JPS6355510B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Landscapes
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを有
効成分とする５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤に
関するものである。本発明によつて提供されるア
ミド誘導体は５―リポキシゲナーゼの作用阻害活
性を有する。アレルギーの発症因子であるロイコ
トリエンC4（LTC4）、ロイコトリエンD4（LTD4）
と云つたロイコトリエン類は生体内でアラキドン
酸から５―リポキシゲナーゼの作用によつて生合
成される。従つてて５―リポキシゲナーゼの作用
阻害活性を有する本発明のアミド誘導体は前記ア
レルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗アレル
ギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５―リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the Advancement of Seience）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５―リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC4，LTD4）が重要な因子と
して関与しているので、５―リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効
成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻
害剤を提供することを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わ
し、R2は水素原子またはメチル基を表わす。但
し、R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｎは
２，３または４である） なる基（）、 （式中、Ｒがトルオイル基または５―（３，４
―ジヒドロキシフエニル）―ペンタジエノイル基
を示す） なる基（）および （式中、ｎは２，３または４である） なる基（）および なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体である。 また、本発明は 一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わ
し、R2は水素原子またはメチル基を表わす。但
し、R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｎは
２，３または４である） なる基（）、 （式中、Ｒがトルオイル基または５―（３，４
―ジヒドロキシフエニル）―ペンタジエノイル基
を示す） なる基（）および （式中、ｎは２，３または４である） なる基（）および なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体を有効成分として含有する５―リ
ポキシゲナーゼ作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としてはフロル、クロルもしくはブロムが
好ましい。前記式（）における低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基またはｎ―プロピ
ル基が好ましい。尚、本発明において５―リポキ
シゲナーゼ作用阻害剤とは５―リポキシゲナーゼ
の作用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、R1はメチル基またはメトキシエトキ
シメチル基を表わし、R2はメチル基またはメト
キシエトキシメチル基を表わす。但し、R1がメ
トキシエトキシメチル基の場合はR2もメトキシ
エトキシメチル基である。ｎはトランス配置の二
重結合の数を表わし、１または２の整数である。） または、例えばその反応性誘導体（） （式中、R1，R2，ｎの定義は式（）の定義
と同一である） について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
より得られる。 本発明のアミド誘導体は５―リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量30〜2000mg、好ましくは50〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担
体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液
等に製剤化された種々の形態で適用できる。担体
あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ブロモプロピ
ル）フタルイミド 532mg（1.984mmol）のベン
ゼン（10ml）溶液にベンゾヒドリルピペリジン
745mg（2.952mmol）を加え、15時間還流させた。
反応液に水を加えて、炭酸ナトリウム水溶液にて
PH10とし、クロロホルムで抽出をおこなつた。有
機層を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム溶出画分よりＮ―ペワ
ゾヒドリル―N′―（３―フタリルアミノプロピ
ル）ピペラジン 764mgを得た。 該ピペラジン誘導体220mg（0.5mmol）のエタ
ノール溶液（５ml）に80％ヒドラジン・ヒドレー
ト水溶液60mg（1mmol）を加え、２時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾
燥ジメチルホルムアミド（５ml）を加えた。この
溶液にＮ―〔３―｛３―メトキシ―４―（β―メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝―２―プロ
ペノイル〕―２―チオチアゾリン 192mg
（0.5mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）
溶液を加えた。室温にて３時間反応させたのち、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―
メタノール（50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒ
ドリル―N′―〔〔３―｛３―メトキシ―４―（β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―２―
プロペノイル〕アミノプロピル〕ピペラジン
187mg（0.32mmol）を得た。 該アミド化合物 172mg（0.3mmol）のメタノ
ール（５ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物80mg（0.42mmol）を加え１時間加熱還流
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし酢酸
エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた
残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ―ベ
ンズヒドリル―N′―〔｛３―（３―メトキシ―４
―ヒドロキシフエニル）―２―プロペノイル｝ア
ミノプロピル〕ピペラジン 110mg（0.22mmol）
を得た。このものの分光学的データは下記式
（）の構造を支持する。 IR νKBr naxcm-1：3400，1660，1620，1595 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、プトレシン 1.1ｇ
（13.0mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）
溶液に、Ｎ―３―〔３―メトキシ―４―（β―メ
トキシ）エトキシメトキシ〕フエニル―２―ブテ
ノイル―２―メルカプトチアゾリン 500mg
（1.30mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）
溶液をゆつくりと滴加し、室温にて30分撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮後ｎ―ブタノールと2N
の水酸化ナトリウム水溶液にて分配抽出した。有
機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣と
アンスラニル酸232.5mg（1.70mmol）、Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノピリジン20.6mg（0.17mmol）、及
びジシクロヘキシルカルボジイミド348.6mg
（1.70mmol）を乾燥１，２―ジクロロエタン（15
ml）に溶かし、アルゴン雰囲気下室温にて13時間
撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（20：１）溶出
画分よりＮ―３―〔３―メトキシ―４―（β―メ
トキシ）エトキシメトキシ〕フエニル―２―ブテ
ノイル―N′―（２―アミノ）ベンゾイルプトレ
シン 154.5mg（0.33mmol）を得た。 次いで該プトレシン誘導体154.5mg
（0.33mmol）をメタノール（15ml）に溶かし、パ
ラトルエンスルホン酸186.6mg（0.98mmol）を加
え、アルゴン雰囲気下、２時間30分加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮後酢酸エチルエステルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配抽出し、有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮
し、残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフ
イーに付し、溶出溶媒としてメタノールを用い、
Ｎ―３―〔３―メトキシ―４―ヒドロキシ〕フエ
ニル―２―ブテノイル―N′―（２―アミノ）ベ
ンゾイル プトレシン95.2mg（0.25mmol）を得
た。このものの分光学的データは、下記式（）
の構造を支持する。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3350，1655，1620，1590，
1520 1H―NMR（（CD3）2CO）ppm：1.57（4H，ｍ），
3.00〜3.67（4H，ｍ），3.75（3H，ｓ），6.40
（1H，ｄ，（ｊ＝15Hz）），6.37〜7.40（11H，
ｍ），7.38（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz）） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ブロモエチル）
フタルイミド 473mg（1.86mmol）にエチルＮ―
ピペラジノカルボキシレート0.400ml
（0.73mmol）を加え100℃〜110℃にて１時間反応
させた。冷却後、水を加えて炭酸ナトリウム水溶
液にてPH10とし、クロロホルムで抽出した。有機
層を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付しクロロホルム溶出画
分より、Ｎ―エトキシカルボニル―N′―（２―
フタリルアミノエチル）ピペラジン 493mg
（1.34mmol）を得た。 該アミド化合物660mg（1.99mmol）の95％エタ
ノール水溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶
液150mg（2.40mmol）を加え3.5時間還流させた。
反応後、減圧濃縮し得られる残渣にジメチルフオ
ルムアミド（２ml）を加えた。この溶液に、Ｎ―
〔３―〔３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル〕プロペノイル〕―２―
チオチアゾリン 725mg（1.89mmol）のジメチル
フオルムアミド（10ml）溶液を加えた。室温にて
12時間反応させたのち減圧濃縮し残渣を得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム溶出画分より、Ｎ―エトキシカルボニル
―N′―〔２―〔３―〔３―メトキシ―４―（β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕―２―
プロペノイル〕アミノエチル〕ピペラジン252mg
（0.541mmol）を得た。 該アミド化合物252mg（0.541mmol）のメタノ
ール（２ml）、水（１ml）溶液に水酸化カリウム
541mg（9.64mmol）を加え17時間還流させた。冷
却後、水を加えてｎ―ブタノールで抽出をおこな
つた。有機層を水で洗つたのち、減圧濃縮した。
得られた残渣をセフアデツクスカラムクロマトグ
ラフイーに付しメタノール溶出画分よりＮ―〔２
