JPS6122057A - アミド誘導体を有効成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤 - Google Patents
アミド誘導体を有効成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤Info
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- JPS6122057A JPS6122057A JP59141176A JP14117684A JPS6122057A JP S6122057 A JPS6122057 A JP S6122057A JP 59141176 A JP59141176 A JP 59141176A JP 14117684 A JP14117684 A JP 14117684A JP S6122057 A JPS6122057 A JP S6122057A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１０発明の背景
技術分野
本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを有効成分と
する５−リポキシゲナーぜ作用阻害剤に関するものであ
る。本発明によって提供されるアミド誘導体は酵素であ
る５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する
。アレルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（Ｌ
ＴＣ４）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）と云ったロ
イコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキ
シゲナーゼの作用によって生合成される。従って５−リ
ポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド
誘導体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制し、
抗アレルギー剤として有用である。
する５−リポキシゲナーぜ作用阻害剤に関するものであ
る。本発明によって提供されるアミド誘導体は酵素であ
る５−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する
。アレルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（Ｌ
ＴＣ４）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）と云ったロ
イコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキ
シゲナーゼの作用によって生合成される。従って５−リ
ポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド
誘導体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制し、
抗アレルギー剤として有用である。
先行技術
最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｅｔ・ｎｃ＠） 第２２０巻、５６８ペー
？）、１９８３年、ザ アメリカン アソシエーション
フォア ジ アト／ぐンスメント オプサイエンス（
Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ
ｆｏｒ ｔｈｅａｄｖａｎａｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｌ
＠ｎｃｅ ）社発行〕６前述のようにアレルギー性の疾
患であるアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症に
はアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロ
イコトリエン類（ＬＴＣ４，ＬＴＤ４）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを失活さ
せ、その作用を阻害する活性を有する薬剤の出現が強く
望まれている。
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｅｔ・ｎｃ＠） 第２２０巻、５６８ペー
？）、１９８３年、ザ アメリカン アソシエーション
フォア ジ アト／ぐンスメント オプサイエンス（
Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ
ｆｏｒ ｔｈｅａｄｖａｎａｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｓｅｌ
＠ｎｃｅ ）社発行〕６前述のようにアレルギー性の疾
患であるアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症に
はアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロ
イコトリエン類（ＬＴＣ４，ＬＴＤ４）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを失活さ
せ、その作用を阻害する活性を有する薬剤の出現が強く
望まれている。
本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それらの５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究し几結果、
本発明に係るアミド誘導体が強力に５〜リポキシゲナー
ゼの作用阻害活性を有することを見い出し本発明を完成
するに至った。
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究し几結果、
本発明に係るアミド誘導体が強力に５〜リポキシゲナー
ゼの作用阻害活性を有することを見い出し本発明を完成
するに至った。
■０発明の目的
本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。
て含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。
上記目的に沿う本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、（６）
１は３．４−メチレンジオキシ基、３．５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ基、３．５−ジメトキシ−４−トルオ
イルオキシ基ｔｆｔは３，４．５− ）リメトキシ基を
表わす。力はトランス配置の二重結合の数を表わし、１
または２の整数である。Ｙは（式中、Ｘは水素原子、）
−ログン原子またはメトキシ基、扉は２ま九は３を示゛
す） なる基（１Ｋ）、 （式中、Ｒは水素原子ま九はトルオイル基を示す）なる
基（至）および なる基■から選ばれる基を表わす〕で示されるアミド誘
導体である。
１は３．４−メチレンジオキシ基、３．５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ基、３．５−ジメトキシ−４−トルオ
イルオキシ基ｔｆｔは３，４．５− ）リメトキシ基を
表わす。力はトランス配置の二重結合の数を表わし、１
または２の整数である。Ｙは（式中、Ｘは水素原子、）
−ログン原子またはメトキシ基、扉は２ま九は３を示゛
す） なる基（１Ｋ）、 （式中、Ｒは水素原子ま九はトルオイル基を示す）なる
基（至）および なる基■から選ばれる基を表わす〕で示されるアミド誘
導体である。
また、本発明は一般式（１）
〔式中、（６）１は３．４−メチレンジオキシ基、３．
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキ
シ−４−トルオイルオキシ基または３，４．５− トリ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、１または２の整数である。Ｙは（式中、Ｘは
水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基、カは２また
紘３を示す） なる基（ＩＱ。
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキ
シ−４−トルオイルオキシ基または３，４．５− トリ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、１または２の整数である。Ｙは（式中、Ｘは
水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基、カは２また
紘３を示す） なる基（ＩＱ。
（式中、Ｒは水素原子またはトルオイル基を示す）なる
基（至）および なる基（財）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体を有効成分として含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。
基（至）および なる基（財）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体を有効成分として含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。
本発明における前記式（２）で示されるハロゲン原子と
しては、フロル、クロルもしくはゾロムが好ましい。尚
、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤とは
５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する製
剤を意味する。
しては、フロル、クロルもしくはゾロムが好ましい。尚
、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤とは
５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有する製
剤を意味する。
■０発明の詳細な説明
本発明の前記式（１）で示されるアミド誘導体は、冥施
例に示す如く下記式〇で示されるカルがン識誘導体、 （式中、ｆは３．４−メチレンジオキシ基、３，５−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４
−トルオイルオキシ基または３．４．５− ）リメトキ
シ基を表わす。カはトランス配置の二重結合の数を表わ
し、１または２の整数である。）または、例えばその反
応性誘導体（ロ）（式中、 （Ｒ）” 、 ｎの定義は
式■の定義と同一である）について縮合反応及び脱保護
基反応を行うことにより得られる。
例に示す如く下記式〇で示されるカルがン識誘導体、 （式中、ｆは３．４−メチレンジオキシ基、３，５−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４
−トルオイルオキシ基または３．４．５− ）リメトキ
シ基を表わす。カはトランス配置の二重結合の数を表わ
し、１または２の整数である。）または、例えばその反
応性誘導体（ロ）（式中、 （Ｒ）” 、 ｎの定義は
式■の定義と同一である）について縮合反応及び脱保護
基反応を行うことにより得られる。
本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤七して使用され、投与量は症
状によシ異なるが一般に成人１日量３０〜２０００＋ｖ
、好ましくは５０〜６００ｗＩｇであり、症状に応じて
必要により１〜３回に分けて投与す１のがよい、投与方
法は投与に適し九任意の形態をとることができ、特に経
口投与が望ましいが静注も可能である。
剤すなわち抗アレルギー剤七して使用され、投与量は症
状によシ異なるが一般に成人１日量３０〜２０００＋ｖ
、好ましくは５０〜６００ｗＩｇであり、症状に応じて
必要により１〜３回に分けて投与す１のがよい、投与方
法は投与に適し九任意の形態をとることができ、特に経
口投与が望ましいが静注も可能である。
本発明の化合物線単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤
、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液°等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例として
は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブド
ウ糖、乳糖、デキストリン、アルイン酸、マンニトール
、メルク。
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤
、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液°等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例として
は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブド
ウ糖、乳糖、デキストリン、アルイン酸、マンニトール
、メルク。
ステアリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限 □定
されるもので杜ない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限 □定
されるもので杜ない。
（以下余白）
実施例１
アルゴン雰囲気下、３．５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シケイ皮酸３．００１ （１３，４ｍｍｏｌ）を硫酸−
エタノール（１：１１５，５０ｄ）溶液に懸濁させ、５
．５時間還流させた。反応液に水を加え、塩化メチレン
にて抽出を行った。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液
にて洗浄、有機層を減圧濃縮し、３．５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシ−ケイ皮酸エチル３．３４９ （１３，
２４ｍｍｏｌ）を得た。
シケイ皮酸３．００１ （１３，４ｍｍｏｌ）を硫酸−
エタノール（１：１１５，５０ｄ）溶液に懸濁させ、５
．５時間還流させた。反応液に水を加え、塩化メチレン
にて抽出を行った。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液
にて洗浄、有機層を減圧濃縮し、３．５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシ−ケイ皮酸エチル３．３４９ （１３，
