JPH02290869A - 喘息、関節炎及び関連疾患の治療における置換クロマン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は下記式（Ｉ）の置換クロマンを目的とし、これ
は５−リボキシケナーゼＮ索を阻害することにより、噛
乳類の喘息．関節炎，乾廖，潰瘍．心筋硬塞．卒中及び
関連疾患状態の予防及び治療に有用である。本発明は薬
剤組成物及び治療法に［式中、−ＯＨ及びーＸＲ基はシ
スである］を有も関係する。 する請求項６の化合物。 ＪＩ／ ■　Ｒが３−ビリジｉ又は３−カルボキシフェニルであ
り、ＸがＣＨ２であり、Ｒ１が２−キノリルであり、Ｒ
２がメチルである請求項８の化合物。 米国特許明ｍ書第４，６６１，５９６号にＫｒｅｆｔら
は、式： ６０　　Ｒが３−ピリジルであり、ＸがＯであり、Ｒ１
が２−ナフチル．７−フルオロ−２−ナフチルもしくは
７−メトキシー２−ナフチルかつＲ２Ｅ式中、 わ 点線は任意の二Ｉｆ合であり、 Ｒａは ービリジル． ２−キノリル． ２−ビラジニル， ｑレ ーキノサリニル．２−チアゾリル．２−ペンゾチアゾリ
ル，２−オキサゾリル，２−ペンゾオキサゾリル，１−
アルキルー２−イミダゾリル又は１アルキルー２−ペン
ズイミダゾリルであり、Ｒｂはヒドロキシ．低級アルコ
キシ．低級アルキル又はベルフルオＯアルキルである］
のジー置換されたナフタレン．ジヒドＯナフタレン又は
テトラリンである化合物を記載している。これらの化合
物はりボキシゲナーゼ酵素を阻害し、ロイコトリエンＤ
４の作用に拮抗するため、喘息の予防と治療に有用であ
る。 国際出願Ｐ　Ｃ　Ｔ　／　ＬＪ　Ｓ　８７／　０２７４
５　　（特開平１１５７９６９）に、Ｅｇｇｌｅｒらは
、式：はアリール又はヘテロアリールであり、ｘ（Ｌは
例ｂ えば醇素又はＣＨ２であり、Ｘ　はＣ＝Ｏ又はＣＨＯＨ
である］のクロマンを含有する同様の活性化合物を記し
ている。本願発明における化合物は一般にロイコトリエ
ンＤ４受容体をブロックしない点でＥｇＩＪ　ｌｅｒら
の化合物とは異なっている。 Ｅｇｇ　ｌｅｒらは中間体としてある種の構造上関連の
ある化合物（例えば、上記式でＲＸがベンジルである化
合物）も報告している。これらの中間体の多くは本発明
でも中間体として有用であることが判明した。 本明１［１書で使用した化学命名法は一般的にＩＩ．ｕ
．Ｐ．Ａ．Ｃ．Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ　ｏｆ　Ｏｒ
ｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７９版Ｊ　Ｐｅ
ｒｇａｍｎ＋ｏｎ　Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，１
９７９に従って

【式中、Ｒ　は実質的に上記と同義であ
り、Ｒ７［式中、 ＸはＣＨ２又はＯであり、 Ｙと〆Ｙ１は一緒になってカルボニル基を形成するか、
又はＹとＹ１は別々で、Ｙは水素であり、Ｙ１はヒドロ
キシ又は生理学的条件下で加水分解されてヒドロキシ基
を形成するアシルオキシ基であり： Ｒは芳香族又はヘテロ芳香族炭素を介して結合しており
、フエニル，ナフチル．ビリジル．キノリル．イソキノ
リル．ビリダジニル，シノリニル，フタラジニル．ビリ
ミジニル．ナフチリゾニル．ビロリル．Ｎ−［（０１〜
Ｃ４）アルキル］ピ０リル．インドリル，Ｎ−［（Ｃｌ
〜ｃ４　＞アルキル］一インドリル．イソインドリル，
Ｎ−［（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル】イソインドリル，イン
ドリジニル，ビラゾリル，１−［（Ｃ１〜Ｃ４　＞アル
キル］ピラゾリル．インダゾリル，　　１−［（０１〜
Ｃ４アルキル］−１日−インダゾリル，　　２−　［（
Ｃ　１〜ルキル］ペンズイミダゾリル，フリル，ペンゾ
フフニル，イソベンゾフラニル．オキサゾリル，ペンゾ
オキサゾリル，イソオキサゾリル．ベンゾ［Ｃ］イソオ
キサゾリル．ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル．チェニル
．ペンゾチオフエニル．イソベンゾチェニル，チアゾリ
ル．ペンゾチアゾリル．イソヂアゾリル．ベンゾ［Ｃ］
イソチアゾリルもしくはベンゾ［ｄｌイソチアゾリル：
又は、ブＯ［（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキシ］カルボニルで
ある同じもしくは異なる基で炭素が七ノー又はジー置換
されている、又はトリメチレン，デトラメチレン．−Ｏ
Ｈ−０−ＣＨ２−もしくは 一〇−ＣＨ２−０で隣接する炭素が置換されている、又
は第三窒素が置換されて―→Ｎ−オキシドを形成する前
記基の１つであり；そして、第１選択では、 Ｒ　はフエニル，２−３−もしくは４−ビリジル，　　
２−　　　３−　　　４もしくは８−キノリル．　１３
−もしくは４−イソキノリル，３−もしくは４−ビリダ
ジニル．３−もしくは４−シノリニル，１−フタラジニ
ル．２−もしくは４−ビリミジニル．２−もしくは４−
キナゾリニル．２−ビシ ラゾニル．２−キノサリニル，　　１−，　　２−もし
くは３−インドリジニル，　　２−，　　４−もしくは
５ー４−もしくは５−イソオキサゾリル．５−ベンゾ［
ＣＩイソオキサゾリル．３−ベンゾ［ｄｌイソオキサゾ
リル，２−４−もしくは５−チアゾリル．２−ペンゾチ
アゾリル，　　３−，　　４−もしくは５−イソチアゾ
リル．５−ベンゾ［Ｃ］イソチアゾリル，３−ベンゾ［
ｄ］イソチアゾリル．１一［（Ｃ−０４）アルキル］−
２−，４−もしくは５−イミダゾリル，　　１−　［（
Ｃ　　−ｃ４）アルキル］２−ペンズイミダゾリル，１
−［（Ｃ１〜Ｃ４》アルキル］−３−４−もしくは５−
ビラゾリル．２−［（Ｃ，〜Ｃ４》アルキル］−３（２
Ｈ）一イミダゾリル．又は１−［（Ｃ　　−０４）アル
キル］−３（ＩＨ）一インダゾリル．或いは、ブロモ．
クロロ．フルオ０．（Ｃ　　−Ｃ４）アルキル．トリフ
ルオロメチル，ヒド０キシ，ヒドロキシメチルもしくは
（Ｃ−Ｃ４）アルコキシである同じノ 又は異なる置換基で炭素をモＸ一又はジー置換した、又
はトリメチレン．テトラメチレン，−ＣＨ　　−０−Ｃ
Ｈ２−もしくは −Ｏ−ＣＨ２−０−で隣接する炭素を置換した前記基の
一つであり；かつ ｏ，（Ｃ　　−Ｃ４）アルキル，トリフルオＯメチル．
ヒドＯキシ，ヒドロキシメチルもしくは（Ｃ　　−０４
）アルコキシである同じもしくは異なる置換基でモノー
もしくはジー冒換した、又はトリメチレン，テトラメｌ
チレン， 一Ｃｌ−１２−０−ＣＨ２−もしくは −Ｏ−ＣＨ，２　−０−で隣接する炭素を置換したフェ
ニルであり；或いは、第二選択では、Ｒ１は２−ナフチ
ル又はプロモ，ク口口．フルオロ，（Ｃ　　−０４）ア
ルキル，トリフルオロメチル，ヒドロキシ，ヒドロキシ
メチルもしくは（Ｃ　　−０４）アルコキシである同じ
もしくは異なる置換基でモノーもしくはジー置換されて
いる、又はトリメチレン，テトラメチレン．−ＣＨ２−
０−ＣＨ２−もしくは −Ｏ−ＣＨ２　−０−で隣接する炭素が置換されている
２−ナフチルであり；かつ Ｒ２は水素，メチル．フェニル又はブロモ．ク口口．フ
ルオロ（Ｃ　〜Ｃ４）アルキル，トリフルオロメチル，
ヒドロキシ，ヒドＯキシメチルもしくは（Ｃ１〜Ｃ４）
アルコキシである同じもしくは異なる置換基で七ノーも
しくはジー置換した，又はトリメチレン．テトラメチレ
ン．−Ｃ｝ｌ２二０−ＣＨ　　−もしくは一〇−ＣＨ２
−０−で隣接する炭素が置換されているフエニルである
］の化合物： 化合物が塩基性アミン基を含有しているときには、その
薬剤上許容される酸付加塩；又は化合物がカルボキシ基
を含有しているときにはその薬剤上許容されるカチオン
性塩を目的とする。 製造が容易であり、生物学的活性が高いことから、式（
Ｉ）の好ましい化合物ではＲが３−ビリジル又は３−カ
ルポキシフエニルである。Ｒ１及びＲ２が第一選択であ
るときには、Ｒ１は非置換ナフチル、Ｒ２は水素である
のが最も好ましい。 Ｒ１及びＲ２が第二選択であるときには、Ｒ１は２−キ
ノリル、Ｒ２はメチルであるのが好ましい。 上記式（Ｉ）中、クロマン環の左側に示したカツコは、
クロマン環の６位又は７位炭素のいずれかに基Ｒ’　Ｒ
２ＣＨ−０−が結合していることを示す。一般的には、
６位への結合がより好ましい。 ＹとＹ１が別々の時には、構造式（Ｉ）はシス・一及び
トランスー異性体の両者、即ち下記の２式を表す。 シスー異性体（ＩＩ）が一般的にトランスー異性体（Ｉ
ＩＩ）より好ましい。幸い、本発明化合物の製造に使用
する合成法では、通常、所望のシスー異性体が主成分と
なる（トランスー異性体を実質上含まないこともある）
。 所望により、例えばこのアルコールを光学活性を有する
酸と結合させて、ジアステレオマーエステルを形成して
、異性体（Ｉ）及び（ＩＩＩ）の各々を一対の光学異性
体に分割することができる。慣用の分離、例えば分別結
晶化ｌ又はクロマトグラフィにより各ジアステレオマー
エステルを分離してから、各々を加水分解して純粋な光
学活性エナンチオマーにする。 前記の薬剤として許容される酸付加塩にはＨＣｊ　．Ｈ
Ｂ　ｒ，ＨＮＯ３　．Ｈ２　８０４　．Ｈ３ＰＯ４．Ｃ
Ｈ３Ｓｏ３Ｈ． Ｊ−ＣＨ３　Ｃ６　Ｈ４　Ｓｏ３Ｈ．ＣＨ３Ｃｏ２Ｈ，
グルコン酸，酒石酸，マレイン酸及びコハク酸の酸付加
塩を包含するが、これらに限定ざれるものではない。更
に塩基性窒素を含有する式（Ｉ）のこれら化合物の場合
、もちろん、通常の一酸付加塩と同様Ｚ酸付加塩（例え
ば、二塩酸塩）を形成することができよう。前記の薬剤
として許容されるカチオン塩には、ナトリウム，カリウ
ム．カルシウム，マグネシウム，アンモニア．Ｎ．Ｎ’
ジベンジノレエチレンジアミン．Ｎ・−メチノレグノレ
カミン《メグルミン》，エタノールアミン及びジエタノ
ールアミンの塩を包含するが、これらに限定されるもの
ではない。 生理学的条件下で加水分解されてヒドロキシ基になるア
シルオキシ基としてのＹ１はしばしば「ブロドラッグ（
薬剤前駆動体）」と呼ばれる型のエステルを意味してい
る。このようなエステルは薬剤として許容される塩とほ
とんど同様に医薬業界でよく知られており、一般的なも
のである。 このようなエステルは一般に経口吸収を増強するために
使用されるが、どの場合でもｉｎ　ｖｉｔｒｏで容易に
加水分解されて親のヒドロキシル化合物になる。より好
ましいアシルオキシ基はそのアシル部分が天然のし−α
−アミノ酸のα−アミノアシル残塁、 一こー（ＣＨ２）ｐＮＲ　Ｒ　，　−Ｃ−ＣＨＮＨ２（
Ｃ｝＋２）ｑＮＲ　Ｒ　，［式中、Ｒ　とＲ４は別々で
