JPH0542430B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、新規なビニル誘導体およびこれを含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるビニル誘
導体は酸素である５−リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC₄（LTC₄）、ロイコトリエン
D₄（LTD₄）と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて５−リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のビニル誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジアドバンスメント オ
ブ サイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC₄、LTD₄）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはビニル誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るビニル誘導体が強力
に５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なビニル誘導体およびこれを含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−
ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ
基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４−
トルオイルオキシ基または３，４，５−トリメト
キシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の
数を表わし、１または２である。Ｙは一般式
（） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示し、ｋは２または３を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるビニル誘導体である。 また、本発明は一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−
ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ
基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４−
トルオイルオキシ基または３，４，５−トリメト
キシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の
数を表わし、１または２である。Ｙは一般式
（） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基を示し、ｋは２または３を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
れるビニル誘導体を含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としては、フロル、クロルもしくはブロム
が好ましい。尚、本発明において５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作
用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるビニル誘導体
は下記式（）で示されるアルデヒド誘導体 〔式中、(R)^mは、３，４−ジ（β−メトキシエト
キシメトキシ）基、３，４−ジ−テトラヒドロピ
ラニルオキシ基、３，４−ジ−（ｔ−ブチル−ジ
メチルシリル）基、３−メトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）基、３−メトキシ−４
−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−メトキシ
−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）基、３−
エトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
基、３−エトキシ−４−テトラヒドロピラニルオ
キシ基、３−エトキシ−４−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）基、３−プロポキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）基、３−プロポキシ−４
−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−プロポキ
シ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）基、３，
４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ基−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）基、３，５−
ジメトキシ−４−テトラヒドロピラニルオキシ
基、３，５−ジメトキシ−４−（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）基、または３，４，５−トリメトキ
シ基を表わす。ｎはトランス配置の二重係合の数
を表わし、０または１である。〕 と下記式（）で示されるメチルケトン誘導体 （式中、ｌは２または３を示す） または、下記式（）で示されるメチルケトン
誘導体 （式中、Ｘは、水素原子、ハロゲン原子またはメ
トキシ基を示し、ｋは２または３を示す） との縮合反応及び脱保護基反応を行うことにより
得られる。 本発明のビニル誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ １−アセチル−４−ピペリドン9.37ｇ（66.4ｍ
mol）のメタノール（60ml）溶液に、ソデイウム
ボロヒドライド1.11ｇ（29.3ｍmol）を加え０℃
にて40分間反応させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付しクロロホルム−メタノール（20：１）溶出
画分より１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジ
ン9.48ｇ（66.2ｍmol）を得た。 該アルコール化合物9.48ｇ（66.2ｍmol）のベ
ンズヒドリルクロライド18.0ml（101ｍmol）溶
液に炭酸カリウム9.46ｇ（68.4ｍmol）を加え120
℃にて１時間半反応させた。反応液に水を加えク
ロロホルム抽出をおこなつた。有機層を減圧濃縮
し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付した。クロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分より１−アセチル−４−ベン
ズヒドロキシピペラジン13.8ｇ（44.6ｍmol）を
得た。 該アミド化合物13.8ｇ（44.6ｍmol）のメタノ
ール（120ml）、水（60ml）溶液に水酸化ナトリウ
ム18.8ｇ（470ｍmol）を加え３時間還流させた。
反応液に水を加えｎ−ブタノール抽出をおこな
い、有機層を水洗した。有機層を減圧濃縮し得ら
れる残渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフ
イーに付しメタノール溶出画分より４−ベンズヒ
ドロキシピペリジン13.3ｇ（49.8ｍmol）を得た。 該アミン化合物2.50ｇ（9.35ｍmol）のトルエ
ン（25ml）溶液に５−クロロ−２−ペンタノン
5.30ml（46.5ｍmol）を加え27時間還流させた。
反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH12
とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有機層を
水洗し減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム−メ
タノール（50：１）溶出画分より１−（４−オキ
ソペンチル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン
1.65ｇ（4.70ｍmol）を得た。 該ピペリジン誘導体244mg（0.694ｍmol）と３
−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンズアルデヒド205mg（0.853ｍmol）のメ
タノール（６ml）、水（２ml）溶液に水酸化カリ
ウム43mg（0.766ｍmol）を加え室温にて66時間
反応させた。反応液に水を加え酢酸エチル抽出を
おこなつた。有機層を水洗したのち、減圧濃縮を
おこない得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分より１−〔６−〔３−メトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル〕−４−オキソ−５−ヘキセン−１−イル〕−４
−ベンズヒドロキシピペリジン157mg（0.274ｍ
mol）を得た。 該ケトン化合物157mg（0.274ｍmol）のメタノ
ール（３ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸、一
水和物49mg（0.258ｍmol）を加え35分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH９とし酢酸エチル抽出した。有機層を水洗し
減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付しクロロホルム−メタノー
ル（50：１）溶出画分により１−〔６−（３−メト
キシ−４−ヒドロキシフエニル）−４−オキソ−
５−ヘキセン−１−イル〕−４−ベンズヒドロキ
シピペリジン112mg（0.231mmol）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（）の構造を支
持する。 IR νcm^-1 max（KBr）：3450、1650、1620、1592¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：1.63〜2.97
（14H、ｍ）、3.27〜3.57（1H、ｍ）、3.82（3H、
ｓ）、5.45（1H、ｓ）、6.47（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、6.85〜7.53（14H、ｍ） 実施例 ２ ｐ−クロロベンズヒドリルピペラジン５ｇ
（17.4ｍmol）のクロロホルム溶液（10ml）に、
メチルビニルケトン1.2ｇ（17.4ｍmol）を加え、
０℃にて30分間反応させた。反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（50：１）溶出画分より、１−ｐ−
クロロベンズヒドリル−４−（３−オキソブチル）
ピペラジン5.39ｇ（15.1ｍmol）を得た。 該ピペラジン化合物1.07ｇ（３ｍmol）およ
び、３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２−ピ
ラニルオキシ）−ベンズアルデヒド800mg（3.39ｍ
mol）をエタノール20mlに溶解し、この溶液に水
酸化ナトリウム120mg（３ｍmol）を水溶液５ml
を加え、アルゴン雰囲気下室温で16時間反応させ
た。 反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有
機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール（100：１）溶出画分より、Ｎ−〔５−
（３−メトキシ−４−テトラヒドロ−２−ピラニ
ルオキシ）フエニル）−３−オキソ−４−ペンテ
ン−１−イル〕−N′−ｐ−クロロベンズヒドリル
ピペラジン470mg（0.82ｍmol）を得た。 該ピペラジン化合物234mg（0.41ｍmol）をメ
タノール10mlに溶かし、ｐ−トルエンスルホン
酸・一水和物190mg（１ｍmol）を加え、室温で
30分反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、PH９としたのち、クロロホルム
ど抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール（50：１）溶出画分よ
り、Ｎ−〔５−（３−メトキシ−４−（ヒドロキシ
フエニル）−３−オキソ−４−ペンテン−１−イ
ル〕−N′−ｐ−クロロベンズヒドリルピペラジン
140mg（0.29ｍmol）を得た。このものの分光学
的データは下記式（）の構造を支持する。 IR νcm^-1 max（KBr）：3400、1655、1590、1515¹ H−NMR（重アセトン）δ：24.2（8H、ｍ）、