２４ｍｍｏｌ）を得た。
アルゴン雰囲気下、該エステル化合物２．００９（７，
９ｍｍｏｌ ）の乾燥ジクＩ：Ｉ ル！りｙ（５Ｑａｌ
）溶液に１β−メトキシエトキシメチルクロライド１．
８２−（１５，９ｍｍｏｊｌ ）、シイツブ四ビルエチ
ルアミン２．７７ｄ（１５，９ｍｍｏｌ）を加え、１．
５時間還流サセタ。
９ｍｍｏｌ ）の乾燥ジクＩ：Ｉ ル！りｙ（５Ｑａｌ
）溶液に１β−メトキシエトキシメチルクロライド１．
８２−（１５，９ｍｍｏｊｌ ）、シイツブ四ビルエチ
ルアミン２．７７ｄ（１５，９ｍｍｏｌ）を加え、１．
５時間還流サセタ。
反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出を行った。有
機層を減圧濃縮し、得られた残液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロ買ホルム溶出画分よ、り
、３．５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）ケイ皮酸エチル２．６０１１ （７，６ｍｍｏ
ｌ）を得た。
機層を減圧濃縮し、得られた残液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロ買ホルム溶出画分よ、り
、３．５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）ケイ皮酸エチル２．６０１１ （７，６ｍｍｏ
ｌ）を得た。
アルゴン雰囲気下、該エステル化合物２．６Ｉ（７，６
ｍｍｏＡ！ ）の水−メタノール（１：４．４０ゴ）に
水酸化ナトリウム３．０４ＪＦ （７６ｍｍｏＩｌ）を
加え、室温にて１．５時間反応させた。反応液に水を加
え、６Ｎ塩酸にて−３とし、クロロホルムにて抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸２．１４８
９ （６，９ｍｍｏＪ）を得た。
ｍｍｏＡ！ ）の水−メタノール（１：４．４０ゴ）に
水酸化ナトリウム３．０４ＪＦ （７６ｍｍｏＩｌ）を
加え、室温にて１．５時間反応させた。反応液に水を加
え、６Ｎ塩酸にて−３とし、クロロホルムにて抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸２．１４８
９ （６，９ｍｍｏＪ）を得た。
アルゴン雰囲気下、該酸化合物２．０１５９（６，４５
ｍｍｏ））の乾燥ジクロルエタン（６５ｍ）溶液に、２
−メルカグトチアゾリｙ ８４６１ｎｇ（７，１０ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルがジイミド１
．４６９（７，１０ｍｍｏｌ ）、４−ジメチルアミノ
ピリジｙ０．０８９ （０，６５ｍｍｏＪ） ’に加え
、室温にて１２．５時間反応させた。反応液を濾過、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチレ
ンにて抽出を行った。有機層ｔ−ＩＮ水酸化かトリウム
水溶液、水にて洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ
−（３−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル〕プロペノイル〕−２−チオ
チアゾリン２．５０Ｊｉ’（６，０５ｍｍｏ））を得た
。
ｍｍｏ））の乾燥ジクロルエタン（６５ｍ）溶液に、２
−メルカグトチアゾリｙ ８４６１ｎｇ（７，１０ｍｍ
ｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルがジイミド１
．４６９（７，１０ｍｍｏｌ ）、４−ジメチルアミノ
ピリジｙ０．０８９ （０，６５ｍｍｏＪ） ’に加え
、室温にて１２．５時間反応させた。反応液を濾過、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチレ
ンにて抽出を行った。有機層ｔ−ＩＮ水酸化かトリウム
水溶液、水にて洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ
−（３−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル〕プロペノイル〕−２−チオ
チアゾリン２．５０Ｊｉ’（６，０５ｍｍｏ））を得た
。
一方、アルゴン雰囲気下、ｐ−クロロベンズヒドリルピ
ペラジｙ ５．７３１１ （２０ｍｍｏＡりおよびＮ−
（２−ブロムエチル）フタルイばド４．５７ｇ（１８ｍ
ｍｏＡりをベンゼン５０１Ｒ１に溶解したのち、１５時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、″得られた残液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（１００：１）混合溶媒で分離し、
エタノールよシ再結晶を行い、Ｎ−（ｐ−クロロベンズ
ヒドリル）−Ｎ’−（２−７タリルアミノエチル）ピペ
ラジン３．８０ ｆｌ （８，２６ｍｍｏりを得た。
ペラジｙ ５．７３１１ （２０ｍｍｏＡりおよびＮ−
（２−ブロムエチル）フタルイばド４．５７ｇ（１８ｍ
ｍｏＡりをベンゼン５０１Ｒ１に溶解したのち、１５時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、″得られた残液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（１００：１）混合溶媒で分離し、
エタノールよシ再結晶を行い、Ｎ−（ｐ−クロロベンズ
ヒドリル）−Ｎ’−（２−７タリルアミノエチル）ピペ
ラジン３．８０ ｆｌ （８，２６ｍｍｏりを得た。
アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体１０３■（０，
２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４７＋１７）ＩＣ８
０％ヒト２シンヒトレート水溶液２９ ”９ （０，４
６ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチル°ホルムアミド３
−を加えた。この溶液にＮ−［３−［３，５−ジメトキ
シ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕
プロペノイル〕−２−チオチアゾリン１０９１ｎ９（０
，２６ｍｍｏ／）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｄ）
溶液を加えた。１３．５時間反応させた後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を
濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクルマドグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部よシ
、Ｎ−〔２−［３−（３，ｓ−ジメトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−２−プロペノ
イル〕アミノエチル−Ｎ／−ｐ−／ロルベンズヒドリル
ヒヘラジン３３■（０，０５ｍｍｏｌ）を得た。
２２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４７＋１７）ＩＣ８
０％ヒト２シンヒトレート水溶液２９ ”９ （０，４
６ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチル°ホルムアミド３
−を加えた。この溶液にＮ−［３−［３，５−ジメトキ
シ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕
プロペノイル〕−２−チオチアゾリン１０９１ｎ９（０
，２６ｍｍｏ／）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｄ）
溶液を加えた。１３．５時間反応させた後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を
濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクルマドグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部よシ
、Ｎ−〔２−［３−（３，ｓ−ジメトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−２−プロペノ
イル〕アミノエチル−Ｎ／−ｐ−／ロルベンズヒドリル
ヒヘラジン３３■（０，０５ｍｍｏｌ）を得た。
該アミド化合物３３ ”９ （０，０５ｍｍｏｌ）のメ
タノールＣ４１１１＞Ｗｌ液にｐ−トルエンスルホン酸
−水和物２０ ’Ｉ’ｆｉｌ （０，１１ｍｍｏｊｌ）
を加え、６．５時間還流させた。
タノールＣ４１１１＞Ｗｌ液にｐ−トルエンスルホン酸
−水和物２０ ’Ｉ’ｆｉｌ （０，１１ｍｍｏｊｌ）
を加え、６．５時間還流させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、りｐロ
ホルム抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣をセファデッグスカ２ムクロマトグラフィーに付し、
メタノール溶出画分よ、ｊ９ Ｎ−［２−（：３−（３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プ
０−Ｊｔノイル〕アミノエチル−Ｎ／ −ｐ−クロルペ
ンズヒドリルヒヘラシン１４ｍＦ（０，０３ｍ ｍｏｌ
）を得た。このものの分光学的データは下記式（■）
の構造を支持する。
ホルム抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣をセファデッグスカ２ムクロマトグラフィーに付し、
メタノール溶出画分よ、ｊ９ Ｎ−［２−（：３−（３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−プ
０−Ｊｔノイル〕アミノエチル−Ｎ／ −ｐ−クロルペ
ンズヒドリルヒヘラシン１４ｍＦ（０，０３ｍ ｍｏｌ
）を得た。このものの分光学的データは下記式（■）
の構造を支持する。
（■）
’）Ｉ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２．４３ （Ｉ
ＯＨ，ｂｒｓ）、３．８３ （６Ｈ，ｓ）、４．１８
（ＩＨ，ｓ）、６．１０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）
、６．６３（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７、．６５ （５
Ｈ，ｍ） 実施例２ アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・二塩酸塩−水和物
１７６１ｎ９（０，６８ｍｍｏ））を乾燥ジメチルホル
ムアミド３−にて懸濁液とし、トリエチルアミン０．５
ｍ （３，５９ｍｍｏＪ）を加え、室温にて３．２時間
攪拌後、Ｎ−（３−［３，５−ジメトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニルツー２−プロペノ
イル〕−２−チオチアゾリン１４０１Ｗ（０，３４ｍｍ
ｏＪ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｄ）溶液を加え
た。
ＯＨ，ｂｒｓ）、３．８３ （６Ｈ，ｓ）、４．１８
（ＩＨ，ｓ）、６．１０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）
、６．６３（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７、．６５ （５
Ｈ，ｍ） 実施例２ アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・二塩酸塩−水和物
１７６１ｎ９（０，６８ｍｍｏ））を乾燥ジメチルホル
ムアミド３−にて懸濁液とし、トリエチルアミン０．５
ｍ （３，５９ｍｍｏＪ）を加え、室温にて３．２時間
攪拌後、Ｎ−（３−［３，５−ジメトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フェニルツー２−プロペノ
イル〕−２−チオチアゾリン１４０１Ｗ（０，３４ｍｍ
ｏＪ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｄ）溶液を加え
た。
室温にて１２．５時間反応させた後、溶媒を減圧留去し
、得られた残渣にり四ロホルムを加え不溶物を濾過、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
０：１〜１０：１）溶出画分よシ４−Ｃ３−ＣＢ、５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニルツー２−ブロイノイル〕アミノメチル−３−ヒト
四キシー５−ヒドロキシメチル−２−メチルビリジン９
６１ｎｇ（０，２１ｍｍｏＡりを得た。
、得られた残渣にり四ロホルムを加え不溶物を濾過、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
０：１〜１０：１）溶出画分よシ４−Ｃ３−ＣＢ、５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニルツー２−ブロイノイル〕アミノメチル−３−ヒト
四キシー５−ヒドロキシメチル−２−メチルビリジン９
６１ｎｇ（０，２１ｍｍｏＡりを得た。
該アミド化合物９６ダ（０，２１ｍｍｏＪ）のメタノー
ル（５ゴ）溶液にｐ−）ル三ンスルホン酸−水和物４０
■（０，２１ｍｍｏりを加え、５時間還流させた。
ル（５ゴ）溶液にｐ−）ル三ンスルホン酸−水和物４０
■（０，２１ｍｍｏりを加え、５時間還流させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、炭酸ナ
トリウム水溶液にてｐＨ９とし、析出した結晶を濾取し
、４−（３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−７’ロベノイル〕アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルビリジン
７０■（０，１８８ｍｍｏ／）を得た。
トリウム水溶液にてｐＨ９とし、析出した結晶を濾取し
、４−（３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−７’ロベノイル〕アミノメチル−３−ヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルビリジン
７０■（０，１８８ｍｍｏ／）を得た。
このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。
する。
’Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ：
２．６７ （３Ｈ，ｓ ）、３．６７ （６Ｈ，ｓ）、
４．６７−５．００ （４Ｈ）、６．６３ （ＩＨ，＋
１．Ｊ ＝１５Ｈｚ ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、６．
８０（１）１．ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、８．１７ （ＩＨ
，ｓ ）実施例３ アルがン雰囲気下、３．５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸１．１４２１ （３
，６６ｍｍｏりの乾燥アセトニトリル（４９ｄ）溶液に
２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド１．
２１ （４，７０ｍｍｏＪ）、トリエチルアミン。
４．６７−５．００ （４Ｈ）、６．６３ （ＩＨ，＋
１．Ｊ ＝１５Ｈｚ ）、６．６８（２Ｈ，ｓ）、６．
８０（１）１．ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、８．１７ （ＩＨ
，ｓ ）実施例３ アルがン雰囲気下、３．５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸１．１４２１ （３
，６６ｍｍｏりの乾燥アセトニトリル（４９ｄ）溶液に
２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド１．
２１ （４，７０ｍｍｏＪ）、トリエチルアミン。
１．８ｍ（１２，９ｍｍＪ）、アンス９ニル酸メチル６
２０μ！（４，７９ｍｍｏ））を加え、４３時間還流さ
せた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出を行”っ
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカグルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（１０： １ ）溶出画分よシ、Ｎ−［３−［：３．５
−ジメトΦシー４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フェニル〕フロペノイルアンス２ニル酸メチル１．１４
６９ （２，５８ｍｍｏｊｉ）を得た。
２０μ！（４，７９ｍｍｏ））を加え、４３時間還流さ
せた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出を行”っ
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカグルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（１０： １ ）溶出画分よシ、Ｎ−［３−［：３．５
−ジメトΦシー４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フェニル〕フロペノイルアンス２ニル酸メチル１．１４
６９ （２，５８ｍｍｏｊｉ）を得た。
該アミド化合物１．１２２１１（２，５２ｍｍｏＪ）を
メタノール（１０１１Ｌｌ）の懸濁液とし、水酸化ナト
リウム１、ＯＪＤ２５ｍｍｏＪ）の水−メタノール（１
：５，２０ｄ）溶液を加え、室温にて２時間反応させた
。反応液をＩＮ塩酸にてＰＨ３とし、析出した結晶を濾
取し、Ｎ−［３−＋３．５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル〕プロペノイルアン
ス２ニルＩ！！ ９４７１ｖ（２，２０ｍｍｏＪｆ）を
得た。′アルゴン雰囲気下、販ア電ド化合物８９３ダ（
２，０７ｍｍｏＪ）の１．４−ジオキサン（４−）溶液
に８０％酢酸水溶液（１６＋７）を加え、２時間還流さ
せた。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、メタ
ノールよシ再結晶することによ３７、Ｎ−（３−（３，
５−ジメトキシ−４−ヒト四キシフェニル）プロペノイ
ル〕アンスラニル酸１７１５１％Ｆ （０，５１ｍｍｏ
７）を得た。このものの分光学的データは下記式（ＩＫ
）の構造を支持する。
メタノール（１０１１Ｌｌ）の懸濁液とし、水酸化ナト
リウム１、ＯＪＤ２５ｍｍｏＪ）の水−メタノール（１
：５，２０ｄ）溶液を加え、室温にて２時間反応させた
。反応液をＩＮ塩酸にてＰＨ３とし、析出した結晶を濾
取し、Ｎ−［３−＋３．５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル〕プロペノイルアン
ス２ニルＩ！！ ９４７１ｖ（２，２０ｍｍｏＪｆ）を
得た。′アルゴン雰囲気下、販ア電ド化合物８９３ダ（
２，０７ｍｍｏＪ）の１．４−ジオキサン（４−）溶液
に８０％酢酸水溶液（１６＋７）を加え、２時間還流さ
せた。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、メタ
ノールよシ再結晶することによ３７、Ｎ−（３−（３，
５−ジメトキシ−４−ヒト四キシフェニル）プロペノイ
ル〕アンスラニル酸１７１５１％Ｆ （０，５１ｍｍｏ
７）を得た。このものの分光学的データは下記式（ＩＫ
）の構造を支持する。
’Ｈ−ＮＭＲ（ヒｌ ’）ｙ−ｄ５） ａ ：３．７３
（６Ｈ，ｓ）、６．８３−８．６７ （８Ｈ，ｍ）、
９．２７−９．５０（５Ｈ，ｍ） 実施例４ アルゴン雰囲気下、ペンズヒドリルビペツジｙ５．０７
９ （２０，１ｍｍｏＪ）のベンゼン（５０ｍ）溶液に
Ｎ−（２−ブｉモエチル）フタルイミド５．１１．９（
２０，１，ｍｍｏｊ）を加え２３．５時間還流させた。
（６Ｈ，ｓ）、６．８３−８．６７ （８Ｈ，ｍ）、
９．２７−９．５０（５Ｈ，ｍ） 実施例４ アルゴン雰囲気下、ペンズヒドリルビペツジｙ５．０７
９ （２０，１ｍｍｏＪ）のベンゼン（５０ｍ）溶液に
Ｎ−（２−ブｉモエチル）フタルイミド５．１１．９（
２０，１，ｍｍｏｊ）を加え２３．５時間還流させた。
反応液に水を加え炭酸ナトリウムにて−１０とし、酢酸
エチル抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、シリカｒル
カラムクーマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（９：１）溶出画分よシ、Ｎ−４ンズヒドリルーＮ’
−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジン３．４ｇを
得た。
エチル抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、シリカｒル
カラムクーマトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（９：１）溶出画分よシ、Ｎ−４ンズヒドリルーＮ’
−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジン３．４ｇを
得た。
アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ／−２−フ
タリルアミノエチルピペラジン１０’Ｏ′ｍ９（０，３
４ｍｍｏＡりの９５１ｓエタノール水溶液（２，２１１
４）に、８０Ｉｓヒト２ジンヒトレ一ト水溶液３４号（
０，６８ｍｍｏ））を加え２時間加熱還流させた。反応
後、減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルフォルム
アミド（１（Ｂｊ）を加えた。
タリルアミノエチルピペラジン１０’Ｏ′ｍ９（０，３
４ｍｍｏＡりの９５１ｓエタノール水溶液（２，２１１
４）に、８０Ｉｓヒト２ジンヒトレ一ト水溶液３４号（
０，６８ｍｍｏ））を加え２時間加熱還流させた。反応
後、減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルフォルム
アミド（１（Ｂｊ）を加えた。
一方、アｔ２−４”ン雰囲気下、３，４．５− ）ジメ
トキシケイ皮酸１０３．９＋１１９（０，４４ｍｍｄ）
の１，２−ジクロロエタン（４−）溶液に２−メルカプ
トチアシリ：／ ５８．４１Ｎｇ（０，４９ｍｍｏｊ）
とジシクＣ１へキシルカルカシイミド１０１．１＃（０
，４９ｍｍｏｌ） 、−及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン鳴、９■（０，０４ｍｍｏｎ ）を加え室温にて
２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、塩化
メチレンとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し有機層
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラムクロマ
トグラフィーに付した。
トキシケイ皮酸１０３．９＋１１９（０，４４ｍｍｄ）
の１，２−ジクロロエタン（４−）溶液に２−メルカプ
トチアシリ：／ ５８．４１Ｎｇ（０，４９ｍｍｏｊ）
とジシクＣ１へキシルカルカシイミド１０１．１＃（０
，４９ｍｍｏｌ） 、−及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピ
リジン鳴、９■（０，０４ｍｍｏｎ ）を加え室温にて
２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、塩化
メチレンとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し有機層
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラムクロマ
トグラフィーに付した。
クロロホルム溶出画分よυＮ−３−（（，４’、ｆｆ−
）ジメトキシ）フェニル−２−プロペノイル−２−メル
カプトチアゾリン１３７．９ｍｊＦ（０，４１ｍｍｏｌ
”）を得た。
）ジメトキシ）フェニル−２−プロペノイル−２−メル
カプトチアゾリン１３７．９ｍｊＦ（０，４１ｍｍｏｌ
”）を得た。
このものの乾燥ジメチルフォ６ルムアミド（２，５ｄ）
溶液を先の残渣の乾燥ジメチルフォルムアミド（１０ｍ
）溶液に加え、プルがン雰囲気下、室温にて１８時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダ
ルカ２ムクロマトグラフィーニ付シ、クロロホルム−メ
タノール（５０：１）溶出画分よシＮ−ベンズヒドリル
−Ｎ’−［３−（３’、４’、５’−）リメトキ７）フ
ェニル−２−ゾ四ペノイル〕アミノエチルピペラジン１
０２．８ダ（０，２０ｍｍｏ））を得た。このものの分
光学的データは下記式（Ｘ）の構造を支持する。
溶液を先の残渣の乾燥ジメチルフォルムアミド（１０ｍ
）溶液に加え、プルがン雰囲気下、室温にて１８時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダ
ルカ２ムクロマトグラフィーニ付シ、クロロホルム−メ
タノール（５０：１）溶出画分よシＮ−ベンズヒドリル
−Ｎ’−［３−（３’、４’、５’−）リメトキ７）フ
ェニル−２−ゾ四ペノイル〕アミノエチルピペラジン１
０２．８ダ（０，２０ｍｍｏ））を得た。このものの分
光学的データは下記式（Ｘ）の構造を支持する。
１Ｈ−ＮＭＲ（重りロｏホルム）δ（ｐｐｍ）：２．４
３ （１０Ｈ，ｍ）、３．２０−３．７０ （３）１．
ｍ）、３．８０（９Ｈ，＋ｉ）、４．２０（ｌＨ，ｇ）
、６．２３ （ＩＨ，ｄ（Ｊ＝１６Ｈｚ））、６．６０
（２Ｈ，ｓ）、６．９６−７．６３ （１３Ｈ，ｍ ）
実施例５ アルがン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド１０．０１１１ （５５ｍｍｏＪ）
の乾燥塩化メチレン（Ｉ ＱＱａｕ）溶液に水冷下、β
−メトキシエトキシメチルクロライド７．６ｉ１１（６
７ｍｍｏＪ）、ジイソゾロビルアミンｌ ２．４ｉｕ（
７１ｍｍｏＡ！ ）を加え、室温にて１４．５時間反応
させた。反応液を塩化メチレンにて希釈後、水洗、有機
層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカグルカラムクロマ
トグラブイ−に付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１〜
２：１）溶出画分よｊＤ ３．５−９メトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド１４
．５．９（５３，７ｍｍｏＪ）を得た。
３ （１０Ｈ，ｍ）、３．２０−３．７０ （３）１．
ｍ）、３．８０（９Ｈ，＋ｉ）、４．２０（ｌＨ，ｇ）
、６．２３ （ＩＨ，ｄ（Ｊ＝１６Ｈｚ））、６．６０
（２Ｈ，ｓ）、６．９６−７．６３ （１３Ｈ，ｍ ）
実施例５ アルがン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド１０．０１１１ （５５ｍｍｏＪ）
の乾燥塩化メチレン（Ｉ ＱＱａｕ）溶液に水冷下、β
−メトキシエトキシメチルクロライド７．６ｉ１１（６
７ｍｍｏＪ）、ジイソゾロビルアミンｌ ２．４ｉｕ（
７１ｍｍｏＡ！ ）を加え、室温にて１４．５時間反応
させた。反応液を塩化メチレンにて希釈後、水洗、有機
層を減圧濃縮し得られた残渣をシリカグルカラムクロマ
トグラブイ−に付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１〜
２：１）溶出画分よｊＤ ３．５−９メトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド１４
．５．９（５３，７ｍｍｏＪ）を得た。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム６０チ含有鉱油２
１０１ＶＣ５，２５ｍｍｏｌ）の乾燥テト９に：、１”
ロアラン（２０１１／）溶液にトリエチル４−ホスホノ
クロトネート１．３＋ａ７１（５，８６ｍｍｏＡりを加
え、０℃にて１時間反応させた後、３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデ
ヒド１．０１１ （３，７４ｍ ｍｏｂりの乾燥テトラ
ヒトｃＩ７’：１７（４ｄ）溶液を加え、室温にて２時
間反応させた。
１０１ＶＣ５，２５ｍｍｏｌ）の乾燥テト９に：、１”
ロアラン（２０１１／）溶液にトリエチル４−ホスホノ
クロトネート１．３＋ａ７１（５，８６ｍｍｏＡりを加
え、０℃にて１時間反応させた後、３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデ
ヒド１．０１１ （３，７４ｍ ｍｏｂりの乾燥テトラ
ヒトｃＩ７’：１７（４ｄ）溶液を加え、室温にて２時
間反応させた。
反応液に飽和塩化アン七ニウム水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し得られた残