、各々独立して水素又は（Ｃ１〜Ｃ４）アルギルであり
、又はＲ３とＲ４が一緒になって窒素に結合し、その窒
素と共にビロリジン．ビベリジン，ベルヒドロアゼビン
又はモルホリン環を形成し： ｐは１〜４の整数であり： ｑは１〜３の整数であり； ｒは２〜３の整数であり；そして Ｓは１〜３の整数である］ であるものである。 式（Ｉ）の化合物及び薬剤として許容される担休とから
なる噛乳類に投与する薬剤組成物並びに噛乳類特にヒト
の５−リボキシゲナーゼ酵素を阻害して喘息．関節炎，
乾癖，消化器潰瘍．卒中又は心筋硬塞を予防又は治療す
る方法も本発明に関連する。 本発明では、構造式： Ｅ式中、第一・選択では、 Ｙ２とＹ３は一緒になってカルボニル基を形成するか、
又はＹ２とＹ３は別々で Ｙ　は水素であり、Ｙ３はヒドロキシであり：Ｒａはヒ
ドロキシ又はペンジルオキシであり；ｂ Ｒ　とＲ　は別々で、Ｒｂは水素であり、ＲＣはーＸ−
Ｒであり： Ｘ及びＲは既に定義したものと同じ、 或いは第二選択では、 ＲｂとＲ　は一緒になり、ヒドロキシメチレン又はジア
ゾであり；又はＲｂとＲ　は別々でＲｂは水素であり、
Ｒ　はブロモであり： （ここで、Ｒ１とＲ２は上記と同義である）である］の
中間体化合物が重要である。 本発明の実施は容易である。幾何学的《シスートランス
》又は光学的異性体に関係なく、Ｙ＋［フローシ一ト中
、記号Ｒ、Ｒ１　　及びＲ２は上記と同義である］に概
説した合成経路に従って製造される。これらのフローシ
一ト及びそこに見られる種々の変換、他のＹ及びＹ１を
有する式（Ｉ）の化合物の製造に必要な変換並びにシス
ートランス及び光学異性体の分離法を含め、以下に詳述
する。 フローシ一ト１の縮合は、典型的には、図示したように
フェノール部分を保護して実施するが、ＸがＣＨ２であ
るときのみメチルが好適保１｝１である。好適条件では
モル過剰の必要なアルデヒドと、塩基してモル過剰のピ
Ｏリジン又はビベリジンのような第＝アミンを使用する
。《このような塩基はエナミン中間体を形成することに
よって縮合を促進すると考えられる。》反応は一般に反
応不活性溶媒中で実施ざれ、メタノールのような低級ア
ルコールがこの目的に特に適している。この変換の温度
条件は臨界的ではなく、例えばＯ−；．７０℃が−・般
的に満足なものであり、簡便さの点から室温が特に適し
ている。 本明細書で使用する「反応不活性溶媒」という表現は出
発物質．試薬．中間体及び生成物と、所望生成物の収率
に悪影響を与えるような方法で相互作用をしない溶媒を
意味している。 フローシ一ト１のＣ−アルキル化は、通常低温（例えば
、約−４０℃〜−８０℃、簡便にはドライアイスーアセ
トン浴の温度》で実施する。実質的に１モル当聞の立体
障害のある強塩基、例えばリチウムジイソプロビルアミ
ドの作用により、通常その場でケトン（Ａ）をそのリチ
ウム塩にまず変換することにより行う。次に、塩は、今
度はより高い温度（例えば、約Ｏ〜４０℃）で、１モル
過剰のヘキサメチルホンシミドの存在下に、通常モル過
剰のアルキル化剤、好ましくは高度に反応性のヨウ化物
と反応させる。簡便には、後者の試薬を冷東 いリチウム塩溶液に加え、反応の進展に従って温度を室
温まで上昇させる。塩の製造とアルキル化反応とは通常
同じ反応不活性溶ｔＳ＜例えば、テトされた形（上記参
照）であるべきことは当業者に（脱ベンジル化、二重結
合へのＨ２添加）は、股的に反応不活性溶媒中、好まし
くは員金属触媒及び穏和な温度条件《例えば、約０〜７
０℃》及び水素圧《例えば、約１〜１０気圧》を使用し
て、慣用条件下で実施する。特別な場合にはより高い圧
力が好ましいこともあるが、このような中程度の圧力を
使用することにより、かなりより単純で安価な装置が使
用できる。好適な員金属触媒には、支持型又は非支持型
のいずれかのプラチナ，パラジウム，レニウム．ロジウ
ム及びルテニウム並びに酸化物、塩化物等のような公知
のその触媒化合物を含んでいる。好適な触媒支持体の例
として炭素．シリカ及び硫酸バリウムを含んでいる。触
媒化合物の適切な塩を予め還元することにより触媒を予
め形成するか又はその場で形成することができる。好ま
しい触媒の例は５％炭素担持バラジウム、５％炭素プラ
チナ．５％炭素担持ロジウム，塩化白金．塩化パラジウ
ム．１１化プラチナ及び酸化ルテニウムである。ここで
は、炭素担持パラジトラヒド口フランを含んでいる。 フロ−シ一ト１のメチルエーテルＥ式（Ｃ）の化合物］
を、慣用法で例えば濃Ｈ　Ｂ　ｒ又はＢＢｒ３を使用し
て脱ブロックし、対応のフェノールｌｌ！導体を再び形
成する。 フローシ一ト２及び３のフェノール性アルキル化及びフ
ローシ一ト２の臭素置換反応の各々は慣様 用のｌｌｓ性置換反応を表わす。これらの置換は一般的
に■換フェノール，アルコール又はチオールをその塩に
変換するのに十分な強度の塩基が、ｎ１生成物の酸（Ｈ
Ｘ　　．ＨＢｒ）を中和するために少なくとも十分な員
だけ存在する下で実施する。 脂肪族アルコール基を含有するこれらの基質［例えば、
Ｙ　がＨかつＹ３がＯＨの式（ＩＶ）の化合物］では、
その基をア二オンに変換するに十分な強力な塩基を、一
般的には、より酸性のフェノールを塩に変換す１イ分な
量だけ使用する。反応体のいずれかが親核性置換化合物
と同等もしくはそれ以上の酸度の基を・有しているとき
には、このような妨害する可能性のある基を保護した形
で導入するのが最良である（例えば、メトキシ又はベン
ジルオキシとしてヘテロ芳香族フェノール塁．メチル又
はベンジルエステルとしてカルボキシル基。 これらは本明細書ｅ詳述する方法による加水分解又は水
素化分解で除去しうる）。ここでの親核性置換は反応不
活性溶媒好ましくは置換フェノール，アルコール又はメ
ルカブタンよりかなり酸性が弱い溶媒の存在下で実施す
る。ジメチルホルムアミド又はアセトンのような極性の
非プロトン性溶媒が最も好ましく、通常はこの２つの反
応体のより入手し易いものを１モル過剰に使用する。温
度は臨界的ではなく。例えば約１０〜１０℃で通常十分
であり、室温が最も簡便である。１つの好適な変法では
、水素化ナトリウムのような塩基で、フェノール．アル
コール又はメルカブタンを非可逆的にア二オンに変換す
る。他の好ましい変法では、ＮａＩの存在下で塩基とし
てＫ２ＣＯ３を、又はＣＳＩの存在下で塩基としてＣＳ
２ＣＯ３を使用する。 フローシ一ト２のホルミル化はケトンとギ酸アルキルと
の慣用の綜合型の反応を表わしている。 この反応は一般的に、中程度の温度（例えばＯ〜１０℃
、筒便には室温）で、水素化ナトリウムのような強塩基
の存在下で、トルエンのような非プロトン性反応不活性
溶媒中で行う。次のジアゾ化合物の変換は試薬としてト
シルアジドを用いて好都合に実施され、この反応は一般
に、ＣＨ２Ｃ１２のような反応不活性溶媒中、モル過剰
の第三アミン（例えばトリエチルアミン）の存在、低温
（例えば、約−１０〜−６０℃）で行う。次に、ジアゾ
化合物を、触媒量の二酢酸ロジウム（ｎ）二社体の存在
下で、適当なアルコール又はメルカプタンと反応させて
所望のエーテル又はヂオエーテルを形成する。後者の変
換は一般にやや高温例えば約５０〜１００℃で、トルエ
ンのような無水の反応不活性溶媒中で行う。上記の親核
性置換反応の場合と同様に、この変換では、反応を意図
しない置換アルコール又はカルボキシル基は保護されて
いるのが好ましい。 フローシ一ト３の「還元反応」ではケトンの第二アルコ
ールへの還元が必要であり、そのためには多くの選択的
試薬が使用できる。ＬｉＡｊｌＨ４で還元しうる基《例
えばカルボキシル．メトキシ力ルボニル》が他に存在し
ないときには、その試薬がこの目的によく適している。 一方、このような還元しうる基が存在するとぎにはＮａ
ＢＨ４が還元剤として好ましい。どちらの場合でも、こ
れらの水素化物による還元は、一般的に、ＬｉＡＪＩＨ
４の場合のテトラヒド口フラン．Ｎ ＨａＢＨ４の場合のメタノール又はメタノールとテトラ
ヒド口フランの組合せのような反応不活性溶媒中で実施
する。どちらの場合でも、温度は臨界的ではなく、約０
〜５０℃で一般的に十分であり、室温が好ましい。本還
元ステップにより、［式（ＩＦ）及び（ＩＩＩ）に示さ
れる］シスー及びトランスー異性体の混合物を生成する
可能性が得られる。 これは、この水素化物還元で一般的に観察される結果で
ある。これらの異性体の一方又は他方が特に望ましい場
合には、所望の異性体に適する還元法及びー・連の条件
を通常見つけることができる。 例えば、塩化セリウムの存在下でのＮａＢ８４運元がシ
スー異性体には一般に非常に好ましい。 般に上記のものより幾分過激な条件下（例えば、より長
時間、より高い触［１、より高い温度及び／又はより高
圧）で実施する接触水素添加も一般に有用な還元法であ
る。Ｐｄ／Ｃ触媒はシスー異性体の形成に特に好ましい
傾向にある。しかしながら、触媒や条件を変化させるこ
とによりこの傾向を変化させる又は反転させることさえ
可能であろう。この還元で、シスー及びトランスー異性
体の両方が形成されるときには、一般に標準的な化学手
法《例えば、選択的又は分別結晶化，クロマトグラフィ
ーなど》で分離することができる。 ＹとＹ１がカルボニル塞を形成する式（Ｉ）のケトン化
合物及び第一・選択の式（ＩＶ）のケトン化合物は、カ
ルボニル基に隣接するα一位に不整炭素を含有し、従っ
て、例えば光学的に活性な酸でラセミ化合物をジアステ
レオマー塩に変換することにより光学活性な光学対掌休
に分鮮しうるラセミ化合物であり、一般に分別結晶化法
により分離しつる。又、基質がカルボキシル基を含有す
るときには光学活性な有機アミンによって分離可能なジ
アステレオマー塩を形成する。不整炭素を形成するステ
ップで光学活性な試桑を使用すること、例えば、水素添
加ステップで光学的に活性なウィルキンソン型触媒又は
光学的に活性な支持体に担持された員金属を使用するこ
とによって光学活性を誘導することもできる。光学的に
活性なケトン浴 は例えばジミーンズ酸化を介した、次の段躇に述べる光
学活性アルコールの慣用の再酸化によっても入手できる
。 Ｙ（又はＹ　）が水素であり、Ｙ１　（又はＹ３）がＯ
Ｈである式（Ｉ）及び（　ＩＶ　）のヒド０キシル化合
物は２つのラセミ化合物及び４つの光学活性化合物に対
応してこのような不整炭素を２個含有している。これら
ラセミ化合物の１つは上記のシスー異性体であり、他方
はトランスー異性体である。これらのラセミ化合物の各
々は前段落に詳述体のアルコールを、光学活性な酸又は
イソシアネ一トによって形成した対応のジアステレオマ
ーエステル又はウレタンに変換するのが好ましい。この
ように共有結合した誘導体は一般にジアステレオマー塩
