JPH0473431B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
技術分野
本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含
有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるアミド誘
導体は酵素である5−リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC4(LTC4)、ロイコトリエン
D4(LTD4)と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラギドン酸から5−リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて5−リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から5−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス(Science)第220
巻、568ページ、1983年、ジ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス(The American Association
for the advancement of Science)社発行〕。 前述のようにアレルギー生の疾患であるアレル
ギー生喘息、アレルギー生鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の5−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類(LTC4、LTD4)が重要な因子と
して関与しているので、5−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有
する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式() 〔式中、(R)mは3,4−ジヒドロキシ基、3−メ
トキシ−4−ヒドロキシ基、3,4−ジメトキシ
基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、
3,5−ジメトキシ−4−トルオイルオキシ基ま
たは3,4,5−トリメトキシ基を表わす。nは
トランス配置の二重結合の数を表わし、1または
2の整数である。Yは一般式() (式中、nは3または4を示す。) で表わされる基および一般式() (式中、nは3または4を示す) で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるアミド誘導体である。 また、本発明は一般式() 〔式中、(R)mは3,4−ジヒドロキシ基、3−メ
トキシ−4−ヒドロキシ基、3,4−ジメトキシ
基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、
3,5−ジメトキシ−4−トルオイルオキシ基ま
たは3,4,5−トリメトキシ基を表わす。nは
トランス配置の二重結合の数を表わし、1または
2の整数である。Yは一般式() (式中nは3または4を示す) で表わされる基および一般式() (式中、nは3または4を示す) で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるアミド誘導体を含有する5−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。 尚、本発明において5−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤とは5−リポキシゲナーゼの作用を抑制す
る作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式()で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式()で示されるカ
ルボン酸誘導体、 (式中、(R)mは3,4−ジヒドロキシ基、3−メ
トキシ−4−ヒドロキシ基、3,4−ジメトキシ
基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、
3,5−ジメトキシ−4−トルオイルオキシ基ま
たは3,4,5−トリメトキシ基を表わす。nは
トランス配置の二重結合の数を表わし、1または
2の整数である。) または、例えばその反応生誘導体() (式中、(R)m、nの定義は式()の定義と同一
である)について縮合反応及び脱保護基反応を行
うことにより得られる。 本発明のアミド誘導体は5−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人1日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により1〜3回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
1つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 1 60%水素化ナトリウム0.8mg(20mmol)をn
−ヘキサンで数回洗い、ジメチルスルホキシド10
mlを加え、アルゴン雰囲気下、75℃で45分間反応
させた。この反応液を1,4−ジクロルブタン50
g(400mmol)、ジメチルスルホキシド20ml中に
少量ずつ加え、室温で1夜反応させた。反応液に
水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール(100:1)溶出画分
より、7−(4−クロロブチル)−テオフイリン
5.27g(19.5mmol)を得た。 ペピラジン1.7g(20mmol)を水20mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン20mlを加えた。こ
の溶液に、N−〔3−{3,4−ジ−(β−メトキ
シエトキシメトキシ)フエニル}−2−プロペノ
イル〕チアゾリジン−2−チオン914mg(2m
mol)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)を加
え、室温で1時間反応させた。反応液に2N−水
酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール(20:1)溶出画分よ
り、1−〔3−{3,4−ジ−(β−メトキシエト
キシメトキシ)フエニル}−2−プロペノイル〕
ピペラジンを650mg(1.5mmol)得た。 該ピペラジン化合物にトルエン5mlを加え、7
−(4−クロロブチル)−テオフイリン406mg(1.5
mmol)、トリエチルアミン5mlを加え、一夜加
熱還流した。反応後に酢酸エチルを加え水で洗浄
したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール(69:4)溶出画分より、7−〔4−〔4
−〔3−(3,4−ジ−(β−メトキシエトキシメ
トキシ)フエニル}−2−プロペノイル〕ピペラ
ジ−1−ニル〕ブチル〕テオフイリンを290mg
(0.44mmol)得た。 該アミド体290mg(0.44mmol)をメタノール
10mlに溶解したのち、p−トルエンスルホン酸・
一水和物190mg(1mmol)を加え、1時間、加
熱還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール(20:1)溶出画分より、7−
〔4−〔4−{3−(3,4−ジヒドロキシフエニ
ル)−2−プロペノイル}ピペラジ−1−ニル〕
ブチル〕テオフイリンを80mg(0.16mmol)得
た。このものの分光学的データは、下記式()
の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3300、1710、1660、1600 1H−NMR(重ピリジン)δ:1.2〜2.5(10H)、
3.40(3H、s)、3.53(3H、s)、3.67(4H)、
4.30(2H、t、J=7Hz)、6.8〜8.0(5H)、
7.95(1H、s) 実施例 2 N−(3−ブロムプロピル)−フタルイミド5.36
g(20mmol)および4−ハイドロキシピペリジ
ン4.04g(40mmol)をベンゼン10ml中で1時
間、加熱還流した。反応液に水を加え、n−ブタ
ノールで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール(20:1)
溶出画分より、1−(3−フタロイルアミノプロ
ピル)−4−ヒドロキシピペリジン3.18g(11.7
mmol)を得た。 該ピペリジン化合物3.18g(11.7mmol)をベ
ンズヒドリルクロリド5.06g(25mmol)とトル
エン10ml中で炭酸カリウム3.45g(25mmol)の
存在下、一夜、加熱還流した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノー
ル(50:1)溶出画分より、1−(3−フタロイ
ルアミノプロピル)−4−ベンズヒドロキシピペ
リジン3.14mg(6.92mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペリジン化合物500mg
(1.10mmol)をエタノール10mlに溶解し、80%
ヒドラジン・ヒドレート138mg(2.20mmol)を
加え、2時間30分、加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣に、N,N−ジメチルホル
ムアミド10mlを加えた。この溶液に、N−〔3−
〔3,4−ジ(β−メトキシエトキシメトキシ)
フエニル〕−2−プロペノイル〕チアゾリジン−
2−チオン503mg(1.10mmol)のN,N−ジメ
チルホルムアミド溶液(10ml)を加え、室温で15
時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム:メタノール(50:1)溶出画
分より、1−〔3−〔3−〔3,4−ジ(β−メト
キシエトキシメトキシ)フエニル〕−2−プロペ
ノイル〕アミノプロピル〕−4−ベンズヒドロキ
シピペリジン559mg(0.84mmol)を得た。 該アミド体559mg(0.84mmol)をメタノール
12mlに溶解し、p−トルエンスルフオン酸・一水
和物191mg(1.01mmol)を加え、20分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム:メ
タノール(100:9)溶出画分より、1−〔3−
〔3−〔3,4−ジハイドロキシフエニル)−2−
プロペノイル〕アミノプロピル〕−4−ベンズヒ
ドロキシピペリジン323mg(0.66mmol)を得た。
このものの分光学的データは下記式()の構造
を支持する。 IRνcm-1 max(CHCl3):3630、3300、1660、1600 1H−NMR(CD3OD)δ:1.5〜3.6(15H、m)、
5.51(1H、s)、6.32(1H、d、J=15Hz)、
6.6〜7.7(14H、m) 実施例 3 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム1.06g
(60%、26.4mmol)を乾燥ヘキサンで洗浄し、
ジメチルスルフオキサイド14mlに溶解した。75℃
で、40分間撹拌したのち室温まで放冷した。テオ
フイリン3.96g(22mmol)をジメチルスルフオ
キサイド10mlに懸濁し加え、30分間撹拌した。
1,3−ジクロロプロパン50g(440mmol)を
ジメチルスルフオキサイド20mlに溶解し、滴下ロ
ートで15分かけて滴下した。室温で15時間撹拌の
のち、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム留出画分より得た残渣4.5
gをメタノールより再結晶し、7−〔1−(3−ク
ロロ)プロピル〕テオフイリン2.89g(11.24m
mol)を得た。 ピペラジン2.15g(25mmol)を水50mlに溶解
し、テトラヒドロフラン25ml加えた。N−〔3−
〔3−メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメト
キシ)フエニル〕−2−プロペノイル〕チアゾリ
ジン−2−チオン959mg(2.5mmol)をテトラヒ
ドロフラン25mlに溶解し、滴下ロートで加えた。
室温で30分間撹拌したのち、2N水酸化ナトリウ