―〔３―〔３―メトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル〕―２―プロペノイ
ル〕アミエチル〕ピペラジン152mg（０，．
386mmol）を得た。 該アミド化合物152mg（0.386mmol）の乾燥ジ
クロロエタン（５ml）溶液に、アルゴン雰囲気
下、アントラニル酸62mg（0.452mmol）、Ｎ，Ｎ，
―ジシクロヘキシルカルボジイミド94mg
（0.456mmol）、ジメチルアミノピリジン10mg
（0.082mmol）を加え、室温にて17時間反応させ
た。生成した沈殿を濾過し、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（20：１）溶出
画分よりＮ―（ｏ―アミノベンゾイル）―N′―
〔２―〔３―〔３―メトキシ―４―（β―メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル〕―２―プロペノ
イル〕アミノエチル〕ピペラジン173mg
（0.338mmol）を得た。 該アミド化合物173mg（0.338mmol）のメタノ
ール（３ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸
140mg（0.736mmol）を加え２時間還流させた。
冷却後、水を加えて炭酸ナトリウム水溶液にてPH
10とし酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機層を
減圧濃縮し得られる残渣をセフアデツクスカラム
クロマトグラフイーに付しメタノール溶出画分よ
りＮ―（ｏ―アミノベンゾイル）―N′―〔２―
〔３―（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）
―２―プロペノイル〕アミノエチル〕ピペラジン
98mg（0.231mmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（XI）の構造を支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3350，1660，1620，1590 1H―NMR（重メタノール）δ：2.53（6H，
ｍ），3.57（6H，ｍ），3.80（3H，ｓ），6.40
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.57〜7.23（7H，ｍ），
7.47（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz） 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（３―フタリルアミノプロピル）ピペラジ
ン220mg（0.5mmol）のエタノール溶液（５ml）
に80％ヒドラジド・ヒドレート水溶液60mg
（1mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホル
ムアミド（５ml）を加えた。この溶液にＮ―〔３
―｛３，４―ジ―（β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル｝―２―プロペノイル〕―２―チオ
チアゾリン230mg（0.5mmol）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（５ml）溶液を加えた。室温にて３時
間反応させたのち、溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ―ベンズヒドリル―N′―〔〔３―｛３，
４―ジ（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝―２―プロペノイル〕アミノプロピル〕ピペ
ラジン242mg（0.37mmol）を得た。 該アミド化合物226mg（0.35mmol）のメタノー
ル（５ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物76mg（0.4mmol）を加え、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロ
マトグラフイーに付し、メタノール溶出画分より
Ｎ―ベンズヒドリル―N′―〔｛３―（３，４―ジ
ヒドロキシフエニル）―２―プロペノイル｝アミ
ノプロピル〕ピペラジン104mg（0.22mmol）を得
た。このものの分光学的データは下記式（XII）の
構造を支持する。 IR νKBr naxcm-1：3500，1655，1610，1590 実施例 ５ アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（３―フタリルアミノプロピル）ピペラジ
ン177mg（0.403mmol）の95％エタノール水溶液
（4.20ml）に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液
26mg（0.416mmol）を加えて3.5時間還流させた。
反応後、減圧濃縮し得られた残渣に乾燥ジメチル
フオルムアミド（４ml）を加えた。この溶液にＮ
―〔５―〔３―メトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル〕―２，４―ペンタジ
エノイル〕―２―チオチアゾリン161mg
（0.393mmol）の乾燥ジメチルフオルムアミド
（６ml）溶液を加えた。室温にて33時間反応させ
たのち、減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付した。クロロホルム
―メタノール（50：１）溶出画分よりＮ―〔３―
〔５―〔３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル〕―２，４―ペンタジエ
ノイル〕アミノプロピル〕―N′―ベンズヒドリ
ルピペラジン155mg（0.258mmol）を得た。 該アミド化合物155mg（0.258mmol）のメタノ
ール（５ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸・
一水和物80mg（0.421mmol）を加えた。１時間還
流させたのち減圧濃縮し、得られる残渣に水を加
えて炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とした。酢酸
エチルで抽出をおこない有機層を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出
画分よりＮ―〔３―〔５―（３―メトキシ―４―
ヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジエノイ
ル〕アミノプロピル〕―N′―ベンズヒドリルピ
ペラジン86mg（0.168mmol）を得た。このものの
分光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3300，1655，1620，1595 1H―NMR（重クロロホルム）δ：1.68（2H，
ｍ），2.47（10H，bs），3.38（2H，ｍ），3.85
（3H，ｓ），4.22（1H，ｓ），5.83（1H，ｄ，
Ｊ＝15Hz），6.28〜7.67（ｍ，16H） 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ブロモプロピ
ル）フタルイミド 5.65ｇ（21.1mmol）のトル
エン（50ml）溶液にｐ―クロロベンズヒドリルピ
ペラジン5.05ｇ（17.6mmol）を加え７時間還流
させた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液
にてPH10としクロロホルムで抽出をおこなつた。
有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム溶出画分よりＮ
―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―N′―（３―
フタリルアミノプロピル）ピペラジン 3.44ｇ
（7.26mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体237mg
（0.5mmol）のエタノール溶液（５ml）に80％ヒ
ドラジン・ヒドレート水溶液60mg（1mmol）を
加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し
得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド（５
ml）を加えた。この溶液にＮ―〔５―〔３―メト
キシ―４―（β―メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル〕―２，４―ペンタジエノイル〕―２―チ
オチアゾリン205mg（0.5mmol）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（５ml）溶液を加えた。室温にて２
時間反応させたのち、減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分よ
りＮ―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―N′―
〔３―〔５―｛３―メトキシ―４―（β―メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル｝―２，４―ペン
タジエノイル〕アミノプロピル〕ピペラジン
188mg（0.32mmol）を得た。 該アミド化合物176mg（0.30mmol）のメタノー
ル（５ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物80mg（0.42mmol）を加え、１時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし酢
酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマ
トグラフイーに付しメタノール溶出画分より、Ｎ
―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―N′―〔３―
｛５―（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）
―２，４―ペンタジエノイル｝アミノプロピル〕
ピペラジン 115mg（0.28mmol）を得た。このも
のの分光学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IR νKBr naxcm-1：3350，1660，1615，1595 実施例 ７ アルゴン雰囲気下、メチルピペラジン0.55ｇ
（5.5mmol）およびＮ―（２―ブロムエチル）フ
タルイミド1.27ｇ（5mmol）をトルエン10mlに溶
解し、２時間加熱還流した。反応液に炭酸ナトリ
ウム水溶液を加えPH10としたのち、酢酸エチルで
抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム―メタノール（19：１）溶出画分より、
Ｎ―メチル―N′―（２―フタリルアミノエチル）
ピペラジン520mg（1.9mmol）を得た。 該ピペラジン誘導体136mg（0.5mmol）をアル
ゴン雰囲気下、エタノール５mlに溶解し、80％抱
水ヒドラジン60mg（1mmol）を加え、２時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
にテトラヒドロフラン５mlを加え、この液にＮ―
〔５―｛３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエ
ノイル〕―２―チオチアゾリジン205mg
（0.5mmol）のテトラヒドロフラン溶液を加え、
室温にて１時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム―メタノール
（25：１）溶出画分よりＮ―メチル―N′―〔〔５
―｛３―メトキシ―４―（β―メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノイ
ル〕アミノエチル〕ピペラジン175mg
（0.40mmol）を得た。 該アミド体170mg（0.39mmol）をメタノール５
mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、ｐ―トルエンス
ルホン酸・一水和物152mg（0.8mmol）を加え１
時間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液を加え、ｎ―ブタノールで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセフア
デツクスLH―20カラムクロマトグラフイーに付
し、メタノール溶出画分よりＮ―メチル―N′―
〔３―｛５―（３―メトキシ―４―ハイドロキシ
フエニル）―２，４―ペンタジエノイル｝アミノ
エチル〕ピペラジン120mg（0.35mmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3400，1650，1590 1H―NMR（重メタノール）δ：2.23（3H，
ｓ），2.48（10H，bs），350（2H，ｍ），3.82