に比べより広範囲の分離方法（例えば、クＯマトグラフ
ィー）にかけることができる。このようなジアステレオ
マーエステルは、一般的にはクロロギ酸アルキルにより
又は脱水結合剤例えばジシクロヘキシノレ力ルポジイミ
ドにより、例えば酸塩化物、酸無水物混合物としての酸
を活性化することを含む標準法により、アルコールと光
学活性な酸とから形成される。この場合に好ましい光学
活性な酸はＮ　　−（ｔ−ブトキシ）トリプトファンで
ある．得られたジアステレオマーエステルを例えばクロ
マトグラフィー法により分離した後、水溶性の酸又は１
基によるもののような慣用法により加水分解して光学活
性な光学対掌アルコールを得る。 ｎ 本発明のプロドラックエステルは、タ段落のエステル合
成に使用した方法と同様の方法で製造する。天然のし−
アミノ酸を含むα−アミノ酸とのエステルは、α−アミ
ノ基、置換基ＮＨ２又はＮＨ基（例えば、リジン．オル
ニチン，アルギニン．ヒスチジン．トリプトファン》，
ヒドロキシ基（セリン．ホモーセリン．スレオニン，チ
Ｏシン》．メルカプト基（システィン）及び置換基カル
ボキシ基（グルタミン酸，アスパラギンＲ）が次のステ
ップでの接触水木添加により一般に除去される保護され
た形（例えば、Ｎ−ペンジルオキシカルボニル，〇一及
びＳ−ベンジル）である適は酸は保護されたアミン基と
結合されよう。このような保護は第三アミノ置換基を含
有するこれらの酸ではもちろん不必要である。ｆｉｌに
、カルボキシル置換したエステルは環状酸無水物：から
製造するのが最も好都合である。 本発明の化合物の生物学的活性関してアラキドン酸は噛
乳類中２つの異なる経路で代謝され、その一方ではブＯ
スタグランジン及びトロンボキ号ンとなり、他方では、
Ｂ４　，Ｃ４及びＤ４のような文字と．数字の組合せで
記されるロイコトリエンと呼ばれるいくつかの酸化生成
物となることが知られている。この酸化経路の第一ステ
ップは、Ｃｏ）を補ったＥａｒｌ’　ｓ　Ｓａｌｔと１
５％は午胎児血清般に本発明化合物（Ｉ）で阻害される
５−リボキシゲナーゼ酵素の影響下での７ラキドン酸の
酸化とを含む最小必須培地（Ｅａ（ｌｌ８）中のスビナ
ー培養トリエンの合成を阻止する。このこと−ｆｌが、
喘息（ＬＴＣ４　）及びＬＴＤ４が媒介と理解されてい
る》、ｇｌｌＩＩ炎（炎症ではＬＴＢ４が媒介と理解さ
れている）、乾１ｆ（ＬＴＢ４が媒介であると理解され
ている）、潰瘍（ＬＴＣ４及びＬＴＤ４が媒介であると
理解されている）及び心筋硬塞（ＬＴＢ４が媒介である
と理解されている）の治療又は予防に本発明化合物を使
用するに充分な構造を提供する。ロイコトリエンに関す
る総設については、ＢａｉｌｅｙらのＡｎｎ．　　Ｒｅ
ｐｏｒｔｓ　　Ｈｅｄ．　　Ｃｈｅｍ，１７，　Ｉ）２
０３〜２１７　　（１９８２）を参照のこと。 式（Ｉ）の化合物のｉｎ　ＶｉｔｒＯの活性を次のよう
にテストする。杭生物質／抗真菌剤溶液（ＧＩＢ回洗い
、ｌＢＩｌ２ｌ密度１Ｘ１０７ｌｏ胞／Ｉｄトナルヨウ
ニ１μＭのグルタチオンを加えたＲ　ＰＭ　Ｉ　１６４
０に再懸濁させる。０．５ｄのＩＩｌ胞懸濁液を、薬剤
のジメチルスルホキシド溶液０．００１ｄで３０℃、１
０分間インキユベートする。エタノール中の（１４Ｃ）
一アラキドンｐ　Ｏ．００５一及びジメチルスルホキシ
ド中のＡ　２３１８７　　０．　００２ａｅを各々最終
ｍ１度５．０及び７．６μＭとなるように同時に加えて
反応を開始させる。 ３０℃で５分間インキユベートした後、アセトニトリル
／′酢酸（１００／　０．　３）　０．　２７〆を加え
て反応を止め、遠心して培地を清澄にする。清澄な上清
０，２ｄをＨＰＬＣに注入することにより生成物のプロ
フィールを分析する。ラジアルＰＡＸ　　ＣＮカラム（
５ｍ　ｌ．０．　ｗａｔｅｒｓ）上で、アセトニトリル
／Ｈ２０／酢ｆｌＪ　（０．　１％）の溶媒系を使用し
、ｌｍｌ！／分で１５分間かけて３５％から７０％の直
線アセトニトリル勾配により放射活性生成物を分離する
。ビルトイン型の積分器と，２．４ｍｌ／分でＯｍｎＢ
ＩｕｏｒＮ （ＮＥＷ）をカラム流出液と混合する０．２ｄのフ用い
て定争する。各生成分についての積分単位は全積分中位
の割合として計算し、次に平均の対照の値と比較する。 結果は「対照割合」として表現され、薬剤濃度の対数に
対してプロットする。グラフを精査してＩＣ５ｏを評価
する。 ｉｎ　ＶｉｔｒＯでの式（Ｉ）の化合物の評価を行うた
めに、いわゆるｋＰＡＦ１致死アッセイ手順によリテス
トする。 Ｕ： タ》、１群につき１２匹。 経口薬剤投与用ベヒクル：ＥＥＳ（５％エタノール、５
％エマルホア、９０％生理食塩水）、室温保存。 薬剤：５０１１９／Ｋ９での通常のスクリーニング用に
は、必要に応じて超音波浴での超音波処理又はＴｅｎ　
Ｂｒｏｅｃｋ粉砕固での粉砕を使用して薬剤を溶解させ
て、２０■の薬剤を４１ｌｅのＥＥＳに溶解させる。 それでも溶解性に問題があるときには、薬剤を懸濁液と
しで使用する。 静注用ベヒクル：牛血清アルブミン（ＢＳＡ．ＳｉＱｌ
ｌｌａ　＃　Ａ　４３７８）　　２．５Ｒｇ／　ｍｅ及
びプロプラノロール（Ｓｉｇｍａ　＃　ＰＯ８８４）０
．０５　１ＦＦ／ｍｅを含む生埋食塩水。毎ＥＩ　Ｉ　
Ｌ　＜調製し、室温保存する。 マウス：　ＣＤＩ雄性、全てほぼ同じ重量（約２６溶解
させて１０μＭの保存溶液を調製する。これを−２０℃
で保存し、使用当日にベヒクル（上記）で希釈する。使
用するＰＡＦのｍ度は、体重１０グラム当りＯ．Ｉｄを
注射したときに未処理対照の約８０％を殺滅させるよう
調整する。これは通常、約０．０２８ｇ／Ｋｙ　（保存
液の１〜２０３４希釈）である。 溶液はガラス容器内で調製し、Ｐ　Ａ　Ｆ：による表面
への粘着を最小限とするようにガラスシリンジで使用す
る。室温で保存する。 陽性の対照：７エニドンを２５１１９７Ｋ９　（　Ｅ　
Ｄ　５０にほぼ四敵）で使用する。 方　　法　： ＰＡＦを注射する４５分前に、体重１０グラム当りｏ．
　ｉ＃Ｉｅの薬剤を使用してマウスを経口的に処理する
。３５〜４０分後にマウスを熱ランプ下に置き、ＰＡＦ
を注射のために尾の静脈を拡張させる。体重１０グラム
当り０．　１ａｔｅのＰＡＦを静脈注射すると、通常３
０分以内、まれに６０分後に死亡する。結果は対照と比
較した死亡率を表わす。アッセイが内因子力テコールア
ミンに感受性であると思われる（すなわち、β一拮抗剤
がマウスを保護する》ので、この潜在的な問題を克服す
るためにプロプラノロールを使用する。テスト前にマウ
スが部屋に順応することモして部屋の騒音や温度を中程
度に、一定に保つことも役立つ。熱ランブの距離はマウ
スに対し目につくストレスを与えることなく血管拡張さ
せるように調整すべきである。マウスを絶食させてはな
らない。 ｉ一進： １．経口投与の時問を変化させうる ２．上記と同じ容量及びベヒクルのＰＡＦと薬剤とを同
時に注射することにより藁刑を静脈内投与できる。同時
注射の ためには、上記のようなＢＳＡと１０ブラノロールとを
含む生理食塩水中で所望園度の２倍８１度のＰＡＦを調
製し、同じベヒクル中で所望の２倍濃度の薬剤をｙ４製
する。注射直前に２つの調製物を等量ずつ混合する。 Ｇａｕｄｅｔら、Ｓｔｒｉｋｅ，第１１巻、Ｄ６４８　
〜６５２　（１９ａＯ　）の方法に従って、アレチネズ
ミでの卒中に対する有用性について本発明化合物をテス
トする。 ヒトを含む噛乳類の喘息，関節炎，乾廖及び消化管Ｗ！
ＡＷＡの予防又は治療に使用するためには、式（Ｉ）の
化合物を約０．５〜５０■／　Ｋｇ　／日の５−リボキ
シゲナーゼ阻害量、１日１１回又は何回かに分けて投与
する。特定の例では、担当医師の裁聞でより広範な用量
を必要とすることもあるが、より好ましい用量は２〜２
０ｔＰＪ／Ｋ９／Ｆ３である。好適投与経路は一般に経
口であるが、疾患のために経口吸収障害があるとき又は
患者が飲みこめないときといった特別な例では非経口投
与（筋肉内、静脈内、皮内）が好ましいであろう。 本発明化合物は−・般に、薬剤として許容されるベヒク
ル又は希釈剤と、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を
含む薬剤組成物の形で投与する。このような組成物は、
所望の投与法に適した固体又は液体ベヒクル又は希釈剤
を使用する慣用法でー・般に処方する：経口投与用には
、錠剤，硬又は軟ゼラチンカプセル，懸濁液，顆粒．粉
末等の形：非杼口投与用には注射しうる溶液又は懸濁液
等の形。 本発明を次のκ実施例で説明するが、その詳細は本発明
を限定するものではない。 ジメチルホルムアミド３００＠ｉ！中の３−ヒドロキシ
ビリジン（８．５６　９、０．　０９０モル）の溶液に
ＮａＨ　（油中６０％、３．６ｇ、０．０９０モル》を
加えくク た。３０分間撹拌した後、６−ペンジルオシ−３一ブロ
モー４−クロマノン（３０．０ｇ、００９０モル）を１
度で加えた。１時間撹拌した後、反応混合物を水１ｇに
注ぎ入れ、酢酸エチル２５０ｄで３回抽出した。有機層
を合せ、Ｈ２　０　１００ｍｅで１回、１０％ＬｉＣｌ
ｌ１００ｄで１回、食塩水１００ｍで１回洗い、乾燥し
、（Ｎａ２Ｓ０４）、ストリップして組成の標記生成物
４０ｇを得た。溶出液として酢酸エチノレ：ＣＨ　　（
１１２（１：４）を用いてシリカグノレクロマトグラフ
ィーにかけると淡白色の粉末として純粋な標記生成物１
．１３９が得られた（融点１３３〜１３４℃）。１部（
２９０Ｉｔｇ）をイソブＯピルエーテルから再結晶させ
ると白色粉末２４０＃ｌｊｉが得られた。 に溶解し、Ｎ２下で０〜５℃に冷却した。 ＮａＢＨ４　（１８＃ｌ９、０．４７５ミＩＪ　モ／Ｌ
／　’）　ヲ−　［　ｋ：　加え、０〜５℃に４０分問
置いた後、混合物を室温まで温め、真空下で濃縮し、酎
酸エチル７０ｍで希釈し、水で２回、食塩水で１回洗い
、乾燥させ（Ｎａ２　８０４　）　、負空下でストリッ
プし、残清を熱いイソブロビルエーテルから再結晶させ
ると淡白色の粉末として表記化合物が１０５＃＋ｇｌら
れた。 融点１２４〜１２５℃：　　’Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　
　）はδ（ｐｐｍ）　５．０３（ｓ　２１１）を含む。 ＨＩｔＨＳ３４９．　１１７４，計算｛ａ３４９．１３
１５　．分析ｆｆｉｃ７１．７７，１１５．４２，８３
．８８；計粋値Ｃ７２．　１８，Ｈ５．４８，Ｎ４．Ｏ
１実施例１の標記化合物（１５０＃ｉＦ，　　０．４３
２ミリモル）をテトラヒド口フラン２．　５ａｅとメタ
ノール４．Ｏｄマンジオール テトラヒド口フラン８０ｄ及びメタノール１６０ｄ中の
実施例２の標記化合物（６．９４　ｇ、１９．９ミリモ
ル）を１０％ｐｄ／Ｃ（５０％湿潤）　　２．５ｇ上、
