy X1 we wzorach oznacza grupę CH2, schemat 2 odpowiada przypadkowi gdy we wzorach X1 oznacza atom tlenu a schemat 3 odpowiada przypadkowi, gdy X1 we wzorach oznacza grupę CH2 lub atom tlenu.
Kondensację ze schematu 1 prowadzi się zwykle z grupą fenylową w formie chronionej, tak jak to pokazano, przy czym metyl jest korzystną grupą ochronną tylko wtedy, gdy X1 oznacza grupę CH2. Korzystne warunki obejmują nadmiar molowy potrzebnego aldehydu i nadmiar molowy drugorzędowej aminy, takiej jak pirolidyna lub piperydyna jako zasada. (Jest zrozumiałe, że taka zasada ułatwia kondensację przez tworzenie enaminowego związku pośredniego). Reakcję prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, przy czym niższe alkohole, takie jak metanol, są szczególnie przydatne do tego celu. Warunki temperatury dla tego przekształcenia nie są krytyczne, np. 0-70°C jest zwykle zadawalającą temperaturą, natomiast temperatura otoczenia jest dobra, zwłaszcza ze względu na wygodę.
Używane tu i gdziekolwiek indziej w tym tekście określenie „rozpuszczalnik obojętny wobec reakcji odnosi się do rozpuszczalnika, który nie oddziaływuje wzajemnie z materiałami wyjściowymi, reagentami, związkami pośrednimi lub produktami w sposób wpływający szkodliwie na wydajność wytwarzanego produktu.
Reakcję C-alkilowania według schematu 1 prowadzi się przez uprzednie przekształcenie ketonu o wzorze 6 w jego sól litową, zwykle in situ, przez działanie w zasadzie jednego równoważnika molowego mocnej zasady z przeszkodą przestrzenną, takiej jak dwuizopropyloamidek litu, prowadzoną zwykle w niskiej temperaturze (np. około -40 do -80°C, dogodnie w temperaturze łaźni suchy lód-aceton). Sól tę z kolei poddaje się reakcji ze środkiem alkilującym, korzystnie z wysoce reaktywnym jodkiem, użytym zazwyczaj w nadmiarze molowym, w obecności molowego nadmiaru sze^^ii^^^t^^^^i^<^^<^^f(^:r^midu, tym razem w wyższej temperaturze (np. około 0 do 40°C). Dogodnie, te dalsze reagenty dodaje się do zimnego roztworu soli litowej, a temperatura w miarę postępu reakcji wzrasta do temperatury otoczenia. Wytwarzanie soli i reakcja alkilowania są zwykle prowadzone w tym samym rozpuszczalniku (np. tetrahydrofuranie). Dla fachowców będzie oczywiste, że wolne grupy hydroksylowe lub karboksylowe w reagencie alkilującym powinny być w postaci chronionej (vide supra).
Etery metylowe (związki o wzorze 8) ze schematu 1 odblokowuje się w celu utworzenia odpowiadającej im pochodnej fenolowej, znowu z zastosowaniem znanych metod, na przykład stosując stężony HBr lub BBr, oba oparte w dalszym ciągu przykładami.
Fenyloalkilowanie przedstawione na schemacie 2 i 3 i reakcja zastąpienia bromu na schemacie 2 są zwykłymi reakcjami podstawienia nukleofilowego. Reakcje te prowadzi się zazwyczaj w obecności zasady o odpowiedniej mocy, wystarczającej do przekształcenia usuwającego fenolu, alkoholu lub tiolu w jego sól, w ilości co najmniej wystarczającej do zobojętnienia powstającego ubocznie kwasu (HX2, HBr). W tych substratach, które zawierają grupę alkoholu alifatycznego (np. związek o wzorze 5), w którym γ2 oznacza atom wodoru, a γ3 oznacza grupę hydroksylową), zasady o wystarczającej mocy do przekształcenia tej grupy w anion będą zwykle używane w ilości nie większej niż wystarczająca do przekształcenia bardziej kwaśnego fenolu w sól. Jeżeli którykolwiek z reagentów zawiera grupę o kwasowości podobnej do wyższej od kwasowości związku wypierającego nukleofilowo, to takie grupy potencjalnie zaburzające są najlepiej wprowadzane w postaci chronionej (np. grupa heteroaromatycznofenolowa jako metoksy lub benzyloksy, grupa karboksylowa jako ester metylowy lub benzylowy, usuwalne przez hydrolizę lub hydrogenolizę według sposobów szczegółowo tu opisanych). Omawiane reakcje wypierania nukleofilowego prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, korzystnie takim, który jest znacznie mniej kwaśny od wypierającego fenolu, alkoholu lub merkaptanu. Najkorzystniejsze są polarne rozpu158 144 szczalniki aprotyczne, takie jak dwumetyloformamid lub aceton, zwykle z użyciem nadmiaru molowego łatwiej dostępnego z dwóch reagentów. Temperatura nie jest krytyczna, np. temperatura około 10-70°C jest zwykle wystarczająca, a najwygodniejsza jest temperatura otoczenia. W korzystnym wykonaniu sposobu fenol, alkohol lub merkaptan jest nieodwracalnie przekształcany w anion przez taką zasadę jak wodorek sodu. Inne korzystne procesy mogą polegać na stosowaniu jako zasady K2CO3 w obecności NaJ lub CS2CO3 jako zasady w obecności CsJ.
Formylowanie według schematu 2 jest znaną reakcją typu kondensacji ketonu z mrówczanem alkilowym. Reakcję tę prowadzi się zwykle w aprotycznym rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak toluen, w obecności mocnej zasady, takiej jak wodorek sodu, w umiarkowanych temperaturach (np. 0-70°C, dogodnie w temperaturze otoczenia). Kolejne przekształcenie w związek dwuazowy przeprowadzana jest dogodnie z użyciem tosylu jako reagenta, przy czym reakcję prowadzi się zwykle w niskiej temperaturze (np. około -10 do -60°C) w obecności nadmiaru molowego trzeciorzędowej aminy (np. trójetyloaminy), w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak CH2CI2. Z kolei związek dwuazowy reaguje z odpowiednim alkoholem lub merkaptanem w obecności katalitycznej ilości dimeru dwuoctanu rodu (II), dając pożądany eter lub tioeter. To ostatnie przekształcenie jest zwykle prowadzone w bezwodnym, obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku takim jak toluen w nieco podwyższonej temperaturze, np. około 50-100°C. Podstawnikowe grupy alkoholowe lub karboksylowe, których nie zamierza się poddawać reakcji są korzystnie chronione, podczas tego przekształcenia, tak jak w przypadku omawianych wyżej reakcji podstawienia nukleofilowego.
Ketozwiązki o wzorze 1 lub o wzorze 5, w których Y i y1 albo Ύ2 i Y3 oznaczają atom tlenu, zawierają asymetryczny atom węgla w położeniu a, który sąsiaduje z grupą karbonylową, i dlatego są związkami racemicznymi nadającymi się do rozdzielania na czynne optycznie enancjomery, np. przez przekształcenie racematu w sole diastereoizomeryczne z zastosowaniem optycznie czynnego kwasu, które można zwykle rozdzielić w procesie frakcjonowanej krystalizacji. Alternatywnie, jeżeli substrat zawiera grupę karboksylową, to tworzy się sole distereoizomeryczne z optycznie czynną aminą organiczną. Aktywność optyczna może być również wywołana przez zastosowanie czynnego optycznie reagenta w etapie, w którym tworzy się asymetryczny atom węgla, np. zastosowanie optycznie czynnego katalizatora typu Wilkinsona lub metalu szlachetnego na nośniku optycznie czynnym, w etapie uwodorniania. Optycznie czynne ketony są również dostępne na drodze znanego ponownego utleniania czynnego optycznie alkoholu z następnego paragrafu, np. przez utlenianie Jonesa, które zilustrowano poniżej.
Hydroksyzwiązki o wzorze 1 i o wzorze 5, w których Y (lub Y2) oznacza atom wodoru, a Y1 (lub Y3) oznacza grupę hydroksylową, zawierają dwa takie asymetryczne atomy węgla, odpowiadające dwóm racematom i czterem związkom czynnym optycznie. Jednym z tych racematów jest oznaczony wyżej izomer cis, a drugim izomer trans. Każdy z tych racematów można rozdzielić na parę enancjomerów przez diastereoizomeryczne sole, co szczegółowo wyjaśniono w poprzednim paragrafie. Jednak korzystne jest przekształcenie raceramicznego alkoholu w odpowiadające mu estry diastereoizomeryczne i uretany tworzone z optycznie czynnym kwasem lub izocyjanianem. Takie kowalentnie związane pochodne są zwykle podatne na szeroką gamę sposobów oddzielania (np. chromatograficznie), większą niż sole distereoizomeryczne. Takie estry diastereoizomeryczne wytwarza się z alkoholu i optycznie czynnego kwasu znanymi metodami, zwykle takimi, które obejmują aktywowanie kwasu, np. jako chlorku kwasowego jako mieszanego bezwodnika z chloromrówczanem alkilowym, albo z odwadniającym środkiem sprzęgającym, takim jak dicykloheksylokarbodiimid. Korzystnym kwasem optycznie czynnym w tym przypadku jest kwas S-Oacetylomigdałowy. Gdy otrzymane estry distereoizomeryczne zostaną oddzielone, np. metodami chromatograficznymi, poddaje się je hydrolizie w znany sposób, np. wodnym kwasem lub wodną zasadą, w celu otrzymania enancjomerycznych, optycznie czynnych alkoholi.
Estry typu proleku według wynalazku wytwarza się pododnymi metodami do stosowanych w syntezie estrów w poprzednim paragrafie. Estry z α-aminokwasami, wliczając naturalne Laminokwasy, będą zwykle wytwarzane z odpowiedniego aminokwasu, w którym grupa a-aminowa, podstawnik NH2 lub grupy NH (np. lizyna, ornityna, arginina, histydyna, tryptofan), grupy hydroksylowe (seryna, homoseryna, treoina, tyrozyna), grupy merkapto (cysteina) i podstawnikowe grupy karboksylowe (kwas glutaminowy, kwas asparaginowy) są w postaci chronionej (np. N-benzyloksykarbonylowej, O- i S-benzylowej), z której w kolejnym etapie usuwa się grupę
158 144 ochronną, zwykle przez uwodornienie katalityczne. Podobnie, w przypadku estrów z pierwszorzędowymi lub drugorzędowymi podstawnikami aminowymi, kwasy te będą sprzęgane z grupami chroniącymi grupy aminowe. Ochrona taka oczywiście nie jest potrzebna, gdy kwasy zawierają jako podstawniki trzeciorzędowe grupy aminowe. Wreszcie estry podstawione grupą karboksylową są najdogodniej wytwarzane z cyklicznego bezwodnika o wzorze 15.