（3H，ｓ），5.93（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），6.47
〜7.90（6H，ｍ） 実施例 ８ アルゴン雰囲気下、Ｎ―〔５―（３―メトキシ
―４―ヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジ
エノイル〕ピリドキサミン188mg（0.508mmol）
の乾燥ピリジン（５ml）溶液にトルオイルクロラ
イド0.300ml（2.27mmol）を加え、室温にて28時
間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られる残
渣に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし
クロロホルムで抽出をおこなつた。有機層を減圧
濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム溶出画分よりＮ―〔５―（３―
メトキシ―４―トルオキシフエニル）―２，４―
ペンタジエノイル〕Ｏ，O′―ジトルオイルピリ
ドキサン355mg（0.49mmol）を得た。 該アミド化合物355mg（0.49mmol）のテトラヒ
ドロフラン（８ml）、水（２ml）溶液にピペリジ
ン0.520ml（5.26mmol）を加えた。室温にて47時
間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで抽出
をおこなつた。有機層を減圧濃縮し４―〔５―
（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）―２，
４―ペンタジエノイル〕アミノメチル―３―ヒド
ロキシ―２―メチル―５―トルオキシメチルピリ
ジン109mg（0.223mmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3450，1730，1650，1615，
1590 1H―NMR（重ピリジン）δ：2.22（3H，ｓ），
2.72（3H，ｓ），3.72（3H，ｓ），4.85（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），5.58（2H，ｓ），6.32（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz），6.84〜7.27（8H，ｍ），8.02
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.38（1H，ｓ），9.90
（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下、Ｎ―エトキシカルボニル―
N′―（２―フタリルアミノエチル）ピペラジン
331mg（1mmol）のエタノール溶液に80％ヒドラ
ジン・ヒドレート水溶液125mg（2mmol）を加
え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣にジメチルホルムアミド５mlを
加えこの液にＮ―〔５―｛３―メトキシ―４―
（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―
２，４―ペンタジエノイル〕―２―チオチアゾリ
ン 470mg（1.15mmol）のジメチルホルムアミド
溶液を加え、室温にて８時間反応させた。反応液
を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノ
ール（50：１）溶出画分よりＮ―エトキシカルボ
ニル―N′―〔〔５―｛３―メトキシ―４―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―２，４
―ペンタジエノイル〕アミノエチル〕ピペラジン
200mg（0.41mmol）を得た。 該アミド化合物200mg（0.41mmol）をエタノー
ル５mlに溶解し、水２mlおよび水酸化カリウム
344mg（6mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、21
時間加熱還流した。反応液に水を加え、ｎ―ブタ
ノールで抽出し、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ―
〔〔５―｛３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノイル〕
アミノエチル〕ピペラジン147mg（0.35mmol）を
得た。 該アミド化合物147mg（0.35mmol）のジクロロ
エタン（５ml）溶液にアルゴン雰囲気下、アント
ラニル酸55mg（0.4mmol）、Ｎ，N′―ジシクロヘ
キシルカルボジイミド82mg（0.4mmol）、ジメチ
ルアミノピリジン10mg（0.08mmol）を加え、室
温にて17時間反応させた。生成した沈殿を濾過
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メ
タノール（19：１）溶出画分よりＮ―（ｏ―アミ
ノベンゾイル）N′―〔〔５―｛３―メトキシ―４
―（β―メトキシエトキシ）フエニル｝―２，４
―ペンタジエノイル〕アミノエチル〕ピペラジン
179mg（0.33mmol）を得た。 該アミド化合物157mg（0.29mmol）のメタノー
ル（５ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸・一
水和物120mg（0.6mmol）を加え、１時間加熱還
流させた。反応後水を加え、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液で、PH10としたのち、ｎ―ブタノー
ルで抽出した。抽出物を減圧濃縮し、得られた残
渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマトグラ
フイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ―（ｏ
―アミノベンゾイル）―N′―〔｛５―（３―メト
キシ―４―ハイドロキシ―フエニル）―２，４―
ペンタジエノイル｝アミノエチル〕ピペラジン
106mg（0.24mmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3350，1650，1620，1590 1H―NMR（重メタノール）δ：2.50（6H，
ｍ），3.53（6H，ｍ），3.82（3H，ｓ），6.00
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.42〜7.25（10H，ｍ） 実施例 10 アルゴン雰囲気下、プトレシン1.1ｇ
（12.9mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）
溶液にＮ―５―〔３―メトキシ―４―（β―メト
キシ）エトキシメトキシ〕フエニル―２，４―ペ
ンタジエノイル―２―メルカプトチアゾリン500
mg（1.29mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10
ml）溶液をゆつくりと滴加し室温にて30分撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルエス
テルと2Nの水酸化ナトリウム水溶液にて分配抽
出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、減圧
濃縮し、得られた残渣とアンスラニル酸264.0mg
（1.925mmol）及びＮ，Ｎ―ジメチルアミノピリ
ジン23.4mg（0.192mmol）を乾燥１，２―ジクロ
ロメタン（15ml）に加え、アルゴン雰囲気下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド397.1mg
（1.925mmol）を加え、室温にて13時間撹拌した。
反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに対
し、クロロホルム―メタノール（30：１）溶出画
分よりＮ―５―〔３―メトキシ―４―（β―メト
キシ）エトキシメトキシ〕フエニル―２，４―ペ
ンタジエノイル―N′―（２―アミノ）ベンゾイ
ルプトレシン414.0mg（0.83mmol）を得た。次い
で、該プトレシン誘導体414.0mg（0.83mmol）を
メタノール（15ml）に溶かし、パラトルエンスル
ホン酸237.4mg（1.25mmol）を加え、アルゴン雰
囲気下、５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃
縮し、酢酸エチルエステルと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で分配抽出した。有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮し、得られた残
渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフイーに
付し、溶出溶媒としてメタノールを用い、Ｎ―５
―（３―メトキシ―４―ヒドロキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイル―N′―（２―アミノ）
ベンゾイルプトレシン236.2mg（0.577mmol）を
得た。このものの分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3350，1645，1615，1585，
1515 1H―NMR（（CD3）2CO）ppm：1.67（4H，ｍ），
3.03〜3.73（4H，ｍ），3.83（3H，ｓ），6.12
（1H，ｄ（Ｊ＝14Hz）），6.16（2H，ｍ），6.33
〜7.83（12H，ｍ） 実施例 11 Ｎ―ベンズヒドリル―N′―（３―フタリルア
ミノプロピル）ピペラジン200mg（0.45mmol）を
エタノール５mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン70
mg（1.4mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、２時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣にテトラヒドロフラン５mlを加え、この液に
Ｎ―〔５―｛３，４―ジ（β―メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノイ
ル〕―２―チオチアゾリン400mg（0.83mmol）の
テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で12時間反
応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分より
Ｎ―ベンズヒドリル―N′―〔〔５―｛３，４―ジ
（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―
２，４―ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕ピ
ペラジン222mg（0.33mmol）を得た。 該アミド化合物222mg（0.33mmol）をメタノー
ル10mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物125mg（0.66mmol）を加え、２時間加熱還流
した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液を加えPH10とし、ｎ―ブタノールで抽
出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をセフ
アデツクスLH―20カラムクロマトグラフイーに
付しメタノール溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル
―N′―〔｛５―（３，４―ジヒドロキシフエニ
ル）―２，４―ペンタジエノイル｝アミノプロピ
ル〕ピペラジン126mg（0.25mmol）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（）の構造を
支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3300，1650，1590 1H―NMR（重アセトン）δ：1.68（2H，ｍ），
2.42（10H，bs），3.33（2H，ｍ），4.22（1H，
ｓ），6.03（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）、6.20〜7.60
（16H，ｍ） 実施例 12 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒ
ドリル）―Ｎ―（３―フタリルアミノプロピル）
ピペラジン237mg（0.5mmol）のエタノール溶液
（５ml）に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液60
mg（1mmol）を加え、２時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチル
ホルムアミド（５ml）を加えた。この溶液にＮ―
〔５―｛３，４―ジ（β―メトキシエトキシメト
キシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノイル〕
―２―チオチアゾリン242mg（0.5mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド溶液（５ml）を加えた。室
温にて３時間反応させたのち、減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶
出画分よりＮ―ｐ―クロロベンズヒドリル）―
N′―〔〔５―｛３，４―ジ（β―メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノ
イル〕アミノプロピル〕ピペラジン194mg
（0.29mmol）を得た。 該アミド化合物165mg（0.25mmol）のメタノー
ル（５ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物57mg（0.3mmol）を加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマ
トグラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ
―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―N′―〔｛５―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）―２，４―
（ペンタジエノイル）アミノプロピル〕ピペラジ
ン82mg（0.17mmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IR νKBr naxcm-1：3500，1665，1620，1600 実施例 13 アルゴン雰囲気下、Ｎ―｛５―（３，４―ジヒ
ドロキシフエニル）―２，４―ペンタジエノイ
ル〕ピリドキサミン178mg（0.50mmol）の乾燥ピ
リジン（５ml）溶液にトルオイルクロライド0.30
ml（2.27mmol）を加え、室温にて24時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を
加え炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム溶出画分よりＮ―｛５―
（３，４―ジトルオキシフエニル）―２，４―ペ
ンタジエノイル｝―Ｏ，O′―ジトルオイルピリ
ドキサミン397mg（0.48mmol）を得た。 該アミド化合物397mg（0.48mmol）のテトラヒ
ドロフラン（８ml）、水（２ml）溶液にピペリジ
ン0.52ml（5.26mmol）を加えた。室温にて48時
間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで抽出
をおこなつた。有機層を減圧濃縮し、４―｛５―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）―２，４―ペ
ンタジエノイル｛アミノメチル―３―ヒドロキシ
―２―メチル―５―トルオキシメチルピリジン
104mg（0.22mmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（XI）の構造を支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3500，1735，1660，1615，1590 実施例 14 アルゴン雰囲気下、Ｎ―〔３―（４―ベンゾヒ
ドリル―１―ピペラジニル）プロピル〕フタルイ
ミド194mg（0.441mmol）の95％エタノール水溶
液（５ml）に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液
55mg（1.10mmol）を加えて３時間還流させた。
反応後、減圧濃縮し得られた残渣に乾燥ジメチル
フオルムアミド５mlを加えた。この溶液にＮ―
〔５―（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル〕―２―チオチアゾリン140
mg（0.417mmol）の乾燥ジメチルフオルムアミド
（７ml）溶液を加えた。室温にて21時間反応させ
たのち、減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム―メ
タノール（50：１）溶出画分より、Ｎ―〔３―
〔５―（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕―N′―
ベンズヒドリルピペラジン103mg（0.196mmol）
を得た。このものの分光学的データは下記式（
XII）の構造を支持する。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3400，1650，1610，1595 1H―NMR（重クロロホルム）δ：1.70（2H，
ｍ），2.47（10H，bs），3.40（2H，ｍ），3.84
（3H，ｓ），3.90（3H，ｓ），4.23（1H，ｓ），
5.83（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），6.63〜7.53（16H，
ｍ） 実施例 15 アルゴン雰囲気下、Ｎ―エトキシカルボニル―
N′―（２―フタリルアミノエチル）ピペラジン
331mg（1mmol）のエタノール溶液に80％ヒドラ
ジン・ヒドレート水溶液125mg（2mmol）を加え
２時間、加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し得
られた残渣にジメチルホルムアミド５mlを加えこ
の液にＮ―｛５―３，４―ジメトキシフエニル）
―２，４―ペンタジエノイル｝―２―チオチアゾ
リン335mg（1mmol）のジメチルホルムアミド
（５ml）溶液を加え、室温にて４時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
―メタノール（50：１）溶出画分より、Ｎ―エト
キシカルボニル―N′―〔｛５―（３，４―ジメト
キシフエニル）―２，４―ペンタジエノイル｝ア
ミノエチル〕ピペリジン238mg（0.57mmol）を得
た。 該アミド化合物209mg（0.50mmol）をエタノー
ル５mlに溶解し、水２mlおよび水酸化カリウム
344mg（6mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、23
時間加熱還流した。反応液に水を加え、ｎ―ブタ
ノールで抽出し、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ―
〔｛５―（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル｝アミノエチル〕ピペラジン
145mg（0.42mmol）を得た。 該アミド化合物138mg（0.40mmol）のジクロロ
エタン（５ml）溶液にアルゴン雰囲気下、アント
ラニル酸55mg（0.40mmol）、Ｎ，N′―ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド82mg（0.40mmol）、ジメ
チルアミノピリジン10mg（0.08mmol）を加え、
室温にて17時間反応させた。生成した沈澱を濾過
し、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルルム―メタノー
ル（19：１）溶出画分よりＮ―（ｏ―アミノベン
ゾイル）―N′―〔｛５―（３，４―ジメトキシフ
エニル）―２，４―ペンタジエノイル｝アミノエ
チル〕ピペラジン176mg（0.38mmol）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IR νKBr naxcm-1：1660，1620，1590 試験例 ５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ―815を
イーグル（Eagle）の基本培地（ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製）を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10.000rpmで遠心分離
し、上清を５―リポキシゲナーゼ酵素液とする。
放射性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を
20μl、インドメタシン（２×10-8モル）および試
験するアミド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、こ
れにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液0.45ml、
8mMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1mlを加え、
37℃で５分間反応させる。氷冷後IN―HCl（塩
酸）60μlを加え、酢酸エチルエステル８mlで抽出
する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシリカ
ゲル薄層プレート（Merck 60F254）にスポツト
し展開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄層クロ
マトスキヤナー（Dunnschicht―Scanner
LB2723、ベルスオルド（Berthold）社製）で検
出される５―リポキシゲナーゼ生成物である５―
HETE（５（ｓ）―ヒドロキシ―６，８，11，14
―エイコサテトラエン酸）、LTB4（ロイコトリエ
ンB4）に相当する部分を集め、液体シンチレー
シヨンカウンターで放射能を測定することによつ
て行う。前記５―リポキシゲナーゼ生成物の産生
量の減少により５―リポキシゲナーゼの作用阻害
活性が確認される。試験の結果、下記の表に示
す如く著明な５―リポキシゲナーゼ作用阻害活性
を見い出した。また、表に示さない本発明に係
るアミド誘導体についても同様な５―リポキシゲ
ナーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
効成分とする５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤に
関するものである。本発明によつて提供されるア
ミド誘導体は５―リポキシゲナーゼの作用阻害活
性を有する。アレルギーの発症因子であるロイコ
トリエンC4（LTC4）、ロイコトリエンD4（LTD4）
と云つたロイコトリエン類は生体内でアラキドン
酸から５―リポキシゲナーゼの作用によつて生合
成される。従つてて５―リポキシゲナーゼの作用
阻害活性を有する本発明のアミド誘導体は前記ア
レルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗アレル
ギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５―リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス（The American Association
for the Advancement of Seience）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５―リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC4，LTD4）が重要な因子と
して関与しているので、５―リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効
成分として含有する５―リポキシゲナーゼ作用阻
害剤を提供することを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わ
し、R2は水素原子またはメチル基を表わす。但
し、R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｎは
２，３または４である） なる基（）、 （式中、Ｒがトルオイル基または５―（３，４
―ジヒドロキシフエニル）―ペンタジエノイル基
を示す） なる基（）および （式中、ｎは２，３または４である） なる基（）および なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体である。 また、本発明は 一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わ
し、R2は水素原子またはメチル基を表わす。但
し、R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｎは
２，３または４である） なる基（）、 （式中、Ｒがトルオイル基または５―（３，４
―ジヒドロキシフエニル）―ペンタジエノイル基
を示す） なる基（）および （式中、ｎは２，３または４である） なる基（）および なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体を有効成分として含有する５―リ