ム水溶液50mlを加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム:メタノール(100:9)
溶出画分より、1−〔3−〔3−メトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル〕−2
−プロペノイル〕ピペラジン777mg(2.22mmol)
を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体777mg
(2.22mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド
8ml、ジイソプロピルエチルアミン4ml溶液に溶
解した。7−〔1−(3−クロロ)プロピル〕テオ
フイリン570mg(2.22mmol)を加え26時間30分、
100℃で撹拌した。室温まで放冷し、水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣1.2g
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム:メタノール(50:1)溶出画分よ
り、7−〔3−〔4−〔3−〔3−メトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル〕−2
−プロペノイル〕ピペラジ−1−ニル〕−1−プ
ロピル〕テオフイリン457mg(0.80mmol)を得
た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体457
mg(0.80mmol)をメタノール5mlに溶解し、パ
ラ−トルエンスルフオン酸・1水和物380mg
(2.00mmol)を加え、3時間加熱還流した。室
温まで放冷したのち、飽和の炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣450mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム:メタノール(20:1)
溶出画分より、7−〔3−〔4−〔3−(3−メトキ
シ−4−ハイドロキシフエニル)−2−プロペノ
イル〕ピペラジ−1−ニル〕−1−プロピル〕テ
オフイリン333mg(0.69mmol)を得た。このも
のの分光学的データは下記式()の構造を支持
する。 IR:νcm-1 max(クロロホルム):3550、1710、
1660、1600 1H−NMR(重クロロホルム)δ:1.8〜2.8
(8H)、3.2〜4.0(4H)、3.42(3H、s)、3,
61(3H、s)、3.92(3H、s)、4.40(2H、t、
J=6)、6.67(1H、d、J=16)、6.7〜7.3
(3H)、7.58(1H、s)7.60(1H、d、J=
16) 実施例 4 アルゴン雰囲気下、4−ヒドロキシピペリジン
7.34g(72.6mmol)とN−(4−ブロモブチル)
フタルイミド10.3g(36.5mmol)のベンゼン150
ml溶液を8時間還流させた。冷却後、反応液に水
を加え酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム−メタノー
ル(20:1)溶出画分より、1−(4−フタロイ
ルアミノブチル)−4−ヒドロキシピペリジン
7.91g(26.2mmol)を得た。 該アルコール化合物7.91g(26.2mmol)にベ
ンズヒドリルクロリド10.0ml(56.3mmol)、炭酸
カリウム4.36g(31.6mmol)を加え、135℃にて
4時間反応させた。冷却後、クロロホルム−メタ
ノール(2:1)の30ml溶液を反応液に加え、そ
の混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム溶出画分により、1−(4−
フタロイルアミノブチル)−4−(ベンズヒドロキ
シピペリジン8.56g(18.3mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペリジン化合物356mg
(0.760mmol)のエタノール(7ml)溶液に、ヒ
ドラジン・ヒドレート72mg(1.15mmol)を加え
1時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得られる
残渣に乾燥ジメチルホルムアミド3mlを加えた。
さらにN−〔3−〔3−メトキシ−4−(β−メト
キシエトキシメトキシ)フエニル〕−2−プロペ
ノイル〕チアゾリジン−2−チオン507mg(1.32
mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)溶
液を加え室温にて4時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
(50:1)溶出画分より1−〔4−〔3−〔3−メト
キシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フ
エニル〕−2−プロペノイル〕アミノブチル〕−4
−ベンズヒドロキシピペリジン382mg(0.634m
mol)を得た。 該アミド化合物382mg(0.634mmol)のメタノ
ール(8ml)溶液にp−トルエンスルホン酸・一
水和物125mg(0.657mmol)を加え30分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール(20:1)溶出画分より、1−
〔4−〔3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフエ
ニル)−2−プロペノイル〕アミノブチル〕−4−
ベンズヒドロキシピペリジン206mg(0.400m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記
式の構造()を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3350、1660、1600 1H−NMR(重クロロホルム)δ:1.37〜3.55
(17H、m)、3.72(3H、s)、5.43(1H、s)、
6.17(1H、d、J=16Hz)、6.62〜7.57(14H、
m) 実施例 5 ピペラジン1.12g(13mmol)を水25mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン12mlを加えた。こ
の溶液に、N−〔3−{3,5−ジメトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−2
−プロペノイル〕チアゾリジン−2−チオン538
mg(1.3mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20
ml)を加え、室温で1時間反応させた。反応液に
2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール(20:1)溶
出画分より1−〔3−{3,5−ジメトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−2
−プロペノイル〕ピペラジンを421mg(1.1m
mol)を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン2mlを加え、7
−(4−クロロブチル)−テオフイリン300mg(1.1
mmol)、トルエチルアミン1mlを加え、一夜、
加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水で
洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール(96:4)溶出画分より7−〔4−
〔4−〔3−{3,5−ジメトキシ−4−(β−メト
キシエトキシメトキシ)フエニル}−2−プロペ
ノイル〕ピペラジ−1−ニル〕ブチル〕テオフイ
リン324mg(0.53mmolを得た。 該アミド体324mg(0.53mmol)をメタノール
10mlに溶解したのち、p−トルエンスルホン酸・
一水和物380mg(2mmol)を加え、1時間加熱
還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を
加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール(20:1)溶出画分より7−
〔4−{3−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−プロペノイル}ピペラジ−1
−ニル〕ブチル〕テオフイリン245mg(0.46m
mol)を得た。このものの分光学的データは、下
記式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3400、1710、1660、1605 1H−NMR(重メタノール)δ:1.3〜2.6
(10H)、3.30(3H、s)、3.46(3H、s)、3.68
(4H)、3.85(6H、s)、4.27(2H、t、J=
6Hz)、6.82(2H、s)、6.85(1H、d、J=
15Hz)、7.42(1H、d、J=15Hz)、7.82(1H、
s) 実施例 6 アルゴン雰囲気下、1−(3−フタロイルアミ
ノプロピル)−4−ベンズヒドロキシピペリジン
454mg(1mmol)をエタノール10mlに溶解し、
80%ヒドラジン・ヒドレート125mg(2mmol)
を加え、1時間加熱還流した。反応後を減圧濃縮
し、得られた残渣にテトラヒドロフラン10mlを加
えた。この溶液に、N−〔3−{3,4−ジメトキ
シ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フエ
ニル}−2−プロペノイル〕チアゾリジン−2−
チオン413mg(1mmol)のテトラヒドロフラン
溶液(10ml)を加え、室温で2時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール(50:1)溶出画分より、1−〔3
−〔3−{3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキ
シエトキシメトキシ)フエニル}−2−プロペノ
イル〕アミノプロピル〕−4−ベンズヒドロキシ
ピペリジン400mg(0.65mmol)を得た。 該アミド体400mg(0.65mmol)をメタノール
10mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸・一水和
物133mg(0.7mmol)を加え、20分間加熱還流し
た。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール(20:1)溶出画分よ
り、1−〔3−{3−(3,5−ジメトキシ−4−
ヒドロキシフエニル)−2−プロペノイル}アミ
ノプロピル〕−4−ベンズヒドロキシピペリジン
320mg(0.60mmol)を得た。このものの分光学
的データは下記式(XI)の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3300、1660、1620 1H−NMR(CDCl3)δ:1.5〜3.7(15H、m)、
3.73(6H、s)、5.47(1H、s)、6.22(1H、
d、J=16Hz)、6.67(2H、s)、7.25(10H)、
7.43(1H、d、J=16Hz) 実施例 7 ピペラジン2.46g(28.6mmol)を水50mlに溶
解し、テトラヒドロフラン25mlを加えた。N−
〔3−(3,4,5−トリメトキシフエニル)−2
−プロペノイル〕チアゾリジン−2−チオン970
mg(2.86mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶
解し、滴下ロートを用いて加えた。室温で30分間
撹拌したのち、2N水酸化ナトリウム水溶液50ml
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム:メタノール(100:9)溶出画分よ
り、1−〔3−(3,4,5−トリメトキシフエニ
ル)−2−プロペノイル〕ピペラジン727mg(2.37
mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体727mg
(2.37mmol)をとり、トルエン5ml、トリエチ
ルアミン3.3ml(23.7mmol)溶液に溶解した。7
−〔1−(3−クロロ)プロピル〕テオフイリン
608mg(23.7mmol)を加え、13時間100℃で撹拌