W odniesieniu do aktywności biologicznej omawianych związków, to wiadomo, że kwas arachidonowy jest metabolizowany u ssaków dwoma różnymi szlakami, jednym prowadzącym do prostaglandyn i tromboksanów i drugim wiodącym ku kilku produktom utleniania, zwanym leukotrienami, które są oznaczane kombinacjami literowo cyfrowymi, takimi jak B4, C4 i D4. Pierwszym etapem na tym etapie utleniania jest utlenianie kwasu arachidonowego pod wpływem enzymu 5-lipoksygenazy, enzymu który jest na ogół inhibitowany przez związki o wzorze 1, blokując w ten sposób syntezę wszystkich leukotrienów. Fakt ten jako taki dostarcza mechanizmu właściwego do wykorzystania omawianych związków w leczeniu lub profilaktyce astmy (gdzie LTC4 i LTD4 są uważane za pośredników), zapalenia stawów (gdzie LTB4 jest uważany za pośrednika w zapaleniu), łuszczycy (gdzie LTB4 jest uważany za pośrednika), wrzodów (gdzie LTC4 i LTD4 są uważane za pośredników) i zawału mięśnia sercowego (gdzie LTB4 jest uważany za pośrednika). Uzupełnianie tej aktywności inhibitowania enzymu jest tą ogólną zdolnością omawianych związków do antagonizowania leukotrienu D4 (czyli receptorów blokujących LTD4). Zwykle związki te antagonizują również leukotrien B4. Dla dokonania przeglądu dotyczącego leukotrienów patrz Bailey i wsp. Ann. Reports Med. Chem. 17, str. 203-217 (1982).
Aktywność związku o wzorze 1 in vitro badano następująco. Komórki RBL utrzymywano w postaci jednowarstwowej i hodowano przez 1 lub 2 dni w stabilizowanej hodowli, w minimalnej pożywce odżywczej (Eagle) z solami Earla plus 15% wołowej surowicy płodowej, uzupełnionej roztworem antybiotyk/środek przeciwgrzybowy (GIBCO). Komórki były przemywane 1 raz RPMI 1640 (GIBCO) i zawieszane ponownie w RPMI/1640 plus 1 mikroM glutationu do uzyskania gęstości komórkowej 1 X 10 komórek/ml. Objętość 0,5 ml zawiesiny komórek inkubowano w temperaturze 30°C z0,001 ml dwumetylosulfotlenkowego roztworu leku wciągu 10 minut. Reakcję inicjowano przez jednoczesne dodanie 0,005 m! kwasu (14C)-arachidonowego w etanolu i 0,002 ml A23187 w dwumetylosulfotlenku, dających odpowiednio ostateczne stężenia 5,0 i 7,6 mikroM. Po 5 minutach inkubowania w temperaturze 30°C zatrzymywano reakcję przez dodanie 0,27 ml acetonitrylu/kwasu octowego (100/0,3) i pożywkę wirowano w celu uzyskania przezroczystości. Dokonywano analizy profilu przez wstrzyknięcie 0,2 ml przezroczystego supernanantu w HPLC (Wysokosprawna chromatografia cieczowa). Rozdział produktów radioaktywnych zostaje przeprowadzony na radialnej kolumnie ΡΑΧ CN (5 mm I. D., Waters) z układem rozpuszczalnikowym acetonitryl/HaO/kwas octowy (0,1%), przy liniowym gradiencie acetonitrylu od 35% do 70%, w ciągu 15 minut przy 1 ml/minutę. Szacowanie ilościowe wykonuje się na monitorze radioaktywności Bertholda wyposażonym we wbudowany przyrząd całkujący przy odcieku kolumny Omnifluor (NEN) i przepływie 0,2 ml mieszaniny komórkowej w tempie 2,4 ml/minutę. Zcałkowane jednostki dla każdego produktu są wyliczane jako procent całości jednostek całkowanych, a następnie porównywane do średnich wartości kontrolnych. Wyniki są wyrażane jako „procent wartości kontrolnych i nanoszone na wykres w stosunku do logarytmicznego stężenia leku. Wartości IC50 są oceniane graficznie.
Próbka receptora leukotrienowego D4 (LTD4) bada zdolność związku do współzawodniczenia ze znakowanym LTD4 dla konkretnych miejsc receptorowych LTD4 na błonach płucnych świnki morskiej. W badaniu tym normalne świnki morskie w wieku 3-4 tygodni aklimatyzuje się w standardowych warunkach przez 3 dni przed zabiciem. Końcowy wiek zwierząt: 24-31 dni. Zwierzęta ogłusza się uderzeniem w tylną część szyi i wykrawania przecięciem tętnicy szyjnej. Otwiera się jamę klatki piersiowej i usuwa się płuca, które spłukuje się 50 mM buforem Tris (pH 7,0) i umieszcza w czystym buforze. W tej i wszytkich dalszych operacjach zawsze tkankę i bufor trzyma się podczas preparowania na lodzie, a wszystkie odwirowania prowadzi się w temperaturze 4°C. Z płuc wycina się tkankę oskrzelową i łączną. Tkankę waży się i umieszcza w 50 ml probówkach z poliwęglanu z buforem w stosunku 1 g tkanki/3ml buforu. Tkankę homogenizuje się w ciągu 30 sekund w Tissumizer Terkmar na pełnej szybkości i wiruje się 15 minut w wirniku Sovall SS-34 przy 3259 rpm (obrotach na minutę). Supernatant wiruje się przy 19.000 rpm X 10 minut. Otrzymaną
158 144 pastylkę zawiesza się ponownie w buforze z użyciem urządzenia Tissumizer przy zastosowaniu umiarkowanych szybkości (położenie 75) przez 10 sekund. Zawiesinę tę ponownie wiruje się przy 19.000 rpm X 10 minut. Otrzymaną pastylkę ponownie zawiesza się stosując przez 10 sekund Tissumizer z niską szybkością (położenie 50) w 1 ml buforu/g tkanki wyjściowej. Tę końcową zawiesinę miesza się w temperaturze 4°C podczas rozlewania porcji do probówek z polipropylenu i przechowuje się w temperaturze -70°C. Do probówki polistyrenowej 12X75 mm dodaje się następujące:
(1) 25 mikro jednego z:
A. Dwumetylosulfotlenek (w celu określenia całkowitego wiązania)
B. 1 mikroM LTD4 (w celu określenia wiązania niespecyficznego)
C. 30 nanoM - 100 mikroM związku w dwumetylosulfotlenku (2) 0,025 ml 3H-LTD4 (aktywność właściwa 30-60 Ci/mmol) w 50 mM Tris (pH 7,,0)+ 10 mikroM L-cysteiny (12.000-15.000 cpm/0,025 ml) (3) 0,2 ml rozcieńczonego preparatu błony (1 mg/ml) (Preparat jest rozcieńczony w 50 mikroM buforu Tris + MgCk, tak że w 200 mikrol proteiny uzyskuje się stężenie 10 mikroM MgCk).
Probówki reakcyjne inkubuje się 30 minut w temperaturze 25°C. Do każdej z nich dodaje się 4 ml zimnego buforu Tris + 10 mikroM MgC2. Zawartości probówek sączy się szybko przez filtr Whatman GF/C z urządzeniem rozdzielczym Yeda. Filtr przemywa się 3X4ml buforu TrisMgCb. Filtr przenosi się do fiolki scyntylacyjnej. Dodaje się płyn scyntylacyjny Ultrafluor. Fiolkę przykrywa się, wiruje i liczy przez 3 godziny. Procent wiązań specyficznych wylicza się z zastosowaniem wzoru:
% SB = (X-NSB)/(TB-NSB) w którym X = cpm próbki; NSB = cpm wiązania niespecyficznego; TB = cpm całkowitego wiązania.
Procent wiązania sepcyficznego wykreśla się w funkcji stężenia związku. IC50 jest takim stężeniem, przy którym następuje 50% SB. Ki wylicza się stosując wzór:
Ki = (IC50) / [1 +(L/Kd)] w którym L= stężeniu dodanego liganda (mikroM) = cpm dodane/cpm 1 mikroM 3H-LTD4; Kd = 1 mikroM (stała dysocjacji).
Leukocyty ludzkie o jądrach różnokształtnych stosowano do pomiaru współzawodnictwa badanych cząsteczek z [3HJ-LTB4 dla wiązania z receptorem LTB4. W tym badaniu granulocyty obojętnochłonne izolowano z heparynizowanej, obwodowej krwi ludzkiej (zwykle 100 ml), stosując gradient Hypaąue-Ficoll (gęstość 1,095 g/ml). Do ponownego zawieszania komórek stosowano zrównoważony roztwór soli Hanksa (HBSS) zawierający 0,1 g/100 ml albuminy osocza wołowego. (HBSS-BSA). Jednoetapowa technika Hypaąue-Ficoll daje wysoce czyste populacje granulocytów obojętnochłonnych (więcej niż 95%). Żywotność komórek oceniano przez wyłączenie niebieskiego barwnika tryptanowego (winno być wyższe niż 95%), a funkcjonalną integralność granulocytów obojętnochłonnych określano przez redukcję nitrotetrazolową (winno być więcej niż 85% wyników pozytywnych). Związki przechodzące badanie rozpuszczano w dwumetylosulfotlenku w stężeniu 100 mikroM. Roztwory te rozcieńczano przy współczynniku 500, stosując HBSS-BSA. Stężenie 100 mikroM leku osiąga się przez wprowadzenie rozcieńczonej próbki w porcjach 0,5 ml do probówki reakcyjnej. Seryjne rozcieńczenia 1-3 i 1-5 są dokonywane (w razie potrzeby) i do probówki inkubacyjnej dodaje się po 0,5 ml rozcieńczonych roztworów. Do probówek ze szkła borokrzemianowego (12X75mm) wprowadza się [3H]-LTB4 (NEN: radioaktywności właściwej większe niż 180 Ci/mmol, 0,005 ml w absolutnym etanolu).
