JPS61194068A - ビニル誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １、発明の背景 技術分野 本発明は、新規なビニル誘導体およびこれを含有する５
−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関するものである。本
発明によって提供されるビニル誘導体は酵素である５−
リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する。アレ
ルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４
）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）と云ったロイコト
リエン類は生体内でアラキドン酸から５−リポキシゲナ
ーゼの作用によって生合成される。従って５−リポキシ
ゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のビニル誘導体
は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制し、抗アレ
ルギー剤として有用である。

先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２０巻、５６８ページ
、１９８３年、ザ　アメリカン　アソシエーシ１ン　フ
ォア　ジアドパンスメント　オツ　サイエンス（Ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　
ｔｈｅ　ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅ
　）社発行〕。

前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキドン酸の５−リ
ポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリエン類（ＬＴＣ
、ＬＴＤ４）が重要な因子として関与しているので、５
−リポキシゲナーゼを失活させ、その作用を阻害する活
性を有する薬剤の出現が強く望まれている。

本発明者らはビニル誘導体を種々合成し、それらの５−
１７　＆キシダナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結
果、本発明に係るビニル誘導体が強力に５−リポキシゲ
ナーゼの作用阻害活性を有することを見い出し本発明を
完成するに至りた０ ■０発明の目的 本発明は新規なビニル誘導体およびこれを含有する５−
リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供することを目的とす
る。

上記目的に沿う本発明は、一般式（１）〔式中、（Ｒ）
Ｉｎハ３＋　４−　シヒトｏ　＃　シ基、３−メトキシ
−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４＝ヒドロキシ基
、３−ニア’ロポキシー４−ヒドロキシ基、３．４−ジ
メトキシ基、３．５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または３
，４．５−）ジメトキシ基を表わす。ｎはトランス配置
の二重結合の数を表わし、１または２である。Ｙは一般
式（式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（ｍ） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示し、ｋは２または３を示す）で表わされる基から選
ばれる基を表わす〕で示されるビニル誘導体である。

また、本発明は一般式（１） Ｃ式中、（Ｒ）ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メト
キシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロキ
シ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３．４−ジ
メトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３．５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または３
，４．５−　）ジメトキシ基を表わす。ｎはトランス配
置の二重結合、　の数を表わし、１または２である。Ｙ
は一般式（式中、）は２または３を示す） で表わされる基および一般式（Ｉｌｌ）Ｃ式中、Ｘは水
素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基を示し、ｋは２
ｔたは３を示す）で表わされる基から選ばれる基を表わ
す〕で示されるビニル誘導体を含有する５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤でちる。

本発明における前記式（Ｉ［［）で示されるハロゲン原
子としては、フロル、クロルもしくはブロムが好ましい
。尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
とは５−リポキシｒナーゼの作用を抑制する作用を有す
る製剤を意味する。

■０発明の詳細な説明 本発明の前記式（１）で示されるビニル誘導体は下記式
（ＩＶ）で示されるアルデヒド誘導体〔式中、（Ｒ）ｍ
は、３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）基、
３，４−ジ−テトラヒドロピラニルオキシ基、３，４−
ジー（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）基、３−メトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）基、３−メト
キシ−４−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−メトキ
シ−４−（ｔ−ブチル−ジメチルシリル）基、３−エト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）基、３−
エトキシ−４−テトラヒドロピラニルオキシ基、３−エ
トキシ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）基、３−プ
ロポキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）基、
３−プロポキシ−４−テトラヒドロピラニルオキシ基、
３−プロポキシ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）基
、３，４−ジメトキシ基、３．５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）基、３，５−ジメトキ
シ−４−テトラヒドロピラニルオキシ基、３，５−ジメ
トキシ−４−（ｔ−ブチルジメチルシリル）基、または
３，４．５−　）ジメトキシ基を表わす。ｎはトランス
配置の二重結合の数を表わし、Ｏまたは１である。〕 と下記式（Ｖ）で示されるメチルケトン誘導体（式中、
１は２または３を示す） または、下記式（Ｍ）で示されるメチルケトン誘導体 （式中、Ｘは、水素原子、ハロダン原子またはメトキシ
基を示し、ｋは２または３を示す）との縮合反応及び脱
保護基反応を行うことによシ得られる。

本発明のビニル誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投与量は症
状によシ異なるが一般に成人１日量１０〜２０００１ｖ
、好ましくは２０〜６００ｒｎ９であシ、症状に応じて
必要によ９１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方
法は投与に適した任意の形態をとることができ、特に経
口投与が望ましいが静注も可能である。