ポキシゲナーゼ作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としてはフロル、クロルもしくはブロムが
好ましい。前記式（）における低級アルキル基
としては、メチル基、エチル基またはｎ―プロピ
ル基が好ましい。尚、本発明において５―リポキ
シゲナーゼ作用阻害剤とは５―リポキシゲナーゼ
の作用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 （式中、R1はメチル基またはメトキシエトキ
シメチル基を表わし、R2はメチル基またはメト
キシエトキシメチル基を表わす。但し、R1がメ
トキシエトキシメチル基の場合はR2もメトキシ
エトキシメチル基である。ｎはトランス配置の二
重結合の数を表わし、１または２の整数である。） または、例えばその反応性誘導体（） （式中、R1，R2，ｎの定義は式（）の定義
と同一である） について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
より得られる。 本発明のアミド誘導体は５―リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量30〜2000mg、好ましくは50〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担
体あるいは賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散
剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液
等に製剤化された種々の形態で適用できる。担体
あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ブロモプロピ
ル）フタルイミド 532mg（1.984mmol）のベン
ゼン（10ml）溶液にベンゾヒドリルピペリジン
745mg（2.952mmol）を加え、15時間還流させた。
反応液に水を加えて、炭酸ナトリウム水溶液にて
PH10とし、クロロホルムで抽出をおこなつた。有
機層を減圧濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム溶出画分よりＮ―ペワ
ゾヒドリル―N′―（３―フタリルアミノプロピ
ル）ピペラジン 764mgを得た。 該ピペラジン誘導体220mg（0.5mmol）のエタ
ノール溶液（５ml）に80％ヒドラジン・ヒドレー
ト水溶液60mg（1mmol）を加え、２時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾
燥ジメチルホルムアミド（５ml）を加えた。この
溶液にＮ―〔３―｛３―メトキシ―４―（β―メ
トキシエトキシメトキシ）フエニル｝―２―プロ
ペノイル〕―２―チオチアゾリン 192mg
（0.5mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）
溶液を加えた。室温にて３時間反応させたのち、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―
メタノール（50：１）溶出画分よりＮ―ベンズヒ
ドリル―N′―〔〔３―｛３―メトキシ―４―（β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―２―
プロペノイル〕アミノプロピル〕ピペラジン
187mg（0.32mmol）を得た。 該アミド化合物 172mg（0.3mmol）のメタノ
ール（５ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一
水和物80mg（0.42mmol）を加え１時間加熱還流
した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし酢酸
エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた
残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ―ベ
ンズヒドリル―N′―〔｛３―（３―メトキシ―４
―ヒドロキシフエニル）―２―プロペノイル｝ア
ミノプロピル〕ピペラジン 110mg（0.22mmol）
を得た。このものの分光学的データは下記式
（）の構造を支持する。 IR νKBr naxcm-1：3400，1660，1620，1595 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、プトレシン 1.1ｇ
（13.0mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）
溶液に、Ｎ―３―〔３―メトキシ―４―（β―メ
トキシ）エトキシメトキシ〕フエニル―２―ブテ
ノイル―２―メルカプトチアゾリン 500mg
（1.30mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）
溶液をゆつくりと滴加し、室温にて30分撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮後ｎ―ブタノールと2N
の水酸化ナトリウム水溶液にて分配抽出した。有
機層を水で洗浄後、減圧濃縮し、得られた残渣と
アンスラニル酸232.5mg（1.70mmol）、Ｎ，Ｎ―
ジメチルアミノピリジン20.6mg（0.17mmol）、及
びジシクロヘキシルカルボジイミド348.6mg
（1.70mmol）を乾燥１，２―ジクロロエタン（15
ml）に溶かし、アルゴン雰囲気下室温にて13時間
撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（20：１）溶出
画分よりＮ―３―〔３―メトキシ―４―（β―メ
トキシ）エトキシメトキシ〕フエニル―２―ブテ
ノイル―N′―（２―アミノ）ベンゾイルプトレ
シン 154.5mg（0.33mmol）を得た。 次いで該プトレシン誘導体154.5mg
（0.33mmol）をメタノール（15ml）に溶かし、パ
ラトルエンスルホン酸186.6mg（0.98mmol）を加
え、アルゴン雰囲気下、２時間30分加熱還流し
た。反応液を減圧下濃縮後酢酸エチルエステルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配抽出し、有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、減圧下濃縮
し、残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフ
イーに付し、溶出溶媒としてメタノールを用い、
Ｎ―３―〔３―メトキシ―４―ヒドロキシ〕フエ
ニル―２―ブテノイル―N′―（２―アミノ）ベ
ンゾイル プトレシン95.2mg（0.25mmol）を得
た。このものの分光学的データは、下記式（）
の構造を支持する。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3350，1655，1620，1590，
1520 1H―NMR（（CD3）2CO）ppm：1.57（4H，ｍ），
3.00〜3.67（4H，ｍ），3.75（3H，ｓ），6.40
（1H，ｄ，（ｊ＝15Hz）），6.37〜7.40（11H，
ｍ），7.38（1H，ｄ（Ｊ＝15Hz）） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（２―ブロモエチル）
フタルイミド 473mg（1.86mmol）にエチルＮ―
ピペラジノカルボキシレート0.400ml
（0.73mmol）を加え100℃〜110℃にて１時間反応
させた。冷却後、水を加えて炭酸ナトリウム水溶
液にてPH10とし、クロロホルムで抽出した。有機
層を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付しクロロホルム溶出画
分より、Ｎ―エトキシカルボニル―N′―（２―
フタリルアミノエチル）ピペラジン 493mg
（1.34mmol）を得た。 該アミド化合物660mg（1.99mmol）の95％エタ
ノール水溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶
液150mg（2.40mmol）を加え3.5時間還流させた。
反応後、減圧濃縮し得られる残渣にジメチルフオ
ルムアミド（２ml）を加えた。この溶液に、Ｎ―
〔３―〔３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル〕プロペノイル〕―２―
チオチアゾリン 725mg（1.89mmol）のジメチル
フオルムアミド（10ml）溶液を加えた。室温にて
12時間反応させたのち減圧濃縮し残渣を得た。シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム溶出画分より、Ｎ―エトキシカルボニル
―N′―〔２―〔３―〔３―メトキシ―４―（β
―メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕―２―
プロペノイル〕アミノエチル〕ピペラジン252mg
（0.541mmol）を得た。 該アミド化合物252mg（0.541mmol）のメタノ
ール（２ml）、水（１ml）溶液に水酸化カリウム
541mg（9.64mmol）を加え17時間還流させた。冷
却後、水を加えてｎ―ブタノールで抽出をおこな
つた。有機層を水で洗つたのち、減圧濃縮した。
得られた残渣をセフアデツクスカラムクロマトグ
ラフイーに付しメタノール溶出画分よりＮ―〔２
―〔３―〔３―メトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル〕―２―プロペノイ
ル〕アミエチル〕ピペラジン152mg（０，．
386mmol）を得た。 該アミド化合物152mg（0.386mmol）の乾燥ジ
クロロエタン（５ml）溶液に、アルゴン雰囲気
下、アントラニル酸62mg（0.452mmol）、Ｎ，Ｎ，
―ジシクロヘキシルカルボジイミド94mg
（0.456mmol）、ジメチルアミノピリジン10mg
（0.082mmol）を加え、室温にて17時間反応させ
た。生成した沈殿を濾過し、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム―メタノール（20：１）溶出
画分よりＮ―（ｏ―アミノベンゾイル）―N′―
〔２―〔３―〔３―メトキシ―４―（β―メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル〕―２―プロペノ
イル〕アミノエチル〕ピペラジン173mg
（0.338mmol）を得た。 該アミド化合物173mg（0.338mmol）のメタノ
ール（３ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸
140mg（0.736mmol）を加え２時間還流させた。
冷却後、水を加えて炭酸ナトリウム水溶液にてPH
10とし酢酸エチルで抽出をおこなつた。有機層を
減圧濃縮し得られる残渣をセフアデツクスカラム
クロマトグラフイーに付しメタノール溶出画分よ
りＮ―（ｏ―アミノベンゾイル）―N′―〔２―
〔３―（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）
―２―プロペノイル〕アミノエチル〕ピペラジン
98mg（0.231mmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（XI）の構造を支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3350，1660，1620，1590 1H―NMR（重メタノール）δ：2.53（6H，
ｍ），3.57（6H，ｍ），3.80（3H，ｓ），6.40
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.57〜7.23（7H，ｍ），
7.47（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz） 実施例 ４ アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（３―フタリルアミノプロピル）ピペラジ
ン220mg（0.5mmol）のエタノール溶液（５ml）
に80％ヒドラジド・ヒドレート水溶液60mg
（1mmol）を加え、２時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホル
ムアミド（５ml）を加えた。この溶液にＮ―〔３
―｛３，４―ジ―（β―メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル｝―２―プロペノイル〕―２―チオ
チアゾリン230mg（0.5mmol）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド（５ml）溶液を加えた。室温にて３時
間反応させたのち、溶媒を減圧留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ―ベンズヒドリル―N′―〔〔３―｛３，
４―ジ（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル｝―２―プロペノイル〕アミノプロピル〕ピペ