Następnie dodaje się 0,5 ml roztworu leku (patrz wyżej). Reakcję wiązania inicjuje się przez dodanie 0,5 ml lodowato zimnych granulocytów obojętnochłonnych o gęstości komórkowej [5 X 106 komórek/ml], a kontynuuje się przez 30 minut w temperaturze 4°C. Inkubowanie kończy się przez szybkie przesączenie przez szklany filtr Whatmana w celu oddzielenia znacznego liganda wolnego od związanego. Filtry przemywa się trzykrotnie 3 ml lodowato zimnego HBSS, suszy, umieszcza w 4 ml Ultrafluor i liczy. Całkowite wiązanie określa się jako CPM obecne na filtrze (komórki związane), jeżeli znaczony ligand inkubuje się z garnulocytami obojętnochłonnymi pod nieobecność dowolnego czynnika konkurencyjnego. Wiązanie niespecyficzne uzyskuje się przez inkubowanie komórek ze znaczonym ligandem plus 1 mikroM nieznaczonego LTB4. Wiązanie
158 144 specyficzne jest całkowitym wiązaniem CPM korygowanym na niespecyficzne wiązanie CPM. Każdą probówkę koryguje się na wiązanie niespecyficzne. Punkty połowy maksymalnego wyparcia znaczonego liganda wyrażane są graficznie w skali półlogarytmicznej procentu wiązania specyficznego (bez obecności współzawodnika) wobec stężenia.
W celu dokonania oceny in vivo związków o wzorze 1 badano je według tak zwanej próbki letalnej PAF:
Materiały:
Myszy: CDI płci męskiej, wszystkie o tej samej w przybliżeniu wadze (około 26 gramów), po 12 w grupie.
Nośnik do doustnego podawania leku: EES (5% etanolu, 5% emulphor, 90% solanki). Przechowywanie w temperaturze pokojowej.
Leki: Do rutynowych badań skriningowych przy 50mg/kg 20 mg leku rozpuszczano w 4 ml EES, stosując sonifikację w łaźni sonifikacyjnej albo mielenie w młynku Ten Broeck w celu rozpuszczenia leku w razie potrzeby. Jeżeli rozpuszczalność nadal jest trudna, to lek stosuje się jako zawiesinę.
Nośnik dla wstrzykiwania dożylnego: Solanka z 2,5 mg/ml albuminy osocza wołowego (BSA, Sigma A4378) i 0,05 mg/ml propanololu (Sigma P0884). Przygotowywany każdego dnia i trzymany w temperaturze pokojowej.
Czynnik aktywacji płytki krwi (PAF): Podstawowy roztwór 10 mikroM przygotowuje się przez rozpuszczenie 1mg PAF (Calbiochem 429460) w 0,18 ml etanolu. Przechowuje się w temperaturze -20°C i rozcieńcza się w nośniku (patrz wyżej) w dniu stosowania. Stężenie użytego PAF jest tak dobrane, że przy podawaniu w dawce 0,1 ml/lOg wagi ciała zabija około 80% nietraktowanych zwierząt kontrolnych. Jest to zwykle około 0,028 g/kg (1 do 2034 rozcieńczeń roztworu podstawowego). Roztwór przygotowuje się w pojemnikach szklanych a używa w szklanych strzykawkach, żeby ograniczyć do minimum powierzchnię przylegania do PAF. Przechowywanie w temperaturze pokojowej.
Kontrola dodatnia: Stosuje się Phenidone w dawce 25 mg/kg (jego przybliżone ED50).
Sposób: Na 45 minut przed wstrzyknięciem PAF podawano myszom doustnie lek, stosując 0,1 ml/lOg wagi ciała. Po 35 do 40 minutach zwierzęta umieszczono pod lampą grzejną, żeby rozszerzyć żyłę ogonową do wstrzyknięcia PAF. PAF wstrzykiwano dożylnie w dawce 0,1 ml/lOg wagi ciała i śmierć następowała zwykle w ciągu 30 minut, rzadko po 60 minutach. Wyniki wyrażano jako procent śmiertelności w odniesieniu do próby kontrolnej. Ponieważ próba wykazuje wrażliwość na katecholaminy endogenne (czyli beta antagonisty chronią myszy), stosuje się propanolol dla uniknięcia tego problemu. Jest to również pomocne, gdy myszy aklimatyzuje się w pomieszczeniu przed badaniem i jeżeli hałas i temperatura są utrzymywane na umiarkowanym i średnim poziomie. Odległość lampy powinna być tak dobrana, żeby zapewnić rozszerzenie naczyń bez widocznego stresu u myszy. Powinno się unikać głodzenia zwierząt.
Odmiany:
1. Można zmieniać czas podawania doustnego.
2. Możliwe jest dożylne podawanie leku przez wspólne wstrzykiwanie leku z PAF, w tej samej objętości i opisanym wyżej nośniku. Do współwstrzykiwania PAF przygotowuje się w dwóch pożądanych stężeniach w solance z BSA i propranololem jak wyżej i lek jest przygotowywany w dwóch pożądanych stężeniach w tym samym nośniku. Te dwa preparaty miesza się w równych objętościach tuż przed wstrzyknięciem.
Do stosowania w celach profilaktycznych lub leczniczych w astmie, zapaleniu stawów, łuszczycy i wrzodach żołądkowo jelitowych u ssaków w tym u ludzi, związek o wzorze 1 podaje się w ilości inhibitującej 5-łipoksygenazę i/lub blokującej receptor leukotrienowy, około 0,550 mg/kg/dziennie w dawkach pojedynczych lub podzielonych. Bardziej korzystny zakres dawkowania to 2-20 mg/kg/dzień, jednak w poszczególnych przypadkach, jeśli uzna to za stosowne lekarz, można stosować dawki z poza szerszego zakresu. Korzystną drogą podawania jest zwykle droga doustna, ale w szczególnych przypadkach korzystne będzie podawane pozajelitowe (np. domięśniowe, dożylne lub śródskórne), np. gdy wchałanianie doustne jest zakłócone chorobą, albo chory nie może połykać.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się zwykle w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających co najmniej jeden związek o wzorze 1 wraz z dopuszczalnym
158 144 farmakologicznie nośnikiem lub rozczynnikiem. Kompozycje takie są zwykle przygotowywane w znany sposób z zastosowaniem nośników ciekłych lub stałych w zależności od potrzeby wynikającej ze sposobu podawania: do podawania doustnego przygotowuje się tabletki, kapsułki twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawiesiny, granulki, proszki i podobne, a do podawania pozajelitowego właściwe są roztwory, zawiesiny i podobne.
Sposób według wynalazku jest zilustrowany następującymi przykładami.
Przykład I. 6-(2-Chinolilo)metoksy-4-chromanon.
Mieszaninę 6-hydroksy-4-chromanonu (10,0g, 0,0609 mola), 2-chlorometylochinoliny (11,9g, 0,0670 mola), jodku sodu (10,Og, 0,0670 mola), węglanu potasu (25,3g, 0,183 mola) i acetonu (200 ml) ogrzewano przez noc, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze N2. Po 17 godzinach mieszanina reakcyjna zjaśniała a analiza TLC (10% EtOAc/CHzCb) wykazała całkowite przekształcenie materiału wyjściowego w nieco mniej polarny produkt. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (400 ml), przemyto H2O i solanką, suszono MgSO4 i zatężono w próżni do ciemno brązowego oleju. Oczyszczanie na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanej 10% octanem etylu/CHkCh dało produkt tytułowy jako kremowe ciała stałe, 15,3g (82%), t.t. (temperatura topnienia 112-114°C, TLC/1:9 octan etylu: CH2CI2), Rf 0,30.
Przykład II. 3-Hydroksymetyleno-6-(2-chinolilo)metoksy-4-chromanon.
Do roztworu tytułowego produktu z poprzedniego przykładu (7,00 g, 0,0229 mola) i nadmiaru mrówczanu etylu (35 ml), w toluenie (80 ml), w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, dodano porcjami, w ciągu 5 minut 2,2 g (0,0458 mola) 50% wodorku sodu w oleju mineralnym. Żółto-zieloną mieszaninę mieszano 5 minut w temperaturze pokojowej, następnie dodano 2 krople etanolu w celu zapoczątkowania reakcji. W ciągu 5 minut mieszanina zmieniła się na barwę czerwono pomarańczową przy wywiązywaniu się gazu a reakcja była umiarkowanie egzotermiczna. Całość mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym TLC (5% CH3OH/CH2CI2) wykazała całkowitą konwersję materiału wyjściowego w bardziej polarny produkt. Mieszaninę reakcyjną wylano do 400 ml lodowatej wody, pH doprowadzono do 5 2N HC1 i ekstrahowano octanem etylu (500 ml). Warstwę organiczną przemyto H2O i solanką, suszono MgSO4 i zatężono w próżni do ciastowatego, żółtego ciała stałego. Po powtórnym rozcieraniu z heksanami w celu usunięcia oleju mineralnego otrzymano związek tytułowy z wydajnością 85%, TLC(1:19 CHaOH:CH2C12), Rf 0,40.
Przykład III. 3-Diazo-6-(2-chinolilo)metoksy-4-chromanon.
Do roztworu tytułowego produktu z poprzedniego przykładu (7,60 g, 0,023 mola) i suchej trójetyloaminy (6,4 ml, 0,046 mola) w suchym CH2CI2 (100 ml) w temperaturze -30°C (łaźnia suchy lód-aceton) dodano kroplami, w ciągu 20 minut, roztwór azydku tosylu (4,5 g, 0,023 mola) w CH2CI2 (25 ml). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się stopniowo, w ciągu nocy i podczas mieszania, do temperatury pokojowej. Po 18 godzinach TLC (20% octanu etylu/CHbCb) wykazała całkowity zanik materiału wyjściowego i wytworzenie mniej polarnego produktu. Mieszaninę zadano IN NaOH (100 ml) i mieszano 10 minut. Po zadaniu solanką rozdzielono warstwy i warstwę organiczną rozcieńczono 200 ml octanu etylu. Następnie usunięto w próżni chlorek metylenu. Pozostałość w octanie etylu przemyto H2O i solanką, suszono MgSO4 i zatężono w próżni, otrzymując tytułowy produkt jest ciemno żółte ciało stałe, 6g (90%) TLC (1:45 octan etylu: CH2CI2), Rf 0,27.