した。室温まで放冷し、水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、減圧濃縮した。残渣1.2gを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム:メタノール(100:3)溶出画分より、7−
〔3−〔4−〔3−(3,4,5−トリメトキシフエ
ニル)−2−プロペノイル〕ピペラジ−1−ニル〕
−1−プロピル〕テオフイリン560mg(1.06m
mol)を得た。このものの分光学的データは、下
記式の構造(XII)を支持する。 IRνcm-1 max(CHCl3):1710、1660、1590 1H−NMR(重クロロホルム)δ:1.8〜2.7
(8H)、3.3〜4.0(4H)、3.46(3H、s)、3.64
(3H、s)、3.92(3H、s)、3.95(6H、s)、
4.44(2H、t、J=6)、6.78(2H、s)、
6.80(1H、d、J=16)、7.62(1H、d、J=
16)、7.64(1H、s) 実施例 8 ピペラジン1.72g(20mmol)を水50mlに溶解
し、テトラヒドロフラン25mlを加えた。N−〔5
−〔3,4−ジ(β−メトキシエトキシメトキシ)
フエニル〕−2,4−ペンタジエノイル〕チアゾ
リジン−2−チオン967mg(2.00mmol)をテト
ラヒドロフラン25mlに溶解し、滴下ロートで加え
た。室温で30分間撹拌したのち、2N水酸化ナト
リウム水溶液50mlを加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム:メタノール
(100:9)溶出画分より、1−〔5−〔3,4−ジ
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル〕−
2,4−ペンタジエノイル〕ピペラジン599mg
(1.33mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体599mg
(1.33mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミ
ド6ml、ジイソプロピルエチルアミン2.3ml溶液
に溶解した。7−〔1−(3−クロロ)プロピル〕
テオフイリン342mg(1.33mmol)を加え、22時
間、100℃で撹拌した。室温まで放冷し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣
880mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム:メタノール(50:1)溶出
画分より、7−〔3−〔4−〔5−〔3,4−ジ(β
−メトキシエトキシメトキシ)フエニル〕−2,
4−ペンタジエノイル〕ピペラジ−1−ニル〕−
1−プロピル〕テオフイリン220mg(0.33mmol)
を得た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体220
mg(0.33mmol)をメタノール6mlに溶解し、p
−トルエンスルフオン酸・1水和物156mg(0.82
mmol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで
放冷したのち、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
250mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム:メタノール(20:1)溶出
画分より、7−〔3−〔4−〔5−(3,4−ジハイ
ドロキシフエニル)−2,4−ペンタジエノイル〕
ピペラジ−1−ニル〕−1−プロピル〕テオフイ
リン49mg(0.10mmol)を得た。このものの分光
学的データは、下記式()の構造を支持す
る。 IRνcm-1 max(KBr):3350、1710、1660、1600 1H−NMR(重ジメチルスルフオキサイド)
δ:1.6〜2.6(8H)、3.0〜3.8(4H)、3.23(3H、
s)、3.47(3H、s)4.28(2H、t、J=6)、
6.3〜7.3(7H)、8.00(1H、s) 実施例 9 アルゴン雰囲気下、1−(4−フタロイルアミ
ノブチル)−4−ベンズヒドロキシピペリジン367
mg(0.783mmol)のエタノール(10ml)溶液に、
ヒドラジン・ヒドレート75mg(1.20mmol)を加
え、2時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣に乾燥ジメチルホルムアミド3mlを加え
た。さらにN−〔5−〔3,4−ビス(β−メトキ
シエトキシメトキシ)フエニル〕−2,4−ペン
タジエノイル〕チアゾリジン−2−チオン751mg
(1.55mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(6
ml)溶液を加え、室温にて2時間反応させた。反
応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール(50:1)溶出画分より、1−〔4−〔5
−〔3,4−ビス(β−メトキシエトキシメトキ
シ)フエニル〕−2,4−ペンタジエノイル〕ア
ミノブチル〕−4−ベンズヒドロキシピペリジン
391mg(0.556mmol)を得た。 該アミド化合物391mg(0.556mmol)のメタノ
ール(10ml)溶液にp−トルエンスルホン酸・一
水和物107mg(0.563mmol)を加え1時間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール(10:1)溶出画分より、1−
〔4−〔5−(3,4−ジヒドロキシフエニル)−
2,4−ペンタジエノイル〕アミノブチル〕−4
−ベンズヒドロキシピペリジン149mg(0.270m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記
式の構造()を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3300、1650、1590 1H−NMR(重クロロホルム)δ:1.30〜3.53
(17H、m)、5.47(1H、s)、5.97(1H、d、
J=14Hz)、6.53〜7.40(16H、m) 実施例 10 ピペラジン1.7g(20mmol)を水20mlを溶解
したのち、テトラヒドロフラン20mlを加えた。こ
の溶液に、N−〔5−{3−メトキシ−4−(β−
メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−2,4
−ペンタジエノイル〕チアゾリジン−2−チオン
820mg(2mmol)のテトラヒドロフラン溶液
(10ml)を加え、室温で1時間反応させた。反応
液に2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール(20:
1)溶出画分より1−〔5−{3−メトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−
2,4−ペンタジエノイル〕ピペラジン576mg
(1.5mmol)を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン5mlを加え、7
−(4−クロロブチル)−テオフイリン405mg(1.5
mmol)、トリエチルアミン5mlを加え、一夜、
加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水で
洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール(96:4)溶出画分より7−〔4−
〔4−〔5−{3−メトキシ−4−(β−メトキシエ
トキシメトキシ)フエニル}−2,4−ペンタジ
エノイル〕ピペラジ−1−ニル〕ブチル〕テオフ
イリン490mg(0.8mmol)を得た。 該アミド体490mg(0.8mmol)をメタノール10
mlに溶解したのち、p−トルエンスルホン酸・一
水和物380mg(2mmol)を加え、1時間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加
え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出した。
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール(20:1)溶出画分より7−〔4−
〔4−{5−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフエ
ニル)−2,4−ペンタジエノイル}ピペラジ−
1−ニル〕ブチル〕テオフイリン245mgを(0.47
mmol)得た。このものの分光学的データは、下
記式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3400、1705、1660、1580 1H−NMR(重メタノール)δ:1.3〜2.7
(10H)、3.32(3H、s)、3.48(3H、s)、3.63
(4H)、3.83(3H、s)、4.28(2H、t、J=
7Hz)、6.46(1H、d、J=16Hz)、6.6〜7.5
(6H)、7.82(1H、s) 実施例 11 アルゴン雰囲気下、1−(3−フタロイルアミ
ノプロピル)−4−ベンズヒドロキシピペリジン
500mg(1.10mmol)をエタノール10mlに溶解し、
80%ヒドラジン・ヒドレート138mg(2.20mmol)
を加え、2時間30分、加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣に、N,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlを加えた。この溶液に、N−〔5
−〔3−メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメ
トキシ)フエニル〕−2,4−ペンタジエノイル〕
チアゾリジン−2−チオン450mg(1.10mmol)
のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)を
加え、室温で15時間反応させた。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム:メタノール
(50:1)溶出画分より、1−〔3−〔5−〔3−メ
トキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)
フエニル〕−2,4−ペンタジエノイル〕アミノ
プロピル〕−4−ベンズヒドロキシピペリジン484
mg(0.79mmol)を得た。 該アミド体484mg(0.79mmol)をメタノール
12mlに溶解し、p−トルエンスルフオン酸・一水
和物180mg(0.95mmol)を加え、30分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム:メ
タノール(20:1)溶出画分より、1−〔3−〔5
−〔3−メトキシ−4−ハイドロキシフエニル)−
2,4−ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕−
4−ベンズヒドロキシピペリジン408mg(0.77m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記
式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3300、1650、1590 1H−NMR(CDCl3)δ:1.5〜3.7(15H、m)、
3.86(3H、s)、5.51(1H、s)、5.82(1H、
d、J=15Hz)、6.5〜7.6(17H、m) 実施例 12 ピペラジン0.86g(10mmol)を水10mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン10mlを加えた。こ
の溶液に、N−〔5−{3,5−ジメトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−
2,4−ペンタジエノイル〕チアゾリジン−2−
チオン440mg(1mmol)のテトラヒドロフラン
溶液(5ml)を加え、室温で1時間反応させた。
反応液に2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
(20:1)溶出画分より、1−〔5−{3,5−ジ
メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)
フエニル}−2,4−ペンタジエノイル〕ピペラ
ジン190mg(0.46mmol)を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン2mlを加え、7
−(4−クロロブチル)−テオフイリン130mg
(0.48mmol)、トリエチルアミン1mlを加え、一
夜加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水
で洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール(96:4)溶出画分より7−〔4
−〔4−〔5−{3,5−ジメトキシ−4−(β−メ
トキシエトキシメトキシ)フエニル}−2,4−
ペンタジエノイル〕ピペラジ−1−ニル〕ブチ
ル〕テオフイリンを136mg(0.21mmol)を得た。 該アミド体136mg(0.21mmol)をメタノール
10mlに溶解したのち、p−トルエンスルホン酸・
一水和物190mg(1mmol)を加え、1時間、加
熱還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール(20:1)溶出画分より7−
〔4−〔4−{5−{3,5−ジメトキシ−4−ヒド
ロキシフエニル)−2,4−ペンタジエノイル〕
ピペラジ−1−ニル〕ブチル〕テオフイリンを70
mg(0.12mmol)を得た。このものの分光学的デ
ータは、下記式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3400、1710、1660、1580 1H−NMR(重メタノール)δ:1.2〜2.6
(10H)、3.33(3H、s)、3.45(3H、s)、3,
62(4H)、3.83(6H、s)、4.25(2H、t、J
=6Hz)、6.3〜7.5(3H)、6.70(2H、s)、
7.73(1H、s) 実施例 13 アルゴン雰囲気下、1−(4−フタロイルアミ
ノブチル)−4−ベンズヒドロキシピペリジン500
mg(1.07mmol)をエタノール10mlに溶解し、80
%ヒドラジン・ヒドレート134mg(2.14mmol)
を加え、3時間、加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣に、N,N−ジメチルホルム
アミド10mlを加えた。この溶液に、N−〔5−
〔3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキ
シメトキシ)フエニル〕−2,4−ペンタジエノ
イル〕チアゾリジン−2−チオン470mg(1.07m
mol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10
ml)を加え、室温で15時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム:メタノ
ール(50:1)溶出画分より、1−〔4−〔5−
〔3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキ
シメトキシ)フエニル〕−2,4−ペンタジエノ
イル〕アミノブチル〕−4−ベンズヒドロキシピ
ペリジン464mg(0.70mmol)を得た。 該アミド体464mg(0.70mmol)をメタノール
12mlに溶解し、p−トルエンスルフオン酸・一水
和物160mg(0.84mmol)を加え、20分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム:メタノ
ール(20:1)溶出画分より1−〔4−〔5−(3,
5−ジメトキシ−4−ハイドロキシフエニル)−
2,4−ペンタジエノイル〕アミノブチル〕−4
−ベンズヒドロキシピペリジン298mg(0.52m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記
式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(CHCl3):3630、3540、3450、1660、
1620 1H−NMR(CD3OD)δ:1.3〜3.5(17H、m)、
3.80(6H、s)、4.30(1H、s)、5.95(1H、
d、J=15Hz)、6.5〜7.6(16H、m) 実施例 14 ピペラジン4.31g(50mmol)を水75mlに溶解
し、テトラヒドロフラン50ml加えた。N−〔5−
(3,4,5−トリメトキシフエニル)−2,4−
ペンタジエノイル〕チアゾリジン−2−チオン
1.83g(5mmol)をテトラヒドロフラン25mlに
溶解し、滴下ロートを用いて加えた。室温で30分
間撹拌したのち、2N水酸化ナトリウム水溶液60
mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム:メタノール(100:9)溶出画分
より、1−〔5−(3,4,5−トリメトキシフエ
ニル)−2,4−ペンタジエノイル〕ピペラジン
900mg(2.71mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体900mg
(2.71mmol)を、トルエン5ml、トリエチルア
ミン3.8ml(27.1mmol)溶液に溶解した。7−
〔1−(3−クロロ)プロピル〕テオフイリン695
mg(2.71mmol)を加え、19時間30分、100℃で
撹拌した。室温まで放冷し、水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣1.7gを、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム:メタノール(50:1)溶出画分より、
7−〔3−〔4−〔5−(3,4,5−トリメトキシ
フエニル)−2,4−ペンタジエノイル〕ピペラ
ジ−1−ニル〕−1−プロピル〕テオフイリン309
mg(0.56mmol)を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(CHCl3):1710、1660、1585 1H−NMR(重クロロホルム)ε:1.8〜2.7
(8H)、3.2〜4.1(4H)、3.38(3H、s)、3.56
(3H、s)、3.83(3H、s)、3.86(6H、s)、
4.34(2H、t、J=6Hz)、6.3〜7.5(5H)、
6.40(1H、d、J=16Hz)、7.42(1H、s) 試験例 5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株P−815を
イーグル(Eagle)の基本培地〔ギブコラボラト
リーズ(Gibco Laboratories)社製〕を90%含
む培養液中に5×104個/mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度2×
107個/mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を5−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸(10μキユリー/ml)を20μ
、インドメタシン(2×10-8モル)および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、8mM CaCl2(塩化カルシウム)溶液
0.1mlを加え、37℃で5分間反応させる。氷冷後
INHCl(塩酸)60μを加え、酢酸エチルエステ
ル8mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃
縮液をシリカゲル薄層プレート(Merck60F254)
にスポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジ
オ薄層クロマトスキヤナー〔Dunnschicht−
ScannerLB2723、ベルスオルド(Berthold)
社製〕で検出される5−リポキシゲナーゼ生成物
である5−HETE(5−(S)−ヒドロキシ−6,
8,11,14−エイコサテトラエン酸)、LTB4(ロ
イコトリエンB4)に相当する部分を集め、液体
シンチレーシヨンカウンターで放射能を測定する
ことによつて行う。前記5−リポキシゲナーゼ生
成物の産生量の減少により5−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性が確認される。試験の結果、下記
の表に示す如く著名な5−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表に示さない
本発明に係るアミド誘導体についても同様な5−
リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確
認された。
有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるアミド誘
導体は酵素である5−リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC4(LTC4)、ロイコトリエン
D4(LTD4)と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラギドン酸から5−リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて5−リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から5−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス(Science)第220
巻、568ページ、1983年、ジ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジ アドバンスメント
オブ サイエンス(The American Association
for the advancement of Science)社発行〕。 前述のようにアレルギー生の疾患であるアレル
ギー生喘息、アレルギー生鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の5−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類(LTC4、LTD4)が重要な因子と
して関与しているので、5−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有
する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式() 〔式中、(R)mは3,4−ジヒドロキシ基、3−メ
トキシ−4−ヒドロキシ基、3,4−ジメトキシ
基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、
3,5−ジメトキシ−4−トルオイルオキシ基ま
たは3,4,5−トリメトキシ基を表わす。nは
トランス配置の二重結合の数を表わし、1または
2の整数である。Yは一般式() (式中、nは3または4を示す。) で表わされる基および一般式() (式中、nは3または4を示す) で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるアミド誘導体である。 また、本発明は一般式() 〔式中、(R)mは3,4−ジヒドロキシ基、3−メ
トキシ−4−ヒドロキシ基、3,4−ジメトキシ
基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、
3,5−ジメトキシ−4−トルオイルオキシ基ま
たは3,4,5−トリメトキシ基を表わす。nは
トランス配置の二重結合の数を表わし、1または
2の整数である。Yは一般式() (式中nは3または4を示す) で表わされる基および一般式() (式中、nは3または4を示す) で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるアミド誘導体を含有する5−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。 尚、本発明において5−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤とは5−リポキシゲナーゼの作用を抑制す
る作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式()で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式()で示されるカ