2.73（4H、ｍ）、3.90（3H、ｓ）、4.28（1H、ｓ）、
6.65（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.70〜7.70（13H、
ｍ） 実施例 ３ ４−ベンズヒドリルピペラジン1.0ｇ（3.96ｍ
mol）の乾燥クロロホルム（10ml）溶液に０℃に
てメチルビニルケトン555mg（7.93ｍmol）を加
え１時間撹拌する。反応後、減圧下溶媒留去し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（100：１）
溶出画分より１−〔３−オキソ−１−ブチル〕−４
−ベンズヒドリルピペラジン1.25ｇ（3.86ｍmol）
を得た。 該ピペラジン誘導体682mg（2.12ｍmol）と３
−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニル
オキシ）−ベンズアルデヒド1.0ｇ（4.24ｍmol）
をエタノール（５ml）に溶かし、これに室温にて
水酸化ナトリウム102mgの水溶液（５ml）を加え
５時間撹拌する。反応液をクロロホルムで抽出
し、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（100：１）溶出画分より１
−〔５−（３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２
−ピラニルオキシ）フエニル）−３−オキソ−４
−ペンテン−１−イル〕−４−ベンズヒドリルピ
ペラジン112mg（0.21ｍmol）を得た。 該アリルケトン化合物112mg（0.21ｍmol）を
80％酢酸水溶液（２ml）に溶かし１時間加熱還流
する。反応後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えPH６に調整し、クロロホルムにて抽出する。有
機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付す。クロロホルム
−メタノール（100：１）溶出画分より１−〔５−
（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−３−
オキソ−４−ペンテン−１−イル〕−４−ベンズ
ヒドリルピペラジン39.7mg（0.09ｍmol）を得た。
このものの分光学的データは下記式（）の構造
を支持する。 IR νcm^-1 max（CHCl₃）：3530、2940、2820、1680、
1650、1590、1515¹ H−NMR（CDCl₃）δ：2.50（8H、bs）、2.80
（4H、bs）、3.92（3H、ｓ）、4.19（1H、ｓ）、
5.92（1H、bs）、6.49（1H、ｄ（Ｊ＝15.5Hz））、
6.83〜7.60（14H、ｍ） 実施例 ４ ベンズヒドリルピペラジン1.0ｇ（3.96ｍmol）
の乾燥キシレン（20ml）溶液に１−クロロ−４−
ペンタノン1.9ｇ（15.85ｍmol）と無水炭酸カリ
ウム1.6ｇ（11.9ｍmol）を加え、アルゴン下17時
間加熱還流する。反応液に水を加えベンゼンにて
抽出する。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール（50：１）溶出画分よ
り１−（４−オキソ−１−ペンチル）−４−ベンズ
ヒドリルピペラジン442mg（1.31ｍmol）を得た。 ジイソブチルアミン225mg（2.22ｍmol）の乾
燥テトラヒドロフラン（４ml）溶液に窒素気流
下、−78℃にてｎ−ブチルリチウムの1.55Mヘキ
サン溶液1.15ml（1.78ｍmol）を滴下する。１時
間撹拌後、該ピペラジン誘導体500mg（1.49ｍ
mol）の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）溶液を
滴下する。1.5時間撹拌後、３−メトキシ−４−
ｔ−ブチルジメチルシリロキシベンズアルデヒド
594mg（2.22ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（２ml）溶液を滴下する。４時間撹拌後−40℃に
てトリエチルアミン301mg（2.98ｍmol）と、メ
シルクロライド342mg（2.99ｍmol）を加えさら
に30分撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えた後、酢酸エチルエステルで抽出す
る。有機層を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し１−〔６−
（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリロ
キシフエニル）−４−オキソ−５−ヘキセン−１
−イル〕−４−ベンズヒドリルピペラジン508.8mg
（0.87ｍmol）を得た。 該アリルケトン化合物414mg（0.71ｍmol）の
エタノール（５ml）溶液に室温にて水酸化ナトリ
ウム28.4mg（0.71ｍmol）の水（1.5ml）溶液を加
え30分撹拌する。反応液に2N塩酸水溶液を加え
PH７に調整後、クロロホルムで抽出する。有機層
を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付す。クロロホルム−メタ
ノール（100：１）溶出画分より１−〔６−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−４−オキ
ソ−５−ヘキセン−１−イル〕−４−ベンズヒド
リルピペラジン89.4mg（0.19ｍmol）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（）の構造を
支持する。 IR νcm^-1 max（CHCl₃）：3530、2960、2815、1680、
1650、1590、1515¹ H−NMR（CDCl₃）δ：2.47（14H、ｍ）、3.87
（3H、ｓ）、4.20（1H、ｓ）、6.50（1H、ｄ（Ｊ＝
15.5Hz））、6.85−7.60（15H、ｍ） 実施例 ５ アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシピペリジン
539mg（5.33ｍmol）のクロロホルム（12ml）溶
液に、メチルビニルケトン1.30ml（16.0ｍmol）
を加え０℃にて３時間反応させた。反応液を減圧
濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分より４−ヒドロキシ−１−（３
−オキソプチル）ピペリジン871mg（5.09ｍmol）