Przykład IV. 3-Cykloheksyloksy-6-(2-chinolllo)metoksy-4-chromanon.
Do zawiesiny tytułowego produktu z poprzedniego przykładu (1,50 g, 4,53 mmola) i cykloheksanolu (1,7 ml, 16,4 mmola) w suchym toluenie (25 ml) w temperaturze 70°C dodano 5 mgdimeru octanu rodu (II). Mieszanina reakcyjna szybko wydzieliła N2 i stała się jednorodna. Analiza TLC (20% octanu etylu/OPLCh) wykazała wytworzenie mniej polarnego produktu i tylko ślad materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (100 ml), przemyto H2O i solanką, suszono MgSCL i zatężono w próżni do bursztynowego oleju. Chromatografia na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluowanym 10% octanem etyIU/CH2CI2, dała pożądany produkt jako żółtą pozostałość, 0,59 g (32%), TLC (1:4 octan etylu:CH2Cl2), Rf 0,68. IR (KBr) 2940, 1700, 1490 cm^\ MS (m/e) 403, 1780 (M+).
158 144
Przykład V. cis- i trans-3-Cykloheksyloksy-6-(2-chinolilo)metoksy-4-chromanoI.
Do roztworu tytułowego produktu z poprzedniego przykładu (580 mg, 1,44 mmola) w metanolu (30 ml) w temperaturze 0-5°C dodano 56 mg (1,45 mmola) borowodorku sodu. Mieszaninie reakcyjnej pozwolono podczas mieszania ogrzać się do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie TLC (20% octanu etylu/Cl-kCk) wykazała całkowitą przemianę materiału wyjściowego w dwa bardziej polarne produkty. Mieszaninę zatężono w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto H2O i solanką, suszono MgSCh i zatężono w próżni, otrzymując białe ciało stałe. Chromatografia na kolumnie z żelem krzemionkowym eluowanym 20% octanem etylu/CHzCb dała mniej polarny produkt tytułowy cis jako żółtą pianę (450 mg) i bardziej polarny produkt tytułowy trans jako jasno żółty olej (30 mg). Całkowita wydajność = 82%. Izomer cis sekry stalizowano z toluenu-heksanów, otrzymując 417 mg żółto-białych igieł, 11. 127-130°C, a izomer trans roztarto z heksanami, otrzymując 11 mg białego ciała stałego, t. t. 63-65°C.
Izomer cis IR (KBr) 1500, 2940 cm’\ MS (m/e) 405, 1922 (M+).
Analiza dla C25H27NO4:
Obliczono: C 74,05 H 6,71 N 3,45%
Znaleziono: C 74,07 H 6,69 N 3,38%.
Izomer trans IR (KBr) 1495, 2940 cm’! MS (m/e) 405, 1980 (M+).
Przykład VI. 3-(l-Metyloetoksy)-6-(2-chinolilo)metoksy-4-chromanon.
Sposobami z przykładu IV tytułowy produkt z przykładu III (1,12 g) i alkohol izopropylowy przekształcono w chromatografowany produkt tytułowy, 1,48 g (81%), t.t. 85°C, TLC (1:9 octan etylu: CH2C12), Rf0,35.
Przykład VII. cis-i trans-3-(l-Metyloetoksy)-6-(2-chinolilo)metoksy-4-chromanol.
Sposobami z przykładu V tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (1,38 g) przekształcono w chromatografowany produkt tytułowy.
Izomer cis 1,19 (86%), t.t. 116-118°C, mniej polarny, IR (KBr) 1490 cm'\ MS (m/e) 365,1360 (M+).
Analiza dla C22H23NO4:
Obliczono: C 72,31 H 6,34 N 3,83%
Znaleziono: C 71,95 H 6,01 N 3,76%.
Izomer trans 0,09 g, t.t. 102-103°C, bardziej polarny, IR (KBr) 1500 cm’1, MS (m/e) 365,1360 (M+).
Przykład VIII. 2-Butylo-3,4-dihydro-7-metoksy-l(2H)-naftalenon.
Do roztworu o temperaturze -78°C amidku dwuizopropylolitu [z 4,37 ml (31,2 mmola) aminy dwuizopropylowej w 28 ml tetrahydrofuranu i 11,9 ml (29,8 mmola) 2,5 M n-butylo-litu] powoli dodano (w ciągu 15 minut) roztwór 5,00 g (28,4 mmola) 3,4-dihydro-7-metoksy-l(2H)-naftaIenonu w 10 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 10 minut w temperaturze -78°C. Łaźnię chłodzącą zmieniono następnie na łaźnię lodową o temperaturze 0°C a następnie natychmiast szybko dodano 3,98 ml (35 mmoli) jodku n-butylu. Następnie dodano sześciometylofosforamid (10,4 ml, 60 mmoli) i otrzymany roztwór mieszano 2 godziny w temperaturze 25°C. fieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 200 ml nasyconego roztworu chlorku amonu i 300 ml cru. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją nasyconym roztworem chlorku amonu 200 ml), nasyconym roztworem chlorku sodu (200 ml), suszono MgSO4 i odparowano do postaci żju, który oczyszczano przez chromatografię kolumnową na 250g żelu krzemionkowego eluotnego 5% eteru-heksanu, otrzymując 1,6 g (24%) tytułowego produktu jako oleju.
1H-NMR (CDCU) δ (ppm): 0,92 (bt, CH3), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,87 (m, CH2), 3,80 (OCH3), 7,0 (m, 2ArH) i 7,41 (d, J = 2Hz, ArH).
Przykład IX. 2(Butylo-3,4-dihydro-7-hydroksy-l(2H)(naftalenon.
Mieszaninę 19,1 g (82,4 mmola) tytułowego produktu z poprzedniego przykładu w 77 ml lodowatego kwasu octowego i 77 ml stężonego kwasu bromowodorowego ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, odbierając trochę (około 30 ml) destylatu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, dodano do 1 litra lodowato zimnej wody i ekstrahowano trzema porcjami po 200 ml eteru. Połączone wyciągi eterowe przemyto 1 litrem wody i 500 ml nasyconego
158 144 roztworu wodorowęglanu sodu, suszono MgSO4 i odparowano do oleju, który zestalił się podczas stania, dając 17,2 g (96%) tytułowego produktu, rekrvstalizowanego z zimnego eteru-heksanu, t.t. 55-58°C. '
IR (CHCb) 3352, 3580, 1671 cm'\
1H-NMR (CDCb) δ (ppm): 0,90 (m, CH), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,90 (m, CH2), 7,1 (m, 2ArH) i 7,75 (bs, 1 ArH).
Analiza dla C14H18O2:
Obliczono: C 77,03 H 8,31%
Znaleziono: C ^^255 H 8,25%.
Przykład X. 2-Butylo-3,4-dihydro-7-(2-chinollio)metoksy-l(2H)-naftalenon.
Mieszaninę 4,35 g (20,0 mmoli) tytułowego produktu z poprzedniego przykładu, 4,27 g (20,0 mmoli) chlorowodorku 2-chlorometylochinoliny, 16,3 g (50 mmoli) węglanu cezu i 200 mg (0,769 mmoli) jodku cezu w 43 ml acetonu ogrzewano 21 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozcieńczono 43 ml eteru i przesączono. Przesącz odparowano do oleju, który oczyszczano przez chromatografię kolumnową na 120g żelu krzemionkowego eluowanego dwuchlorometanem, przy czym otrzymano tytułowy związek jako olej (5,55 g). Ten oczyszczony olej krystalizowano przez roztarcie z heksanem i otrzymano 3,22 g (45%) krystalicznego produktu, t.t. 49-51°C. MS (m/e) 359 (M+) 303, 142 i 115.
IR (CHCb) 1670, 1600, 1568 cm1.
1H-NMR (CDCb) 6 (ppm): 0,90 (m, CH3), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,85 (m, CHz), 5,34 (s, OCH2) i 7,1-8,2 (m, 9ArH).
Analiza dla C24H25NO2:
Obliczono: C 80,18 H 7,01 N 3,90%
Znaleziono: C 80,44 H 7,08 N 3,76%?.
Przykład XI. cis- i trans^-Butylo-l^J^-tetrahydro^-^-chinolilo^etoksy-naftol.
Do roztworu w temperaturze 0°C 2,00 g (5,57 mmoli) tytułowego produktu z poprzedniego przykładu w 40 ml metanolu dodano 1,26 g borowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze 0°C a następnie odparowano w wyparce obrotowej. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie eteru i nasyconego roztworu NaCl. Warstwę organiczną suszono MgSO4 i odparowano do postaci oleju, który oczyszczano przez chromatografię cieczową pod średnim ciśnieniem na żelu krzemionkowym eluowanym 1:3 eterem-toluenem, otrzymując w kolejności eluowania 1,0 g (50%) izomeru cis i 770 mg (38%) izomeru trans, oba jako oleje. Oba izomery krystalizowano z eteru/heksanu.
Izomer cis t.t. 78,5-80°C, MS (m/e) 361 (M+) 342, 286, 143, 142 i 115, IR (CHCb) 3590, 3400, 1609, 1600, 1572 cm1 1 H-NMR (CDCls, 300 MHz) δ (ppm): 0,89 (t, J = 7 Hz, CH3), 1,2-1,7 (m, 9H), 2,55-2,82 (m, CH2), 4,53 (d, J = 4,0 Hz, CH), 4,73 (OH), 5,33 (s, CH2O), 6,85 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,98 (m, 2ArH), 7,49 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,62 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,68 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,77 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,03 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,13 (d, J = 8 Hz, ArH).