５０ｐｓｉｇで２０時間水４誓添加した。珪藻上上でＰ
過して触媒を回収した。ｅ液を真空下でストリップし、
残渣を１・２０〜１：１０のＣＨ３０Ｈ　：　ＣＨ２ｃ
Ｊｌ２勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
かけると純粋な標記化合物３．５ｇが得られた。 ＋１ ＩＩｌ／８　２５９．１　（Ｈ　　）；　　Ｈ−Ｎｌ４
Ｒ（ＯＨＳＯ−ｄ６）δ（ｐＩ）Ｉｌｌ）　：４．８４
（Ｉｌ＋．２１１）　４．１８（ｍ，２１１），６．５
８〜８．３４（７芳香族旧，８．８７（ｂｒ　ｓ，１１
１），５．５２（ｄ，１１１）。 照水ジメチルホルムアミド１０ｄ中の実施例３の標記化
合物（５００〜、１．９３ミリモル）及び２−（クロ口
メチル》ナフタレン（３４１１ｋｇ、１．９３ミリモル
）に油中の５０％（１）　Ｎ　ａ　８　９８Ｒｇ（２．
０３ミリモル）を加えた。１７時問撹拌した後、混合物
をＨ２０２００ＩＩｒ１注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を合せ、Ｈ，２０で２回、食塩水で１回洗い
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下でストリップした
。残渣をシリカゲルクＯマトグラフィーにかけＣＨ２Ｃ
ｐ２中１〜２％のＣＨ３０Ｈで段階的に溶出すると白色
結晶として標記化合物が５８２１ｆｔｇ得られた。イソ
ブロビルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ），，がら再結晶させる
と白色の板が５１８１ｇ得られた。 融点１５６〜１５１℃、ｌｌＲＨｓ３９９．　１４６Ｇ
、計粋値３９９．１４１７：　１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ
３’）はδ５．　２０Ｄｔ）ｍ（Ｓ，２旧を含む。 塩酸塩を製造するために、本標記化合物（４０句、０．
１００ミリモル）を酢酸エチル１０７及びＣＨ３０Ｈ５
Ｉｄに溶解した。エーテル中のＩＮ−ＨＣ１（０．１５
０ｄ，　　０．１５０ミリモル）を加え、混合物を２時
間ＦＰｔ痒し、次いでストリップすると、淡白色の粉末
としてＨＣｆＪ塩４３ｍ９が得られた；ｍｐ　１１２　
〜１１４゜Ｃ（７５〜８０℃で脱気リる）。 本標記化合物のジメヂルアミノ酢酸エステルを調￥Ｊサ
るために、ＣＨ２ＣｆＪ２２０ｉ中のＭ離塩基（１７０
ｍｇ、０．　４２６ミリモル》溶液に塩酸ジメチルグリ
シン（７４．３Ｒ９、０．　５３２ミリモル）、４−ジ
メチルアミノピリジン（０．　０６５ａｅ　，　　０．
　５３２ミリモル》及びジシクロヘキシノレカノレポジ
イミド（１１０ｆＦＪ、０．　５３２ミリモル）を順時
加えた。４４時間後に戸過したジシクロヘキシル尿素を
回収し、Ｆ”液を真空下でストリップし、油状の残漬を
ｃｔ−＋３０｝−１　：酢酸エチル１；１９〜１：９の
勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにかける
と、澄明な油としてエステル遊ｌｌＩ１塩基が得られた
。後考をエーテル６ｄと酢酸エチル２ｄに溶かした。エ
ーテル中のＩＮ　−　Ｈ　Ｃ　ｊ　（０．９４５１ｄ＞
を加えた。１時間撹拌した優、混合物をストリップする
と二塩酸塩として標記化合物のジメチルアミノ酢酸エス
デルが得られた。 ＮＲＨＳ４８４．２０１６，　　（　’ｉＪ離塩基の刊
１算値）４８４．　１９９分析値・Ｃ５８．３７，１１
５．７４，Ｎ４．７９；計算値Ｃ５８．　Ｇ８，　ｔｌ
５．　７７Ｎ４７２ （以一Ｆ余白） 実ｊ１碧Ｌｉ二一ｎ 実施例４の方法により、実施例３の標記化合物及び指示
した試薬を、示されるような特性を有する次の他の化合
物に変換した： ５．奥化１−フエニルエチルはシスー６−（１フェニル
エトギシ）−３−（３−ビリジルオキシ）４−クロマノ
ールを生成する： 融点１１５〜１１８℃：　ＨＲＨＳ３６３．　１４２２
，．１ 計算値３６３．１４７１　　，　　Ｉｆ−ＮＨＲ（３０
０ＭＨｚ，　ＣＤＣＩ３　）は６　５．０３（ｓ２旧を
含む。 ６．臭化ベンジルヒドリルはシスー６−（ジフエニルメ
トキシ）−３−（３−ピリジルオキシ》４−クロマノー
ル： 融点１４５〜１４６℃： ＨｎＨＳ４２５．　１６３２，計算１ｌｆｌ４２５．１
６２８．分析値Ｃ７５．２４＋１５．５２，８３．１９
，計算（ＵＣ７５．１５，Ｈ５．．５３，Ｎ３．２５，
塩酸塩　；　　ｍｐ１５２−１５５　　℃　：　　　１
Ｈ−ＮＨＲ（３００ＭＨｚ，　　ＣＤＣＩ，　　）はδ
Ｃ５．　１１（ｓ，　１）ｌ）及び４．９７　（ｓ　１
Ｈ）を含む。 ７．臭化１−（２−ナフチル）エチルはジアステレオマ
ーシス−６−　（１−　（２−ナフチル）１トキシ〕３
−（３−ビリジルＡ−キシ）−４−クロマノールを生成
する。 融点１５８−１５９℃：　ＨＲＨＳ４１３、１５７９，
計算ｆｌｌｌＩ４１３．１６２８＋　’Ｈ−ＮＨＲ（３
００ＨＩＩｚ，　ＣＤＣＩ３）は６　１．６８　＃　（
ｄ，３Ｎ，Ｊ＝６．４ＨＺ）を含む；そして融点１２２
−１２４℃：　ＨＲＨＳ　４１３．１７７０，計算値４
１３．　１６２８１Ｈ−ＮＨＲ（３００ＨｌｌＺ，　　
ＣＤＣＩ３　＞　　は　δ　　１．６８（ｄ，３１１，
Ｊ＝　６．４ＨＺ）を含む。 ８．臭化（６−フルオ０　−　２−ナフチル）メチルは
シスー６−（（６−フルオＯ　−　２−ナフヂル）メマ
ノールを籍与する： 融点１４１−１４２℃；　ＨＲｌ４Ｓ４１Ｂ．　１４８
３計ｌｉｉ　４１８．１４５４　：分析｛１ｉ　Ｃ７１
．　６７，　Ｈ４、６７，　Ｎ３．　２１計算｛直Ｃ７
１．９３，１１４．８３，８３．３（ｉ。 ９．臭化（６−メトキシー２−ナフチル）メチルはシス
ー６−　［　（　６−メトキシ−２−プフブル）メトキ
シ］−３−（３−ピリジルオキシ）−４−クロマノール
を生成する。 融点１６８−１６９℃：　ｌｌＲＨｓ４２９．　１５３
３計算値４２９．　１５７７，分析値Ｃ７２．　０３，
　１＋５．　２５，　８３．　１９計算値Ｃ７２．７０
，Ｈ５．４０，Ｎ３．２６。 炎で乾燥させたフラスコ内で、実施例４の標記化合物（
２．３２ｇ、５．８ミリモル）をＣＩ−１２　Ｃｌ　２
（３５＃ＩＩＩ）と合せた。Ｎ　　−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−トリプトファン（１．９５ｇ、６．１
ミリモル）を加えた後、ジメチルアミノピリジン（０．
８１８９、６．７ミリモル）そしてＲ後にシシクロヘキ
シル力ルポジイミド（１．３８　９、６７ミリモル）を
加えた。混合物を１８時聞撹拌し、Ｐ過してジシクＯヘ
ギシル尿粂を回収し、溶出液としてＣＨＣＮ３：ヘキリ
ン：　２−プロバノール（６３：６３１４）を用いるシ
リカゲルクＯマトグラフィーにＰ液を直接かけ、より極
性の低いジアステレオマー標記化合物とより極性の高い
ジアステレオマー標記化合物を分離した。極性の低い生
成物、１９８ｇを同じ系で再度クＤマトグラフィーにか
ｔｊると精製されたシス（−）一標記化合物［α］　，
　＝　−　３８．４６（ＣＨ（１１３　）　　１．５６
　ｇが得られた。二番目の力ラムからの少量のより極性
の高い生成物の両分を一番目カラムのより極性の高い生
成物の両分と合せ、ストリップするとシスー（＋）一標
記化合物：［α］。一十３７、１２゜　（ＣＨＣＩＩ　
３）　２．１４ｇが得られた。 実施例１０のシス〜《−》標記化合物（１．７５　９、
２．６ミリモル）をメタノール３５！ｄ及びＩＮ−Ｎａ
Ｏ８２０ｄと合せ、そノ混合物１５分間加熱還流し、冷
却し、２Ｎ−ＨＣｔＪで中和し、メタノールをストリッ
プし、得られた白色の固体をｉｉ過して回収し、トルエ
ンから再結晶させると、本標記化合物６３９■が得られ
た： 融点１８０〜１８１℃：　ＨＲＨ３３９９．　１４３６
計ｉ｛ａ３９９．１４７１；　［α］　０　＝　＋６６
．４゜（ＣＨ（Ｊ　３）：分析値Ｃ７４．９８，Ｈ５．
１１，Ｎ３．５１，計粋値Ｃ７５．　１７，　１１５．
　３０，　８３．　５１ａこの生成物２０２■をテトラ
ヒド口フラン１０７に溶解し、エーテル中のＩＮ　−　
Ｈ　Ｃ１　０．５１ｍ　（　１当国 量）を加え、濃縮乾回し、トルエンを加えて再ストリッ
プすることを３回繰返し、残渣を酢酸エチルで粉砕する
ことにより対応の塩酸塩の１　８　５　ｍ９が形成され
た。融点８５℃（脱気》、１９０℃（分解》，ＨＲＨＳ
３９９．１４３Ｇ　，計篩値３９９．１４７１。 実施例１１の方法によって、実施例１０のシスー（＋）
一標記化合物（２．１４　９、３２ミリモル）を本標記
化合物８４８Ｒｇに変換した。融点１８０〜１８１℃：
［α］。＝　−　６５．２゜　（ＣＨ（１１３　）；分
析値Ｃ７４ ■５ １３，８３．６０ 計算値Ｃ７５ Ｈ５ ３０，１１３ ５１。 一部（２０３ｍ’Ｊ　）を同様の方法で塩酸塩１　８　
６　ｍｇに変換した。融点８５℃（脱気）、１９０℃（
分解）。 実施例１の方法により、３−ヒドロキシ−２−メヂルビ
口リジンを本標記化合物に変換した：−１．１ ＩＲ　（ｃｌｌｃｌ　　）１６９７．１４８６ｃｍ．Ｈ
−ＮＨＲ（　３００ＨＨ３，ＣＤＣＩ３＞はδ２．　４
８（Ｓ，　３Ｈ　）及び４．６（ｍ，２旧を含んでいる
。 実施例２の方法により、実施例１３の標記化合物を本標
記化合物に変換した； 融点１３３−１３４℃、ＨＲＨＳ３６３．　１４１０，
計粋値３６３．　１４７１　；分析値Ｃ７２．２３，Ｈ
５．７２，Ｎ３．８１，計粋値Ｃ７２．７１，　Ｈ５．
８２，Ｎ３．８５。 実施例冫３の方法によりこの化合物を６−ヒドロキシ−
　３−・（２−メチル−３−（２−メチル−３−ピリジ
ルオキシ）−４−クロマノールに変換し、次に、これを
実施例４〜９の方法により実施例４〜９に対応する６−
（置換）オキシアナローグに変換する。 実施例１５ 実席例１の方法により、７−ペンジルオキシ３−ブＯモ
ー４−クＯマノンを１−ペンジルオキシー３−（３−ビ
リジルオキシ）−４−クロマノンに変換し、これを実施
例２の方法で本標記化合物に変換した。 融点１３〜１５℃：　ＨＲＨＳ３４９．　１３０２、．
１ 計算値３４９．１３１５　．　　Ｈ−ＮＨＲ　　（３０
０Ｈｌｌｚ，　ＣＤＣＩ３）はδ５．０４（ｓ，２１１
）を含む。 大１』（■ 実施例３の方法により、実施例１５の標記化合物をシス
ー３−（３−ビリジルオキシ）−４．７−クロマンジオ
ールに変換し、これを実施例４の方法で本標記化合物に
変換した。 融点１５５−１５８℃：　ｌ−ＩＲＨｓ３９９．　１４
８４計粋値３９９．　１４７１，分析値Ｃ７４．　５７
，　ＩＩｓ．　２４，　８３．　４９計算値Ｃ７５．１
８　１１５．３０，Ｎ３．５１。 実施例４中の後掲の方法で、本標記化合物を更にそのＮ