渣をシリカグルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（５：ｌ〜２：ｌ）溶出画分よシ５−
（３，５−ジ、メトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル） −２，４−ペンタジェン酸エ
チル９１０■（２，４９ｍｍｏＪ）を得た。
ルムにて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し得られた残
渣をシリカグルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（５：ｌ〜２：ｌ）溶出画分よシ５−
（３，５−ジ、メトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル） −２，４−ペンタジェン酸エ
チル９１０■（２，４９ｍｍｏＪ）を得た。
アルゴン雰囲気下、該エステル化合物８８０ダ（２，４
０ｍｍｏ／）のメタノール（１０１ｊ）溶液に、水酸化
ナトリウム９６２ダ（２４，１ｍｍｏＩりの水−メタノ
ール（１：４，４０ｍｊ）溶液を加え、室温にて２３．
５時間反応させ九。反応液に水を加え、ＩＮ塩酸にて−
３，５とした後、クロロホルム抽出を行った。有機層を
減圧濃縮し、５−（３，５−ジメトキシ−鳴−（β、−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−２，４−ペン
タジェン酸７９０′ｍ９（２，３４ｍｍｏＡｌ）を得た
。
０ｍｍｏ／）のメタノール（１０１ｊ）溶液に、水酸化
ナトリウム９６２ダ（２４，１ｍｍｏＩりの水−メタノ
ール（１：４，４０ｍｊ）溶液を加え、室温にて２３．
５時間反応させ九。反応液に水を加え、ＩＮ塩酸にて−
３，５とした後、クロロホルム抽出を行った。有機層を
減圧濃縮し、５−（３，５−ジメトキシ−鳴−（β、−
メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−２，４−ペン
タジェン酸７９０′ｍ９（２，３４ｍｍｏＡｌ）を得た
。
アルゴン雰囲気下、該酸化合物８９０１Ｒ９（２，６３
ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルエタン（３０１Ｒ１）溶液に
、２−メルカプトチアゾリン３４５１１Ｆ（２，９０ｍ
ｍｏＡｌ）、ジメチルアミノビリジン３２１１１＆（０
，２６ｍｍｏＪ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル−
ジイミド５９．６１１Ｑ（２Ｂ９ ｍｍｏＡＩ）を加え
、室温にて１．５時間反応させた。反応液を濾過し、濾
液を減圧濃縮、得られた残渣をシリカｒルカ２ムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（９：
１）溶出画分よｐＮ−（５−（３，５−ジメトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，
４−ペンタジエノイ刈−２−チオチアゾリン１．０５６
１ （２，４ｍｍｏｊ）を得た。
ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルエタン（３０１Ｒ１）溶液に
、２−メルカプトチアゾリン３４５１１Ｆ（２，９０ｍ
ｍｏＡｌ）、ジメチルアミノビリジン３２１１１＆（０
，２６ｍｍｏＪ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカル−
ジイミド５９．６１１Ｑ（２Ｂ９ ｍｍｏＡＩ）を加え
、室温にて１．５時間反応させた。反応液を濾過し、濾
液を減圧濃縮、得られた残渣をシリカｒルカ２ムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（９：
１）溶出画分よｐＮ−（５−（３，５−ジメトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，
４−ペンタジエノイ刈−２−チオチアゾリン１．０５６
１ （２，４ｍｍｏｊ）を得た。
アルゴン雰囲気下、Ｎ −（ｐ−クロロベンズヒドリル
）−Ｎ’−（２−７タリルアミノエチル）ピペラジン１
２０１１Ｉｇ（０，２８ｍｍｏ））のエタノール水溶液
（４ｍ）Ｋ８ｏ％ヒト２ジンヒトレート水溶液３５１１
１９（０，５６ｍｍｏＪ）’を加え２．５時間還流させ
た。
）−Ｎ’−（２−７タリルアミノエチル）ピペラジン１
２０１１Ｉｇ（０，２８ｍｍｏ））のエタノール水溶液
（４ｍ）Ｋ８ｏ％ヒト２ジンヒトレート水溶液３５１１
１９（０，５６ｍｍｏＪ）’を加え２．５時間還流させ
た。
反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメチ
ルホルムアはド（４１７）を加えた。この溶液にＮ−（
５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル） −２，４−ヘンタジエノイル
〕−２−チオチアシリｙｉ４７１ｖ（０，３ｄｍ ｍｏ
ｌ ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４１１１）溶液を
加えた。室温にて４．２時間反応させた後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を
濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカｒ＃四
−ｖ ）グラフィーに付し、塩化、メチレン−酢酸エチ
ル（１０：１〜１：ｌ）溶出画分よシ、Ｎ−（：２−（
５−［３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル〕−２，４−ペンタジェノイルコ
アミノエチル）−Ｈ／−ベンズヒドリルピペラジン１１
３■（０，１８ｍｍｏＪ）を得た。
ルホルムアはド（４１７）を加えた。この溶液にＮ−（
５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル） −２，４−ヘンタジエノイル
〕−２−チオチアシリｙｉ４７１ｖ（０，３ｄｍ ｍｏ
ｌ ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４１１１）溶液を
加えた。室温にて４．２時間反応させた後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を
濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカｒ＃四
−ｖ ）グラフィーに付し、塩化、メチレン−酢酸エチ
ル（１０：１〜１：ｌ）溶出画分よシ、Ｎ−（：２−（
５−［３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル〕−２，４−ペンタジェノイルコ
アミノエチル）−Ｈ／−ベンズヒドリルピペラジン１１
３■（０，１８ｍｍｏＪ）を得た。
該アミド化合物１１０１ｖ（０，１８ｍｍｏＩ ）のメ
タノール（８ｍ）？Ｉ液Ｋｐ−）ルエンスルホン酸−水
和物３４■（０，１８ｍｍｏｊ）を加え、５．６時間還
流させた。
タノール（８ｍ）？Ｉ液Ｋｐ−）ルエンスルホン酸−水
和物３４■（０，１８ｍｍｏｊ）を加え、５．６時間還
流させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え炭酸ナト
リウム水溶液にてＰＨ９とした。クロロホルムで抽出を
行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（２−［５−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシ７エール）−２，４−ペ
ンタジェノイルコアミノエチル〕−Ｎ／−ペンズヒドリ
ルピペ２ジｙ ９ ｏｑ（０，１６ｍｍｏ’ｊりを得た
。このものの分光学的データは下記式（ＸＩ）の構造を
支持する。
リウム水溶液にてＰＨ９とした。クロロホルムで抽出を
行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（２−［５−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシ７エール）−２，４−ペ
ンタジェノイルコアミノエチル〕−Ｎ／−ペンズヒドリ
ルピペ２ジｙ ９ ｏｑ（０，１６ｍｍｏ’ｊりを得た
。このものの分光学的データは下記式（ＸＩ）の構造を
支持する。
’Ｈ−ＮＭＲ（メＩ／−ル ａ４）ａ：２．４７ （Ｉ
ＯＨ，ｂｒ 、 ＊）、３．７７ （６Ｈ，ｓ）、４．
１７（ＩＨ，ｓ）、６．０２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、６．６０−７．６０ （１５Ｈ，ｍ）、７．８０
（ＩＨ，ａ ） 実施例６ アルゴンＷ囲ｆｉ下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル
）−Ｎ’−（２−７タリルアミノエチル）ピペラジン２
０６Ｔｎｇ（０，４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４
−）に８０ｃＩｂヒドラジンヒトレ一ト水溶液６０ｍｇ
（０，９２ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムア
ミド５ｄを加えた。この溶液にＮ−［５−（３，５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニル）−２，４−ペンタジェノイルツー２−チオチアシ
リ゛ン２２０■（０，５ｍｍｏＡ’）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（４−）溶液を加えた。室温にて２時間反応
させた彼、溶媒を減圧留去し、得られた残液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（５０：１）溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベ
ンズヒドリル）−Ｎ’−［２−［５−（３，５−ジメト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル
）−２，４−ベン、タジエノイル〕アミノエチル〕ピペ
ラジン１８５■（０，３１ｍｍｏＡ’）を得た。
ＯＨ，ｂｒ 、 ＊）、３．７７ （６Ｈ，ｓ）、４．
１７（ＩＨ，ｓ）、６．０２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、６．６０−７．６０ （１５Ｈ，ｍ）、７．８０
（ＩＨ，ａ ） 実施例６ アルゴンＷ囲ｆｉ下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル
）−Ｎ’−（２−７タリルアミノエチル）ピペラジン２
０６Ｔｎｇ（０，４４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（４
−）に８０ｃＩｂヒドラジンヒトレ一ト水溶液６０ｍｇ
（０，９２ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。反応
液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムア
ミド５ｄを加えた。この溶液にＮ−［５−（３，５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニル）−２，４−ペンタジェノイルツー２−チオチアシ
リ゛ン２２０■（０，５ｍｍｏＡ’）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（４−）溶液を加えた。室温にて２時間反応
させた彼、溶媒を減圧留去し、得られた残液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（５０：１）溶出画分よりＮ−（ｐ−クロロベ
ンズヒドリル）−Ｎ’−［２−［５−（３，５−ジメト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル
）−２，４−ベン、タジエノイル〕アミノエチル〕ピペ
ラジン１８５■（０，３１ｍｍｏＡ’）を得た。
該アミド化合物１５０１ｎ１ｉ（０，２５ｍｍｏＪ）の
メタノール（１０ｄ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸−
水和物５２■（０，２７ｍｍｏ））を加え、２時間加熱
還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を
加え、炭酸ナトリウム水溶液にて２９とした。クロロホ
ルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（ｐ−ク
ロロベンズヒドリル） −Ｎ’−［： ２−（５−（３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４
−ペンタジェノイル）アミノエチルコピペラジン１１８
■（０，２３ｍｍｏＪ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＸＩ）の構造を支持する。
メタノール（１０ｄ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸−
水和物５２■（０，２７ｍｍｏ））を加え、２時間加熱
還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を
加え、炭酸ナトリウム水溶液にて２９とした。クロロホ
ルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（ｐ−ク
ロロベンズヒドリル） −Ｎ’−［： ２−（５−（３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４
−ペンタジェノイル）アミノエチルコピペラジン１１８
■（０，２３ｍｍｏＪ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＸＩ）の構造を支持する。
実施例７
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（、ベンズヒドリル）−Ｎ’−
（３−フタリルアミノプロビル）ピペラジン２２０１Ｖ
（０，５ｍｍｏ７）のエタノール溶液（５ゴ）に８０ｑ
ｌｂヒドラジンヒトレート水溶液６０■（１ｍｍｏｌ）
を加え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド（５ｄ）を加
えた。この溶液にＮ−（５−（３，５−ジメトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，
４−ペンタジェノイルツー２−チオチアゾリン２２０■
（０，５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｄ
）溶液を加えた。室温にて２時間反応させた後、溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフ（−に付し、クロロホルム−メタノール（５０：