Analiza dla C24H27NO2:
Obliczono: C 79,74 H 7,53 N 3,87%
Znaleziono: C 79,44 H 7,42 N 3,81%
Izomer trans t.t. 70-72°C, MS (m/e) 361 (M+) 286,143,142 i 115, IR (CHCU) 3580, 3435,1605, 1600, 1575 cm'!
1H-NMR (CDCb, 300 MHz) δ (ppm): 0,87 (t, J = 8 Hz, CH3), 1,1-1,8 (m, 8H), 1,97 (m, 1H), 2,66 (m, CH2), 4,32 (t, J = 6,98 Hz, CH), 5,33 (s, OCH2), 6,83 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,15 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,49 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,63(d,J = 8 Hz, ArH), 7,(^(? (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,77 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,03 (d,J = 8 Hz 1 ArH, , i 8.33(d, J = 8 Hz, AhH).
Analiza dla C24H27NO2:
Obliczono: C 79,74 H 7,53 N 3,87%
Znaleziono: C 79,38 H 7,42 N 3,79%.
158 144
Przykład XII
Diastereoizomcryczne R-O-acetylomigdalany trans-2-butylo-1,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinoliIo)metoksy-l-naftylu.
Do roztworu o temperaturze 0°C 764 mg (2,12 mmoli) tytułowego produktu trans z poprzedniego przykładu, 493 mg (2,54 mmoli) kwasu (R)-/-/-0-acetylomigdałowego i 305 mg (2,5 mmoli) 4-(N,N-diemetyloamino)pirydyny w 4 ml dwuchlorometanu dodano 480 mg (2,32 mmoli) dicykloheksylokarbodiimidu. Po 5 minutach mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się i mieszano 3 godziny w temperaturze 25°C. Wytworzony osad usunięto przez odsączenie i przesącz odparowano do postaci oleju, który oczyszczano przez chromatografię cieczową pod średnim ciśnieniem na żelu krzemionkowym eluowanym 25-50% eterem- heksanem, otrzymując w kolejności eluowania diastereoizomeryczne produkty tytułowe A i B. Każdy z nich krystalizowano z eteru-heksanu, otrzymując 436 mg (39%) diastereoizomeru A i 466 mg (41%) diastereoizomeru B.
Diastereoizomer A t.t. 93-94°C. 1H-NMR (CDCI3,300 MHz) δ (ppm): 0,86 (t, J = 7 Hz, CH3), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,18 (s, CH3CO), 2,66 (m, CH2), 4,98 (wzorzec AB, OCH2), 5,75 (d, J = 6 Hz, CH), 5,88 (s, CH), 6,34 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,77 (dd, J = 8, 2 Hz, ArH), 6,93 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,1-7,6 (m, 7ArH), 7,71 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,81 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
Diastereoizomer B t.t. 70-81°C,1 H-NMR (CDCU, 300 MHz) < (ppm): 0,72 (t, J = 7 Hz, CH3), 0,8-1,9 (m, 9H), 2,18 (s, CH3CO), 2,63 (m, CH2), 5,31 (wzorzec AB, OCH2), 5,77 (d, J = 6 Hz, CH), 5,87 (s, CH), 6,85 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,93 (d, J = 2 Hz, ArH), 6,95 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,3 (m, 2ArH), 7,45 (m, 2ArH), 7,67 (m, 2ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,05 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład XIII. (-)-trans-2-Butylo-l ,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolilo)metoksy-l-naftol.
Mieszaninę 405 mg (0,75 mmoli) diastereoizomeru A z poprzedniego przykładu i 832 mg (6,03 mmole) bezwodnego węglanu potasu w 6,25 ml metanolu, 6,25 ml tetrahydrofuranu i 1,5 ml wody mieszano 15 godzin w temperaturze 25°C. Tę mieszaninę reakcyjną dodano następnie do 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i ekstrahowano trzema 30 ml porcjami eteru. Połączone wyciągi eterowe suszono MgSO4 i odparowano do postaci oleju. Olej ten krystalizowano z eteru-heksanu, otrzymując 160 mg (59%) tytułowego produktu, t.t. 59-61°C. [ft]2°D — -26,3° (CH3OH, c = 0,001).
H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 0,89 (t, J = 7 Hz, CH3), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,68 (m, CH2), 4,33 (dd, J = 6,6 Hz, CH), 5,36 (s, OCH2), 6,83 (dd, J = 8,2 Hz, ArH), 6,97 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,17 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,50 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,65 (d, J = 8, ArH), 7,69 (dd, J = 8 Hz, ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,04 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,15 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład XIV. (+ )-trans-2-Butylo-l ,2,3,4-tetrahydro-7-(2-chinolilo)metoksy-l-naftol.
Sposobami z poprzedniego przykładu diastereoizomer B produkt czynny z przykładu XIII (0,46 g) przekształcono w krystalizowany produkt tytułowy, 0,13 g (54%), t.t. 58-59°C. [ct]2°d = + 23,6° (CH3OH, c = 0,001), 1H-NMR identyczny z izomerem (-) z poprzedniego przykładu.
Przykład XV. 2-Butylo-3,4-dihydro-7-(2-pirydylo)metoksy-l(2H)-naftalenon.
Sposobem z przykładu X tytułowy produkt z przykładu IX (5,70 g, 34,3 mmola) i chlorowodorek chlorku 2-pikolilu (5,63 g, 34,3 mmola) przekształcono w tytułowy produkt, 4,37 g (41%) t.t. 56-60°C.
MS (m/e) 309 (M+) 253,93 i 92. IR (CHC13) 1677, 1608,1594,1573 cm1. 1 H-NMR (CDCU)δ (ppm): 0,98 (m, CH3), 1,1-2,7 (m, 9H), 2,96 (m, CH2),.5,25 (s, CH2O), 7,05-7,9 (m, 6 ArH) i 8,3 (bd, J = 6Hz, ArH).
Analiza dla C2oH23NO2:
Obliczono: C 77,64 H 7,49 N 4,35%
Znaleziono: C 77,93 H 7,42 N 4,50%.
Przykład XVI. cis-i trans-2-Butylo-l ^J^-tetrahydro-Y-^-pirydylo^etoksy-l-naftol.
Sposobami z przykładu XI tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (2,29 g, 7,41 mmoli) przekształcono w tytułowe produkty.
Izomer cis 0,96 (42%), t.t. 101-103°C, mniej polarny, MS (m/e) 311 (M+) 236, 199, 94, 93 i 92, IR (CHCI3) 3592, 3437, 1610, 1594, 1574cm’\ 1H-NMR (CDCta, 300MHz) δ (ppm): 0,87 (m,
158 144
CH3), 1,1-1,9 (m, 9H), 2,5-2,8 (m, CH2), 4,51 (bs, CH), 5,13 (s, CH2O), 6,80 (d, J = 8 Hz, ArH), 6,91 (bs, ArH), 6,97 (bd, J = 8 Hz, ArH), 7,14 (dd, J = 8,8 Hz, ArH), 7,44 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, ArH) i 8,51 (d, J = 5 Hz, ArH).
Analiza dla C20H25NO2:
Obliczono: C 77,14 H 8,90 N 4,50%
Znaleziono: C 77,31 H 7,94 N
Izomer trans 1,12 g (49%), t.t. 62-64°C bardziej polarny, MS (m/e) 311 (M+) 292,236,199,94, 93 i 92, IR (CHCh) 3584, 3414, 1609, 1594, 1574 cm1,1H-NMR (CDCU, 300 MHz) < (ppm): 0,89 (m, CH3), 1,1-2,1 (m, 9H), 2,67 (m, CH2), 4,32 (bs, CH), 5,15 (s, OCH2), 6,79 (dd, J = 8,2Hz, ArH), 6,96 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,11 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,17 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,48 (d, J = 8 Hz, ArH), 7,66 (dd, J = 8,8 Hz, ArH) i 8,53 (d, J = 5 Hz, ArH).
Przykład XVII. 6(8H)-Hydroksymetyleno-7-metylo-3-(2-chinolilo)metoksy-5(7H)chinolon.
Sposobem z przykładu II tytułowy produkt z przykładu przekształcono w produkt tytułowy z wydajnością 99%, TLC (19:1 CH2Cl2:etanol) Rf 0,6.
Przykład XVIII. 6-(8H)-Diazo-7-metylo-3-(2-chinolilo)metoksy-5(7H)-chinolon.
Sposobem z przykładu III tytułowy produkt z poprzedniego przykładu przekształcono w tytułowy produkt z wydajnością 99%, TlC (19:1, CH2Cl2:etanol) Rf 0,25.
Przykład XIX. 3,4-Dihydro-7-(2-chinooiloometoksy-l/2H-naftalenon.
Sposobem z przykładu X poddano reakcji 5,00 g (30,9 mmoli) 7-hydroksy-3,4-dihydro-l(2H)naftalenon i 9,91 g (46,3 mmoli) chlorowodorku 2-chiorometyiochinoiiny otrzymując 3,5 g (37%) tytułowego związku.
MS (m/e) 303 (M+) 286, 274, 142 i 115.
1H-NMR (CDCU, 300 MHz) δ (ppm): 2,08 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7 Hz, CH2), 2,87 (t, J = 6 Hz, CH2), 5,39 (s, OCH2), 7,16 (d, J = 2 Hz, ArH), 7,52 (dd, J = 8, 8 Hz, ArH), 7,6-7,75 (m, 4, ArH), 7,79 (d, J = 8 Hz, ArH), 8,07 (d, J = 8 Hz, ArH) i 8,16 (d, J = 8 Hz, ArH).
Przykład XX. 7,8-Dihydro-7-metylo-3-(2-chinoliio)metoSsy-5(6H)-chinolon.
Sposobem z przykładu I 7,8-dihydro-3-hydroksy-7-metyio-5(6H)-chinoion i 2-chlorometylochinolinę przekształcono w tytułowy produkt z wydajnością 67%, t.t. 141-144°C. MS (m/e) obliczono: 318, 1365, znaleziono: 318, 1325.