ルボン酸誘導体、 (式中、(R)mは3,4−ジヒドロキシ基、3−メ
トキシ−4−ヒドロキシ基、3,4−ジメトキシ
基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、
3,5−ジメトキシ−4−トルオイルオキシ基ま
たは3,4,5−トリメトキシ基を表わす。nは
トランス配置の二重結合の数を表わし、1または
2の整数である。) または、例えばその反応生誘導体() (式中、(R)m、nの定義は式()の定義と同一
である)について縮合反応及び脱保護基反応を行
うことにより得られる。 本発明のアミド誘導体は5−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人1日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により1〜3回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
1つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 1 60%水素化ナトリウム0.8mg(20mmol)をn
−ヘキサンで数回洗い、ジメチルスルホキシド10
mlを加え、アルゴン雰囲気下、75℃で45分間反応
させた。この反応液を1,4−ジクロルブタン50
g(400mmol)、ジメチルスルホキシド20ml中に
少量ずつ加え、室温で1夜反応させた。反応液に
水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール(100:1)溶出画分
より、7−(4−クロロブチル)−テオフイリン
5.27g(19.5mmol)を得た。 ペピラジン1.7g(20mmol)を水20mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン20mlを加えた。こ
の溶液に、N−〔3−{3,4−ジ−(β−メトキ
シエトキシメトキシ)フエニル}−2−プロペノ
イル〕チアゾリジン−2−チオン914mg(2m
mol)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)を加
え、室温で1時間反応させた。反応液に2N−水
酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽
出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール(20:1)溶出画分よ
り、1−〔3−{3,4−ジ−(β−メトキシエト
キシメトキシ)フエニル}−2−プロペノイル〕
ピペラジンを650mg(1.5mmol)得た。 該ピペラジン化合物にトルエン5mlを加え、7
−(4−クロロブチル)−テオフイリン406mg(1.5
mmol)、トリエチルアミン5mlを加え、一夜加
熱還流した。反応後に酢酸エチルを加え水で洗浄
したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール(69:4)溶出画分より、7−〔4−〔4
−〔3−(3,4−ジ−(β−メトキシエトキシメ
トキシ)フエニル}−2−プロペノイル〕ピペラ
ジ−1−ニル〕ブチル〕テオフイリンを290mg
(0.44mmol)得た。 該アミド体290mg(0.44mmol)をメタノール
10mlに溶解したのち、p−トルエンスルホン酸・
一水和物190mg(1mmol)を加え、1時間、加
熱還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール(20:1)溶出画分より、7−
〔4−〔4−{3−(3,4−ジヒドロキシフエニ
ル)−2−プロペノイル}ピペラジ−1−ニル〕
ブチル〕テオフイリンを80mg(0.16mmol)得
た。このものの分光学的データは、下記式()
の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3300、1710、1660、1600 1H−NMR(重ピリジン)δ:1.2〜2.5(10H)、
3.40(3H、s)、3.53(3H、s)、3.67(4H)、
4.30(2H、t、J=7Hz)、6.8〜8.0(5H)、
7.95(1H、s) 実施例 2 N−(3−ブロムプロピル)−フタルイミド5.36
g(20mmol)および4−ハイドロキシピペリジ
ン4.04g(40mmol)をベンゼン10ml中で1時
間、加熱還流した。反応液に水を加え、n−ブタ
ノールで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール(20:1)
溶出画分より、1−(3−フタロイルアミノプロ
ピル)−4−ヒドロキシピペリジン3.18g(11.7
mmol)を得た。 該ピペリジン化合物3.18g(11.7mmol)をベ
ンズヒドリルクロリド5.06g(25mmol)とトル
エン10ml中で炭酸カリウム3.45g(25mmol)の
存在下、一夜、加熱還流した。反応液に水を加
え、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノー
ル(50:1)溶出画分より、1−(3−フタロイ
ルアミノプロピル)−4−ベンズヒドロキシピペ
リジン3.14mg(6.92mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペリジン化合物500mg
(1.10mmol)をエタノール10mlに溶解し、80%
ヒドラジン・ヒドレート138mg(2.20mmol)を
加え、2時間30分、加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、得られた残渣に、N,N−ジメチルホル
ムアミド10mlを加えた。この溶液に、N−〔3−
〔3,4−ジ(β−メトキシエトキシメトキシ)
フエニル〕−2−プロペノイル〕チアゾリジン−
2−チオン503mg(1.10mmol)のN,N−ジメ
チルホルムアミド溶液(10ml)を加え、室温で15
時間反応させた。反応液を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、クロロホルム:メタノール(50:1)溶出画
分より、1−〔3−〔3−〔3,4−ジ(β−メト
キシエトキシメトキシ)フエニル〕−2−プロペ
ノイル〕アミノプロピル〕−4−ベンズヒドロキ
シピペリジン559mg(0.84mmol)を得た。 該アミド体559mg(0.84mmol)をメタノール
12mlに溶解し、p−トルエンスルフオン酸・一水
和物191mg(1.01mmol)を加え、20分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム:メ
タノール(100:9)溶出画分より、1−〔3−
〔3−〔3,4−ジハイドロキシフエニル)−2−
プロペノイル〕アミノプロピル〕−4−ベンズヒ
ドロキシピペリジン323mg(0.66mmol)を得た。
このものの分光学的データは下記式()の構造
を支持する。 IRνcm-1 max(CHCl3):3630、3300、1660、1600 1H−NMR(CD3OD)δ:1.5〜3.6(15H、m)、
5.51(1H、s)、6.32(1H、d、J=15Hz)、
6.6〜7.7(14H、m) 実施例 3 アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム1.06g
(60%、26.4mmol)を乾燥ヘキサンで洗浄し、
ジメチルスルフオキサイド14mlに溶解した。75℃
で、40分間撹拌したのち室温まで放冷した。テオ
フイリン3.96g(22mmol)をジメチルスルフオ
キサイド10mlに懸濁し加え、30分間撹拌した。
1,3−ジクロロプロパン50g(440mmol)を
ジメチルスルフオキサイド20mlに溶解し、滴下ロ
ートで15分かけて滴下した。室温で15時間撹拌の
のち、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム留出画分より得た残渣4.5
gをメタノールより再結晶し、7−〔1−(3−ク
ロロ)プロピル〕テオフイリン2.89g(11.24m
mol)を得た。 ピペラジン2.15g(25mmol)を水50mlに溶解
し、テトラヒドロフラン25ml加えた。N−〔3−
〔3−メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメト
キシ)フエニル〕−2−プロペノイル〕チアゾリ
ジン−2−チオン959mg(2.5mmol)をテトラヒ
ドロフラン25mlに溶解し、滴下ロートで加えた。
室温で30分間撹拌したのち、2N水酸化ナトリウ
ム水溶液50mlを加え、クロロホルムで抽出した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム:メタノール(100:9)
溶出画分より、1−〔3−〔3−メトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル〕−2
−プロペノイル〕ピペラジン777mg(2.22mmol)
を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体777mg
(2.22mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド
8ml、ジイソプロピルエチルアミン4ml溶液に溶
解した。7−〔1−(3−クロロ)プロピル〕テオ
フイリン570mg(2.22mmol)を加え26時間30分、
100℃で撹拌した。室温まで放冷し、水を加え、
酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣1.2g
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム:メタノール(50:1)溶出画分よ
り、7−〔3−〔4−〔3−〔3−メトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル〕−2
−プロペノイル〕ピペラジ−1−ニル〕−1−プ
ロピル〕テオフイリン457mg(0.80mmol)を得
た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体457
mg(0.80mmol)をメタノール5mlに溶解し、パ
ラ−トルエンスルフオン酸・1水和物380mg
(2.00mmol)を加え、3時間加熱還流した。室
温まで放冷したのち、飽和の炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。
残渣450mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム:メタノール(20:1)
溶出画分より、7−〔3−〔4−〔3−(3−メトキ
シ−4−ハイドロキシフエニル)−2−プロペノ
イル〕ピペラジ−1−ニル〕−1−プロピル〕テ
オフイリン333mg(0.69mmol)を得た。このも
のの分光学的データは下記式()の構造を支持
する。 IR:νcm-1 max(クロロホルム):3550、1710、
1660、1600 1H−NMR(重クロロホルム)δ:1.8〜2.8
(8H)、3.2〜4.0(4H)、3.42(3H、s)、3,
61(3H、s)、3.92(3H、s)、4.40(2H、t、
J=6)、6.67(1H、d、J=16)、6.7〜7.3
(3H)、7.58(1H、s)7.60(1H、d、J=
16) 実施例 4 アルゴン雰囲気下、4−ヒドロキシピペリジン
7.34g(72.6mmol)とN−(4−ブロモブチル)
フタルイミド10.3g(36.5mmol)のベンゼン150
ml溶液を8時間還流させた。冷却後、反応液に水
を加え酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム−メタノー
ル(20:1)溶出画分より、1−(4−フタロイ
ルアミノブチル)−4−ヒドロキシピペリジン
7.91g(26.2mmol)を得た。 該アルコール化合物7.91g(26.2mmol)にベ
ンズヒドリルクロリド10.0ml(56.3mmol)、炭酸
カリウム4.36g(31.6mmol)を加え、135℃にて
4時間反応させた。冷却後、クロロホルム−メタ
ノール(2:1)の30ml溶液を反応液に加え、そ