を得た。 該ヒドロキシ化合物871mg（5.09ｍmol）のベ
ンズヒドリルクロライド2.00ml（11.3ｍmol）溶
液に炭酸カリウム710mg（5.14ｍmol）を加え120
℃にて２時間半反応させた。この反応液に少量の
クロロホルムを加えてシリカゲルカラムに付し
た。クロロホルム−メタノール（50：１）溶出画
分より４ベンズヒドロキシ−１−（３−オキソブ
チル）ピペリジン673mg（1.99ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
0.250ml（1.78ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（２ml）溶液にｎ−ブチルリチウムの1.55Mヘキ
サン溶液1.15ml（1.78mmol）を加え０℃にて15
分間反応させた。反応液を−78℃に冷却し、４−
ベンズヒドロキシ−１−（３−オキソブチル）ピ
ペリジン515mg（1.53ｍmol）の乾燥テトラヒド
ロフラン（４ml）溶液を加え−78℃にて25分間反
応させた。ここに、３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデ
ヒド732mg（2.71ｍmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（３ml）溶液を加え−78℃にて４時間反応さ
せた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸
エチルにて抽出をおこない、有機層を水で洗つ
た。有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム
溶出画分より、１−〔５−〔３，５−ジメトキシ−
４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル〕
−５−ヒドロキシ−３−オキソペンテン−１−イ
ル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン690mg
（1.14ｍmol）を得た。 該ヒドロキシ化合物690mg（1.14ｍmol）の乾
燥ジクロロメタン７mlにトリエチルアミン1.60ml
（11.4ｍmol）、メシルクロライド0.270ml（3.49ｍ
mol）を加え０℃にて40分間反応させた。反応液
に炭酸ナトリウム水溶液を加えクロロホルムにて
抽出をおこなつた。有機層を水洗した後、減圧濃
縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム−メタノール（50：
１）溶出画分より１−〔５−〔３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル〕−３−オキソ−４−ペンテン−１−イル〕−４
−ベンズヒドロキシピペリジン336mg（0.570ｍ
mol）を得た。 該ケトン化合物82mg（0.139ｍmol）のメタノ
ール（４ml）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・
一水和物55mg（0.289ｍmol）を加え30分間還流
させた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液
にてPH12とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。
有機層を水洗し減圧濃縮して得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム−メタノール（50：１）溶出画分より１−
〔５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエ
ニル）−３−オキソ−４−ペンテン−１−イル〕−
４−ベンズヒドロキシピペリジン57mg（0.114ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式（XI）の構造を支持する。 IR νcm^-1 max（KBr）：3400、1650、1595¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：1.63〜2.47
（6H、ｍ）、2.53〜3.03（6H、ｍ）、3.23〜3.60
（1H、ｍ）、3.83（3H、ｓ）、5.43（1H、ｓ）、
5.72（1H、bs）、6.48（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、
6.68（2H、ｓ）、7.22〜7.52（11H、ｍ） 実施例 ６ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
0.190ml（1.36ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（２ml）溶液にｎ−ブチルリチウムの1.55Mヘキ
サン溶液0.680ml（1.05ｍmol）を加え０℃にて10
分間反応させた。反応液を−78℃に冷却し、１−
（３−オキソブチル）−４−ベンズヒドロキシピペ
リジン310mg（0.919ｍmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２ml）を加え−78℃にて40分間反応させ
た。ここに、３−〔３−メトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル〕−２−プロペ
ナール285mg（1.07ｍmol）の乾燥テトラヒドロ
フラン（1.50ml）溶液を加え−78℃にて５時間半
反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え酢酸エチル抽出をおこなつた。有機層を
水洗し減圧圧縮し得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール（50：１）溶出画分より１−〔７−〔３−
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル〕−５−ヒドロキシ−３−オキソ−６−
ヘプテン−１−イル〕−４−ベンズヒドロキシピ
ペリジン153mg（0.253ｍmol）を得た。 該ヒドロキシ化合物153mg（0.253ｍmol）の乾
燥ジクロロメタン（３ml）溶液にトリエチルアミ
ン0.350ml（2.50ｍmol）、メシルクロライド0.060
ml（0.775ｍmol）を加え０℃にて３時間反応さ
せた。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸
エチル抽出し、有機層を水洗した。有機層を減圧
濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付しクロロホルム溶出画分より１−
〔７−〔３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル〕−３−オキソ−４，６−
ヘプタジエン−１−イル〕−４−ベンズヒドロキ
シピペリジン146mg（0.249ｍmol）を得た。 該ケトン化合物146mg（0.249ｍmol）のメタノ
ール（４ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物53mg（0.279ｍmol）を加え１時間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH９とし酢酸エチル抽出をおこなつた。有機層
を水洗し減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム−
メタノール（50：１）溶出画分より１−〔７−（３
−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）−３−オ
キソ−４，６−ヘプタジエン−１−イル〕−４−
ベンズヒドロキシピペリジン56mg（0.113ｍmol）
を得た。このものの分光学的データは下記式
（XII）の構造を支持する。 IR νcm^-1 max（KBr）：3400、1650、1615、1590¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：1.50〜2.43
（12H、ｍ）、3.23〜3.57（1H、ｍ）、3.83（3H、
ｓ）、5.45（1H、ｓ）、6.12（1H、ｄ、Ｊ＝15
Hz）、6.33（1H、bs）、6.67〜7.40（16H、ｍ） 実施例 ７ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン
0.300ml（2.14ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン
（５ml）溶液に、ｎ−ブチルリチウムの1.55Mヘ
キサン溶液1.38ml（3.14ｍmol）を加え10分間反
応させたのち、Ｎ−（３−オキソブチル）−N′−
（ｐ−クロロベンズヒドリル）ピペラジン520mg
（1.46ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン（２ml）
溶液を−78℃にて加え１時間反応させた。さらに
３−〔３−メトキシ−４−（ｔ−ブチルジメチルシ
ロキシ）フエニル〕−２−プロペナール650mg
（2.22ｍmol）の乾燥テトラヒドロフラン（５ml）
溶液を加え−78℃にて２時間反応させた。この反
応液にメシルクロライド0.340ml（4.39ｍmol）、
トリエチルアミン１ml（7.135ｍmol）を加え−
78℃にて５分間、０℃にて30分間反応させたの
ち、水を加えクロロホルムにて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗し減圧濃縮して得られる残渣を
シリカゲル・カラムクロマトグラフイーに付しク
ロロホルム溶出画分より１−ｐ−クロロベンズヒ
ドリル−４−〔７−〔３−メトキシ−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）フエニル〕−３−オキソ
−４，６−ヘプタジエン−１−イル〕ピペラジン
285mg（0.451ｍmol）を得た。 該ケトン化合物285mg（0.451ｍmol）のメタノ
ール（12ml）溶液に炭酸カリウム144mg（1.04ｍ
mol）を加え室温にて15分間反応させた。反応液
に水を加え酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有
機層を水洗し減圧濃縮して得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホル
ム−メタノール（50：１）溶出画分より１−ｐ−
クロロベンズヒドリル−４−〔７−〔３−メトキシ
−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フエニル〕
−３−オキソ−４，６−ヘプタジエン−１−イ
ル〕ピペラジン30mg（0.0580ｍmol）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（）の構造
を支持する。 IR νcm^-1 max（KBr）：1650、1620¹ H−NMR（重クロロホルム）δ：2.17〜2.87
（12H、ｍ）、3.87（3H、ｓ）、4.17（1H、ｓ）、
6.13（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.70〜7.47（15H、
ｍ） 実施例 ８ ジイソブチルアミン282.4mg（2.79ｍmol）の乾
燥テトラヒドロフラン（３ml）溶液に窒素気流
下、−78℃にてｎ−ブチルリチウムの1.55Mヘキ
サン溶液2.0ml（3.10ｍmol）を滴下する。１時間
撹拌後、１−（３−オキソ−１−ブチル）−４−ベ
ンズヒドリルピペラジン500mg（1.55ｍmol）の
乾燥テトラヒドロフラン（２ml）溶液を滴下す
る。1.5時間後３−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチ
ルジメチルシリロキシフエニル）−２−プロペナ
ール544mg（1.84ｍmol）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（３ml）溶液を滴下する。６時間撹拌後−40
℃にてトリエチルアミン313mg（3.10ｍmol）と
メシルクロライド178mg（1.55ｍmol）を加え、
さらに30分撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出す
る。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（200：１）溶出画分より１
−〔７−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチル
シリロキシフエニル）−３−オキソ−４，６−ヘ
プタジエン−１−イル〕−４−ベンズヒドリルピ
ペラジン169mg（0.28ｍmol）を得た。 該アリルケトン化合物237mg（0.40ｍmol）を
80％酢酸水溶液（４ml）に溶かし３時間加熱還流
する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えPH６に調整した後クロロホルムにて抽出す