Przykład XXI. 4-(2-CyjanoetoSsy)anizoL
4-MetoSsyfenoi (248 g), KOH (5,6 g) i akrylonitryl (397 ml) rozpuszczono w 1 litrze III-rz.butanolu i mieszając ogrzewano 5 godzin w temperaturze 75°C. Mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury pokojowej i odpędzono w próżni do stałej pozostałości, którą ponownie zawieszono w eterze, a części nierozpuszczalne odsączono. Osad rozpuszczono w 2 litrach octanu etylu, przemyto kolejno 1 litrem każdej z następujących cieczy: H2O, nasyconym roztworem NaHCC3 i nasyconym roztworem NaCl, suszono MgSO4 i ponownie odpędzono, otrzymując oczyszczony produkt tytułowy, 199,4 g, t.t. 62-64°C.
Przykład XXII. 6-Metoksy-4-chromanon.
Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (199 g) połączono z 240 ml H2O i 480 ml stężonego HC1 i ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i ciała stałe odzyskano przez odsączenie. Osad ten rozpuszczono w 2 litrach octanu etylu, przemyto 200 ml H2O, suszono MgSO4 i odpędzono w próżni, otrzymując pośredni związek, kwas 3-(4-metoksyfenoksy)propionowy, 195 g, t.t. 105107°C. Związek ten dodano do 600 ml gorącego, mieszanego kwasu polifosforowego utrzymywanego w temperaturze 75°C i całość mieszano 2 godziny. Temperatura wzrosła do najwyższego poziomu 89°C w ciągu pierwszej pół godziny, następnie spadła do temperatury łaźni 75°C. Mieszaninę reakcyjną zamrożono w 3,2 litrach lodu i wody i ekstrahowano 1,2 litra octanu etylu. Wyciąg organiczny przemywano kolejno 600 ml każdej z następujących cieczy: H2O, nasyconego roztworu NaHCO3 i nasyconego roztworu NaCl, suszono MgSO i odpędzono do 180g ciał stałych, które rozpuszczono w 400 ml CH2O12, zadano węglem aktywowanym i ponownie odpędzono do podobnej ilości ciał stałych. Otrzymane ciała stałe rekrystalizowano z eteru izopropylo14 158 144 wego, otrzymując oczyszczony produkt tytułowy, 120g, t.t. 46-48°C, identyczny z produktem handlowym.
Przykład XXIII, 6-Hydroksy-4-chromanon.
Roztwór 36 g produktu z poprzedniego przykładu w 290 ml kwasu octowego i 290 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odpędzono w próżni do otrzymania surowego produktu, który rozcieńczono wodą (6 litrów), ochłodzono otrzymany roztwór do temperatury 0-5°C i tytułowy produkt odzyskano przez odsączenie, 25,7 g (80%), t.t. 133-136°C. Produkt ten jest ewentualnie dalej oczyszczany przez chromatografię na żelu krzemionkowym, z zastosowaniem jako eluenta octanu etylu/heksanu.
Przykład XXIV. 6-BenzyIoksy-4-chromanon.
Mieszaninę 25 g produktu z poprzedniego przykładu, 26,5 g bromku benzylu i 28 g węglanu potasu w 150 ml acetonu ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Reagenty ochłodzono i przesączono w celu usunięcia węglanu potasu. Przesącz odparowano a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę octanu etylu suszono Na2SO4 i odparowano w próżni w celu otrzymania surowego produktu, który oczyszczano przez rekrystalizację z chlorku metylenu/heksanu, otrzymując 29 g tytułowego produktu t.t. 107-108°C.
1H-NMR (aceton -de) δ (ppm): 2,7 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,2-7,5 (m, 3H).
Przykład XXV. 3-Hydroksymetyleno-6-benzyloksy-4-chromanon.
Do roztworu 172,5 g produktu z poprzedniego przykładu w 1,7 litra toluenu zawierającego 168ml mrówczanu etylu i 3,5ml etanolu dodano porcjami 66g 50% wodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej a następnie wylano do 1,5 litra lodu i wody i zakwaszono do pH 4 rozcieńczonym kwasem solnym. Warstwę wodną ekstrahowano kilkoma porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne suszono NaaSCh i odparowano w próżni, otrzymując surowy produkt, który roztarto z heksanem w celu usunięcia oleju z wodorku. Otrzymany produkt krystalizował podczas stania, t.t. 82-85°C.
Przykład XXVI. 3-Diazo-6-benzyloksy-4-chromanon.
Do roztworu o temperaturze -10°C 35,3 g tytułowego produktu z poprzedniego przykładu w 250 ml dwuchlorometanu zawierającego 25,2g trójetyloaminy dodano kroplami roztwór 24,4g azydku tosylu w 100 ml dwuchlorometanu. Po zakończeniu dodawania, pozwolono ogrzać się mieszaninie reakcyjnej do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą, suszono siarczanem sodu i odparowano w próżni, otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym eluowanym dwuchlorometanem, otrzymując 21 g produktu, t.t. 100-103°C. 1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 5,02 (d, J = 4, 2H), 6,7-7,5 (m, 10H).
Przykład XXVII. Kwas 4-(4-metoksyfenoksy)masłowy.
Do roztworu NaOCzHs otrzymanego przez rozpuszczenie 2,3 g Na w 50 ml etanolu dodano 4-metoksyfenol. Po 5 minutach dodano χ-butyrolakton i mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Etanol oddestylowano a pozostałość ogrzewano w temperaturze 155°C przez noc, następnie ochłodzono, rozcieńczono wodą i zakwaszono do pH 3 rozcieńczonym kwasem solnym. Produkt oddzielono przez odsączenie, 19,5 g, t.t. 103-104°C.
Przykład XXVIII. 3,4-Dihydro-7-metoksy-l-benzoksepin-5(2H)-on.
Produkt z poprzedniego przykładu, 34g, rozpuszczono w 300 ml kwasu polifosforowego i ogrzewano 1 godzinę w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wylano do wody i ekstrahowano eterem, otrzymując surowy produkt. Oczyszczano go przez destylację, t.w.· 100°C/0,5mm.
Przykład XXIX. 3,4-Dihydro-7-hydroksy-l-benzoksepin-5(2H)-on.
Mieszaninę 19,23 g produktu z poprzedniego przykładu, 95 ml 48% kwasu bromowodorowego i 95 ml kwasu octowego ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i odparowano w próżni, otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym eluowanym dwuchlorometanem, przy czym otrzymano 8,3 g produktu o t.t. 116-120°C.
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,0-2,45 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,2H), 4,20 (t, J = 7,2H), 6,8-7,1 (m, 3H), 7,4 (s, 1H).
158 144
Przykład XXX. 7-Benzyloksy-3,4-dihydro-l-benzoksepin-5(2H)-on.
Mieszaninę 6,5 g produktu z poprzedniego przykładu, 4,3 ml bromku benzylu, 6,3 g węglanu potasu i 40 ml acetonu ogrzewano, mieszając przez noc, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono w celu usunięcia składników nieorganicznych. Przesącz odparowano w próżni a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę octanu etylu suszono siarczanem sodu i odparowano w próżni, otrzymując surowy produkt, który oczyszczano przez rekrystalizację z eteru izopropylowego, przy czym otrzymano 8,4g tytułowego produktu, t.t. 62-63°C.
Przykład XXXI. 7-Benzy!oksy-4-bromo-3,4-dihydro-l-benzoksepin-5(2H)-on.
Do roztworu 6,3 g tytułowego produktu z poprzedniego przykładu w 25 ml kwasu octowego dodano roztwór 3,76 g bromu w 25 ml kwasu octowego. Całość mieszano 3 minuty i części lotne odparowano w próżni do pozostałości, którą rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Warstwę octanu etylu suszono i odparowano, otrzymując 8,2 g produktu, który używano bez oczyszczania w następnym etapie.
Przykład XXXII. 3-Bromo-6-metoksy-4-chinolon.
Do roztworu 6-metoksy-4-chromanu (35 g) w eterze etylowym (1,6 litra) o temperaturze 5-10°C dodano kroplami, w ciągu 30 minut, 10 ml bromu. Całość o temperaturze 5-10°C mieszano 30 minut, a następnie pozwolono jej ogrzać się do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach TLC (CH2CI2) wykazała wytworzenie się mniej polarnych produktów i tylko ślad pozostałego materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (1 litr), nasyconym roztworem NaHCCb (500 ml) i solanką (500 ml), suszono MgSO4 i zatężono w próżni do żółtego ciała stałego. Surowy produkt oczyszczano przez rzutową chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym na 2,4 kg drobnoziarnistego żelu krzemionkowego, eluowanym układem gradientowym zawierającym 3:1 heksanów/dwuchlorometanu a następnie 2:1 heksanów/dwuchlorometanu i w końcu 30% heksanów/dwuchlorometanu. Otrzymano tytułowy produkt w postaci żółtego ciała stałego z wydajnością 80%.
Przykład XXXIII. l-Amino-5-metylocykloheks-l-en-3-on.
5-Metylo-1,3-cy kloheksenodion (40 g, 0,32 mola) rozpuszczono w 500 ml benzenu w temperaturze 70°C. Roztwór ogrzewano 2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, podczas przepuszczania przez mieszaninę reakcyjną NH3 i wychwytywania tworzącej się wody w nasadce Deana-Starka. Mieszaninę ochłodzono następnie do temperatury 0°C i odzyskano produkt tytułowy przez odsączenie, 39,8 g t.t. 165-169°C.
1H-NMR (DMSO-de) < (ppm): 0,98 (s, 3H), 1,6-1,88 (2H), 2,14-2,38 (2H), 3,14-3,6 (1H), 4,93 (s, 1H), 6,2-7,2 (m, 2H).
Przykład XXXIV. 7,8-Dihydro-7-metylo-3-nitro-5(6H)-chinolon.
Aldehyd nitromalonowo-sodowy (Org. Synth. Coli, tom 4, str. 844, 42,4 g, 0,269 mola) rozpuszczono w 200 ml dwumetyloformamidu i otrzymany roztwór suszono sitami cząsteczkowymi typu 4A. Odzyskano go przez odsączenie ze 100 ml tego samego roztworu użytego jako popłuczka. Połączone przesącz i popłuczki zadano pirydyną (91 ml, 89 g, 1,13 mola) i mieszaninę ochłodzono do temperatury -5°C. Utrzymując temperaturę -5°C do -8°C dodano kroplami chlorek tosylu (53 g, 0,277 mola) w 200 ml dwumetyloformamidu i mieszaninie reakcyjnej pozwolono ogrzać się do temperatury pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano stałym strumieniem tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (33,6 g, 0,270 mola) rozpuszczony przez ogrzewanie w 200 ml dwumetyloformamidu i całość mieszano następnie 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylano do 2 litrów lodu i wody i ekstrahowano 2X 1 litrem octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne suszono MgSC4 i odpędzono, otrzymując tytułowy produkt, 33 g (61%), t.t. 64-67°C.