本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。

担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン
酸カルシウム、でんぷん、ブドウ循、乳糖、デキストリ
ン、アルギン酸、マンニトール、メルク、ステアリン酸
マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

実施例１ １−アセチル−４−ピペリドン９．３７　ｇ（６６，４
ｍ　ｍｏｌ　）のメタノール（５９ｍ）溶液に、ソディ
ウムポロヒドライド１．１１９　（２９，３ｍｍｏｌ）
　１ｆｔ加え０℃にて４０分間反応させた。反応液を減
圧漫縮し得られる残渣をシリカｒルカラムクロマトグラ
フイーニ付しクロロホルム−メタノール（２０：１）溶
出画分よシ１−アセチル−４−ヒドロキシピペリジン９
．４８．！ｉ’　（６６，２ｍｍｏｌ）を得た。

該アルコール化合物９．４８．！ｉ’　（６６，２ｍｍ
ｏｌ）のベンズヒドリルクロライド１８．０ｍ１（１０
１ｍｍｏｌ）溶液に炭酸カリウム９．４６１　（６８，
４ｍｍｏｌ）を加え１２０℃にて１時間半反応させた。

反応液に水を加えクロロホルム抽出をおこなった。有機
層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付した。クロロホルム−メタノール（５
０：１）溶出画分よシ１−アセテルー４−ベンズヒドロ
キシピペラジン１３．８　ｇ（４４，６ｍｍｏりを得た
。

該アミド化合物１３．８ｇ（４４，６ｍｍｏＡりのメタ
ノール（１２Ｑｄ）、水（６０ゴ）溶液に水酸化ナトリ
ウム１８．８ｇ（４７０ｍｍｏｌ）を加え３時間還流さ
せた。反応液に水を加えｎ−ブタノール抽出をおこない
有機層全水洗した。有機層を減圧濃縮し得られる残渣を
セファデックスカラムクロマドグラフイーに付しメタノ
ール溶出画分よシ４−ベンズヒドロキシピペリジン１３
．３＃（４９，８ｍｍｏｌ）’ｃ得た。

該アミン化合物２．５０．！ｉ’（９，３５ｍｍｏｌ）
のトルエン（２５ｍ）溶液に５−クロロ−２−ペンタノ
ン５．３０ｍ（４６，５ｍｍｏｌ　）を加え２７時間還
流させた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にて
ｐＨ１２とし酢酸エチルにて抽出をおこなった。

有機層を水洗し減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノ
ール（５０：１）溶出画分ヨ、り１−（４−オキソペン
チル）−４−ベンズヒドロキシピペリジ７１．６５Ｉ（
４，７０ｍｍｏｌ）ｔ−得た。

該ピペリジン誘導体２４４１９（０，６９４ｍｍｏｌ）
と３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ
）ベンズアルデヒド２０５＃（０，８５３ｍｍｏｌ）の
メタノ−ＡＩ（６ｍ）、水（２ゴ）溶液に水酸化カリウ
ム４３■（０，７６６ｍｍｏＪ）　ｔ−加え室温にて６
６時間反応させた。反応液に水を加え酢酸エチル抽出金
おこなった。有機層を水洗したのち、減圧濃縮をおこな
い得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付しクロロホルム−メタノール（５０：１）溶出画分
よシ１−（６−［３−メトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニル〕−４−オキソー５−ヘキセ
ン−１−イルツー４−ベンズヒドロキシピペリジン１５
７１１１９（０，２７４ｍｍｏｌ）を得た。

該ケトン化合物１５７＋１１５ｉ’（０，２７４ｍ　ｍ
ｏｌ　）のメタノール（３ｍ／）溶液にｐ−トルエンス
ルホン酸、−水和物４９１ｎ９（０，２５８ｍｍｏｌ）
　ｋ加え３５分間還流させた。反応液に水を加え炭酸ナ
トリウム水溶液にてＰＩ（９とし酢酸エチル抽出した。

有機層を水洗し減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタノ
ール（５０：１）溶出画分よシ１−（６−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−５−ヘキ
セン−１−イル〕−４−ペンズヒドロキシピペＩ？’７
１１２■（０，２３１ｍｍｏ／）　ｔ−得た。このもの
の分光学的データは下記式（Ｖｌ）の構造を支持する。