る。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（100：１）溶出画分より１
−〔７−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−３−オキソ−４，６−ヘプタジエン−１−
イル−４−ベンズヒドリルピペラジン30.6mg
（0.06mmol）を得た。このものの分光学的データ
は下記式（）の構造を支持する。 IR νcm^-1 max（CHCl₃）：3540、1650、1580、1515¹ H−NMR（CDCl₃）δ：2.50（8H、ｍ）、2.79
（4H、bs）、3.85（3H、ｓ）、4.18（1H、ｓ）、
6.18（1H、ｄ（Ｊ＝15.5Hz））、6.60〜7.67（16H、
ｍ） 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害剤活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815を
イーグル（Eagle）の基本培地〔ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製〕を90％含
む培養液中に５×10⁴個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
10⁷個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10^-8モル）および試験
する本発明に係るビニル誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、８ｍMCaCl₂（塩化カルシウム）溶液0.1
mlを加え、37℃で５分間反応させる。氷冷後1N
−HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステル
８mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮
液をシリカゲル薄層プレート（Merck 60F₂₅₄）
にスポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジ
オ薄層クロマトスキヤナー〔Du¨nnschicht−
Scanner LB 2723、ベルスオルド
（Berthold）社製〕で検出される５−リポキシゲ
ナーゼ生成物である５−HETE（５−(s)−ヒドロ
キシ−６，８，11，14−エイコサテトラエン酸）、
LTB₄（ロイコトリエンB₄）に相当する部分を集
め、液体シンチレーシヨンカウンターで放射能を
測定することによつて行う。前記５−リポキシゲ
ナーゼ生成物の産生量の減少により５−リポキシ
ゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験の結
果、下記の表に示す如く著名な５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表に
示さない本発明に係るビニル誘導体についても同
様な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有する
ことが確認された。

【表】

【表】 尚、表中50％阻害濃度とはビニル誘導体を導入
しない場合の５−HETE及びLTB₄の産生量を
100％とした場合、該ビニル誘導体の導入により
前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50％
まで抑制する為に要したビニル誘導体濃度を意味
する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD₅₀値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なビニル誘導体およびこ
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC₄、LTD₄と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該ビニル誘
導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー鼻炎等に対して有効
に使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−
   ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ
   基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ
   −４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４−
   トルオイルオキシ基または３，４，５−トリメト
   キシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の
   数を表わし、１または２である。Ｙは一般式
   （） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
   キシ基を示し、ｋは２または３を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
   れるビニル誘導体。 ２ 一般式（） 〔式中、(R)^mは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−
   ヒドロキシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ
   基、３，４−ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ
   −４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４−
   トルオイルオキシ基または３，４，５−トリメト
   キシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の
   数を表わし、１または２である。Ｙは一般式
   （） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
   キシ基を示し、ｋは２または３を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示さ
   れるビニル誘導体を含有する５−リポキシゲナー
   ゼ作用阻害剤。