Przykład XXXV. 3-Amino-7,8-dihydro-7-metylo-5(6H)-chinolon.
Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (27 g) umieszczono w butli Parra o pojemności 250 ml z 830 ml absolutnego etanolu i 9,0 g 10%o Pd/C. Całość mieszano 2 godziny w aparacie Parra pod ciśnieniem 34,32 kPa H2, w temperaturze pokojowej. Katalizator oddzielono przez odsączenie przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano do sucha. Otrzymane brązowe ciało stałe chromatografowano rzutowo, najpierw przez rozpuszczenie w CH3OH, dodanie 50 ml suchego żelu krzemionkowego o ziarnieniu 32-63 mikrona i odparowanie do sucha. Otrzymany materiał wsypano następnie w stanie suchym na kólumnę 30 cm X 15 cm ze świeżym żelem krzemionkowym,
158 144 który umieszczono w kolumnie w stanie zwilżonym 1% trójetyloaminą w mieszaninie 19 : 1 CHzCl2:izopropanol. Kolumnę eluowano tym samym układem rozpuszczalnikowym. Frakcje średnie zawierające produkt połączono i odpędzono, otrzymując tytułowy produkt, MS (m/e) obliczono: 176, 0950, znaleziono: 176, 0944, TLC (19:1 CH2Cl2:C2HsOH) Rf 0,32.
Przykład XXXVI. Sześciofluorofosforan 7,8-dihydro-7-metylo-5(6H)-chinolono-6-dia2oniowy.
Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (15,26 g) umieszczono w temperaturze pokojowej w 500 ml, 3-szyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło mechaniczne, wkraplacz i przewód odpowietrzający umieszczony w tylnej części kołpaka dymnego. Następnie dodano 6,93 ml lodowatego kwasu octowego,' 159 ml 3,48 N HC1 w jednej porcji, po czym mieszanina reakcyjna stała się natychmiast przezroczystym roztworem o głęboko czerwonej barwie. Roztwór ten ochłodzono następnie do temperatury 0°C i w tym czasie z roztworu wytrąciło się nieco ciała stałego. Do tej zawiesiny, nadal w temperaturze 0°C, dodano następnie kroplami 5,98 g NaNO2 w 35 ml H2O i otrzymaną mieszaninę 30 minut mieszano w temperaturze 0°C. Utrzymując nadal temperaturę 0°C, dodano w ciągu 5 minut 15,24 ml HPFe (60% wagowych w H2O). Natychmiast wytworzył się jasno brązowy osad. Po zakończeniu dodawania energiczne mieszanie konytnuowano 10-15 minut. Odsączono otrzymane ciało stałe, przemyto je 2 X 25 ml zimnej H2O, 2 X 25 ml eteru, a następnie suszono pod wysoką próżnią przez noc nad P2O5, otrzymując 25,62 g (89%) tytułowego produktu, t.t. 175-176,5°C.
Przykład XXXVll. 7,8-Dihydro-3-hydroksy-7-metylo-5(6H)-chinolon.
Tytułowy produkt z poprzedniego przykładu (25,62 g) dodano w 0,5 g porcjach do 500 ml wrzącego 5% H2SO4, w okresie czasu (w tym przypadku 2,5 godziny), w którym unika się nadmiernego pienienia wynikającego z wywiązywania się N2. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano dalsze 40 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, następnie ochłodzono do temperatury 0°C i doprowadzono do pH 7 6N NaOH (w tym przypadku potrzebne było 160 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano 3X250 ml octanu etylu. W pierwszej ekstrakcji rozdzielono emulsję przez sączenie przez ziemię okrzemkową. Połączono wyciągi organiczne suszono MgSO4, odpędzono do postaci ciał stałych i pozostałość rozpuszczono w CH3OH, zawieszono w roztworze żel krzemionkowy, odpędzano i chromatografowano rzutowo jak w poprzednim przykładzie stosując jako eluent 19:1 ClLCLózopropanol, przy czym otrzymano tytułowy produkt, 9,2g (67%), t.t. 210,5-212°C.
Przykład XXXVIII. 3-Benzyloksy-7,8-dihydro-7-metylo-5(6H)-chinolon.
Sposobem z przykładu XXV przekształcono produkt z poprzedniego przykładu w tytułowy produkt z 78% wydajnością, t.t. 80,5-81,5°C. MS (m/e) obliczono: 267,1259, znaleziono: 267,1261.
Przykład XXXIX. 2-Chlorometylochinoksalina.
W 125 ml zlewce połączono 2-metylochinoksalinę (8,94 g) z 50 ml CCL i 6,5 g Na2CO3. Całość ogrzewano do temperatury 68°C a następnie wprowadzano przez odwrócony lejek CI2 w taki sposób, żeby pęcherzyki CI2 przepływały bardzo powoli. Przepuszczanie trwało 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 20°C w łaźni lodowej i podzielono pomiędzy eter i nasycony roztwór NaHCCh. Eter oddzielono, suszono MgSO4 i zatężono do sucha. Pozostałość natychmiast nanoszono rzutowo na kolumnę wypełnioną 20 cm żelu krzemionkowego 32-63 mikronów (kolumna miała średnicę 8 cm), stosując jako eluent 1:1 eter:heksan. Po przepłynięciu 1 litra zbierano 250 ml frakcje. Połączono i zatężono frakcje 3-5, otrzymując 2,58 g (23%) tytułowego produktu jako żółtego ciała stałego, TLC (3:7 octan etylurCHbCb) Rf 0,65.
1H-NMR (CDCI3) < (ppm): 4,86 (s, 2H), 7,74-7,78 (m, 2H), 8,02-8,16 (m, 2H), 9,0 (m, 1H).
Przykład XL. 2-Bromo-3,4-dihydro-7-metoksy-l(2H)-naftalenon.
Do roztworu o temperaturze 10°C 25 g (0,142 mola) 7-metoksy-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonu w 1 litrze eteru dodano kroplami (utrzymując temperaturę reakcji na poziomie około 10°C) 37,9 g (0,237 mola) bromu. Roztwór reakcyjny odparowano na wyparce obrotowej a pozostałość krystalizowano z eteru, otrzymując 31,6g (87%) tytułowego związku, t.t. 79-80°C.
MS (m/e) 256 i 254 (M+) 174, 173, 148, 131, 120, 115 i 103. lR(CHCh) 1680, l6lOcm'\
1H-NMR (CDCI3) δ (ppm): 2,2-2,7 (m, 2H), 2,9-3,5 (m, 2H), 3,95 (s, OCH3), 4,78 (t, J = 4 Hz, CHBr), 7,0-7,4 (m, 2ArH) i 7,58 (bs, ArH).
158 144
Analiza dla CnHrBi^O2 · 1/2 H2O:
Obliczono: C 50,89 H 4,46%
Znaleziono: C 50,71 H 4,36%.
Przykład XLI. 6-Benzyloksy-3-metyleno-4-chromanon.
Roztwór 9,2 g 6-benzyloksv-4-chromanonu, chlorowodorku dwumetyloaminy i 1,3 g paraformaldehydu w 100 ml kwasu octowego ogrzewano 5 godzin na łaźni palowej. Części lotne odparowano w próżni i pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym, który eluowano CH2CI2, otrzymując 3,7 g produktu, Rf (CH2O2) = 0,5.
1H-NMR (CDCb) < (ppm): 4,95 (s, 2H), 5,05 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,80-7,60 (m,
8H).
Przykład XLII. 3-Bromo-2-(bromometylo)-6-metylopirydyna i 3-bromo-6-(bromometylo)2-metylopirydyna.
Do 25 ml okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło i skraplacz wprowadzono w obojętnej atmosferze l,4g (7,35 mmola) 3-bromo-2,6-lutydyny, 1,21 g (6,77 mmola) N-bromosukcynimidu, 4,5 ml czterochlorku węgla i 10 mg (0,04 mmola) nadtlenku benzoilu. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. TLC w tym momencie wykazała obecność w dalszym ciągu materiału wyjściowego, tak że dodano 0,7 g (3,9 mmola) N-bromosukcynimidu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano dalsze 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Osad odsączono i przemyto 2 X 50 ml CCU (gorącym). Przesącz zatężono do postaci oleju i surowy produkt oczyszczano następnie przez chromatografię rzutową na 200 g żelu krzemionkowego z użyciem jako eluenta 3:1 heksanuiCPLCb, przy czym otrzymano dwa związki tytułowe, 218 mg (11%) wydajności pochodnej 2-(bromometylowej) i 285 mg (14%) wydajności pochodnej 6-(bromometylowej), TLC (3:1 heksamCHhCb) odpowiednio 0,07 i 0,13.
Pochodna 2-(bromometyiowa).