ＩＲｖ−−’　（ＫＢｒ）　：　３４５０　、１６５０
　、１６□０　、１５９□ａｘ ’Ｈ−ＮＭＲ（重りａｏホルム）δ：　１．６３〜２．
９７（１４Ｈ，ｍ）。

３．２７〜３．５７（ＩＨ，ｍ）、３．８２（３Ｈ，５
）＝５．４５（ＩＨ，ｓ）、６．４７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１６Ｈｚ）。

６．８５〜７．５３　（１４Ｈ，ｍ） 実施例２ ｐ−クロロベンズヒドリルピペラジン５ｇ（１７，４ｍ
ｍｏｌ）のりａｏホルム溶液（１０ｍ／）に、メチルビ
ニルケトン１．２　ｇ　（１７，４ｍｍｏｌ）を加え、
０℃にて３０分間反応させた。反応液をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（５０：１）溶出画分ヨシ、１−ｐ−クロロベンズヒ
ドリル−４−（３−オキソブチル）ピペラジン５．３９
ＪＦ　（１５，１ｍｍｏｌ）　ｆ：得た。

該ピペラジン誘導体１．０７ｇ（３ｍｍＯｌ）および、
３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキ
シ）−ベンズアルデヒド８００ｍ？　（３，３９ｍｍｏ
ｌ）ｆｆｉエタノール２０ｔｎｌに溶解し、この溶液に
水酸化ナトリウム１２０１ｎ９Ｃ３ｍｍｏｌ）の水溶液
５ｄを加え、アルコ０ン雰囲気下室温で１６時間反応さ
せた。

反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：
１）溶出画分よシ、Ｎ−（５−（３−メトキシ−４−（
テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）フェニル）−３−
オキソ−４−ペンテン−１−イル）　−Ｎ’−ｐ−クロ
ロベンズヒドリルピペラジン４７０Ｉｎ９（０，８２ｍ
ｍｏＪ）を得た。

該ピペラジン化合物２３４ｒｎｇ（０，４１ｍｍｏｌ）
　ｋメタノール１０ｔＬｌに溶かし、ｐ−）ルエンスル
ホン酸・−水和物１９０■（１ｍｍｏｌ）を加え、室温
で３０分反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、Ｐ）（９としたのち、クロロホルムど抽
出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メ
タノール（５０：１）溶出画分よシ、Ｎ−［５−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−４
−ペンテン−１−イル）−Ｎ’−ｐ−クロロベンズヒド
リルピペラジン１４０■（０，２９ｍ　ｍｏｌ）を得た
。このものの分光学的データは下記式（寝）の構造を支
持する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）δ：　２．４２（８Ｈ，
ｍ）、２．７３（４Ｈ。

ｍ）、３．９０（３Ｅ（，５）１４．２８（ＩＨ１８）
ｔ６．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．７０〜７
．７０（１３Ｈ，ｍ） 実施例３ ４−ベンズヒドリルピペラジン１．０　ｇ（３，９６ｍ
ｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１０ｍ）溶液ＫＯ℃にて
メチルビニルケトン５５５１ｎ９（７，９３ｍｍｏｌ）
を加え１時間攪拌する。反応後、減圧下溶媒留去し得ら
れた残渣をシリカダルカラムク筒マドグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール（１ｏｏ：１）溶出画分よ
シ１−〔３−オキソ−１−プチル〕−４−ペンズヒトリ
ルピイラジン１．２５　ｇ（３，８６ｍｍｏｌ）　ｆ得
た。

該ピペラジン誘導体６８２　ｍｌ　（２，１２ｍｍｏｌ
）と３−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニル
オキシ）−ベンズアルデヒド１．０１４．２４ｍ　ｍｏ
ｌ　）をエタノール（５−）に溶かし、これに室温にて
水酸化す）　ＩＪウム１０２１ｍｇの水溶液（５ｍｉ’
ｅ加え５時間攪拌する。反応液をクロロホルムで抽出し
、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（１００：１）溶出画分より１−（５−（３−メト
キシ−４−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）フェ
ニル）−３−オキソ−４−ペンテン−１−イルツー４−
ベンズヒドリルピペラジン１１・２■（０，２１ｍ　ｍ
ｏｌ　）　’に得た。

該アリルケトン化合物１１２１＃（０，２１ｍｍｏｌ）
を８０％酢酸水溶液（２−）に溶かし１時間加熱還流す
る。反応後飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加えｐ
Ｈ６に調整し、クロロホルムにて抽出する。有機層を減
圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付す。