ラジン242mg（0.37mmol）を得た。 該アミド化合物226mg（0.35mmol）のメタノー
ル（５ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物76mg（0.4mmol）を加え、２時間加熱還流し
た。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロ
マトグラフイーに付し、メタノール溶出画分より
Ｎ―ベンズヒドリル―N′―〔｛３―（３，４―ジ
ヒドロキシフエニル）―２―プロペノイル｝アミ
ノプロピル〕ピペラジン104mg（0.22mmol）を得
た。このものの分光学的データは下記式（XII）の
構造を支持する。 IR νKBr naxcm-1：3500，1655，1610，1590 実施例 ５ アルゴン雰囲気下、Ｎ―ベンズヒドリル―
N′―（３―フタリルアミノプロピル）ピペラジ
ン177mg（0.403mmol）の95％エタノール水溶液
（4.20ml）に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液
26mg（0.416mmol）を加えて3.5時間還流させた。
反応後、減圧濃縮し得られた残渣に乾燥ジメチル
フオルムアミド（４ml）を加えた。この溶液にＮ
―〔５―〔３―メトキシ―４―（β―メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル〕―２，４―ペンタジ
エノイル〕―２―チオチアゾリン161mg
（0.393mmol）の乾燥ジメチルフオルムアミド
（６ml）溶液を加えた。室温にて33時間反応させ
たのち、減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付した。クロロホルム
―メタノール（50：１）溶出画分よりＮ―〔３―
〔５―〔３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル〕―２，４―ペンタジエ
ノイル〕アミノプロピル〕―N′―ベンズヒドリ
ルピペラジン155mg（0.258mmol）を得た。 該アミド化合物155mg（0.258mmol）のメタノ
ール（５ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸・
一水和物80mg（0.421mmol）を加えた。１時間還
流させたのち減圧濃縮し、得られる残渣に水を加
えて炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とした。酢酸
エチルで抽出をおこない有機層を減圧濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶出
画分よりＮ―〔３―〔５―（３―メトキシ―４―
ヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジエノイ
ル〕アミノプロピル〕―N′―ベンズヒドリルピ
ペラジン86mg（0.168mmol）を得た。このものの
分光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3300，1655，1620，1595 1H―NMR（重クロロホルム）δ：1.68（2H，
ｍ），2.47（10H，bs），3.38（2H，ｍ），3.85
（3H，ｓ），4.22（1H，ｓ），5.83（1H，ｄ，
Ｊ＝15Hz），6.28〜7.67（ｍ，16H） 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、Ｎ―（３―ブロモプロピ
ル）フタルイミド 5.65ｇ（21.1mmol）のトル
エン（50ml）溶液にｐ―クロロベンズヒドリルピ
ペラジン5.05ｇ（17.6mmol）を加え７時間還流
させた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液
にてPH10としクロロホルムで抽出をおこなつた。
有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム溶出画分よりＮ
―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―N′―（３―
フタリルアミノプロピル）ピペラジン 3.44ｇ
（7.26mmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体237mg
（0.5mmol）のエタノール溶液（５ml）に80％ヒ
ドラジン・ヒドレート水溶液60mg（1mmol）を
加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し
得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド（５
ml）を加えた。この溶液にＮ―〔５―〔３―メト
キシ―４―（β―メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル〕―２，４―ペンタジエノイル〕―２―チ
オチアゾリン205mg（0.5mmol）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（５ml）溶液を加えた。室温にて２
時間反応させたのち、減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分よ
りＮ―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―N′―
〔３―〔５―｛３―メトキシ―４―（β―メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル｝―２，４―ペン
タジエノイル〕アミノプロピル〕ピペラジン
188mg（0.32mmol）を得た。 該アミド化合物176mg（0.30mmol）のメタノー
ル（５ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物80mg（0.42mmol）を加え、１時間加熱還流
した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を
加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし酢
酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマ
トグラフイーに付しメタノール溶出画分より、Ｎ
―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―N′―〔３―
｛５―（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）
―２，４―ペンタジエノイル｝アミノプロピル〕
ピペラジン 115mg（0.28mmol）を得た。このも
のの分光学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IR νKBr naxcm-1：3350，1660，1615，1595 実施例 ７ アルゴン雰囲気下、メチルピペラジン0.55ｇ
（5.5mmol）およびＮ―（２―ブロムエチル）フ
タルイミド1.27ｇ（5mmol）をトルエン10mlに溶
解し、２時間加熱還流した。反応液に炭酸ナトリ
ウム水溶液を加えPH10としたのち、酢酸エチルで
抽出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム―メタノール（19：１）溶出画分より、
Ｎ―メチル―N′―（２―フタリルアミノエチル）
ピペラジン520mg（1.9mmol）を得た。 該ピペラジン誘導体136mg（0.5mmol）をアル
ゴン雰囲気下、エタノール５mlに溶解し、80％抱
水ヒドラジン60mg（1mmol）を加え、２時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
にテトラヒドロフラン５mlを加え、この液にＮ―
〔５―｛３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシメトキシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエ
ノイル〕―２―チオチアゾリジン205mg
（0.5mmol）のテトラヒドロフラン溶液を加え、
室温にて１時間反応させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム―メタノール
（25：１）溶出画分よりＮ―メチル―N′―〔〔５
―｛３―メトキシ―４―（β―メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノイ
ル〕アミノエチル〕ピペラジン175mg
（0.40mmol）を得た。 該アミド体170mg（0.39mmol）をメタノール５
mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、ｐ―トルエンス
ルホン酸・一水和物152mg（0.8mmol）を加え１
時間加熱還流した。反応液に炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液を加え、ｎ―ブタノールで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をセフア
デツクスLH―20カラムクロマトグラフイーに付
し、メタノール溶出画分よりＮ―メチル―N′―
〔３―｛５―（３―メトキシ―４―ハイドロキシ
フエニル）―２，４―ペンタジエノイル｝アミノ
エチル〕ピペラジン120mg（0.35mmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3400，1650，1590 1H―NMR（重メタノール）δ：2.23（3H，
ｓ），2.48（10H，bs），350（2H，ｍ），3.82
（3H，ｓ），5.93（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），6.47
〜7.90（6H，ｍ） 実施例 ８ アルゴン雰囲気下、Ｎ―〔５―（３―メトキシ
―４―ヒドロキシフエニル）―２，４―ペンタジ
エノイル〕ピリドキサミン188mg（0.508mmol）
の乾燥ピリジン（５ml）溶液にトルオイルクロラ
イド0.300ml（2.27mmol）を加え、室温にて28時
間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られる残
渣に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH10とし
クロロホルムで抽出をおこなつた。有機層を減圧
濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム溶出画分よりＮ―〔５―（３―
メトキシ―４―トルオキシフエニル）―２，４―
ペンタジエノイル〕Ｏ，O′―ジトルオイルピリ
ドキサン355mg（0.49mmol）を得た。 該アミド化合物355mg（0.49mmol）のテトラヒ
ドロフラン（８ml）、水（２ml）溶液にピペリジ
ン0.520ml（5.26mmol）を加えた。室温にて47時
間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで抽出
をおこなつた。有機層を減圧濃縮し４―〔５―
（３―メトキシ―４―ヒドロキシフエニル）―２，
４―ペンタジエノイル〕アミノメチル―３―ヒド
ロキシ―２―メチル―５―トルオキシメチルピリ
ジン109mg（0.223mmol）を得た。このものの分
光学的データは下記式（）の構造を支持す
る。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3450，1730，1650，1615，
1590 1H―NMR（重ピリジン）δ：2.22（3H，ｓ），
2.72（3H，ｓ），3.72（3H，ｓ），4.85（2H，
ｄ，Ｊ＝６Hz），5.58（2H，ｓ），6.32（1H，
ｄ，Ｊ＝14Hz），6.84〜7.27（8H，ｍ），8.02
（2H，ｄ，Ｊ＝８Hz），8.38（1H，ｓ），9.90
（1H，ｔ，Ｊ＝６Hz） 実施例 ９ アルゴン雰囲気下、Ｎ―エトキシカルボニル―
N′―（２―フタリルアミノエチル）ピペラジン
331mg（1mmol）のエタノール溶液に80％ヒドラ
ジン・ヒドレート水溶液125mg（2mmol）を加
え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣にジメチルホルムアミド５mlを
加えこの液にＮ―〔５―｛３―メトキシ―４―
（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―
２，４―ペンタジエノイル〕―２―チオチアゾリ
ン 470mg（1.15mmol）のジメチルホルムアミド
溶液を加え、室温にて８時間反応させた。反応液
を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノ
ール（50：１）溶出画分よりＮ―エトキシカルボ
ニル―N′―〔〔５―｛３―メトキシ―４―（β―
メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―２，４