．Ｎ−ジメチルグリシンエステルニ塩酸塩に変換した。 融点９５℃（分解）　：　ＨＲＨＳ４８４．２０１６計
算値４８４．　１９９９；分析値Ｃ５８．　３７，　１
１５．　７４，　Ｎ４．　７９，計算ｆａｃ５８．６８
，Ｈ５．７７，Ｎ４．７２。 ６−ペンジルオキシ−４−ク０マノン１７ｇ、３カノレ
ポメトキシベンズアノレデヒド１１．３９、ビロリジン
１４．４９　，　ｒトラヒトｏ７ラン１ｏｏ１ｌ！ｌ！
及ヒメタノール３００ａｔｅの混合物を室渇で−・晩撹
拌した。 揮発物質を真空下で蒸発させ粗生成物を得、これをシリ
カゲノレ力ラムク口マトグラフィーにかけジクロ口メタ
ンで溶出して精製した。生成物の両分を合せ、澹縮して
油とし、メタノールで粉砕して結晶化させると標記化合
物１７．２ｇが得られた。 融点１０９−１１２℃。 実施例１７ノ生成物１１ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１１９
、テトラヒド口フラン２００ａｉ！及びメタノール２０
０ｄの混合物をＰａｒｒシェーカー内、４０ｐＳｌ（ｌ
で３時間、水素添加した。Ｐ過して触媒を除去し、揮発
物を真空下で蒸発させて標記生成物１０．６９を得た。 　　’Ｈ−８８１１（アセトン−ｄａ　）δ（＋）ｌ）
Ｉｍ）　　：　　２．６５−３．３０（ｍ，３１１），
３．８０（ｓ，３１１），４．２（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，
Ｊ＝８Ｈｚ，　２１１）　，　　６．８０−８．３０（
−，７Ｈ）。 実浦例３の方法により、実施例１８の生成物を変換し、
ほぼ同じ収率でクロマトグラフイーにかけた本標記生成
物とした。このシスー異性体《融点１３５〜１３７℃》
はより極性が低く、トランスー異性体（融点１５８〜１
６Ｇ　’　）はより極性が高い：ｔｉｃ（７：３　ＣＨ
　　ＣｆＪ：エーテル）Ｒｆは各々０，２５及び０．２
００ 実施例２０ ル 実施例４の方法により、クロマトグラフィーの溶出液と
してＣＨ　ＣｆＩ２中の３％酢酸エチルを使用し、実施
例１９のシス型の標記生成物（２９０１＋１９、０．　
９４２ミリモル）を本標記生成物３１１１１１９に変換
した。 １１ＲＨｓ　４５４．２（Ｈ”　）．　１４１．１　（
ベース）；１１ｆ−ＮＨＲ（３００Ｍｔｌｚ，　　ＣＤ
ＣＩ３　　）　　は　、　６　　３．９１　　（ｓ，３
１１），５．　１３（ｓ，　２旧を含む。 メタノール１０ａｔｅ中の実施例２０の標記生成物（３
０２埒、ｏ．ｅｅ４ｉ　１Ｊ　−Ｅ　７Ｌ／　＞溶液に
、ＩＮ−ＮａＯＨ５ｌＩｌを加えた。４５分間還流した
後、真空下でメタノールを除去した。残渣を水で希釈し
、ＩＮ−ＨＣｆＪで１）｝−１を３とし、酢酸エチルで
２回抽出し、有磯層を分離した。これを食塩水で１回洗
い、乾燥させ（Ｎａ　　Ｓｏ４）、１０ｄ＊ｒｌｆｔし
、室温で結晶化させた。Ｐ過により本標記化合物１７２
Ｉｔｇが得られた。 融点１８３−１８４℃：　　’トＮＨＲ（３００ＨＩＩ
ｚ，　０８３０−ｄ６）はδ５．　１８　（　ｓ，　２
ｔｌ　）を含む；分析値Ｃ７５．９３，１１５．４６，
計ｆｌ　Ｉａ０７Ｇ．　３４，ｔｌ５．　４９。 た。得られた溶液を２５℃で６０時間撹拌し、０℃に冷
却し、Ｐ遇すると標記生成物１７．０７　ｇ（５７％》
が得られた。 融点１２７−１３１℃；８３（ｍ／（８）２Ｇ７（　Ｈ
＋）．２３８．１−６１１５０（１００％），１３５及
び１０７。ＩＲ　（ＣＩＩＣｌ３　）　１６７１（　Ｃ
＝Ｏ），　　１６１４．　１５８９及び１５６６ｃｍ−
’’ＩＩ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３　）δ（Ｉｌｌ）ｍ）　
：３．　７９（ｓ，　ｏｃｌ＋３　）　．　５．　２３
（ｄ，Ｊ＝　１．５１１７，　ＣＨ２）　，　　６．８
６（ｄ，Ｊ＝８１１２，Ｃ−８１１）７．０６（ｄｄ，
Ｊ＝８，２１１ｚ　，Ｃ−７１１），７．３７（ｄ，Ｊ
＝１．５１１ｚ，ビニルＨ），７．３６，７．５８，７
．７５，８．５２及び　８。５７（多重線，５＾ｒＨ）
　。分析値Ｃ７１．７２，１１４．８５，Ｎ５．１６泪
算値Ｃ７１．９０，Ｈ４．９０，１１５．２４。 メタノール１００Ｉｄ中の６−メトキシー４−クロマノ
ン２０．０９　（０．１１２モル）及び３−ビリジンカ
ノレボアルデヒド１８．０９　９　（　０．１６９モル
》の２５℃の混合物に、ピＯリジン１４．１ａｅ　（　
０．１（ｉ９モル）を加えクロマノン 酢酸エチル１ｊ中の実施例２１の標記生成物２５．２９
（９４．４ミリモル》及び５％Ｐｄ／ｃ／５０％Ｈ２０
２Ｌｊの混合物を３５ｐｓｉｇ水素で１８時間水素添加
した。反応液を珪藻上を通してＰ過し、酢酸エチルで洗
い、ｅ液と洗浄液を合せて蒸発させ油とした。この油を
ジイソブ口ピルエーテルで粉砕すると標記化合物が結晶
として得られた。 融点８２−８４℃。ＭＳ（ｍ／（８）２６９（Ｈ”．　
　）　，２５２，１７７，１５０（１００％）．　１３
５，　１１８及び　１０７。ＩＲ　（　ＣＨＣＩ３　＞
　１６８５（Ｃ＝Ｏ），　　１６１８及び１５７８０１
　　。Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ３　　）　　δ（ｐｐｍ）
２．７１（ｄｄ，Ｊ．．１５．１０Ｈｚ，Ｉ　Ｃｌ２＾
ｒ），２．８６（ｍ，Ｃｔｌ）．３．１９　（　ｄｄ，
Ｊ＝１５，６１｛ｚ，Ｉ　　Ｃｌｌ２　八ｒ）　　　３
．７５（ｓ，　　ＯＣｌｌ３　）　　，４．０７（ｄｄ
，Ｊ＝１１，８１１ｚ，Ｉ　ＣＨ２ｏ），　　４．３０
（ｄｄ，Ｊ＝１１ＧＩ＋７，Ｉ　ＣＩ１２　０）．　　
６．８２　　（ｄ，Ｊ＝９１１ｚ，Ｃ−８１１）　，７
．　０３　（　ｄｄ，　Ｊ＝９，　２１１ｚ，　Ｃ−７
８），　７．　１０（ｄｄ，　Ｊ＝７，　７１１ｚＣ−
５Ｐｙｒｔｌ　）．　７．　２７　（ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ
，　Ｃ−５１１　１，　７．　５３（ｄ　，　Ｊ＝７１
１ｚＣ−４Ｐｙｒｌｌ　）及び８．４５　　（　ｍ，２
Ｐｙｒｆｌ）。分析値Ｃ７１．３１，Ｉ＋　５．５８，
Ｎ５．１５，計粋値Ｃ７１．１３，　Ｈ５．５７，Ｎ５
．１２。 実施例２４ 実価例２３の標記化合物１３．７５　９　（５１．１ミ
リモル）ｍ臭化水素Ｆａ４６一及び酢酸４７ｄの混合物
を１０時間加熱還流し、次に２５℃で１２時間撹拌した
。反応液を氷水４　７０ａｉ！に注ぎ、固体の重炭酸ナ
トリウムでｐＨを７．５〜８に調整した。形成された沈
澱を３０分間撹拌し、ｔ’過し、水洗し、真空下で乾燥
させると標記化合物１１．７９　ｇ（９０％）が得られ
た。 融点１６３−１６６℃；　８３　（ｍ／（８）２５５　
（Ｈ＋，１００％）２４１，　１６３，　１３６，　１
２０及び　１０８。ＩＲ（ＫＢｒ）１６８７（Ｃ＝０）
，１６２５．　１５９８及び１５８２ｃｍ　　　　Ｈ−
ＮＨＲ（０８３０−ｄ６）δ（１）ｔ１１１１）：２．
６９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１７１１２．１　Ｃｌ２Ａｒ）
３、１０（ｍ．ｃｌｌ及びＩ　Ｃｌｌ，，　Ａｒ），　
　４．ＩＨｄｄ，Ｊ＝１１，ＩＨＩｚ１　０ＣＩ＋２）
，　４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１，５ＨＺ　，１　０ＣＩ
＋２）６．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｃ−８１１），６．
９８（ｄｄ，Ｊ　＝８，２１１ｚ，Ｃ−７１１）７．０
７（ｄ，Ｊ＝２１１ｚ，Ｃ−５　ｔｌ），７．３１（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，Ｃ−５Ｐｙｒｌｌ）７．６７（ｄ
　Ｊ＝８１１ｚ，Ｃ−４Ｐｙｒ１１）．８．４２（ｍ，
２Ｐｙｒｌｌ）及び９．４８（ｓ，Ｏｉｌ）；分析値Ｃ
６９．　３９，　１１５．　ＯＲ，　８５．　３７，計
ｐ値（）４１１２０）Ｃ６９．３５，Ｈ！ｉ．２４，Ｎ
５．３９。 ６−ジオール メタノール（１２５ｍｌ！　）中の実施例２４の標記生
成物くレ （６．　０　ｇ、０．０２３モル》及び塩化セリウム水
塩（ＣｅＣｊ　　　７Ｈ２０：５．２５５Ｊ、０．０１
４１　−Ｅ／ｔｚ）の混合物を０〜５℃に冷却し、水素
化硼索ナトリウム（０．　４４５　ｇ、０．０１７モル
）を３部に分け（加えた。反応液を室温で３０分問撹拌
した。次に、真空下でメタノールを除去し、泡状゛の残
渣を飽和Ｎ８４０Ｎ溶液で処理した後に酢酸エチルで抽
出した。有機層をＭＱＳＯＡ上で乾燥させ、真空下で濃
縮させて泡にした。泡をトルエンで処理し、次に高真空
ボンブに数時間かけた。これを更に２回繰り返すと、本
標記化合物（５．７ｇ、９４％）が得られた。８３（ｍ
／（８）２５７（Ｈ”　）　，１３７，１２０及び１０
１。 Ｄ２０交換後の’＋１−ＮＨＲ（ＤＨＳＯ−６６）には
４．２２（　ｄ，　Ｊ＝２Ｈｚ，　シス異性休ＣＨＯＤ
）　及ヒ４．　１７　（　ｄ，　Ｊ＝７１１１２トラン
ス異性体ＣＩＩＯＤ）。このアッセイからトランスー巽
性体が約４％混在することが示された。 実施例２６ 無水ジメチルホルムアミド５一中の実施例２５の標記生
成物（２５０ｌＩｔｇ、０９７２ミリモル》の溶液に臭
化ペンズヒドリル（２６４■、１０７ミリモル）を加え
た。水素化ナトリウム（６０％浦分敗；　４１／ｎ９、
・粂 １．０２ミリモル》を一度で加え、反応訝を１６時間撹
拌し、次に１５０ａ＋ｅ　Ｈ　２　０中に希釈し、酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を合せ、Ｈ２０で２回食
塩水で１回洗い、乾燥させ（Ｎａ２　ＳＯ４　）、スト
リップして０．５０　９の褐色の油とし、ＣＨ　　（，
４１２中２〜５％のＣＨ３０Ｈで勾配溶出するシリカゲ
ル（９０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにかけると
標記生成物が２６８１Ｆｌｑｑられた。 これをイソブロビルエーテル／ＧＨ２　Ｃｊｌ　２から
結晶化させると精製された標記生成物１０３Ｉｆｔｇが
得られた。 融点１６９−１７０℃；　ＨＲＨＳ４２３．　１８３４
８１吟値４２３．１８３Ｇ　：分析値Ｃ７９．０７，Ｈ
５．６４，Ｎ３．３５４算値Ｃ７９．　４０，　Ｈ５．
　９５，　８３．　３１。 び微細に粉砕した無水Ｋ２　ＣＯ３　　（１．６８４？
、１２．２ミリモル）の混合物を８０℃に１７時間加熱
した。１ｑられた溶液を冷却し、溶媒をストリップし、
残清ヲ水２５０ａｉ！トＣＨ２　Ｃｊ　２　　２００ｄ
ｋ−取ッた。水性層を新しイＣＨ　　Ｃｌ）２　　２０