クロロホルム−メタノール（１００：１）溶出画分よシ
１−［”５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル
）−３−オキソ−４−ペンテン−１−イルツー４−ベン
ズヒドリルピペラジン３９．７ｍ９（０，０９ｍｍｏｌ
）　ｋ得た。このものの分光学的データは下記式（Ｋ）
の構造を支持する。

１Ｒν”　　　（ｃＨｃｔ３）　二　３５３０　　、　
２９４０　　、　２８２０　　、　１６８０゜ａｘ １６５０．１５９０．１５１５ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）Ｊ：　２．５０　（８Ｈ，
ｂｓ）　、　２．８０　（４Ｈ，ｂｓＬ３．９２（３Ｈ
，ｓ）、４．１９（ＩＨ，ｓ）、５．９２（ＩＨ，ｂｓ
）、６．４９（ＩＨ，ｄ（Ｊ＝１５．５１（ｚ））。

６．８３−７．６０（１４Ｈ，ｍ） 実施例４ ベンズヒドリルピペラジン１．ＯＪｉｌ　（３，９６ｍ
　ｍｏＡ’）の乾燥キシレン（２０ｍ）溶液に１−クロ
ロ−４−ペンタノン１．９　、！ｉ’　（１５，８５ｍ
ｍｏＪ　）と無水炭酸カリウム１．６１１　（１１，９
ｍｍｏｌ）　ｋ加え、７　Ａｔ　ｆ　ン下１７時間加熱
還流する。反応液に水を加えベンゼンにて抽出する。有
機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付Ｌ、クロロホルム−メタノール
（５０：１）溶出画分より１−（４−オキソ−１−ペン
チル）−４−ベンズヒドリルビペラシン４４２ｒｎｇ（
１，３１ｍ　ｍｏｌ　）を得た。

ジイソブチルアミン２２５＃（２，２２ｍｍｏｌ）の乾
燥テトラヒドロ７ラン（，４Ｊ）溶液に窒素気流下、−
７８℃に″Ｃｎ−ブチルリチウムの１．５５Ｍヘキサン
溶液１．１５ｍ（１，７８ｍｍｏｌ）　ｔ−滴下する。

１時間攪拌後、該ピペラジン誘導体５００ｍｇ（１，４
９ｍｍｏＪ　）の乾燥テトラヒドロ７うｙ（３＋＋＋ｌ
）溶液を滴下する。１．５時間攪拌後、３−メトキシ−
４−ｔ−ブチルジメチルシリロキシベンズアルデヒド５
９４■（２，２２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロ７ラン
（２ｍ１／）溶液を滴下する。４時間攪拌後−４０℃に
てトリエチルアミン３０１１ｎ９（２，９８ｍ　ｍｏＪ
　）と、メー／／ｌ／クロライド３４２１ｍｇ（２，９
９ｒｍｎｏｌ）を加えさらに３０分攪拌する。反応液に
飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルエ
ステルで抽出する。有機層を減圧下濃縮し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し１−［６
−（３−メトキシ−４−を−ブチルジメチルシリロキシ
フェニル）−４−オキソ−５−ヘキセン−１−イルクー
４−ベンズヒドリルピペラジン５０８．８ｍ９（０，８
７ｍｍｏｌ）　ｋ得た。

該アリルケトン化合物４１４＋１ｆ（０，７１ｍｍｏｌ
）のエタノール（５ｄ）溶液に室温にて水酸化ナトリウ
ム２　Ｂ、４＃（０，７１ｍｍｏｊりの水（１，５１１
１７）溶液を加え３０分攪拌する。反応液に２Ｎ塩酸水
溶液を加えｐＨ７に調整後、クロロホルムで抽出する。

有機層を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付す。クロロホルム−メタノール
（１００：１）溶出画分より１−［：６−（３−メトキ
シ−４−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−５−ヘキ
セン−１−イルクー４−ベンズヒドリルピペラジン８９
．４ｔ１９　（０，１９ｍ　ｍｏｌ　）　ｋ得た。この
ものの分光学的データは下記式（Ｘ）の構造を支持する
。

１６５０．１５９０．１５１５ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）δ：　２．４７（１４Ｈ，
ｍ）　、　３．８７（３Ｈ，ｓ）。