―ペンタジエノイル〕アミノエチル〕ピペラジン
200mg（0.41mmol）を得た。 該アミド化合物200mg（0.41mmol）をエタノー
ル５mlに溶解し、水２mlおよび水酸化カリウム
344mg（6mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、21
時間加熱還流した。反応液に水を加え、ｎ―ブタ
ノールで抽出し、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ―
〔〔５―｛３―メトキシ―４―（β―メトキシエト
キシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノイル〕
アミノエチル〕ピペラジン147mg（0.35mmol）を
得た。 該アミド化合物147mg（0.35mmol）のジクロロ
エタン（５ml）溶液にアルゴン雰囲気下、アント
ラニル酸55mg（0.4mmol）、Ｎ，N′―ジシクロヘ
キシルカルボジイミド82mg（0.4mmol）、ジメチ
ルアミノピリジン10mg（0.08mmol）を加え、室
温にて17時間反応させた。生成した沈殿を濾過
し、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メ
タノール（19：１）溶出画分よりＮ―（ｏ―アミ
ノベンゾイル）N′―〔〔５―｛３―メトキシ―４
―（β―メトキシエトキシ）フエニル｝―２，４
―ペンタジエノイル〕アミノエチル〕ピペラジン
179mg（0.33mmol）を得た。 該アミド化合物157mg（0.29mmol）のメタノー
ル（５ml）溶液にｐ―トルエンスルフオン酸・一
水和物120mg（0.6mmol）を加え、１時間加熱還
流させた。反応後水を加え、炭酸水素ナトリウム
の飽和水溶液で、PH10としたのち、ｎ―ブタノー
ルで抽出した。抽出物を減圧濃縮し、得られた残
渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマトグラ
フイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ―（ｏ
―アミノベンゾイル）―N′―〔｛５―（３―メト
キシ―４―ハイドロキシ―フエニル）―２，４―
ペンタジエノイル｝アミノエチル〕ピペラジン
106mg（0.24mmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（）の構造を支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3350，1650，1620，1590 1H―NMR（重メタノール）δ：2.50（6H，
ｍ），3.53（6H，ｍ），3.82（3H，ｓ），6.00
（1H，ｄ，Ｊ＝16Hz），6.42〜7.25（10H，ｍ） 実施例 10 アルゴン雰囲気下、プトレシン1.1ｇ
（12.9mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10ml）
溶液にＮ―５―〔３―メトキシ―４―（β―メト
キシ）エトキシメトキシ〕フエニル―２，４―ペ
ンタジエノイル―２―メルカプトチアゾリン500
mg（1.29mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（10
ml）溶液をゆつくりと滴加し室温にて30分撹拌し
た。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルエス
テルと2Nの水酸化ナトリウム水溶液にて分配抽
出した。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、減圧
濃縮し、得られた残渣とアンスラニル酸264.0mg
（1.925mmol）及びＮ，Ｎ―ジメチルアミノピリ
ジン23.4mg（0.192mmol）を乾燥１，２―ジクロ
ロメタン（15ml）に加え、アルゴン雰囲気下、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド397.1mg
（1.925mmol）を加え、室温にて13時間撹拌した。
反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮後、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに対
し、クロロホルム―メタノール（30：１）溶出画
分よりＮ―５―〔３―メトキシ―４―（β―メト
キシ）エトキシメトキシ〕フエニル―２，４―ペ
ンタジエノイル―N′―（２―アミノ）ベンゾイ
ルプトレシン414.0mg（0.83mmol）を得た。次い
で、該プトレシン誘導体414.0mg（0.83mmol）を
メタノール（15ml）に溶かし、パラトルエンスル
ホン酸237.4mg（1.25mmol）を加え、アルゴン雰
囲気下、５時間加熱還流した。反応液を減圧下濃
縮し、酢酸エチルエステルと飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で分配抽出した。有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮し、得られた残
渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフイーに
付し、溶出溶媒としてメタノールを用い、Ｎ―５
―（３―メトキシ―４―ヒドロキシ）フエニル―
２，４―ペンタジエノイル―N′―（２―アミノ）
ベンゾイルプトレシン236.2mg（0.577mmol）を
得た。このものの分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3350，1645，1615，1585，
1515 1H―NMR（（CD3）2CO）ppm：1.67（4H，ｍ），
3.03〜3.73（4H，ｍ），3.83（3H，ｓ），6.12
（1H，ｄ（Ｊ＝14Hz）），6.16（2H，ｍ），6.33
〜7.83（12H，ｍ） 実施例 11 Ｎ―ベンズヒドリル―N′―（３―フタリルア
ミノプロピル）ピペラジン200mg（0.45mmol）を
エタノール５mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン70
mg（1.4mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、２時
間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣にテトラヒドロフラン５mlを加え、この液に
Ｎ―〔５―｛３，４―ジ（β―メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノイ
ル〕―２―チオチアゾリン400mg（0.83mmol）の
テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で12時間反
応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム―メタノール（50：１）溶出画分より
Ｎ―ベンズヒドリル―N′―〔〔５―｛３，４―ジ
（β―メトキシエトキシメトキシ）フエニル｝―
２，４―ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕ピ
ペラジン222mg（0.33mmol）を得た。 該アミド化合物222mg（0.33mmol）をメタノー
ル10mlに溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物125mg（0.66mmol）を加え、２時間加熱還流
した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムの
飽和水溶液を加えPH10とし、ｎ―ブタノールで抽
出した。有機層を減圧濃縮し得られた残渣をセフ
アデツクスLH―20カラムクロマトグラフイーに
付しメタノール溶出画分よりＮ―ベンズヒドリル
―N′―〔｛５―（３，４―ジヒドロキシフエニ
ル）―２，４―ペンタジエノイル｝アミノプロピ
ル〕ピペラジン126mg（0.25mmol）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（）の構造を
支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3300，1650，1590 1H―NMR（重アセトン）δ：1.68（2H，ｍ），
2.42（10H，bs），3.33（2H，ｍ），4.22（1H，
ｓ），6.03（1H，ｄ，Ｊ＝15Hz）、6.20〜7.60
（16H，ｍ） 実施例 12 アルゴン雰囲気下、Ｎ―（ｐ―クロロベンズヒ
ドリル）―Ｎ―（３―フタリルアミノプロピル）
ピペラジン237mg（0.5mmol）のエタノール溶液
（５ml）に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液60
mg（1mmol）を加え、２時間加熱還流した。反
応液を減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチル
ホルムアミド（５ml）を加えた。この溶液にＮ―
〔５―｛３，４―ジ（β―メトキシエトキシメト
キシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノイル〕
―２―チオチアゾリン242mg（0.5mmol）の乾燥
ジメチルホルムアミド溶液（５ml）を加えた。室
温にて３時間反応させたのち、減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム―メタノール（50：１）溶
出画分よりＮ―ｐ―クロロベンズヒドリル）―
N′―〔〔５―｛３，４―ジ（β―メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル｝―２，４―ペンタジエノ
イル〕アミノプロピル〕ピペラジン194mg
（0.29mmol）を得た。 該アミド化合物165mg（0.25mmol）のメタノー
ル（５ml）溶液にｐ―トルエンスルホン酸・一水
和物57mg（0.3mmol）を加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水を加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし、酢
酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマ
トグラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ
―（ｐ―クロロベンズヒドリル）―N′―〔｛５―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）―２，４―
（ペンタジエノイル）アミノプロピル〕ピペラジ
ン82mg（0.17mmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IR νKBr naxcm-1：3500，1665，1620，1600 実施例 13 アルゴン雰囲気下、Ｎ―｛５―（３，４―ジヒ
ドロキシフエニル）―２，４―ペンタジエノイ
ル〕ピリドキサミン178mg（0.50mmol）の乾燥ピ
リジン（５ml）溶液にトルオイルクロライド0.30
ml（2.27mmol）を加え、室温にて24時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を
加え炭酸水素ナトリウム水溶液にてPH10とし、ク
ロロホルムで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム溶出画分よりＮ―｛５―
（３，４―ジトルオキシフエニル）―２，４―ペ
ンタジエノイル｝―Ｏ，O′―ジトルオイルピリ
ドキサミン397mg（0.48mmol）を得た。 該アミド化合物397mg（0.48mmol）のテトラヒ
ドロフラン（８ml）、水（２ml）溶液にピペリジ
ン0.52ml（5.26mmol）を加えた。室温にて48時
間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで抽出
をおこなつた。有機層を減圧濃縮し、４―｛５―
（３，４―ジヒドロキシフエニル）―２，４―ペ
ンタジエノイル｛アミノメチル―３―ヒドロキシ
―２―メチル―５―トルオキシメチルピリジン
104mg（0.22mmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式（XI）の構造を支持する。 IR νKBr nax（cm-1）：3500，1735，1660，1615，1590 実施例 14 アルゴン雰囲気下、Ｎ―〔３―（４―ベンゾヒ
ドリル―１―ピペラジニル）プロピル〕フタルイ
ミド194mg（0.441mmol）の95％エタノール水溶
液（５ml）に80％ヒドラジン・ヒドレート水溶液
55mg（1.10mmol）を加えて３時間還流させた。
反応後、減圧濃縮し得られた残渣に乾燥ジメチル
フオルムアミド５mlを加えた。この溶液にＮ―
〔５―（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル〕―２―チオチアゾリン140
mg（0.417mmol）の乾燥ジメチルフオルムアミド