０ｄｒ２回抽出し、有機層を合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、溶媒をストリップし、溶出液として酢酸エチルを
使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにか
けると油として本標記化合物５２１１１９が得られた。 ＨＳ　４１０（Ｈ”　）　．１５６　（　ヘ−　ス１　
：　ｌｌＲＨｓ４１０．ＩＧ４３Ｉｎ　（　ＣＨＣＩ３
　）　２９６６．　１６８Ｇ，　１４８４，　１２８４
，　１０７４．　８２８ｃｍ実施例２８ 実施例２４の標記化合物（１．００　ｇ、３．９２ミリ
モル）、メタンスルホン［１−（２−キノリル）エチル
（　１．０８ｇ、４．３０ミリモル》、アセトン（４．
１ｍ）及マノール Ｎ２下、０〜５℃のＣＩ｛３０｝−１　５．６ａｅ中の
実施例２７の標記化合物（４５６Ｉｒ！ｇ、１１１ミリ
モル）溶液にＮａＢＨ４　（４６ｍｇ、１．２２ミリモ
ル）を−痕に加えた。撹拌混合物をゆっくりと室温まで
温め、２時間撹拌し、次に真空下で溶媒をストリップし
、残漬をＣＨ２Ｃρ２５０ＩｎＩｌ及び飽和ＮａＣＪ５
０ｄ中に取り、層を分離し、水性層を５０ＩｄＣＨ２　
Ｃｌ！　２で２回抽出した。合せた有機層を乾燥させ（
ＭｇＳ０４）、ストリップして油とし、溶出液として酢
酸エチル：イソブＯパノール：ヘキサン：ＣＨ２（１！
　　（１：１：１：７）を使用するシリカゲルクロマト
グラフィーにかけると、白色固体として本標記化合物の
シスー異性体１２９Ｒｇ及び油としてトランスー異性体
４１■が得られた。シスー異性休：融点６７℃で軟化：
　８３　４１２（Ｈ＋）　．１５６　（ベース）二一１ ＩＲ　（　ＣＨＣＩ３）　　２９５４，　１４９１，　
１２５８，　１０７３，　７７８ｃｔｘトランスー異性
休：　８８　４１２（Ｈ”　）．　１５６　（ベース）
；　　’Ｈ−ＮＨＲ（３００ＨＨＺ，叶ＳＯ−ｄ６）δ
（ｐａｗ）８．　２４−８．　５０（ｌｌ，２Ｈ），８
．１７　　（ｄ，　　Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ｉｌ１），８．
１０（ｄ，Ｊ＝８．７１Ｉｚ１１１），７．７６（ｄ，
Ｊ＝８．９１１ｚ，１１１）．７．６９（ｔ，　　Ｊ＝
６．９１１ｚ，１１１）７．６０（（１，Ｊ＝８、８Ｈ
ｚ，　Ｉｌｌ），　７．　４５−７．　５６（ｍ，　２
１１）７．　１５−７．　３０（ｍ，　１ｔｌ），　７
．　００（ｄ，　Ｊ＝２．　４１Ｉｚ，　ｒｌｌｌ），
　６．　７５（ｄｄＪ＝８．８，２．４１１ｚ　Ｉｔｌ
），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８ｔｌｚ　ＩＨ
），５．ｆ３０（ｑ，　Ｊ＝６．６１１ｚ，１１１），
４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｉｚ，１１１），４．０５
（ｄｄＪ＝１０．８，４．２ＨＺ，Ｉ１１），３．７６
（ｄｄ，Ｊ・−１０．８，６，６１１ｚ，　１ＩＩ）２
．７０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．４１１ｚ，１１１）
，２．４６（ｄｄ　　Ｊ＝１３．２９、ＯＨｚ，１１１
），２．０４−２．１９（ｍ，ｉｌｌ），１．７１（ｄ
，　　Ｊ＝６．６１１ｚ１ｌ１》　　。 実施例２９ 実施例４の方法により、実浦例３の標記生成物（２７０
■、１．０４ミリモル）及びメタンスルホン酸１（２−
キノリル）エチル（３９４＃Ｉ９、１５７ミリモル》を
本標記生成物に変換し、溶出液としてエーテル中の３％
ＣＨ３０Ｈを使用するシリカゲル力ラムクロマトグラフ
イーで精製すると、ジアスレオアイソマーの約１：１混
合物として精製された標記生成物が１９られた。 融点７５−８３℃；８３４１４（Ｈ”　），１５６（１
００％）；分析値Ｃ６９．６８，１１５．４２，８６．
３８，計算値Ｃ６９．　４３，　１１５．　５９，ＮＧ
．４８：ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　２９５Ｇ，１５７５，１
４９０，１２５６，１０７３．８３０ｃｍ−’ 実施例３０ した。イｊ゛機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下
で蒸発させると粗生成物が得られた。これをシリカゲノ
レ力ラムク口マトグラフィーにかけジクロ口メタンで溶
出して精製すると、本標記生成物５．５ｇが得られた。 融点９８−１００℃：　　１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　　
）δ（ｐｆ）ｍ）　：３．８５（Ｓ，３Ｈ），４．４５
−４．（ｉ５（１）１，２Ｈ），　５．０−５．２（ｍ
，３１１）６．５−７．６（＋ｎ，　１２１１）。 実施例３１ トルエン４５（ｌｄ中の３−ジアゾー６−ペンジルオキ
シ−４−クロマノン７６ｇ及びｐ−メトキシフェノール
７６ｇの溶液を油浴中で１１０℃に加熱した。 酢酸ロジウム（ｎ）二惜体（２２５１１１４Ｆ　）を一
度で加えた。窒素の発生が止った後（５分間）、反応液
を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、１０％水酸化
ナトリウムで洗修して過剰のフェノールを除去実施例３
の方法により、実施例３０の生成物（５．５９）を本標
記生成物（２．３ｚ　）に変換した。 融点１８７〜１８９℃：　ＨＲＨＳ２８８．０９８９，
計算値２８８．　０９９８。 実施例３２ 実施例３３ 実１例２９の方法により、クロマトグラフィー溶出液と
して酢酸エチル：ヘキサン（１：２）を使用して実施例
３１の生成物（４５２１１＋９、１．５７ミリモル）を
本標記生成物５０７１１１！ｌに変換した。 融点５８−６１℃；８３４４３（Ｈ”　，ベース）：ｌ
ｉｔ　（　ＣＩＩＣＩ３）　３５６１，２９３０，　１
６０３，　１４９２，　１２４０，　１０３２，８２９
ｃ．−’；分析値Ｃ６９．　６８，　８５．　４２，　
８６．　３８，計算値Ｃ６９．　４３，　Ｈ５．　５９
，　１４６．　４８。 実施例４中の後掲の方法で、本標記生成物をそのＮ．Ｎ
−＊ルグリシンエステル、二塩酸塩に変換した。 融点８１−８５℃．ＨＳ５２８（Ｈ”　１．１５Ｇ（ベ
ース》：ＩＲ　（　ＣＨＣＩ３　＞　２９５０．　１６
４６，　１４９２，　１１６６，　１０１９．６５４α
実施例２２の方法により、７−メトキシー４−クロマノ
ン（１０９、５６ミリモル）と３−ビリジン力ルポアル
デヒド（７．Ｂ９　、７３ミリモル）を本標記生成物に
変換し、０℃に冷却することにより反応混合物から直接
１１．９ｇを単離した。 ，賢ンシ 融点１７６−１７８℃．ＨＳ２６７（Ｈ　　，ピーク》
。分析値Ｃ７１．　９４，　Ｈ４．　９３，　Ｎ５．　
０５　　計算値Ｃ７１．　９０，　Ｈ４．　９０，　８
５．　２７１。 ＣＨ３　０８　３００ｄ中の実施例３３の標記化合物（
１２．８５９　）を１０％Ｐ　ｄ　／Ｃ　Ｉ．４９上、
５０ｐｓｉＯＦ１２時間水素添加した。Ｗ”過して触媒
を回収した。Ｐ液をストリップして油とし、これを温か
いイソブロビルエーテル２００ａｇで粉砕して標記生成
物を結晶化した（９．８９９）。 融点９５−９９℃；８８２６９（Ｍ”　）　，１２２（
ベース）＝ＩＲ　（　ＣｔｌＣｌ３　）　２９５８．　
１６７８．　１Ｂ１１，　１５７７，　１４３５，　１
２５８，８３７α−１。分析値Ｃ７０．９４，Ｈ５．５
４，Ｎ５．０６，計算偵Ｃ７１．１３，Ｈ５．５７，Ｎ
５．１２。 出液としてエーテルを使用し、実施例３５の標記生成物
（７４Ｇ＃＋９、２．９０ミリモル）を半固体としての
本標記生成物６５０Ｉ１ｇに変換した； ８８　４１０（Ｈ＋）　，１５６　（ベース）　；ＩＲ
（ＣＩＩＣＩ３）　２９６７１６７８　１６０７　１４
３７　１２４６．　１２１３　　８２９ｃｍ　−’実施
例３７ 実施例２４の方法で、実施例３４の標記生成物（３．８
９）を本標記生成物（３．３７　９　）に変換した。 融点１８１−１９０℃二分析値Ｃ６９．９Ｇ，Ｈ５．　
１６，Ｎ５．３３０．２５Ｈ２０についての計算値Ｃ６
９．３５，１１５．２４，Ｎ５．３９。 実施例２９の方法により、ク０マトグラフィー溶クロマ
ノール 実施例２の方法により、実施例３６の標記生成物（１．
０９５９　、２．Ｅｉ７ミリモル）を還元して、ジアス
テレオマー標記生成物の混合物とした。エーテル中５％
ＣＨ３０Ｈを使用する初回シリカゲルクロマトグラフィ
ーにより２つの白色の固体が得られた：２つのジアステ
レオマーシスー異性体の混合物５１０１１９　： 融点７３℃（軟化）、８４℃（部分的）：ＨＳ　４１２
（Ｈ＋　）　，　１５６（ベース）　　：　ＩＲ　（Ｃ
ＨＣｌ３　）　３５９２，　２９５５，　１６１８，　
１４９８．　１０７３，　６５８Ｃｍ−’　：及び２つ
のジアステレオマートランスー異性体の混合物。 トランスージアステレオマーをエーテル３０ｄとＣＨ２
（Ｊ２　ｌｍとに溶解し、１０ｄに濃縮し、１８時間放
置し、Ｐ過して１３５ｑのトランスージアステレオマー
Ａを回収した。 融点１４７−１５１℃；８８４１２（Ｈ”　），１５６
　（ベース）；Ｉｎ　（　ＣＩＩＣＩ３）　３５９２，
２９６７，　１６１９，　１４９８，　１１６５，１０
２０６６０ｃＩＲ−’ Ｐ液をストリップし、残渣を同様の方法で再びクロマト
グラフィーにかけると１７６＃ｌ９のトランスージアス
テレオマ−Ｂが得られた。 融点１３゜　《部分的）．１７３℃．ＨＳ４１２（Ｈ”
　），１５Ｂ《ベース）　；ＩＲ（ＣＨＣＩ３）　３５
９５，２９６１，１６１９，１４９８，１１６４　１１
３３　　６５９ａ＋−’大１』（リ 実施例４の方法により、ク０マトグラフィーの溶出液と
してＣＨ　　Ｃρ　、次にエーテル中の５％ＣＨ３０Ｈ
を使用して、臭化ペンズヒドリル（１．１６　９　、４
．６９ミリモル》と実施例３５の標記生成物（１．００
　ｇ、３．９２ミリモル》とを変換し、白色固体として
９０８１９のメタノール粉砕標記生成物を得た。 融点４５℃（部分的）．　１００℃；８３４２１（Ｈ＋
），１６７（ベ−ス）　；ＩＲ（ＣＩＣＩ３）　　２９
５９，１６７７，１６０８，１５７５．１４３６１２０
０ｃｍ−’ 釆１ｌ（挫 ール 実施例２の方法により、クロマトグラフイーでリジン１
４．４ｇ，テトラヒド口フラン１００ｄ及びメエーテル
中Ｏ〜５％ＣＨ３０Ｈの勾配溶出を使用し、実施例３８
の標記生成物（９０８１Ｍ！Ｊ，　２．１５ミリモル》
得た。 融点１４３−１４６℃．ＨＳ４２３（Ｈ”　），１６７
（ベース）；ＩＲ（ＣＩＩＣＩ　　）３５９０，２９５
３，１６１７，１４９５，１１６２，１１１４Ｃｆｆｉ
−１又、標記トランスー異性体をエーテル：ＣＨ　　Ｃ
ｊｌ　２（１：１）で粉砕し、更に精製したトランスー