1 H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Pochodna 6-(bromometylowa).
1 H-NMR (DMSO-de) δ (ppm): 8,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,63 (s, 2Hz), 2,56 (s, 3H).
Schemat 3
Wzór 15
Wzór 1
Y+Y'-O
R50 t
I
Katalityczne uwodornienie ! R5=R
Wzór 6 ^AlkHowanie .
rSch3
R°= benzyl χ?οη2^
Kondensacjo
Ri CHO • R'°n
0'
Z'CX
Katalityczne uwodornienie r5=c6h5ch2
'7' X _
Wzór 8
Schemat 1
CH-R1 ,(Z)n Wzór 7
OH
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 5000 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chromanów i związków pokrewnych racemicznych lub optycznie czynnych o ogólnym wzorze 1, w którym n jest 1, X oznacza grupę CH2 lub atom tlenu, X1 oznacza grupę CH2 lub atom tlenu, Y i y1 oznaczają razem atom tlenu, a pojedynczo Y oznacza atom wodoru, a Y1 oznacza grupę hydroksylową lub acyloksylową, która w warunkach fizjologicznych ulega hydrolizie do grupy hydroksylowej, Z oznacza grupę CH2 lub CHCH3, Z1 oznacza grupę CH lub atom azotu, R oznacza grupę 2-, 3- lub 4-pirydylową, 2-, 3- lub 4-chinolinową, l-,3- lub 4-izochinolilową, a R1 oznacza grupę (Ci-Ce)alkilową lub (C3-C8)cykloalkilową, znamienny tym, że związek o wzorze 14 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R-CH2-X2, w których to wzorach η, X, X\ Y, Y\ Z, Z1, R i R1, mają wyżej podane znaczenie, a X2 oznacza grupę usuwalną nukleofilowo, w obecności zasady.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 14, w którym Y i Y1 oznaczają razem atom tlenu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 14, w którym Y oznacza atom wodoru, a Y1 oznacza grupę hydroksylową.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze 14, w którym n oznacza 1, Z oznacza grupę CH2, Z1 oznacza grupę CH, X i X1 oznaczają niezależnie CH2 lub atom tlenu, R oznacza grupę 2-pirydylową lub 2-chinolilową, a R1 oznacza grupę (C2-Ce)alkilową lub (C3-Cejcykloalkilową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R-CH2-X2, w którym R oznacza grupę 2-pirydylową lub 2-chinolilową, a X2 oznacza grupę usuwalną nukleofilowo.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się racemiczny lub optycznie czynny związek o względnym wzorze przestrzennym 16a, w którym X, X1 i R1 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 16a, w którym każdy X i X1 oznacza atom tlenu lub grupę CH2, a R1 oznacza grupę propylową, izopropylową lub cykloheksylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R-CH2-X2, w którym R oznacza grupę R-pirydylową lub 2-chinolilową, a X2 oznacza grupę usuwalną nukleofilowo.
  7. 7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się raceramiczny lub optycznie czynny związek o względnym wzorze przestrzennym 16b, w którym X, X1 i R1 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 16b, w którym X i X1 oznacza atom tlenu lub grupę CH2, a R1 oznacza grupę propylową, izopropylową lub cykloheksylową.
PL1988275353A 1987-10-19 1988-10-18 Sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chromanów i zwiazków pokrewnych PL PL PL PL PL PL158144B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002734 WO1989003681A1 (en) 1987-10-19 1987-10-19 Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL275353A1 PL275353A1 (en) 1989-05-02
PL158144B1 true PL158144B1 (pl) 1992-08-31

Family

ID=22202622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275353A PL158144B1 (pl) 1987-10-19 1988-10-18 Sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chromanów i zwiazków pokrewnych PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0313296B1 (pl)
JP (1) JPH0686431B2 (pl)
KR (1) KR900006743B1 (pl)
CN (3) CN1024663C (pl)
AT (1) ATE99307T1 (pl)
CA (1) CA1335452C (pl)
CS (1) CS273190B2 (pl)
DD (1) DD275686A5 (pl)
DE (1) DE3886674T2 (pl)
DK (1) DK578988A (pl)
EG (1) EG18595A (pl)
ES (1) ES2061681T3 (pl)
FI (1) FI92199C (pl)
IE (1) IE61029B1 (pl)
IL (1) IL88022A (pl)
MX (1) MX13484A (pl)
MY (1) MY104930A (pl)
NO (1) NO177565C (pl)
NZ (1) NZ226612A (pl)
PH (1) PH25016A (pl)
PL (1) PL158144B1 (pl)
PT (1) PT88781B (pl)
RU (2) RU2073673C1 (pl)
WO (1) WO1989003681A1 (pl)
YU (1) YU46963B (pl)
ZA (1) ZA887722B (pl)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155130A (en) * 1989-08-11 1992-10-13 Ciba-Geigy Corporation Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
IL97249A (en) * 1990-02-23 1995-01-24 Takeda Chemical Industries Ltd Compounds of 7,6,5,4-tetrahydrothiazole] B-5,4 [pyridine and compounds of 5,6-dihydro-H4-pyrrolo] D-3,2 [thiazole, their manufacture, and pharmaceutical compositions including or
US5120758A (en) * 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US5149703A (en) * 1991-09-06 1992-09-22 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline-substituted chromans and related compounds as leukotriene antagonists
JP3042156B2 (ja) * 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
FR2753968B1 (fr) * 1996-09-27 1998-11-27 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles heteroaryloxyethylamines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2218853T3 (es) * 1997-10-02 2004-11-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Nuevos compuestos de dihidronaftaleno y procesos para la obtencion de los mismos.
NZ511554A (en) * 1998-11-10 2003-07-25 Bayer Ag Pharmaceutical preparation of moxifloxacin
DE10142722A1 (de) 2001-08-31 2003-03-27 Aventis Pharma Deutschland GmbH, 65929 Frankfurt C2-substituierte Indan-1-one und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142666A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-ol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE10142667B4 (de) 2001-08-31 2004-06-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-substituierte Indan-1-ole und ihre Derivate und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10142668A1 (de) 2001-08-31 2003-03-20 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von C2-substituierten Indan-1-on-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2498186A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Preparation de la chloro-5, -6, -7 ou -8 hydroxy-4 quinoleine
US4474788A (en) * 1981-11-12 1984-10-02 Fisons Plc Anti-SRSA quinoline carboxylic acid derivatives
US4661596A (en) * 1985-02-21 1987-04-28 American Home Products Corporation Quinolinyl (or pyridinyl) methoxy substituted naphthalene compounds as antiallergic agents
US4631287A (en) * 1985-04-16 1986-12-23 Usv Pharmaceutical Corp. Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
IE861607L (en) * 1985-06-18 1986-12-18 Bunce Roger A 2-substituted quinolines
DK196688A (da) * 1987-04-28 1988-10-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Bicykliske forbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Also Published As

Publication number Publication date
FI92199B (fi) 1994-06-30
IL88022A0 (en) 1989-06-30
RU2073673C1 (ru) 1997-02-20
EP0313296A2 (en) 1989-04-26
IE61029B1 (en) 1994-09-07
AU2401788A (en) 1989-04-20
FI92199C (fi) 1994-10-10
PL275353A1 (en) 1989-05-02
WO1989003681A1 (en) 1989-05-05
AU598159B2 (en) 1990-06-14
ATE99307T1 (de) 1994-01-15
NO177565C (no) 1995-10-11
KR890006627A (ko) 1989-06-14
KR900006743B1 (ko) 1990-09-20
MY104930A (en) 1994-07-30
PT88781B (pt) 1993-01-29
YU193988A (en) 1990-06-30
PH25016A (en) 1991-01-28
EP0313296A3 (en) 1990-07-11
IE883146L (en) 1989-04-19
DE3886674T2 (de) 1994-04-28
DK578988D0 (da) 1988-10-18
CA1335452C (en) 1995-05-02
CN1064864A (zh) 1992-09-30
CN1033277A (zh) 1989-06-07
EG18595A (en) 1993-08-30
ZA887722B (en) 1990-05-30
YU46963B (sh) 1994-09-09
CS686988A2 (en) 1990-06-13
MX13484A (es) 1993-05-01
RU2002741C1 (ru) 1993-11-15
JPH0686431B2 (ja) 1994-11-02
NZ226612A (en) 1990-06-26
NO901701D0 (no) 1990-04-18
DE3886674D1 (de) 1994-02-10
DK578988A (da) 1989-04-20
ES2061681T3 (es) 1994-12-16
FI901940A0 (fi) 1990-04-18
JPH01211583A (ja) 1989-08-24
CN1063489A (zh) 1992-08-12
NO177565B (no) 1995-07-03
NO901701L (no) 1990-04-18
CN1024663C (zh) 1994-05-25
IL88022A (en) 1992-12-01
DD275686A5 (de) 1990-01-31
CS273190B2 (en) 1991-03-12
EP0313296B1 (en) 1993-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH03500885A (ja) ロイコトリエンｄ４の拮抗薬としてのキノリン誘導体
WO1997044306A1 (en) Chalcone derivatives and drugs containing the same
JPH01157969A (ja) 置換クロマンおよび関連化合物
PL158144B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych tetralin, chromanów i zwiazków pokrewnych PL PL PL PL PL
JPH02290869A (ja) 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換クロマン
KR910008349B1 (ko) 벤조사이클로알칸 유도체를 제조하는 방법
JP3341019B2 (ja) 選択的ロイコトリエンｂ▲４▼拮抗剤活性を示す置換された単環式アリール化合物
US6166031A (en) Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma
JPH0383979A (ja) 新規ベンゾピランおよびベンゾチオピラン誘導体
JPH0631235B2 (ja) ピリダジノン誘導体
GB2240104A (en) Arylvinylamide derivatives
CN1100759C (zh) 呫吨和吖啶衍生物及其用途
IE911553A1 (en) Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and¹related diseases
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
AU609067B2 (en) Compounds useful as intermediates for the production of substituted 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2- propanols
US5523475A (en) New compounds
EP1187824B1 (fr) Derives de [(2-substitue-5-[3-thienyl)-benzyl]-[2-([2-isopropoxy-5-fluoro]-phenoxy)-ethyl]-amine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
JPH08508515A (ja) 二環式カルボン酸ロイコトリエンｂ▲下４▼拮抗物質
CN112457265A (zh) 四氮唑类衍生物、制备、含其的药物组合物及其应用
FR2683221A1 (fr) Nouveaux derives de cinnolinones-4, leur preparation et leur application en therapeutique.
HU209292B (en) Process for producing tetralins, chromans and similar compounds for treating asthma
WO1998003485A1 (fr) PHENOXYPROPANOLAMINES A ACTION ANTAGONISTE β3-ADRENERGIQUE
FR2783247A1 (fr) Derives de 2-aminoethyl-quinoleine, leur preparation et leur application en therapeutique
JPH08301810A (ja) １，４−ベンゾキノン誘導体、ジベンゾフラン−１，４−ジオン誘導体、及び抗腫瘍剤
BE898221A (fr) Dérivés d&#39;azepino (1,2-a) pyrimidine bronchodilatateurs, leurs sels d&#39;addition d&#39;acides et compositions pharmaceutiques qui les contiennent.