（７ml）溶液を加えた。室温にて21時間反応させ
たのち、減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム―メ
タノール（50：１）溶出画分より、Ｎ―〔３―
〔５―（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕―N′―
ベンズヒドリルピペラジン103mg（0.196mmol）
を得た。このものの分光学的データは下記式（
XII）の構造を支持する。 IR νcm−１ｍａｘ（KBr）：3400，1650，1610，1595 1H―NMR（重クロロホルム）δ：1.70（2H，
ｍ），2.47（10H，bs），3.40（2H，ｍ），3.84
（3H，ｓ），3.90（3H，ｓ），4.23（1H，ｓ），
5.83（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz），6.63〜7.53（16H，
ｍ） 実施例 15 アルゴン雰囲気下、Ｎ―エトキシカルボニル―
N′―（２―フタリルアミノエチル）ピペラジン
331mg（1mmol）のエタノール溶液に80％ヒドラ
ジン・ヒドレート水溶液125mg（2mmol）を加え
２時間、加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し得
られた残渣にジメチルホルムアミド５mlを加えこ
の液にＮ―｛５―３，４―ジメトキシフエニル）
―２，４―ペンタジエノイル｝―２―チオチアゾ
リン335mg（1mmol）のジメチルホルムアミド
（５ml）溶液を加え、室温にて４時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
―メタノール（50：１）溶出画分より、Ｎ―エト
キシカルボニル―N′―〔｛５―（３，４―ジメト
キシフエニル）―２，４―ペンタジエノイル｝ア
ミノエチル〕ピペリジン238mg（0.57mmol）を得
た。 該アミド化合物209mg（0.50mmol）をエタノー
ル５mlに溶解し、水２mlおよび水酸化カリウム
344mg（6mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、23
時間加熱還流した。反応液に水を加え、ｎ―ブタ
ノールで抽出し、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をセフアデツクスLH―20カラムクロマトグ
ラフイーに付し、メタノール溶出画分よりＮ―
〔｛５―（３，４―ジメトキシフエニル）―２，４
―ペンタジエノイル｝アミノエチル〕ピペラジン
145mg（0.42mmol）を得た。 該アミド化合物138mg（0.40mmol）のジクロロ
エタン（５ml）溶液にアルゴン雰囲気下、アント
ラニル酸55mg（0.40mmol）、Ｎ，N′―ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド82mg（0.40mmol）、ジメ
チルアミノピリジン10mg（0.08mmol）を加え、
室温にて17時間反応させた。生成した沈澱を濾過
し、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルルム―メタノー
ル（19：１）溶出画分よりＮ―（ｏ―アミノベン
ゾイル）―N′―〔｛５―（３，４―ジメトキシフ
エニル）―２，４―ペンタジエノイル｝アミノエ
チル〕ピペラジン176mg（0.38mmol）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（）の構
造を支持する。 IR νKBr naxcm-1：1660，1620，1590 試験例 ５―リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ―815を
イーグル（Eagle）の基本培地（ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製）を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10.000rpmで遠心分離
し、上清を５―リポキシゲナーゼ酵素液とする。
放射性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を
20μl、インドメタシン（２×10-8モル）および試
験するアミド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、こ
れにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液0.45ml、
8mMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1mlを加え、
37℃で５分間反応させる。氷冷後IN―HCl（塩
酸）60μlを加え、酢酸エチルエステル８mlで抽出
する。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシリカ
ゲル薄層プレート（Merck 60F254）にスポツト
し展開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄層クロ
マトスキヤナー（Dunnschicht―Scanner
LB2723、ベルスオルド（Berthold）社製）で検
出される５―リポキシゲナーゼ生成物である５―
HETE（５（ｓ）―ヒドロキシ―６，８，11，14
―エイコサテトラエン酸）、LTB4（ロイコトリエ
ンB4）に相当する部分を集め、液体シンチレー
シヨンカウンターで放射能を測定することによつ
て行う。前記５―リポキシゲナーゼ生成物の産生
量の減少により５―リポキシゲナーゼの作用阻害
活性が確認される。試験の結果、下記の表に示
す如く著明な５―リポキシゲナーゼ作用阻害活性
を見い出した。また、表に示さない本発明に係
るアミド誘導体についても同様な５―リポキシゲ
ナーゼ作用阻害活性を有することが確認された。
【表】
【表】
【表】
尚、表中50％阻害濃度若しくは30％阻害濃度と
はアミド誘導体を導入しない場合の５―HETE
及びLTB4の産生量を100％とした場合、該アミ
ド誘導体の導入により前記５―リポキシゲナーゼ
生成物の産生量を50％若しくは30％まで抑制する
為に要したアミド誘導体濃度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを有効成分として含有する５―リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤が提供される。 本発明の上記化合物は、５―リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５―リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５―リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4，LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
はアミド誘導体を導入しない場合の５―HETE
及びLTB4の産生量を100％とした場合、該アミ
ド誘導体の導入により前記５―リポキシゲナーゼ
生成物の産生量を50％若しくは30％まで抑制する
為に要したアミド誘導体濃度を意味する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを有効成分として含有する５―リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤が提供される。 本発明の上記化合物は、５―リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５―リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５―リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4，LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５―リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わ
し、R2は水素原子またはメチル基を表わす。但
し、R1が水素原子の場合はR2も水素原子である。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｎは
２，３または４である） なる基（）、 （式中、Ｒがトルオイル基、または５―（３，
４―ジヒドロキシフエニル）―ペンタジエノイル
基を示す） なる基（）および （式中、ｎは２，３または４である） なる基（）および なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体。 ２ 一般式（） 〔式中、R1は水素原子またはメチル基を表わ
し、R2は水素原子またはメチル基を表わす。但
しR1が水素原子の場合はR2も水素原子である。
ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１ま
たは２の整数である。Ｙは （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示す） なる基（）、 （式中、Ｒは低級アルキル基を表わし、ｎは
２，３または４である） なる基（）、 （式中、Ｒがトルオイル基または５―（３，４
―ジヒドロキシフエニル）―ペンタジエノイル基
を示す） なる基（）および （式中、ｎは２，３または４である） なる基（）および なる基（）から選ばれる基を表わす〕で示され
るアミド誘導体を有効成分として含有する５―リ
ポキシゲナーゼ作用阻害剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141175A JPS6122056A (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
| US06/719,131 US4673684A (en) | 1984-04-04 | 1985-04-02 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| EP90112056A EP0399569B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
| DE8585104034T DE3584846D1 (de) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amid-derivate und 5-lipoxygenase-inhibitoren die diese als wirksame substanz enthalten. |
| EP85104034A EP0157420B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59141175A JPS6122056A (ja) | 1984-07-06 | 1984-07-06 | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6122056A JPS6122056A (ja) | 1986-01-30 |
| JPS6355510B2 true JPS6355510B2 (ja) | 1988-11-02 |
Family
ID=15285884
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59141175A Granted JPS6122056A (ja) | 1984-04-04 | 1984-07-06 | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6122056A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6160609A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Green Cross Corp:The | リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
| US5182284A (en) * | 1990-01-26 | 1993-01-26 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compounds, processes for preparation thereof and medical uses thereof |
| JP2523388Y2 (ja) * | 1993-10-28 | 1997-01-22 | 株式会社ワコール | 衣 類 |
-
1984
- 1984-07-06 JP JP59141175A patent/JPS6122056A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6122056A (ja) | 1986-01-30 |
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