異性体１　３　３　Ｍ９を得た。 融点１４０−　１５０℃：ＨＳ４２３（Ｈ”　），　１
６７　（ベース）。 ６−ペンジルオキシ−　４−クロマノン１７ｇ，　　３
一カノレポメトキシベンズアノレデヒド１１．３９　，
ビＯタノール３００ｄの混合物を室温で一晩撹拌した。 揮発物質を真空下で蒸発させて粗生成物を得、これをシ
リカゲル力ラムクＯマトグラフィーにかけジクロＯメタ
ンで溶出して精製した。生成物画分を合せ、濃縮して油
とし、これをメタノールで粉砕して結晶させ、標記生成
物１７．２９を得た。 融点１０９−１１２℃。 実施例４１ 実施例４０ノ生成物１７ｇ、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒１．７
び、デトラヒド口フラン２００ｍ＋！及びメタノール２
００−の混合物をＰａｒｒシェーカー内４０ｐｓｉｇで
３時間水素添加した。１過して触媒を除去し、揮発物質
を真空下で蒸発させ、標記生成物１０．６ｇを得た。 ’１１−ＮＨＲ（アセトン−ｄ６）δ（Ｅｌｐｌｌ）　
　：　　２．６５−３．３０（ｍ，３１１），３．８０
（ｓ，３１１），４．２（ｄｄ，　　Ｊ＝４，Ｊ＝８　
　２１１）６．８０−８．３０（Ｉｌｌ，　　７１１１
。 り掻性の高いトランスー異性体（融点１５８〜ＩＧＯ℃
）を１ｑた。Ｎｃ　　（７：３　ＣＨ　　Ｃｊ２　：エ
ーテル）Ｒｆは各々０．２５及び０．２０であった。 メタノール１００ａｉｉ中実施例４１の標記生成物４．
７９の溶液に水素化硼素ナトリウム５５０ｒ＃ｇを加え
た。 反応液を室温で１時間撹拌し、次に水で急冷した。 溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸工２チルに溶解し
、水洗した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空下で蒸発させると粗生成物混合物が得られた。 シリカゲル力ラムクロマトグラフィーにかけジクＯ口メ
タン／エーテルで溶出して粗生成物混合物を分離すると
約１ｇずつの極性の低いシスー異性体（融点１３５〜１
３７℃）とよメチルエステルを同時加水分解しながら、
クロマトグラフィーで溶出液としてエーデル中５％ＣＨ
３０Ｈを使用し、実施例２９の方法により実施例４２の
標記生成物（４６７ＩＩｔｇ、１．４９ミリモル）を本
標記生成物１９６〜に変換した。 融点７０−７３℃（部分的）　；８３４５５（Ｈ”　−
１），１５６（ベース）　：　ＩＲ（ＣＩＩＣｌ３　）
　　２９２３，　１６７２，　１４９０，　１２６２．
　１１９５１０７６　８３０ｃｍ−’ ４−メトキシフェノール（２４８９　）　．　Ｋ　Ｏ　
Ｈ　（５．６ｇ）及びアクリロニトリル（３９７ｍｅ　
）をｔ−ブタノール１９に溶解し、撹拌しながら７５℃
に５時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、真
空下でストリップしく固休残漬とし、これをエーテルに
再びパｌブ化し、不溶物をＰ過により回収した。この不
溶物を２９の酢酸エチルに取り、各１９の水、飽和Ｎ　
ａ　Ｈ　Ｃ　Ｏ　３及び飽和ＮａＣｊで順次洗い、Ｍ　
Ｑ　Ｓ　Ｏ　４上で乾燥させ、再びストリップして、精
製した標配生成分１９９．４ｇを得た。 融点６２−６４℃。 ￥Ｊ造例２ ６−メトキシー４−　ロマノン 製造例１の標記生成物（１９９ｇ）を水２４０ｄ及び濃
１−Ｉ　Ｃ　ｊ　　４８Ｑｄと合せ、一晩加熱還流した
。反応混合物を室温まで冷却し、Ｐ過して固体を回収し
た。この固体を酢酸エチル２１に取り、水２００ｄで洗
い、ＭｑＳ０４上で乾燥させ、真空下でストリップして
、融点１０５〜１０７℃の中間体３−（４−メトキシフ
エノキシ）ブロビオン＠　１９５ｇを｛ｑだ。 これを、７５℃に維持した熱い撹拌ボリリン７ａ６００
ｄに加え、混合物を２時間撹拌した。温度は最初の３０
分間に亘り最高８９℃まで上冒し、次いで７５℃の浴温
度に低下した。反応混合物を３．　２Ｎの氷水′ｃ＠冷
し、１．２ｇの酎酸エチルで抽出した。有機抽出物を各
６００１ｄの水、飽和Ｎ　ａ　ＨＣ　Ｏ　３及び飽和Ｎ
ａｃｊ！ｔ’順次油出し、ＭｑＳＯ４上で乾燥させ、ス
トリップして　１８０９の固体とし、これを４００−の
ｃｚ２ＣＪＩ　２に取り、活性炭で処理し、再度ストリ
ップして同様な吊の固体を得た。これをイソブビルエー
テルから再結晶させると精製された標記生成物１２０ｇ
（融点４６〜４８℃）が得られた。これは市販品と同じ
であった。 製造例３ ６−ヒドロキシ−４−クロマノン 酢酸２９０ｍｉ！及び４８％臭化水素酸２９０ＩＩｔｌ
中の製造例２の生成物３６９の溶液を３時間加熱還流し
た。 反応液を冷却し、真空下でストリップすると粗生成物が
得られ、これを水《６ｐ》で希釈し、０〜５℃に冷却し
、ｅ″ＩＡすると標記生成物２５．７ｇ（８０％）が得
られた。融点１３３−１３６℃。適宜、溶出液として酢
酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲル力ラムク０マ
トグラフイーで生成物を更に精製する。 同じ方法で、７−メトキシ−４−クロマノンを７−ヒド
ロ４−シー　４−クロマノンに変換した。 て炭酸カリウムを除去した。Ｐ液を蒸発させ、残渣を酢
酸エチルに溶解し、水で洗った。酢酸エチル層を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を
得、これを塩化メチレン／ヘキサンから再結晶させ一〇
精製し、標記生成物２９９を得た。 融点１０７−１０８℃。’Ｈ−ＮＨＲ（アセトンーｄ　
）δ（ｐｐｌ）：　２．７（ｔ，２１１），４．４（ｔ
，２Ｎ），５．０８（ｓ，２１１）７．２−７．５（ｍ
，３Ｈ）。 同じ方法で、７−ヒドロヤシ−　４−ク０マノンを１−
ペンジルオキシ−４−クロマノンに変換した。 アセトン１５０ａｅ中の、製造例３の生成物２５ｇ、臭
化ベンジル２６．　５　９及び炭酸カリウム２８ｇの混
合ギ酸エチル１６８Ｉｄｌ及びエタノール３．　５ｍｌ
！を含むトルエン１．　７ＩＪ中の製造例４の生成物１
７２．５９の物を一晩加熱還流した。反応液を冷却し、
Ｐ過し溶液に５０％水素化ナトリウム６６９を何回かに
分けて加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、次に氷水
１．５ｇに注ぎ、希塩酸でｐＨ４まで酸性化した。 水性層を酢酸エチル何部かで抽出した。有機層を合せ、
ｌｉｔ！ｔ酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発さ
せて粗生成物を得、これをヘキサンで粉砕して水素化物
油を除去した。得られた生成物を放置して結晶させた。 融点８２〜８５℃。 ノン トリエチルアミン２５．２９を含むジクロ口メタン２５
０ｄ中の製造例５の標記生成物ｔ５．３９の−１０℃溶
液に、ジクロ口メタン１００ｄ中トシルアジド２４．４
ｇの溶液を滴加した。添加終了後、反応液を室温まで温
め、一晩撹拌した。反応混合物を水で洗い、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ粗生成物を得た。 これをシリカゲル力ラムク０マトグラフィーにかけ、ジ
クロ口メタンで溶出すると、生成物２１９が得られた。 融点１００〜１０３℃：　　１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＩ　
　）　６（ｐｐｍ）　　：５．０２（ｄ，Ｊ＝４．２旧
，　６．７−７．５（＋ａ，１０ｔｌ）。 ｌ冫 工−テル２２００ｄ中製造例６の標記生成物（５０．０
９、０．　１９７モル》のスラリーをＮ２下でＯ〜５℃
に冷却した。臭素（１０．１　ｄ１０、１９７−Ｅ　７
Ｌ／　）　ヲ１５　〜２０分間かけて滴加し、混合物を
０〜５℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。混合
物を水５００成で２回、食塩水４００ｄで１回洗い、乾
燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、ストリップすると標記生成物
６６、２ｇが得られた。これをシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、ＣＨ　　ＣｆＪ　：ヘキサン１：１〜３
：１で勾配溶出すると、褐色粉末として本標記生成物４
２．０９が得られた。 １１１一川（ＣＤＣＩ３）δ（ｐｐｍ）は５．０６　（
Ｓ，２１１）、４．１３（１，３１１）　　。　一／Ｏ
Ｈ”　　３３４／３３２　　。 同じ方法で、１−ペンジルオキシ−４−クＯマノンを７
−ペンジルオキシー３−プロモー４−クロマノンに変換
した。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図、第３図はそれぞれ化学式（Ｉ）の化合
物を製造するに際してのフローシートである。 二社一ヨー」 第１図 二と二にＬ」 ＬＬ−ニＬ』

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I ） ［式中、 ＸはＣＨ＿２又はＯであり、 ＹとはＹ＾１は一緒になってカルボニル基を形成するか
   、又はＹとＹ＾１は別々で、Ｙは水素であり、Ｙ＾１は
   ヒドロキシ又は生理学的条件下で加水分解されてヒドロ
   キシ基を形成するアシルオキシ基であり； Ｒは芳香族又はヘテロ芳香族炭素を介して結合しており
   、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノ
   リル、ピリダジニル、シノリニル、フタラジニル、ピリ
   ミジニル、ナフチリジニル、ピロリル、Ｎ−［（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）アルキル］ピロリル、インドリル、Ｎ−［（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−インドリル、イソインド
   リル、Ｎ−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］イソインド
   リル、インドリジニル、ピラゾリル、１−［（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルキル］ピラゾリル、インダゾリル、１−［
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−１Ｈ−インダゾリル、
   ２−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−２Ｈ−インダゾ