１）溶出画分よシＮ−（ベンズヒドリル） −Ｎ’−［
３−（５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキー７）フェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイル〕アミノゾロピル〕ピペラジン２０４１ｎ９（０
，３５ｍｍｏＡりを得た。 ・ 該アミド化合物２０４＃（０，３５ｍｍｏＡ’）のメタ
ノール（１０ｄ）溶液にｐ−）ルエンスルホン酸−水和
物７６〜（０，４ｍｍｏＪ？）を加え、２時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え
、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ９とした。り四ロホル
人で抽出を行い有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（ベンズヒド
リル）−Ｎ’−（２−（５−（３，５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシフェニル） −２，４−’！ンタジエノイ
ル）アミノゾ目ビル〕ピペラゾン１７３■（０，３５ｍ
ｍｏＪ）を得た。このものの分光学的データは下記式（
Ｘｌｕ ）の構造を支持する。
（３−フタリルアミノプロビル）ピペラジン２２０１Ｖ
（０，５ｍｍｏ７）のエタノール溶液（５ゴ）に８０ｑ
ｌｂヒドラジンヒトレート水溶液６０■（１ｍｍｏｌ）
を加え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド（５ｄ）を加
えた。この溶液にＮ−（５−（３，５−ジメトキシ−４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，
４−ペンタジェノイルツー２−チオチアゾリン２２０■
（０，５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｄ
）溶液を加えた。室温にて２時間反応させた後、溶媒を
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフ（−に付し、クロロホルム−メタノール（５０：
１）溶出画分よシＮ−（ベンズヒドリル） −Ｎ’−［
３−（５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキー７）フェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイル〕アミノゾロピル〕ピペラジン２０４１ｎ９（０
，３５ｍｍｏＡりを得た。 ・ 該アミド化合物２０４＃（０，３５ｍｍｏＡ’）のメタ
ノール（１０ｄ）溶液にｐ−）ルエンスルホン酸−水和
物７６〜（０，４ｍｍｏＪ？）を加え、２時間加熱還流
させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え
、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ９とした。り四ロホル
人で抽出を行い有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（ベンズヒド
リル）−Ｎ’−（２−（５−（３，５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシフェニル） −２，４−’！ンタジエノイ
ル）アミノゾ目ビル〕ピペラゾン１７３■（０，３５ｍ
ｍｏＪ）を得た。このものの分光学的データは下記式（
Ｘｌｕ ）の構造を支持する。
（ｘｍ）
−ＫＢｒ
ＩＲＶ ｃｍ 、３３５０．１６６０．１６１５ａ
ｘ 実施例８ アルゴン雰囲気下、ピリドキサきン・二塩酸塩・−水和
物３５６ｍｇ（１，３７ｍｍｏＡりを乾燥ジメチルホル
ムアミド３ｄにて懸濁液とし、トリエチルアミンｘ、ｏ
ｍ／（７，１８ｍｍｏＪ）を加え、４．５時間攪拌後、
Ｎ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル］−２，４−ペンタジェノ
イル〕−２−チオチアゾリン２９７１１９（０，６８ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ゴ）溶液を加
えた。室温にて１６時間反応させ九後、溶媒を減圧留去
し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾過
、濾液を減圧濃縮し、得られた残゛渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１０：１）溶出画分よシ４−〔５−Ｃ３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）−２，４−ペンタジェノイルコアミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジ
７１８７１Ｖ（０，３８ｍｍｏＡ’）を得た。
ｘ 実施例８ アルゴン雰囲気下、ピリドキサきン・二塩酸塩・−水和
物３５６ｍｇ（１，３７ｍｍｏＡりを乾燥ジメチルホル
ムアミド３ｄにて懸濁液とし、トリエチルアミンｘ、ｏ
ｍ／（７，１８ｍｍｏＪ）を加え、４．５時間攪拌後、
Ｎ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル］−２，４−ペンタジェノ
イル〕−２−チオチアゾリン２９７１１９（０，６８ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ゴ）溶液を加
えた。室温にて１６時間反応させ九後、溶媒を減圧留去
し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾過
、濾液を減圧濃縮し、得られた残゛渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１０：１）溶出画分よシ４−〔５−Ｃ３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）−２，４−ペンタジェノイルコアミノメチル−３−
ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジ
７１８７１Ｖ（０，３８ｍｍｏＡ’）を得た。
該アきド化合物１８５ダ（０，３８ｍｍｏりのメタノ−
＃（１０１ｒＬｌ）溶Ｔ［Ｋｐ −）ルエンスルホン酸
・−水和物７２！（０，３８ｍｍｏＡ’）を加え、１．
５時間還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
に水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ，９とし、
析出した結晶を濾取し、４−（５−（３，５−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェノ
イルコアミノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ
メチル−２−メチルピリジン１３０１！（０，３３ｍｍ
ｏＪ）を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｘ
！Ｖ）の構造を支持する。
＃（１０１ｒＬｌ）溶Ｔ［Ｋｐ −）ルエンスルホン酸
・−水和物７２！（０，３８ｍｍｏＡ’）を加え、１．
５時間還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
に水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ，９とし、
析出した結晶を濾取し、４−（５−（３，５−ジメトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェノ
イルコアミノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ
メチル−２−メチルピリジン１３０１！（０，３３ｍｍ
ｏＪ）を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｘ
！Ｖ）の構造を支持する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ヒｌＪ ５）７− ｄ５）Ｊ ：２．６
８ （３Ｈ，ｓ）、３．７３ （６Ｈ，ｓ）、４．６８
−５．００ （４Ｈ，ｍ）、６．２７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）、６．６７−７．００ （５Ｈ，ｍ）、
８．２０ （ＩＨ，ｓ ） 実施例９ アルゴン雰囲気下、５．−（３，５−ジメトΦシー４−
（β−メトキクエトキシメトキシ）フェニル）−２，４
−ペアｐジエン酸２００１ｎ９（０，６ｍｍｏＡり＋１
７）７セトニトリル溶液にアントラニル酸メチル９０■
（ｏ、６ｍｍｏＡ’）、２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムアイオダイド１５４ダ（０，６ｍｍｏｌ） 、）
リエチルアミン０．５４を加え、１８時間加熱還流した
。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ＃（１０：１）溶
出画分よυＮ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−−
’！：ンタジェノイル〕アントラニル酸メ゛チル６６”
＆（０，１４ｍｍｏｌ）を得た。
８ （３Ｈ，ｓ）、３．７３ （６Ｈ，ｓ）、４．６８
−５．００ （４Ｈ，ｍ）、６．２７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）、６．６７−７．００ （５Ｈ，ｍ）、
８．２０ （ＩＨ，ｓ ） 実施例９ アルゴン雰囲気下、５．−（３，５−ジメトΦシー４−
（β−メトキクエトキシメトキシ）フェニル）−２，４
−ペアｐジエン酸２００１ｎ９（０，６ｍｍｏＡり＋１
７）７セトニトリル溶液にアントラニル酸メチル９０■
（ｏ、６ｍｍｏＡ’）、２−クロロ−１−メチルピリジ
ニウムアイオダイド１５４ダ（０，６ｍｍｏｌ） 、）
リエチルアミン０．５４を加え、１８時間加熱還流した
。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ＃（１０：１）溶
出画分よυＮ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−−
’！：ンタジェノイル〕アントラニル酸メ゛チル６６”
＆（０，１４ｍｍｏｌ）を得た。
該アミド化合物６５ｍｇ（０，１４ｍｍｏｌ） ｔ”
メタ／ −ｋ４ｄに溶解し、水１−を加えたのち、水酸
化ナトリウム１００ｍｐを加え、室温にて１時間反応さ
せた。反応液にＩＮ塩酸を加えＰＨ４とし、得られた結
晶を濾取し、Ｎ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）＝２．４−
ペンタジェノイル〕−アントラニル酸５６ＩＶ（０，１
２ｍｍｏｌ）を得た。
メタ／ −ｋ４ｄに溶解し、水１−を加えたのち、水酸
化ナトリウム１００ｍｐを加え、室温にて１時間反応さ
せた。反応液にＩＮ塩酸を加えＰＨ４とし、得られた結
晶を濾取し、Ｎ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）＝２．４−
ペンタジェノイル〕−アントラニル酸５６ＩＶ（０，１
２ｍｍｏｌ）を得た。
該アミド化合物５６ｍ９（０，１２ｍｍｏｌ）をジオキ
サン１−に溶解し、８０ｓ酢酸４−を加え、２時間加熱
還流した。反応液に水を加え、生じた結晶を濾取し、メ
タノールよシ再結晶し、Ｎ−（５−（３，５−−ジメト
キシ−４−ハイドロキシフェニル） −２，４−ペンタ
ジェノイル）−アント２ニル酸２４！（０，６５ｍｍｏ
ｌ）を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｘｖ
）の構造を支持する。
サン１−に溶解し、８０ｓ酢酸４−を加え、２時間加熱
還流した。反応液に水を加え、生じた結晶を濾取し、メ
タノールよシ再結晶し、Ｎ−（５−（３，５−−ジメト
キシ−４−ハイドロキシフェニル） −２，４−ペンタ
ジェノイル）−アント２ニル酸２４！（０，６５ｍｍｏ
ｌ）を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｘｖ
）の構造を支持する。
’）１．ＮＭＲ（重アセトン）δ：
３．８３ （３Ｈ，ｓ）、６．１２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１４Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，＋ｓ）、６．９０−７．
６７ （６Ｈ，ｍ）、８．０２ （ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ）、８．７５ （ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）実施例１０ 実施例７で得た４−（５−（３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−２，４−ペン、タジエノイル〕
ア之ツメチルー３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル
−２−メチルピリジン１ ａｏ＊（０，３５ｍｍｏＪ）
をピリジン５−に溶解し、トルオイルクロ２イド２４０
ｒｖ（１，４１ｍｍｏＪ）を加え、室温にて２４時間反
応させた。反応液を氷水中に入れ、炭酸水素ナトリウム
水溶液にて−９とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：
１）溶出画分よ、９Ｎ−（５−（３，５−ジメトキシ−
４−トルオキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル
）−ｏ、ｏ’−ジトルオイルピリ、ドキサミｙ ２６０
１１１９（０，３４ｍｍｏｊ）を得た。
１４Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，＋ｓ）、６．９０−７．
６７ （６Ｈ，ｍ）、８．０２ （ＩＨ，ｄａ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ）、８．７５ （ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）実施例１０ 実施例７で得た４−（５−（３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）−２，４−ペン、タジエノイル〕
ア之ツメチルー３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル
−２−メチルピリジン１ ａｏ＊（０，３５ｍｍｏＪ）