４．２０（ＩＨ，ｓ）、６．５０（ＩＨ，ｄ（Ｊ＝１５
．５Ｈｚ））、６．８５−７．６０（１５Ｈ，ｍ）実施
例５ アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシピペリジン５３９１
”９（５，３３ｍｍｏｌ）のりｏａホルム（１２ｄ　）
溶液に、メｆルビ＝７Ｌｚケトｙ　１．３０ｄ（１６，
０ｍｍｏｌ）を加え０℃にて３時間反応させた。反応液
を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付しクロロホルム−メタノ−＃　（５０：
　１　）溶出画分よシ４−ヒドロキシ−１−（３−オキ
ソブチル）ビ（リジン８７１ｒｎ９（５，０９ｍｍｏｌ
）　ｋ得た・ 該ヒドロキシ化合物８７１Ｔｎｇ（５，０９ｍｍｏｌ）
のベンズヒドリルクロライド２．００８１（１１，３ｍ
ｍｏｌ　）溶液に炭酸カリウム７１０１Ｖ（５，１４ｍ
ｍｏｌ）　ｆ加え１２０℃にて２開俵半反応させた。こ
の反応液に少量のクロロホルムを加えてシリカｒルカラ
ムニ付シた。クロロホルム−メタノール（５０：１）溶
出画分よシ４−ベンズヒドロキシ−１−（３−オキソブ
チル）ピペリジン６７３■（１，９９ｍ　ｍｏｌ　）を
得た。

アルコン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．２５０＋
＋ｊ（１，７８ｍｍｏＡり）乾燥テ）ラヒ）’ｃｔ７う
ｙ（２ｍＪ）溶液にｎ−ブチルリチウムの１．５５Ｍヘ
キサン溶液１．１５ｍ（１，７８ｍｍｏＡり　ｔ−加え
０℃にて１５分間反応させた。反応液を一７８℃に冷却
し、４−ベンズヒドロキシ−１−（３−オキソブチ／Ｉ
／）ピペリジン５１５９（１，５３ｍｍｏｌ　）の乾燥
テトラヒドロフラン（４−）溶液を加え一７８℃にて２
５分間反応させた。ここに、３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド７
３２ｍ９　（２，７１ｍ　ｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（３１１Ｌｌ）溶液を加え一７８℃にて４時間反
応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エ
チルにて抽出をおこない、有機層を水で洗った。有機層
を減圧濃縮し得られる残渣をシリカダルカラムクロマト
グラフィーに付しクロロホルム溶出画分よシ、１−［：
　５−　Ｃ３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシメトキシ）フェニルツー５−ヒドロキシ−３−オ
キソペンテン−１−イｖ〕−４−ベンズヒドロキシピペ
リジン６９０ダ（１，１４ｍｍｏｌ）を得た。

該ヒドロキシ化合物６９０■（１，１４ｍｍｏＪ）の乾
燥ジクロロメタン７−にトリエチルアミン１．６０ｍ（
１１，４ｍｍｏｌ）　、メシルクロライド０．２７０ｍ
１（３，４９ｍｍｏｌ）ｅ加え０℃にて４０分間反応さ
せた。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加えクロロホル
ムにて抽出上おこなりた。有機層を水洗した後、減圧濃
縮し得られる残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィ
ーに付しクロロホルム−メタノール（５０：１）溶出画
分よシ１−［５−［”３．５−ジメトキシ−４−（β〜
メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−３−オキソー
４−ペンテン−１−イル〕−４−ベンズヒドロキシピペ
リジｙ　３３６１１１９（０，５７０ｍｍｏｌ）を得た
。

該ケトン化合物８２Ｗ（０，１３９ｍｍｏＪ）のメタノ
ール（４ｍ）　溶液＜、　ｐ　−）ルエンスルホン酸・
−水和物５５　Ｗ　（０，２８９ｍｍｏｌ）を加、ｔ３
０分間還流させた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水
溶液にてｐＨ１２とし酢酸エチルにて抽出をおこなった
。有機層を水洗し減圧濃縮して得られる残渣をシリカダ
ルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタ
ノール（５０：１）溶出画分よシ１−　［５−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ
−４−ペンテン−１−イルツー４−ペンズヒドロキシピ
ヘ！Ｊ　シフ　５７　ｍ９　（０，１１４ｍｍｏｌ）　
ｆ得た。このものの分光学的データは下記式（ＸＩ）の
構造を支持する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（重りｎｏホルム）δ：　１．６３〜２
．４７　（６Ｈ，ｍ）　。