の混合液をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム溶出画分により、1−(4−
フタロイルアミノブチル)−4−(ベンズヒドロキ
シピペリジン8.56g(18.3mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペリジン化合物356mg
(0.760mmol)のエタノール(7ml)溶液に、ヒ
ドラジン・ヒドレート72mg(1.15mmol)を加え
1時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得られる
残渣に乾燥ジメチルホルムアミド3mlを加えた。
さらにN−〔3−〔3−メトキシ−4−(β−メト
キシエトキシメトキシ)フエニル〕−2−プロペ
ノイル〕チアゾリジン−2−チオン507mg(1.32
mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(5ml)溶
液を加え室温にて4時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
(50:1)溶出画分より1−〔4−〔3−〔3−メト
キシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フ
エニル〕−2−プロペノイル〕アミノブチル〕−4
−ベンズヒドロキシピペリジン382mg(0.634m
mol)を得た。 該アミド化合物382mg(0.634mmol)のメタノ
ール(8ml)溶液にp−トルエンスルホン酸・一
水和物125mg(0.657mmol)を加え30分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール(20:1)溶出画分より、1−
〔4−〔3−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフエ
ニル)−2−プロペノイル〕アミノブチル〕−4−
ベンズヒドロキシピペリジン206mg(0.400m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記
式の構造()を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3350、1660、1600 1H−NMR(重クロロホルム)δ:1.37〜3.55
(17H、m)、3.72(3H、s)、5.43(1H、s)、
6.17(1H、d、J=16Hz)、6.62〜7.57(14H、
m) 実施例 5 ピペラジン1.12g(13mmol)を水25mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン12mlを加えた。こ
の溶液に、N−〔3−{3,5−ジメトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−2
−プロペノイル〕チアゾリジン−2−チオン538
mg(1.3mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20
ml)を加え、室温で1時間反応させた。反応液に
2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付し、クロロホルム−メタノール(20:1)溶
出画分より1−〔3−{3,5−ジメトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−2
−プロペノイル〕ピペラジンを421mg(1.1m
mol)を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン2mlを加え、7
−(4−クロロブチル)−テオフイリン300mg(1.1
mmol)、トルエチルアミン1mlを加え、一夜、
加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水で
洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール(96:4)溶出画分より7−〔4−
〔4−〔3−{3,5−ジメトキシ−4−(β−メト
キシエトキシメトキシ)フエニル}−2−プロペ
ノイル〕ピペラジ−1−ニル〕ブチル〕テオフイ
リン324mg(0.53mmolを得た。 該アミド体324mg(0.53mmol)をメタノール
10mlに溶解したのち、p−トルエンスルホン酸・
一水和物380mg(2mmol)を加え、1時間加熱
還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を
加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール(20:1)溶出画分より7−
〔4−{3−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シフエニル)−2−プロペノイル}ピペラジ−1
−ニル〕ブチル〕テオフイリン245mg(0.46m
mol)を得た。このものの分光学的データは、下
記式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3400、1710、1660、1605 1H−NMR(重メタノール)δ:1.3〜2.6
(10H)、3.30(3H、s)、3.46(3H、s)、3.68
(4H)、3.85(6H、s)、4.27(2H、t、J=
6Hz)、6.82(2H、s)、6.85(1H、d、J=
15Hz)、7.42(1H、d、J=15Hz)、7.82(1H、
s) 実施例 6 アルゴン雰囲気下、1−(3−フタロイルアミ
ノプロピル)−4−ベンズヒドロキシピペリジン
454mg(1mmol)をエタノール10mlに溶解し、
80%ヒドラジン・ヒドレート125mg(2mmol)
を加え、1時間加熱還流した。反応後を減圧濃縮
し、得られた残渣にテトラヒドロフラン10mlを加
えた。この溶液に、N−〔3−{3,4−ジメトキ
シ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フエ
ニル}−2−プロペノイル〕チアゾリジン−2−
チオン413mg(1mmol)のテトラヒドロフラン
溶液(10ml)を加え、室温で2時間反応させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール(50:1)溶出画分より、1−〔3
−〔3−{3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキ
シエトキシメトキシ)フエニル}−2−プロペノ
イル〕アミノプロピル〕−4−ベンズヒドロキシ
ピペリジン400mg(0.65mmol)を得た。 該アミド体400mg(0.65mmol)をメタノール
10mlに溶解し、p−トルエンスルホン酸・一水和
物133mg(0.7mmol)を加え、20分間加熱還流し
た。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール(20:1)溶出画分よ
り、1−〔3−{3−(3,5−ジメトキシ−4−
ヒドロキシフエニル)−2−プロペノイル}アミ
ノプロピル〕−4−ベンズヒドロキシピペリジン
320mg(0.60mmol)を得た。このものの分光学
的データは下記式(XI)の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3300、1660、1620 1H−NMR(CDCl3)δ:1.5〜3.7(15H、m)、
3.73(6H、s)、5.47(1H、s)、6.22(1H、
d、J=16Hz)、6.67(2H、s)、7.25(10H)、
7.43(1H、d、J=16Hz) 実施例 7 ピペラジン2.46g(28.6mmol)を水50mlに溶
解し、テトラヒドロフラン25mlを加えた。N−
〔3−(3,4,5−トリメトキシフエニル)−2
−プロペノイル〕チアゾリジン−2−チオン970
mg(2.86mmol)をテトラヒドロフラン25mlに溶
解し、滴下ロートを用いて加えた。室温で30分間
撹拌したのち、2N水酸化ナトリウム水溶液50ml
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム:メタノール(100:9)溶出画分よ
り、1−〔3−(3,4,5−トリメトキシフエニ
ル)−2−プロペノイル〕ピペラジン727mg(2.37
mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体727mg
(2.37mmol)をとり、トルエン5ml、トリエチ
ルアミン3.3ml(23.7mmol)溶液に溶解した。7
−〔1−(3−クロロ)プロピル〕テオフイリン
608mg(23.7mmol)を加え、13時間100℃で撹拌
した。室温まで放冷し、水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
たのち、減圧濃縮した。残渣1.2gを、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム:メタノール(100:3)溶出画分より、7−
〔3−〔4−〔3−(3,4,5−トリメトキシフエ
ニル)−2−プロペノイル〕ピペラジ−1−ニル〕
−1−プロピル〕テオフイリン560mg(1.06m
mol)を得た。このものの分光学的データは、下
記式の構造(XII)を支持する。 IRνcm-1 max(CHCl3):1710、1660、1590 1H−NMR(重クロロホルム)δ:1.8〜2.7
(8H)、3.3〜4.0(4H)、3.46(3H、s)、3.64
(3H、s)、3.92(3H、s)、3.95(6H、s)、
4.44(2H、t、J=6)、6.78(2H、s)、
6.80(1H、d、J=16)、7.62(1H、d、J=
16)、7.64(1H、s) 実施例 8 ピペラジン1.72g(20mmol)を水50mlに溶解
し、テトラヒドロフラン25mlを加えた。N−〔5
−〔3,4−ジ(β−メトキシエトキシメトキシ)
フエニル〕−2,4−ペンタジエノイル〕チアゾ
リジン−2−チオン967mg(2.00mmol)をテト
ラヒドロフラン25mlに溶解し、滴下ロートで加え
た。室温で30分間撹拌したのち、2N水酸化ナト
リウム水溶液50mlを加え、クロロホルムで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム:メタノール
(100:9)溶出画分より、1−〔5−〔3,4−ジ
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル〕−
2,4−ペンタジエノイル〕ピペラジン599mg
(1.33mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体599mg
(1.33mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミ
ド6ml、ジイソプロピルエチルアミン2.3ml溶液
に溶解した。7−〔1−(3−クロロ)プロピル〕
テオフイリン342mg(1.33mmol)を加え、22時
間、100℃で撹拌した。室温まで放冷し、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣
880mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム:メタノール(50:1)溶出
画分より、7−〔3−〔4−〔5−〔3,4−ジ(β
−メトキシエトキシメトキシ)フエニル〕−2,
4−ペンタジエノイル〕ピペラジ−1−ニル〕−
1−プロピル〕テオフイリン220mg(0.33mmol)
を得た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体220
mg(0.33mmol)をメタノール6mlに溶解し、p
−トルエンスルフオン酸・1水和物156mg(0.82
mmol)を加え、3時間加熱還流した。室温まで
放冷したのち、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
250mgをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム:メタノール(20:1)溶出
画分より、7−〔3−〔4−〔5−(3,4−ジハイ
ドロキシフエニル)−2,4−ペンタジエノイル〕
ピペラジ−1−ニル〕−1−プロピル〕テオフイ
リン49mg(0.10mmol)を得た。このものの分光
学的データは、下記式()の構造を支持す