をピリジン５−に溶解し、トルオイルクロ２イド２４０
ｒｖ（１，４１ｍｍｏＪ）を加え、室温にて２４時間反
応させた。反応液を氷水中に入れ、炭酸水素ナトリウム
水溶液にて−９とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を
減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：
１）溶出画分よ、９Ｎ−（５−（３，５−ジメトキシ−
４−トルオキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル
）−ｏ、ｏ’−ジトルオイルピリ、ドキサミｙ ２６０
１１１９（０，３４ｍｍｏｊ）を得た。
該アミド化合物２６０ダ（０，３４ｍｍｏＪ）のテトラ
ヒ）’ｅ１７うｙ（ｇ＋ａｊ）、水（２ｄ）溶液に、２
ベリジン０．５＋ｄ（５，０５ｍｍｏＪ）を加え、室温
にて４８時間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで
抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム溶出画分よシ、４〜（５−（３，５−ジメトキシ
−４−トルオキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイ
ル）アミノメチル−３−ヒｒロキシー２−メチルー５−
トルオキシメチルピリノン４３１ｖ（０，０７ｍｍｏＪ
）を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｘ■）
の構造を支持する。
ヒ）’ｅ１７うｙ（ｇ＋ａｊ）、水（２ｄ）溶液に、２
ベリジン０．５＋ｄ（５，０５ｍｍｏＪ）を加え、室温
にて４８時間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで
抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム溶出画分よシ、４〜（５−（３，５−ジメトキシ
−４−トルオキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイ
ル）アミノメチル−３−ヒｒロキシー２−メチルー５−
トルオキシメチルピリノン４３１ｖ（０，０７ｍｍｏＪ
）を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｘ■）
の構造を支持する。
ＩＲｙＫＢ’ （ｃｍ−’）：１７３５，１７２０，１
６５５，１６１５．１６００ｍ＆Ｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ： ２．２３ （６Ｈ，ｓ）、２．７３ （３Ｈ，ｓ）、３
．７０（６Ｈ，ａ）、４．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、６．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）、６．９０−７．４０ （９Ｈ，ｍ）、８
゜０６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３０ （２Ｈ
，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ）、８．４３ （ＩＨ，ｓ）実施例
１１ アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム６０チ含肴鉱油１
．５３２１１ （３８，３０ｍｍｏＪ）の乾燥テトラヒ
ドロ７ラン（１００１１１’）溶液にトリエチル−４−
ホスホノクロトネー） ８．５ＷＬｌ（３８，３２ｍｍ
ｏ））を加え、０℃にて１時間反応させた後、３，４．
５−）リメトキシベンズアルデヒド５．０１２９ （２
５，５５ｍｍｏ／ ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０
１１Ｌｌ）溶液を加え、室温にて２時間反応させ六。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（９：１）溶出画分よシ、５−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン
酸エチｋ ５．０１ ｇ （１７，２ｍｍｏＪりを得た
。
６５５，１６１５．１６００ｍ＆Ｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ： ２．２３ （６Ｈ，ｓ）、２．７３ （３Ｈ，ｓ）、３
．７０（６Ｈ，ａ）、４．８６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、５．６０（２Ｈ，ｓ）、６．４２ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１４Ｈｚ）、６．９０−７．４０ （９Ｈ，ｍ）、８
゜０６ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３０ （２Ｈ
，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ）、８．４３ （ＩＨ，ｓ）実施例
１１ アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム６０チ含肴鉱油１
．５３２１１ （３８，３０ｍｍｏＪ）の乾燥テトラヒ
ドロ７ラン（１００１１１’）溶液にトリエチル−４−
ホスホノクロトネー） ８．５ＷＬｌ（３８，３２ｍｍ
ｏ））を加え、０℃にて１時間反応させた後、３，４．
５−）リメトキシベンズアルデヒド５．０１２９ （２
５，５５ｍｍｏ／ ）の乾燥テトラヒドロフラン（５０
１１Ｌｌ）溶液を加え、室温にて２時間反応させ六。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチル
にて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼ
ン−酢酸エチル（９：１）溶出画分よシ、５−（３，４
，５−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン
酸エチｋ ５．０１ ｇ （１７，２ｍｍｏＪりを得た
。
アルゴン雰囲気下、咳エステル化合物１．９３．９（６
，６１ｍｍｏＪりのメタノール（２０１４）溶液に、水
酸化ナトリウム２．６７Ｊ９ （６６，７ｍｍｏｊ）の
水−メタノール（１：４）溶液を加え、室温にて２２．
５時間反応させた。反応液に水を加えＩＨ塩−にて−３
，５とし、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を減
圧濃縮し、５− （３＋４．５−’）リメトキシフェニ
ル）−Ｌ４−’ｙタジエン酸１．７０ Ｊｉ’ （６，
４４ｍｍｏ７）を得た。
，６１ｍｍｏＪりのメタノール（２０１４）溶液に、水
酸化ナトリウム２．６７Ｊ９ （６６，７ｍｍｏｊ）の
水−メタノール（１：４）溶液を加え、室温にて２２．
５時間反応させた。反応液に水を加えＩＨ塩−にて−３
，５とし、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を減
圧濃縮し、５− （３＋４．５−’）リメトキシフェニ
ル）−Ｌ４−’ｙタジエン酸１．７０ Ｊｉ’ （６，
４４ｍｍｏ７）を得た。
アルイン雰囲気下、該酸化合物ｘ、ｑＯＩＣ６，４４ｍ
ｍｏｌ ）の乾燥ジクロルエタン（５０ｄ）溶液に、
２−メルカプトチアゾリンＯＪ ５ｇ（７，１４ｍｍｏ
ｊ）、４−ジメチルアミノピリジン８０１ｖ（０，６５
ｍｍｏＡｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルがジイ
ミド１．４６ｇ（７，０８ｍｍｏ））を加え、室温にて
４００時間反応せた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮
し、塩化メチレンにて希釈後、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液、水にて洗浄し、有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（２０：１〜５：１）溶出画分よシＮ
−（５−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−２，
４−ヘンタジエノイル〕−２−チオチアゾリン１．９０
Ｊｉｉ’ （５，２１ｍｍｏＪ）を得た。
ｍｏｌ ）の乾燥ジクロルエタン（５０ｄ）溶液に、
２−メルカプトチアゾリンＯＪ ５ｇ（７，１４ｍｍｏ
ｊ）、４−ジメチルアミノピリジン８０１ｖ（０，６５
ｍｍｏＡｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルがジイ
ミド１．４６ｇ（７，０８ｍｍｏ））を加え、室温にて
４００時間反応せた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮
し、塩化メチレンにて希釈後、２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液、水にて洗浄し、有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベン
ゼン−酢酸エチル（２０：１〜５：１）溶出画分よシＮ
−（５−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−２，
４−ヘンタジエノイル〕−２−チオチアゾリン１．９０
Ｊｉｉ’ （５，２１ｍｍｏＪ）を得た。
７ ルｄン雰。囲気下、Ｎ−（、−クロロベンズヒドリ
ル）−Ｎ’−（２−７タ１フルアミノエチル）ピペラジ
ン１１４１ｖ（０，２７ｍｍｏＩｌ）のエタノール溶液
（４ｍＡ’）に５Ｏｑｂヒドラジンヒトレート水溶液４
０ダ（０，６４ｍｍｏＪ）を加え、１．５時間還流させ
た。
ル）−Ｎ’−（２−７タ１フルアミノエチル）ピペラジ
ン１１４１ｖ（０，２７ｍｍｏＩｌ）のエタノール溶液
（４ｍＡ’）に５Ｏｑｂヒドラジンヒトレート水溶液４
０ダ（０，６４ｍｍｏＪ）を加え、１．５時間還流させ
た。
反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメチ
ルホルムアミド３ｍＪを加えた。この溶液にＮ−［５−
（３，４，５−トリメトキシ７〜エール） −２，４−
ペンタジェノイルツー２−チオチアゾリン１１３〜（０
，３１ｍｍｏＡｉ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｄ
）溶液を加え１３時間反応させた後、溶媒を減圧留去し
、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾取、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク日
マドグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画分よシＮ−Ｃ
２−Ｃ５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
，４−ペンタジェノイルコアミノエチル］ ”−Ｎ’−
ベンズヒドリルピペラジン１０５１１１９（０，１９ｍ
ｍｏりを得た。このものの分光学的データ’Ｈ−ＮＭＲ
（重クロロホルム）δ： ２．４３ （ｌＯＨ，ｂｒ 、 ａ ）、３．２０−３
．５５ （２Ｈ，ｍ）、４，１３（ＩＨ，ｂｒ、＊）、
４．７７ （９Ｈ，ａ）、５．８８ （ＩＨ，ａ、Ｊ＝
１４Ｈｚ）、６．１−６．３ （ＩＨ）、６．５０−７
．５０ （１３Ｈ）、実施例１２ アルゴン雰囲気下、ピリドキサミンニ塩酸塩・−水和’
１１１１８０”Ｐ（４，５６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチル
ホルムアミド２０−にて懸濁液とし、トリエチルアミン
３，２プ（２３ｍｍｏＪ）を加え室温にて１５．５時間
攪拌後、Ｎ−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２，４−ペンタジェノイルツー２−チオチアゾリ
ン８２９１Ｑ＆（２，２７ｍｍｏＡりの乾燥ジメチルホ
ルムアミド（２０ｄ）溶液を加えた。室温にて４．５時
間反応させた後、減圧濃縮し、析出物を濾取、濾液は酢
酸エチルにて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し得られ
る残渣及び析出物を合しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−酢酸エチルーメタノール（
４：１）溶出画分よシ、４−Ｃ５−（３，４，５−）リ
メトキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイルコアミ
ノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２
−メチルビリジン６７０１Ｒｇ（１，６２ｍｍｏＪ）を
得た。このものの分光学的データは下記式（ｆｆｉ）の
構造を支持する。
ルホルムアミド３ｍＪを加えた。この溶液にＮ−［５−
（３，４，５−トリメトキシ７〜エール） −２，４−
ペンタジェノイルツー２−チオチアゾリン１１３〜（０
，３１ｍｍｏＡｉ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｄ
）溶液を加え１３時間反応させた後、溶媒を減圧留去し
、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾取、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク日
マドグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画分よシＮ−Ｃ
２−Ｃ５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２
，４−ペンタジェノイルコアミノエチル］ ”−Ｎ’−
ベンズヒドリルピペラジン１０５１１１９（０，１９ｍ
ｍｏりを得た。このものの分光学的データ’Ｈ−ＮＭＲ
（重クロロホルム）δ： ２．４３ （ｌＯＨ，ｂｒ 、 ａ ）、３．２０−３
．５５ （２Ｈ，ｍ）、４，１３（ＩＨ，ｂｒ、＊）、
４．７７ （９Ｈ，ａ）、５．８８ （ＩＨ，ａ、Ｊ＝
１４Ｈｚ）、６．１−６．３ （ＩＨ）、６．５０−７
．５０ （１３Ｈ）、実施例１２ アルゴン雰囲気下、ピリドキサミンニ塩酸塩・−水和’
１１１１８０”Ｐ（４，５６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチル
ホルムアミド２０−にて懸濁液とし、トリエチルアミン
３，２プ（２３ｍｍｏＪ）を加え室温にて１５．５時間
攪拌後、Ｎ−（５−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２，４−ペンタジェノイルツー２−チオチアゾリ
ン８２９１Ｑ＆（２，２７ｍｍｏＡりの乾燥ジメチルホ