   リル、イミダゾリル、１−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキ
   ル］イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、１−［（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）アルキル］ベンズイミダゾリル、フリル、
   ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、
   ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾ［Ｃ］
   イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、チ
   エニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチエニル、チ
   アゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾ
   ［Ｃ］イソチアゾリルもしくはベンゾ［ｄ］イソチアゾ
   リル；又は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、
   ヒドロキシメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ、カルボキシ、［（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルコキシ］カルボニルである同じもしくは異
   なる基で炭素がモノ−又はジ−置換されている、又はト
   リメチレン、テトラメチメン、 −ＣＨ−Ｏ−ＣＨ＿２−もしくは −Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−で隣接する炭素が置換されている
   、又は第三窒素が置換されているＮ−オキシドを形成す
   る前記基の１つであり；そして Ｒ＾１はフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、
   ２−、３−、４もしくは８−キノリル、１−、３−もし
   くは４−イソキノリル、３−もしくは４−ピリダジニル
   、３−もしくは４−シノリニル、１−フタラジニル、２
   −もしくは４−ピリミジニル、２−もしくは４−キナゾ
   リニル、２−ピラゾニル、２−キノサリニル、１−、２
   −もしくは３−インドリジニル、２−、４−もしくは５
   −オキサゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、３−、４−
   もしくは５−イソオキサゾリル、５−ベンゾ［Ｃ］イソ
   オキサゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２
   −、４−もしくは５−チアゾリル、２−ベンゾチアゾリ
   ル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、５−ベン
   ゾ［Ｃ］イソチアゾリル、３−ベンゾ［ｄ］イソチアゾ
   リル、１−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−２−、４
   −もしくは５−イミダゾリル、１−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）アルキル］−２−ベンズイミダゾリル、１−［（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）アルキル］−３−、４−もしくは５−ピラ
   ゾリル、２−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル］−３（２
   Ｈ）−インダゾリル、又は１−［（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）ア
   ルキル］−３（１Ｈ）−インダゾリル；或いは、ブロモ
   、クロロ、フルオロ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、ト
   リフルオロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルもし
   くは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシである同じ又は異な
   る置換基で炭素をモト−又はジ−置換した、又はトリメ
   チレン、テトラメチレン、−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−
   もしくは −Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−で隣接する炭素を置換した前記基
   の一つであり；かつ Ｒ＾２はメチル、フェニル、又はブロモ、クロロ、フル
   オロ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、トリフルオロメチ
   ル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルもしくは（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルコキシである同じもしくは異なる置換基で
   モノ−もしくはジ−置換した、又はトリメチレン、テト
   ラメチレン、 −ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−もしくは −Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−で隣接する炭素を置換したフェニ
   ルであり；或いは、 Ｒ＾１は２−ナフチル又はブロモ、クロロ、フルオロ、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、トリフルオロメチル、ヒ
   ドロキシ、ヒドロキシメチルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）アルコキシである同じもしくは異なる置換基でモノ−
   もしくはジ−置換されている、又はトリメチレン、テト
   ラメチレン、 −ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−もしくは −Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−で隣接する炭素が置換されている
   ２−ナフチルであり；かつ Ｒ＾２は水素、メチル、フェニル又はブロモ、クロロ、
   フルオロ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、トリフルオロメ
   チル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルもしくは（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）アルコキシである同じもしくは異なる置換基
   でモノ−もしくはジ−置換した、又はトリメチレン、テ
   トラメチレン、−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−もしくは−
   Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−で隣接する炭素が置換されているフ
   ェニルである］の化合物； 化合物が塩素性アミン基を含有しているときには、その
   薬剤上許容される酸付加塩；又は 化合物がカルボキシ基を含有してるときにはその薬剤上
   許容されるカチオン性塩。
2. （２）ＹとＹ＾１が一緒になってカルボニル基を形成す
   る請求項１の化合物。
3. （３）ＹとＹ＾１が別々で、Ｙが水素であり、Ｙ＾１が
   そのアシル部分が天然のＬ−α−アミノ酸のα−アミノ
   アシル残基、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 又は▲数式、化学式、表等があります▼ であるアシルオキシ基であり； Ｒ＾３とＲ＾４は別々で、各々水素もしくは（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルキルであり、又はＲ＾３とＲ＾４が一緒に
   なって窒素に結合し窒素と共にピロリジン、ピペリジン
   、ペルヒドロアゼピン又はモルホリン環を形成し； ｐは１〜４の整数であり； ｑは１〜３の整数であり； ｒは２〜３の整数であり；そして ｓは１〜３の整数である 請求項１の化合物。
4. （４）アシル部分がＮ，Ｎ−ジメチルグリシルであり、
   Ｒが３−ピリジルであり、ＸがＣＨ＿２であり、Ｒ＾１
   が２−キノリルであり、Ｒ＾２がメチルである請求項３
   の化合物。
5. （５）ＹとＹ＾１が別々で、Ｙが水素であり、Ｙ＾１が
   ヒドロキシである請求項１の化合物。
6. （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＯＨ及び−ＸＲ基はシスである］を有する請
   求項５の化合物。
7. （７）Ｒが３−ピリジルであり、ＸがＣＨ＿２又はＯで
   あり、Ｒ＾１が２−ナフチルかつＲ＾２が水素、Ｒ＾１
   とＲ＾２が各々フェニル、又はＲ＾１が２−キノリルか
   つＲ＾２がメチルである請求項６の化合物。
8. （８）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、−ＯＨ及び−ＸＲ基はシスである］を有する請
   求項６の化合物。
9. （９）Ｒが３−ピリジル又は３−カルボキシフェニルで
   あり、ＸがＣＨ＿２であり、Ｒ＾１が２−キノリルであ
   り、Ｒ＾２がメチルである請求項８の化合物。
10. （１０）Ｒが３−ピリジルであり、ＸがＯであり、Ｒ＾
    １が２−ナフチル、７−フルオロ−２−ナフチルもしく
    は７−メトキシ−２−ナフチルかつＲ＾２が水素、Ｒ＾
    １が２−ナフチルかつＲ＾２がメチル、又はＲ＾１とＲ
    ＾２が各々フェニルである請求項８の化合物。