る。 IRνcm-1 max(KBr):3350、1710、1660、1600 1H−NMR(重ジメチルスルフオキサイド)
δ:1.6〜2.6(8H)、3.0〜3.8(4H)、3.23(3H、
s)、3.47(3H、s)4.28(2H、t、J=6)、
6.3〜7.3(7H)、8.00(1H、s) 実施例 9 アルゴン雰囲気下、1−(4−フタロイルアミ
ノブチル)−4−ベンズヒドロキシピペリジン367
mg(0.783mmol)のエタノール(10ml)溶液に、
ヒドラジン・ヒドレート75mg(1.20mmol)を加
え、2時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣に乾燥ジメチルホルムアミド3mlを加え
た。さらにN−〔5−〔3,4−ビス(β−メトキ
シエトキシメトキシ)フエニル〕−2,4−ペン
タジエノイル〕チアゾリジン−2−チオン751mg
(1.55mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(6
ml)溶液を加え、室温にて2時間反応させた。反
応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール(50:1)溶出画分より、1−〔4−〔5
−〔3,4−ビス(β−メトキシエトキシメトキ
シ)フエニル〕−2,4−ペンタジエノイル〕ア
ミノブチル〕−4−ベンズヒドロキシピペリジン
391mg(0.556mmol)を得た。 該アミド化合物391mg(0.556mmol)のメタノ
ール(10ml)溶液にp−トルエンスルホン酸・一
水和物107mg(0.563mmol)を加え1時間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール(10:1)溶出画分より、1−
〔4−〔5−(3,4−ジヒドロキシフエニル)−
2,4−ペンタジエノイル〕アミノブチル〕−4
−ベンズヒドロキシピペリジン149mg(0.270m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記
式の構造()を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3300、1650、1590 1H−NMR(重クロロホルム)δ:1.30〜3.53
(17H、m)、5.47(1H、s)、5.97(1H、d、
J=14Hz)、6.53〜7.40(16H、m) 実施例 10 ピペラジン1.7g(20mmol)を水20mlを溶解
したのち、テトラヒドロフラン20mlを加えた。こ
の溶液に、N−〔5−{3−メトキシ−4−(β−
メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−2,4
−ペンタジエノイル〕チアゾリジン−2−チオン
820mg(2mmol)のテトラヒドロフラン溶液
(10ml)を加え、室温で1時間反応させた。反応
液に2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ
ロホルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付し、クロロホルム−メタノール(20:
1)溶出画分より1−〔5−{3−メトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−
2,4−ペンタジエノイル〕ピペラジン576mg
(1.5mmol)を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン5mlを加え、7
−(4−クロロブチル)−テオフイリン405mg(1.5
mmol)、トリエチルアミン5mlを加え、一夜、
加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水で
洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール(96:4)溶出画分より7−〔4−
〔4−〔5−{3−メトキシ−4−(β−メトキシエ
トキシメトキシ)フエニル}−2,4−ペンタジ
エノイル〕ピペラジ−1−ニル〕ブチル〕テオフ
イリン490mg(0.8mmol)を得た。 該アミド体490mg(0.8mmol)をメタノール10
mlに溶解したのち、p−トルエンスルホン酸・一
水和物380mg(2mmol)を加え、1時間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加
え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出した。
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール(20:1)溶出画分より7−〔4−
〔4−{5−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフエ
ニル)−2,4−ペンタジエノイル}ピペラジ−
1−ニル〕ブチル〕テオフイリン245mgを(0.47
mmol)得た。このものの分光学的データは、下
記式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3400、1705、1660、1580 1H−NMR(重メタノール)δ:1.3〜2.7
(10H)、3.32(3H、s)、3.48(3H、s)、3.63
(4H)、3.83(3H、s)、4.28(2H、t、J=
7Hz)、6.46(1H、d、J=16Hz)、6.6〜7.5
(6H)、7.82(1H、s) 実施例 11 アルゴン雰囲気下、1−(3−フタロイルアミ
ノプロピル)−4−ベンズヒドロキシピペリジン
500mg(1.10mmol)をエタノール10mlに溶解し、
80%ヒドラジン・ヒドレート138mg(2.20mmol)
を加え、2時間30分、加熱還流した。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣に、N,N−ジメチルホ
ルムアミド10mlを加えた。この溶液に、N−〔5
−〔3−メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメ
トキシ)フエニル〕−2,4−ペンタジエノイル〕
チアゾリジン−2−チオン450mg(1.10mmol)
のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10ml)を
加え、室温で15時間反応させた。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付し、クロロホルム:メタノール
(50:1)溶出画分より、1−〔3−〔5−〔3−メ
トキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)
フエニル〕−2,4−ペンタジエノイル〕アミノ
プロピル〕−4−ベンズヒドロキシピペリジン484
mg(0.79mmol)を得た。 該アミド体484mg(0.79mmol)をメタノール
12mlに溶解し、p−トルエンスルフオン酸・一水
和物180mg(0.95mmol)を加え、30分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム:メ
タノール(20:1)溶出画分より、1−〔3−〔5
−〔3−メトキシ−4−ハイドロキシフエニル)−
2,4−ペンタジエノイル〕アミノプロピル〕−
4−ベンズヒドロキシピペリジン408mg(0.77m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記
式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3300、1650、1590 1H−NMR(CDCl3)δ:1.5〜3.7(15H、m)、
3.86(3H、s)、5.51(1H、s)、5.82(1H、
d、J=15Hz)、6.5〜7.6(17H、m) 実施例 12 ピペラジン0.86g(10mmol)を水10mlに溶解
したのち、テトラヒドロフラン10mlを加えた。こ
の溶液に、N−〔5−{3,5−ジメトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)フエニル}−
2,4−ペンタジエノイル〕チアゾリジン−2−
チオン440mg(1mmol)のテトラヒドロフラン
溶液(5ml)を加え、室温で1時間反応させた。
反応液に2N−水酸化ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出を行つた。有機層を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
(20:1)溶出画分より、1−〔5−{3,5−ジ
メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)
フエニル}−2,4−ペンタジエノイル〕ピペラ
ジン190mg(0.46mmol)を得た。 該ピペラジン化合物にトルエン2mlを加え、7
−(4−クロロブチル)−テオフイリン130mg
(0.48mmol)、トリエチルアミン1mlを加え、一
夜加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、水
で洗浄したのち濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール(96:4)溶出画分より7−〔4
−〔4−〔5−{3,5−ジメトキシ−4−(β−メ
トキシエトキシメトキシ)フエニル}−2,4−
ペンタジエノイル〕ピペラジ−1−ニル〕ブチ
ル〕テオフイリンを136mg(0.21mmol)を得た。 該アミド体136mg(0.21mmol)をメタノール
10mlに溶解したのち、p−トルエンスルホン酸・
一水和物190mg(1mmol)を加え、1時間、加
熱還流した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、クロロホルムで抽出し
た。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム−メタノール(20:1)溶出画分より7−
〔4−〔4−{5−{3,5−ジメトキシ−4−ヒド
ロキシフエニル)−2,4−ペンタジエノイル〕
ピペラジ−1−ニル〕ブチル〕テオフイリンを70
mg(0.12mmol)を得た。このものの分光学的デ
ータは、下記式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(KBr):3400、1710、1660、1580 1H−NMR(重メタノール)δ:1.2〜2.6
(10H)、3.33(3H、s)、3.45(3H、s)、3,
62(4H)、3.83(6H、s)、4.25(2H、t、J
=6Hz)、6.3〜7.5(3H)、6.70(2H、s)、
7.73(1H、s) 実施例 13 アルゴン雰囲気下、1−(4−フタロイルアミ
ノブチル)−4−ベンズヒドロキシピペリジン500
mg(1.07mmol)をエタノール10mlに溶解し、80
%ヒドラジン・ヒドレート134mg(2.14mmol)
を加え、3時間、加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣に、N,N−ジメチルホルム
アミド10mlを加えた。この溶液に、N−〔5−
〔3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキ
シメトキシ)フエニル〕−2,4−ペンタジエノ
イル〕チアゾリジン−2−チオン470mg(1.07m
mol)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(10
ml)を加え、室温で15時間反応させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム:メタノ
ール(50:1)溶出画分より、1−〔4−〔5−
〔3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキ
シメトキシ)フエニル〕−2,4−ペンタジエノ
イル〕アミノブチル〕−4−ベンズヒドロキシピ
ペリジン464mg(0.70mmol)を得た。 該アミド体464mg(0.70mmol)をメタノール
12mlに溶解し、p−トルエンスルフオン酸・一水
和物160mg(0.84mmol)を加え、20分間加熱還