２．５３〜３．０３（６Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．６０
（ＩＨ。

ｍ）１３．８３（３Ｈ，５）１５．４３（ｉｆ（Ｉｓ）
１５．７２（ＩＨ，ｂｓ）、６．４８（Ｉｆ（、ｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）　、　６．６８（２Ｈ，ｓ）　、　７．２
２〜７．５２（１１Ｈ，ｍ）実施例６ アルコン雰囲気下、ジイソプロぎルアミン０．１９０ｍ
Ａ！（１，３６ｍｍｏＡＩ　）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（２１１Ｌｌ）溶液にｎ−ブチルリチウムの１．５５
Ｍヘキサン溶液０．６８０ｄ（１，０５ｍｍｏＡりを加
え０℃にて１０分間反応させた。反応液を一７８℃に冷
却し、１−（３−オキソブチル）−４−ベンズヒドロキ
シピペリジン３１０１９（０，９１９ｍｍｏＡ）の乾燥
テトラヒドロフラン（２１ｎｌ）を加え一７８゛℃にて
４０分間反応させた。ここに、３−〔３−メドキシー４
−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−２−
プロペナール２８５■（１，０７ｍｍｏｌ）の乾燥テト
ラヒドロフラン（１，５０１）溶液を加え一７８℃にて
５開俵半反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水
溶液を加え酢酸エチル抽出をおこなった。有機層を水洗
し減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：
１）溶出画分よシ１−［７−〔３−メトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）７エエル〕−５−ヒドロ
キシ−３−オキノー６−ヘプテン−１−イル〕−４−ベ
ンズヒドロキシピペリジン１５３１１１＆（０，２’５
３　ｍｍｏＡ！　）上寿た。

該ヒドロキシ化合物１５３１Ｒ９（０，２５３ｍｍｏり
の乾燥ジクロロメタン（３ｄ）溶液にトリエチルアミン
０．３５９＋ａ／（２，５０ｍｍｏｌ）　、メシルクロ
ライド０．０６０ｍ（０，７７５ｍｍｏｌ）を加え０℃
にて３時間反応させた。反応液に炭酸す）　ＩＪウム水
溶液を加え酢酸エチル抽出し、有機層を水洗した。

有機層を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付しクロロホルム溶出画分よシ１−
Ｃ７−Ｃ３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニルシー３−オキソ−４，６−へブタジェ
ン−１−イル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン１４
６■（０，２４９ｍ　ｍｏｌ　）を得た。

該ケトン化合物１４６Ｗ（０，２４９ｍｍｏＡ’）のメ
タ／−ル（４ｍｊ）Ｉ液Ｋｐ　−）ルエンスルホン酸・
−水和物５３　Ｗ　（０，２７９ｍｍｏｌ）　ｆ加え１
時間還流させた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶
液にてｐＨ９とし酢酸エチル抽出をおこなった。

有機層を水洗し減圧濃°縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−メタ
ノール（５０：１）溶出画分よ！ｌ１ｌ−［７−（３−
メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−４
，６−へブタジェン−１−イル〕−４−ベンズヒドロキ
シピペリジン５６■（０，１１３ｍｍｏｌ）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（Ｘｌｌ）の構造を支
持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（重りｏｏホルム）δ：　１．５０〜２．
４３　（１２Ｈ，ｍ）　。

３．２３〜３．５７（ＩＨ，ｍ）　、　３．８３（３Ｈ
，５１）　。

５．４５（ＩＨ，ｓ）　、　６．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝１５Ｈｚ）。

６．３３　（Ｉ　Ｈ、ｂｓ）　、　、６．６７〜７．４
０　（１６Ｈ，ｍ）実施例７ アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン０．３００ｍ
（２，１４ｍｍｏｌ）１７）乾燥テトラヒト１１１２７
ラン（５−）溶液に、ｎ−ジチルリチウムの１．５５Ｍ
ヘキサン溶液１．３８ａ＋Ｊ（３，１４ｍｍｏｌ）を加
え１０分間反応させたのち、Ｎ−（３−オキソブチル）
−Ｎ’−（ｐ−りｏロペンズヒドリル）ピペラジン５２
０Ｔｎ９（１，４６ｍ　ｎｏｌ）の乾燥テトラヒトｏ７
ラン（２１１７り溶液を一７８℃にて加え１時間反応さ
せた。さらに３−〔３−メトキシ−４−（ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ）フェニル］−２−プロ檀ナール６５０
１ｎ９（２，２２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン
（５ｖＬｌ）溶液を加え一７８℃にて２時間反応させた
。この反応液にメシルクロライド０．３４０ｍ１（４，
３９ｍ　ｍｏｌ）　、　）リエチルアミン１　ｍｌ　（
７，１３５ｍｍｏｌ）　１＆：加え一７８℃にて５分間
。