ルムアミド（２０ｄ）溶液を加えた。室温にて４．５時
間反応させた後、減圧濃縮し、析出物を濾取、濾液は酢
酸エチルにて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し得られ
る残渣及び析出物を合しシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−酢酸エチルーメタノール（
４：１）溶出画分よシ、４−Ｃ５−（３，４，５−）リ
メトキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイルコアミ
ノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２
−メチルビリジン６７０１Ｒｇ（１，６２ｍｍｏＪ）を
得た。このものの分光学的データは下記式（ｆｆｉ）の
構造を支持する。
１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）２．３４
（３Ｈ，ａ）、３．３６ （３Ｈ，ａ）、３．８０（
６Ｈ，ｌ）、４．２５−４．５０ （２Ｈ，ｍ）、４．
５８ （２）Ｉ、ｎ＋）、６．１６ （１）１．ｄ、Ｊ
＝２４）Ｉｚ）、６．７６−７．４０ （５Ｈ，ｍ）実
施例１３ アルゴン雰囲気下、杢素化ナトリウム６０％含有鉱油１
．８５ｐ（４６，３ｍｍｏ））の乾燥ナト２ヒドロフラ
ン（１０ｏｍ）溶液にトリエチル４−７オスにノクロト
ネートＩ Ｑ、５ｄ （４７，８ｍｍｏＪ）を加え、０
℃にて１時間反応させたのち、ピペμナール４．８６．
９（３２，３ｍｒｎｏｌ）を加え室温にて１．５時間反
応させ九０反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
酢酸エチルで抽出なおこなった。有機層を減圧濃縮しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−（３，
４−メチレンジオキシ２エニル）−２，４−ペンタジェ
ン酸エチル７．２３１ （２９，６ｍｍｏｊりを得た。
（３Ｈ，ａ）、３．３６ （３Ｈ，ａ）、３．８０（
６Ｈ，ｌ）、４．２５−４．５０ （２Ｈ，ｍ）、４．
５８ （２）Ｉ、ｎ＋）、６．１６ （１）１．ｄ、Ｊ
＝２４）Ｉｚ）、６．７６−７．４０ （５Ｈ，ｍ）実
施例１３ アルゴン雰囲気下、杢素化ナトリウム６０％含有鉱油１
．８５ｐ（４６，３ｍｍｏ））の乾燥ナト２ヒドロフラ
ン（１０ｏｍ）溶液にトリエチル４−７オスにノクロト
ネートＩ Ｑ、５ｄ （４７，８ｍｍｏＪ）を加え、０
℃にて１時間反応させたのち、ピペμナール４．８６．
９（３２，３ｍｒｎｏｌ）を加え室温にて１．５時間反
応させ九０反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え
酢酸エチルで抽出なおこなった。有機層を減圧濃縮しシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、５−（３，
４−メチレンジオキシ２エニル）−２，４−ペンタジェ
ン酸エチル７．２３１ （２９，６ｍｍｏｊりを得た。
このものの分光学的データは下記式の構造を支持する。
’Ｈ−ＮＭＲ（・重クロロホルム）δ：１．２８ （３
Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ）、４．１７ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、５．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．
９０（２Ｈ，ｓ）、６．５７〜７．５５（６Ｈ，ｍ） アルゴン雰囲気下、該エステル化合物６．８ｇ（２７，
６ｍｍｏＪりのメタ／−ル（２０ｍ）溶液に水酸化ナト
リウム１１．０Ｊｊ’（２７５ｍｍｏＪｔ）の水−メタ
ノール（１：６，２８０ｔｊ）溶液を加え、室温にて４
．５時間反応させた。反応液に水を加え、６Ｎ＃Ｉｉ酸
にて声３とし、析出した結晶を濾取し、５−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸
５．４７８ ｇ（２５，ｒ ｍｍｏＪ）を得た。
Ｈ，ｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ）、４．１７ （２Ｈ，ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、５．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、５．
９０（２Ｈ，ｓ）、６．５７〜７．５５（６Ｈ，ｍ） アルゴン雰囲気下、該エステル化合物６．８ｇ（２７，
６ｍｍｏＪりのメタ／−ル（２０ｍ）溶液に水酸化ナト
リウム１１．０Ｊｊ’（２７５ｍｍｏＪｔ）の水−メタ
ノール（１：６，２８０ｔｊ）溶液を加え、室温にて４
．５時間反応させた。反応液に水を加え、６Ｎ＃Ｉｉ酸
にて声３とし、析出した結晶を濾取し、５−（３，４−
メチレンジオキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸
５．４７８ ｇ（２５，ｒ ｍｍｏＪ）を得た。
アルゴン雰囲気下、核酸化合物１．０１１４．６３ｍ
ｍｏｌ ）の乾燥ジメチルホルムアミド（７ゴ）溶液に
２−メルカゾトテアゾリ７６０５ｍ９Ｃ５，０８ｍｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジ”４５５１１＆（０，
４５ｍｍｏＪ）、Ｎ、Ｎ’−シンクロヘキシルカルがジ
イミド１．０６，１ｉｌ（５，１５ｍｍｏＡりを加え、
室温にて２４時間反応させた。反応液を酢酸エチルにて
希釈後、水洗、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカグルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム溶出画分よ！りＮ（５−（３，４−メチレンジオキ７
７エ二ル）−２，４−ペンタジェノイル〕−２−チオチ
アゾリン７３２ダ（２，２９ｍｍｏＪ）を得た。
ｍｏｌ ）の乾燥ジメチルホルムアミド（７ゴ）溶液に
２−メルカゾトテアゾリ７６０５ｍ９Ｃ５，０８ｍｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジ”４５５１１＆（０，
４５ｍｍｏＪ）、Ｎ、Ｎ’−シンクロヘキシルカルがジ
イミド１．０６，１ｉｌ（５，１５ｍｍｏＡりを加え、
室温にて２４時間反応させた。反応液を酢酸エチルにて
希釈後、水洗、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカグルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホル
ム溶出画分よ！りＮ（５−（３，４−メチレンジオキ７
７エ二ル）−２，４−ペンタジェノイル〕−２−チオチ
アゾリン７３２ダ（２，２９ｍｍｏＪ）を得た。
アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−りｐロベンズヒドリ＊）
−Ｎ’−（２−、；ｒタリルアミノエチル）ピペラジ７
５５＃ （０，１３ｍｍｏＪ）のエタノール溶液（３−
）に８０％ヒドラジンヒトレート水溶液１７■（０，２
７ｍｍｏＪ）を加え、１．５時間還流さセタ。反応後、
溶媒を減圧留去し得られた残渣に乾燥ジメチルホルムア
ミド２ｄを加えた。この溶液ＫＮ−Ｃ５−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−２，４−ぺ／タジエノイル
〕−２−チオチアシリｙ ５０１ｎｇ（０，１６ｍ ｍ
ｏｌ ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２−）溶液を加
えた。室温にて１．５時間反応させた後、溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾
取、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル溶出画分よ＃）
Ｎ−［２−［５−（３，４−メチレンジオキシフェニル
） −２，４−ペンタジェノイル〕アミノエチル） −
Ｎ／−ベンズヒドリルピペラジン５１ｍｇ（０，１０ｍ
ｍｏｊりを得た。このものの分光学的データは、下記式
（ＸＩＸ）の構造を支持する。
−Ｎ’−（２−、；ｒタリルアミノエチル）ピペラジ７
５５＃ （０，１３ｍｍｏＪ）のエタノール溶液（３−
）に８０％ヒドラジンヒトレート水溶液１７■（０，２
７ｍｍｏＪ）を加え、１．５時間還流さセタ。反応後、
溶媒を減圧留去し得られた残渣に乾燥ジメチルホルムア
ミド２ｄを加えた。この溶液ＫＮ−Ｃ５−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）−２，４−ぺ／タジエノイル
〕−２−チオチアシリｙ ５０１ｎｇ（０，１６ｍ ｍ
ｏｌ ）の乾燥ジメチルホルムアミド（２−）溶液を加
えた。室温にて１．５時間反応させた後、溶媒を減圧下
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾
取、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラ
ムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル溶出画分よ＃）
Ｎ−［２−［５−（３，４−メチレンジオキシフェニル
） −２，４−ペンタジェノイル〕アミノエチル） −
Ｎ／−ベンズヒドリルピペラジン５１ｍｇ（０，１０ｍ
ｍｏｊりを得た。このものの分光学的データは、下記式
（ＸＩＸ）の構造を支持する。
（ＸＩ）０
ＩＲｙＣＨＣｔ５＞−’ ：３３９０，１７１０，１６
５５．１６００ａｘ 憤−隅伍（重クロロホルム）δ： ２．４０ （ＩＯＨ，ｂｒ、ｓ）、３．２０−３．６５
（２Ｈ，ｍ）、４，２０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、５．９
０ （２Ｈ，ｓ）、５．９３ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝１
５Ｈ２）、６．１０−６．４０（ＩＨ）、６．ｇ Ｏ−
７，６０（１６Ｈ，ｍ）実施例１４ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズヒドリル）−Ｎ’−（
３−フタリルアミツブμピル）ピペラジン１５６■（０
，３５５ｍｍｏｌの９５チエタノール水溶液（４，２０
ｍ）に８０％ヒドラソン・ヒトレート水溶液６１ｍ９（
０，９７５ｍｍｏＪ）を加えて３時間還流させた。
５５．１６００ａｘ 憤−隅伍（重クロロホルム）δ： ２．４０ （ＩＯＨ，ｂｒ、ｓ）、３．２０−３．６５
（２Ｈ，ｍ）、４，２０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）、５．９
０ （２Ｈ，ｓ）、５．９３ （ＩＨ、ｄ 、 Ｊ＝１
５Ｈ２）、６．１０−６．４０（ＩＨ）、６．ｇ Ｏ−
７，６０（１６Ｈ，ｍ）実施例１４ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズヒドリル）−Ｎ’−（
３−フタリルアミツブμピル）ピペラジン１５６■（０
，３５５ｍｍｏｌの９５チエタノール水溶液（４，２０
ｍ）に８０％ヒドラソン・ヒトレート水溶液６１ｍ９（
０，９７５ｍｍｏＪ）を加えて３時間還流させた。
反応後、減圧濃縮し得られた残渣に乾燥ジメチル７オル
ムアオド（４プ）を加えた。この溶液にＮ−［５−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ペンタジ
ェノイル〕−２−チオチアゾリン１６７■（０，５２３
ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルフォルムアミド（８プ）溶液
を加えた。室温にて６６時間反応させたのち、水を加え
て酢酸エチルで抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し
得られる残液を７リカｒルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロルホルム−メタノール（５０：１）溶出画分
より、Ｎ−［３−［５−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−２，４−ペンタジェノイルコアミノゾロピル
） −Ｎ／−ベンズヒドリルピペラジン１５３ ｍｌ
（０，３００ｍｍｏＡりを得た。このものの分光学的デ
ータは、下記式（ＸＸ）の構造を支持する。
ムアオド（４プ）を加えた。この溶液にＮ−［５−（３
，４−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ペンタジ
ェノイル〕−２−チオチアゾリン１６７■（０，５２３
ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルフォルムアミド（８プ）溶液
を加えた。室温にて６６時間反応させたのち、水を加え
て酢酸エチルで抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し
得られる残液を７リカｒルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロルホルム−メタノール（５０：１）溶出画分
より、Ｎ−［３−［５−（３，４−メチレンジオキシフ
ェニル）−２，４−ペンタジェノイルコアミノゾロピル
） −Ｎ／−ベンズヒドリルピペラジン１５３ ｍｌ
（０，３００ｍｍｏＡりを得た。このものの分光学的デ
ータは、下記式（ＸＸ）の構造を支持する。
（ＸＸ）
’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：
１．６５ （２Ｈ，ｍ）、２．４５ （１０）１．ｂｅ
）、３．３８ （２Ｈ，ｍ）、４．２０（ＩＨ，ｓ）、
５’、９０ （２Ｈ，ｓ）、６．５５−７．４８（１６
Ｈ，ｍ）試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−８１５をイーグ
ル（Ｅａｇｌ＠）の基本培地（ギゾコラデラトリ−ズ（
Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）を９０
％含む培養液中に５ Ｘ １０’個／ｄとなるように希
釈する。希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪培養し
た後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該細胞
を−７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２Ｘ１０７傷
旬とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処理したあと
、１０分間１０．００ Ｏｒｐｍで遠心分離し、上清を