流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、PH10としたのち、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム:メタノ
ール(20:1)溶出画分より1−〔4−〔5−(3,
5−ジメトキシ−4−ハイドロキシフエニル)−
2,4−ペンタジエノイル〕アミノブチル〕−4
−ベンズヒドロキシピペリジン298mg(0.52m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記
式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(CHCl3):3630、3540、3450、1660、
1620 1H−NMR(CD3OD)δ:1.3〜3.5(17H、m)、
3.80(6H、s)、4.30(1H、s)、5.95(1H、
d、J=15Hz)、6.5〜7.6(16H、m) 実施例 14 ピペラジン4.31g(50mmol)を水75mlに溶解
し、テトラヒドロフラン50ml加えた。N−〔5−
(3,4,5−トリメトキシフエニル)−2,4−
ペンタジエノイル〕チアゾリジン−2−チオン
1.83g(5mmol)をテトラヒドロフラン25mlに
溶解し、滴下ロートを用いて加えた。室温で30分
間撹拌したのち、2N水酸化ナトリウム水溶液60
mlを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム:メタノール(100:9)溶出画分
より、1−〔5−(3,4,5−トリメトキシフエ
ニル)−2,4−ペンタジエノイル〕ピペラジン
900mg(2.71mmol)を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン誘導体900mg
(2.71mmol)を、トルエン5ml、トリエチルア
ミン3.8ml(27.1mmol)溶液に溶解した。7−
〔1−(3−クロロ)プロピル〕テオフイリン695
mg(2.71mmol)を加え、19時間30分、100℃で
撹拌した。室温まで放冷し、水を加え、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥したのち、減圧濃縮した。残渣1.7gを、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム:メタノール(50:1)溶出画分より、
7−〔3−〔4−〔5−(3,4,5−トリメトキシ
フエニル)−2,4−ペンタジエノイル〕ピペラ
ジ−1−ニル〕−1−プロピル〕テオフイリン309
mg(0.56mmol)を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式()の構造を支持する。 IRνcm-1 max(CHCl3):1710、1660、1585 1H−NMR(重クロロホルム)ε:1.8〜2.7
(8H)、3.2〜4.1(4H)、3.38(3H、s)、3.56
(3H、s)、3.83(3H、s)、3.86(6H、s)、
4.34(2H、t、J=6Hz)、6.3〜7.5(5H)、
6.40(1H、d、J=16Hz)、7.42(1H、s) 試験例 5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株P−815を
イーグル(Eagle)の基本培地〔ギブコラボラト
リーズ(Gibco Laboratories)社製〕を90%含
む培養液中に5×104個/mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度2×
107個/mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を5−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸(10μキユリー/ml)を20μ
、インドメタシン(2×10-8モル)および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、8mM CaCl2(塩化カルシウム)溶液
0.1mlを加え、37℃で5分間反応させる。氷冷後
INHCl(塩酸)60μを加え、酢酸エチルエステ
ル8mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃
縮液をシリカゲル薄層プレート(Merck60F254)
にスポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジ
オ薄層クロマトスキヤナー〔Dunnschicht−
ScannerLB2723、ベルスオルド(Berthold)
社製〕で検出される5−リポキシゲナーゼ生成物
である5−HETE(5−(S)−ヒドロキシ−6,
8,11,14−エイコサテトラエン酸)、LTB4(ロ
イコトリエンB4)に相当する部分を集め、液体
シンチレーシヨンカウンターで放射能を測定する
ことによつて行う。前記5−リポキシゲナーゼ生
成物の産生量の減少により5−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性が確認される。試験の結果、下記
の表に示す如く著名な5−リポキシゲナーゼ作
用阻害活性を見い出した。また、表に示さない
本発明に係るアミド誘導体についても同様な5−
リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確
認された。
【表】
【表】
【表】
尚、表中50%阻害濃度とはアミド誘導体を導入
しない場合の5−GETE及びLTB4の産生量を
100%とした場合、該アミド誘導体の導入により
前記5−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50%
まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意味
する。 急性毒性 ICR系雄性マウス(5週分)を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg/Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、5−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は5−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、5−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4、LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
しない場合の5−GETE及びLTB4の産生量を
100%とした場合、該アミド誘導体の導入により
前記5−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50%
まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意味
する。 急性毒性 ICR系雄性マウス(5週分)を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg/Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、5−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は5−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、5−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4、LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式() 〔式中、(R)mは3,4−ジヒドロキシ基、3−メ
トキシ−4−ヒドロキシ基、3,4−ジメトキシ
基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、
3,5−ジメトキシ−4−トルオイルオキシ基ま
たは3,4,5−トリメトキシ基を表わす。nは
トランス配置の二重結合の数を表わし、1または
2の整数である。Yは一般式() (式中、nは3または4を示す) で表わされる基および一般式() (式中、nは3または4を示す) で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるアミド誘導体。 2 一般式() 〔式中、(R)mは3,4−ジヒドロキシ基、3−メ
トキシ−4−ヒドロキシ基、3,4−ジメトキシ
基、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、
3,5−ジメトキシ−4−トルオイルオキシ基ま
たは3,4,5−トリメトキシ基を表わす。nは
トランス配置の二重結合の数を表わし、1または
2の整数である。Yは一般式() (式中、nは3または4を示す) で表わされる基および一般式() (式中、nは3または4を示す) で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるアミド誘導体を含有する5−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤。
Priority Applications (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59245695A JPS61122270A (ja) | 1984-11-20 | 1984-11-20 | アミド誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
US06/719,131 US4673684A (en) | 1984-04-04 | 1985-04-02 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
EP90112056A EP0399569B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
EP85104034A EP0157420B1 (en) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient |
DE8585104034T DE3584846D1 (de) | 1984-04-04 | 1985-04-03 | Amid-derivate und 5-lipoxygenase-inhibitoren die diese als wirksame substanz enthalten. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59245695A JPS61122270A (ja) | 1984-11-20 | 1984-11-20 | アミド誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS61122270A JPS61122270A (ja) | 1986-06-10 |
JPH0473431B2 true JPH0473431B2 (ja) | 1992-11-20 |
Family
ID=17137435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59245695A Granted JPS61122270A (ja) | 1984-04-04 | 1984-11-20 | アミド誘導体およびこれを含有する5−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61122270A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4550353B2 (ja) * | 2002-07-24 | 2010-09-22 | 株式会社医薬分子設計研究所 | 造血器型プロスタグランジンd2合成酵素阻害剤 |
-
1984
- 1984-11-20 JP JP59245695A patent/JPS61122270A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS61122270A (ja) | 1986-06-10 |
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