０℃に″Ｃ３０分間反応させたのち、水を加えクロロホ
ルムにて抽出をおこなった。有機層を水洗し減圧濃縮し
℃得られる残渣をシリカゲル・カラムクロマトグラフィ
ーに付しクロロホルム溶出画分よシ１−ｐ−クロロベン
ズヒドリル−４−［７−［３−メトキシ−４−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）フェニル］−３−オキソ−４，
６−へ！タジエン−１−イル〕ピペラジン２８５＋Ｖ（
０，４５１ｍｍｏｌ）　’に得た。

該ケトン化合物２８５１ｎ９（０，４５１ｍｍｏＡ’　
）のメタノール（１２ｄ）溶液に炭酸カリウム１４４叩
（１，０４ｍ　ｍｏｌ）　ｋ加え室温にて１５分間反応
させた。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出をおこな
った。有機層を水洗し減圧濃縮して得られる残渣をシリ
カダルカラムクロマトグラフィーに付しクロロホルム−
メタノール（５０：１）溶出画分より１−ｐ−クロロベ
ンズヒドリル−４−（７−（３−メトキシ−４−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）フェニル〕−３−オキソ−４
，６−ヘブタゾエンー１−イル〕ヒヘラシン３０１９　
（０，０５８０ｍｍｏｌ）　ｔ”得た。このものの分光
学的データは下記式（Ｘｌｌｌ）の構造を支持する。

’　Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：　２．１７〜２
．８７　（１２Ｈ，ｍ）　。

３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１７（ＩＨ，ｓ）、６．１
３（ＩＬ　ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　６．７０〜７．４
７（１５Ｈ，ｍ）実施例８ ジイソブチルアミン’２８２−４’ＶＣ２，７９ｍ　ｎ
ｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ｄ）溶液に窒素気
流下、−７８℃にてｎ−ブチルリチウムの１．５５Ｍヘ
キサン溶液２．０ｍ（３，１０ｍｍｏＪ）　ｔ−滴下す
る。

１時間攪拌後、１−（３−オキノー１−グチル）−４−
ペア！ヒドリルピペラジ１５００１１ｋｙ（１，５５ｍ
　ｍａｔ　）の乾燥テトラヒドロ７ラン（２ｄ）溶液を
滴下する。１．５時間後３−（３−メトキシ−４−ｔ−
プチルジメチルシリロキシフェニ／Ｌ／）−２−プロペ
ｆ−／Ｉ／　５４４９（１，８６ｍｍｏＡ’）の乾燥テ
トラヒドロフラン（３ｄ）溶液を滴下する。

６時間攪拌後−４０℃にてトリエチルアミン３１３Ｗｔ
９（３，１０ｍｍｏｌ）とメジｖりｏ　ラ４　）”　１
７８ｍ９（１，５５ｍｍｏｌ）を加え、サラＫ　３０　
分攪拌ｆル。

反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、クロ
ロホルムで抽出する。有機層を減圧下濃縮し、得られた
残渣をシリカダルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−メタノール（２００：１）溶出画分よシ１
−（７−（３−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリ
ロキシフェニル）−３−オキソ−４，６−へブタジェン
−１−イルツー４−ベンズヒドリルピペラジン１ｓ９＃
（０，２８ｍｍｏＩりを得た。

該７すに’ｌドア化合物２３７ｍ９（０，４０ｍｍｏｌ
）を８０優酢酸水溶液（４−）に溶かし３時間加熱還流
する。反応液に飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液ヲ加
え…６に調整した後クロロホルムにて抽出する。有機層
を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１
００：１）溶出画分よシ１−（７−（３−メトキシ−４
−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−４，６−へブタ
ジェン−１−イル−４−ペンズヒトリルヒヘラジン３０
．６’Ｗ（０，０６ｍ　ｍｏｌ）を得た。このものの分
光学的データは下記式（ＸＮ）の構造を支持する。

１ＲＷ”　　（ＣＨＣＬｓ）　：　３５４０１１６５０
−１５８０．１５１５ａｘ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔいδ：２．５０（８Ｈ，ｍ）
、　２．７９（４Ｈ，ｂｓ）。