５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラキ
ドン酸（１０μキユリ一／ｍ７ ） ｉ ２０μノ、イ
ンドメタシン（２Ｘ１０ モル）および試験する本発
明に係るアミド誘導体をそれぞれ試鹸管に入れ、これに
リン酸緩衝液０．４５１ｎ１．上記酵素液０．４５１１
Ｌｌ、８ｍＭＣａＣｔ２（塩化カルシウム）溶液０．１
−を加え、３７℃で５分間反応させる。氷冷後ｌＮ−Ｈ
Ｃｌ （塩酸）６０μノを加え、酢酸エチルエステル８
ｍｌで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシ
リカゲル薄層プレート（Ｍｓｒｃｋ ６０ Ｆ２５４
）にスポットし展開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄
層クロマトスキャナー（Ｄｕｎｎｓｃｈｉ ｃｈｔ −
５ｃａｎｎｅｒｌＬＢ ２７２３ 、ペルスオルト（Ｂ
ｅｒｔｈｏｌｄ）社製）で検出される５−リポキシゲナ
ーゼ生成中である５ −ＨＥ’ｒｌ（５和）−ヒドロキ
シ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸） 、
ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）に相当する部分を集
め、液体シンチレーシ四ンカウンターで、放射能を測定
することによって行う。前記５−リポキシゲナーゼ生成
物の産生量の減少によシ５−リポキクｒナーせの作用阻
害活性が確認され・る。
）、３．３８ （２Ｈ，ｍ）、４．２０（ＩＨ，ｓ）、
５’、９０ （２Ｈ，ｓ）、６．５５−７．４８（１６
Ｈ，ｍ）試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−８１５をイーグ
ル（Ｅａｇｌ＠）の基本培地（ギゾコラデラトリ−ズ（
Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）を９０
％含む培養液中に５ Ｘ １０’個／ｄとなるように希
釈する。希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪培養し
た後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該細胞
を−７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２Ｘ１０７傷
旬とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処理したあと
、１０分間１０．００ Ｏｒｐｍで遠心分離し、上清を
５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標識アラキ
ドン酸（１０μキユリ一／ｍ７ ） ｉ ２０μノ、イ
ンドメタシン（２Ｘ１０ モル）および試験する本発
明に係るアミド誘導体をそれぞれ試鹸管に入れ、これに
リン酸緩衝液０．４５１ｎ１．上記酵素液０．４５１１
Ｌｌ、８ｍＭＣａＣｔ２（塩化カルシウム）溶液０．１
−を加え、３７℃で５分間反応させる。氷冷後ｌＮ−Ｈ
Ｃｌ （塩酸）６０μノを加え、酢酸エチルエステル８
ｍｌで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシ
リカゲル薄層プレート（Ｍｓｒｃｋ ６０ Ｆ２５４
）にスポットし展開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄
層クロマトスキャナー（Ｄｕｎｎｓｃｈｉ ｃｈｔ −
５ｃａｎｎｅｒｌＬＢ ２７２３ 、ペルスオルト（Ｂ
ｅｒｔｈｏｌｄ）社製）で検出される５−リポキシゲナ
ーゼ生成中である５ −ＨＥ’ｒｌ（５和）−ヒドロキ
シ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸） 、
ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）に相当する部分を集
め、液体シンチレーシ四ンカウンターで、放射能を測定
することによって行う。前記５−リポキシゲナーゼ生成
物の産生量の減少によシ５−リポキクｒナーせの作用阻
害活性が確認され・る。
試験の結果、下記の表１に示す如く著明な５−ＩＪポキ
シダナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表Ｉに示
さない本発明に係るアミド誘導体についても同ＩＩな５
−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認さ
れた。
シダナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表Ｉに示
さない本発明に係るアミド誘導体についても同ＩＩな５
−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認さ
れた。
（＞Ｌ千依自ン
表１．５−ＩＪ／キシｒナーゼ作用阻害活性尚、表中５
０チ阻害濃度若しくは３０％阻害濃弐とはアミド誘導体
を導入しない場合の５−ＨＥＴＥ及びＬＴＢ４の産生量
を１００チとした場合、該アミド誘導体の導入″によシ
前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％若し
くは３０チまで抑制する為に要したアミド訝導体濃度を
意味する。
０チ阻害濃度若しくは３０％阻害濃弐とはアミド誘導体
を導入しない場合の５−ＨＥＴＥ及びＬＴＢ４の産生量
を１００チとした場合、該アミド誘導体の導入″によシ
前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％若し
くは３０チまで抑制する為に要したアミド訝導体濃度を
意味する。
急性毒性
ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５ｏ値は
いずれも１００ ｍｇ７ｋｇ以上であシ、有効量に比べ
て高い安全性が確認された。
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ５ｏ値は
いずれも１００ ｍｇ７ｋｇ以上であシ、有効量に比べ
て高い安全性が確認された。
■１発明の効果
本発明によれば、新規なアきド誘導体およびこれを有効
成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。
成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。
本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。
害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することによシ、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるアレルギー発症因子であるＬＴＣ４，ＬＴＤ
４と云ったロイコトリエン類の産生を抑制することがで
きる。従って、該アミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤としてアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
等に対して有効に使用することができる。
することによシ、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるアレルギー発症因子であるＬＴＣ４，ＬＴＤ
４と云ったロイコトリエン類の産生を抑制することがで
きる。従って、該アミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤としてアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
等に対して有効に使用することができる。
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−メチレンジオキシ基、３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメト
キシ−４−トルオイルオキシ基または３，４，５−トリ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、１または２の整数である。Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
、ｎは２または３を示す） なる基（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは水素原子またはトルオイル基を示す） なる基（III）および ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） なる基（IV）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体。 - （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは、３，４−メチレンジオキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメ
トキシ−４−トルオイルオキシ基または３，４，５−ト
リメトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の
数を表わし、１または２の整数である。Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
、ｎは２または３を示す） なる基（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒは水素原子またはトルオイル基を示す） なる基（III）および ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） なる基（IV）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体を有効成分として含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141176A JPS6122057A (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | アミド誘導体を有効成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
| US06/719,131 US4673684A (en) | 1984-04-04 | 1985-04-02 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| EP85104034A EP0157420B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| DE8585104034T DE3584846D1 (de) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amid-derivate und 5-lipoxygenase-inhibitoren die diese als wirksame substanz enthalten. |
| EP90112056A EP0399569B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141176A JPS6122057A (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | アミド誘導体を有効成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63228519A Division JPH01125358A (ja) | 1988-09-14 | 1988-09-14 | アミド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6122057A true JPS6122057A (ja) | 1986-01-30 |
| JPH0424328B2 JPH0424328B2 (ja) | 1992-04-24 |
Family
ID=15285907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59141176A Granted JPS6122057A (ja) | 1984-04-04 | 1984-07-06 | アミド誘導体を有効成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6122057A (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS511440A (ja) * | 1974-04-18 | 1976-01-08 | Kissei Pharmaceutical | Shinkihokozokukarubonsanjudotai no seizohoho |
| JPS5283428A (en) * | 1975-12-31 | 1977-07-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivatives |
| JPS56135454A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivative |
-
1984
- 1984-07-06 JP JP59141176A patent/JPS6122057A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS511440A (ja) * | 1974-04-18 | 1976-01-08 | Kissei Pharmaceutical | Shinkihokozokukarubonsanjudotai no seizohoho |
| JPS5283428A (en) * | 1975-12-31 | 1977-07-12 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivatives |
| JPS56135454A (en) * | 1980-03-26 | 1981-10-22 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | Preparation of aromatic carboxylic acid amide derivative |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0424328B2 (ja) | 1992-04-24 |
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