３．８５（３Ｈ，ｓ）　、　４．１８（ＩＨ，ｓ）　、
　６．１８（ＩＨ，ｄ（Ｊ＝１５．５Ｈｚ）　）　、　
６．６０〜７．６７（１６Ｈ，ｍ） 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−８１５’ｔイー
グル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地〔ギブコラ？ラドリーズ
（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製：１９
０％含む培養液中に５Ｘ１０’個／−となるように希釈
する。希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪培養した
後、培養液全氷冷し遠心分離し細胞を集める。該細胞ｆ
ｔｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２　Ｘ　１
０　’（ＩＩ／旬とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、１０分間１０ρ００ｒｐｍで遠心分離
し、上清ｔ−５−１７ボキシｒナーゼ酵素液とする。放
射性標識アラキドン酸（１０μキユリー／ＸＩＡ’　）
　ｆ　２０μｌ、インドメタシン（２Ｘ　１０−８モル
）および試験する本発明に係るビニル誘導体をそれぞれ
試験管に入れ、これにリン酸緩衝液０．４５＋１１１７
、上記酵素液０．４５１Ｌｌ、８ｍＭＣａＣＬ２　（塩
化カルシウム）溶液０．１−を加え、３７℃で５分間反
応させる。水冷後Ｉ　Ｎ　−ＨＣｔ（塩酸）６０μｌを
加え、酢酸エチルエステル８ｄで抽出する。抽出液を濃
縮して得られる濃縮ａｉシリカＪｆｋ薄層プレー）　’
（Ｍｅｒｃｋ　６０Ｆ２５４）にスポットし展開する。

阻害活性の測定は、ラジオ薄層クロマトスキャナー（Ｄ
ｆｆｉｎｎｓｃｈｉＣｈｔ　−８ｃａｎｎｅｒ　ＩＩ　
ＬＢ　２７２３、ペルスオルト（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）社
製〕で検出される５−リポキシｒナーゼ生成物である５
　−ＨＥＴＥ　（５−（ｓ）−ヒドロキシ−６，８，１
１，１４−エイコサテトラエン酸）　、　ＬＴＢ４（ロ
イコトリエンＢ４）に相当する部分を集め、液体シンチ
レーシ璽ンカウンターで放射能を測定することによって
行う。前記５−リポキシｒナーゼ生成物の産生量の減少
によシ５−リポキシダナーゼの作用阻害活性が確認され
る。試験の結果、下記の表１に示す如く著名な５−リポ
キシゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表■に
示さない本発明に係るビニル誘導体についても同様な５
−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認さ
れた。

尚、表中５０チ阻害濃度とはビニル誘導体を導入しない
場合の５−　ＨＥＴＨ及びＬＴｉ３４の産生量を１００
％とした場合、該ビニル誘導体の導入によシ前記５−９
７！キシゲナーゼ生成物の産生量を５０チまで抑制する
為に要したビニル誘導体濃度を意味する。

急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のしＤ５ｏ値は
いずれも１００１ｎ９Ａ１以上であシ、有効量に比べて
高い安全性が確認された。

■１発明の作用効果 本発明によれば、新規なビール誘導体およびこれ全含有
する５−リポキシビナ−９作用阻害剤が提供される。

本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。即ち、上記化合
物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害することによシ
、５−リポキシゲナーゼの作用によって生成されるアレ
ルギー発症因子であるＬＴＣ４，ＬＴＴｈ。と云りたロ
イコトリエン類の産生を抑制することができる。従りて
、該ビニル誘導体は５−リポキシビナ−９作用阻害剤と
してアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。

特許出願人　テルモ株式会社　−′ °’、：にＺ、、、。

く−７′

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロ
   キシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−
   ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基
   、３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または
   ３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎはトランス配
   置の二重結合の数を表わし、１または２である。Ｙは一
   般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
   を示し、ｋは２または３を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるビ
   ニル誘導体。
2. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、（Ｒ）＾ｍは３，４−ジヒドロキシ基、３−メ
   トキシ−４−ヒドロキシ基、３−エトキシ−４−ヒドロ
   キシ基、３−プロポキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−
   ジメトキシ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基
   、３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基または
   ３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎはトランス配
   置の二重結合の数を表わし、１または２である。Ｙは一
   般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ｌは２または３を示す） で表わされる基および一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
   を示し、ｋは２または３を示す） で表わされる基から選ばれる基を表わす〕で示されるビ
   ニル誘導体を含有する５−リポキンゲナーゼ作用阻害剤
   。