JPH01125358A - アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■４発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体に関するものである。

本発明によって提供されるアミド誘導体は酵素である５
−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する。ア
レルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ
，）　、　ロイコトリエンＤ　、　（ＬＴＤ、）と云っ
たロイコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リ
ポキシゲナーゼの作用によって生合成される。従って５
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のア
ミド誘導体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。

先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２０−８，５６８−（
’−）、１９８３年、ザ　アメリカン　アソシエーショ
ン　フォア　ジ　アドバンスメント　オブサイエンス（
Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　
ｆｏｒ　ｔｈｅａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　５ｃｉ
ｅｎｃｅ　）社発行〕０前述のようにアレルギー性の疾
患であるアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症に
はアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロ
イコトリエン類（ＬＴＣ４，ＬＴＤ４）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを失活さ
せ、その作用を阻害する活性を有する薬剤の出現が強く
望まれている。

本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それらの５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結果、
本発明に係るアミド誘導体が強力に５−リポキシゲナー
ゼの作用阻害活性を有することを見い出し本発明を完成
するに至った。

■１発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。

＝３− 上記目的に沿う本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、（６）
０は３，４−メチレンジオキシ基、３．５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４−トルオ
イルオキシ基または３１４１５−　）　ＩＪメトキシ基
を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、
１または２の整数である。Ｙは（式中、Ｘは水素原子、
）・ロゲン原子またはメトキシ基、ｎは２または３を示
す） なる基（ＩＩ）、 （式中、Ｒは水素原子またはトルオイル基を示す）々る
基（至）および なる基（財）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体である。

また、本発明は一般式（１） 〔式中、（８）１は３，４−メチレンジオキシ基、３．
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキ
シ−４−トルオイルオキシ基または３，４．５−　）リ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、■または２の整数である。Ｙは（式中、Ｘは
水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基、ｎは２また
は３を示す） なる基（ＩＤ　。

（式中、Ｒは水素原子捷たはトルオイル基を示す）なる
基（ト）および なる基（財）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体を有効成分として含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。

本発明における前記式（ＩＩ）で示されるノ・ロゲン原
子としては、フロル、クロルもしくはブロムが好ましい
。尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
とは５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有す
る製剤を意味する。

■２　　発明の詳細な説明 本発明の前記式（１）で示されるアミド誘導体は、実施
例に示す如く下記式（至）で示されるカルボン酸誘導体
、 （式中、（８）０は３，４−　メチレンジオキシ基、３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３．５−ジメト
キシ−４−トルオイルオキシ基または３，４．５−　）
リメトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の
数を表わし、１または２の整数である。）または、例え
ばその反応性誘導体Ｍ （式中、（８）１．ｎの定義は式（ト）の定義と同一で
ある）について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
よシ得られる。

本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投与量は症
状によシ異なるが一般に成人１日量３０〜２０００■、
好ましくは５０〜６００■であシ、症状に応じて必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投
与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与
が望ましい艇静注も可能である。

本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤
、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々
の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ
糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、
タルク。

ステアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

（以下余白） 実施例１ アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シケイ皮酸３．００．！９（１３，４ｍｍｏ７　）を硫
酸−エタノール（１：１１５，５０ｍ／＋）溶液に懸濁
させ、５．５時間還流させた。反応液に水を加え、塩化
メチレンにて抽出を行った。有機層は炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液にて洗浄、有機層を減圧濃縮し、３．５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ケイ皮酸エチル３．３４
ｇ（１３，２４ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該エステル化合物２．００　ｇ（７
，９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルエタ７　（６０ｒｎｌ　
）溶液に、β−メトキシエトキシメチルクロライド１．
８２ｍ／＋（１５，９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチ
ルアミｙ　２．７７ｍ１．（１５，９ｍｍｏ７　）を加
え、１．５時間還流させた。

反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出を行った。有
機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ、９
．３．５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）ケイ皮酸エチル２．６０ｇ（７，６ｍｍｏＡ　
）を得た。

アルゴン雰囲気下、該エステル化合物２．６ｇ（７，６
ｍｍｏ７　）の水−メタノール（１：４．４０ｍＡ）に
水酸化ナトリウム３．０４，９　（７６ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて１．５時間反応させた。反応液に水を加え
、６Ｎ塩酸にてｐＨ３とし、クロロホルムにて抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸２．１４８
　ｇ（６，９ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該酸化合物２．０１５　ｇ（６，４
５ｍ　ｍａｉｌ　）の乾燥ジクロルエタン（６５ｍ／り
溶液に、２−メルカプトチアゾリン８４６ｍｇ（７，１
０ｍｍｏＡ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド１４６ｇ（７，１０ｍｍｏＡ　）、４−ジメチルア
ミノピリジ：ｙ　０．０８ｇ（０゜６５ｍｍｏ７）を加
え、室温にて１２．５時間反応させた。反応液を濾過、
濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチ
レンにて抽出を行った。有機層をＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液、水にて洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ
−［３−［：３．５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル〕プロ啄ノイル〕−２−チ
オチアゾリフ　２．５０　ｇ（６，０５ｍｍｏＡ　）を
得た。

一方、アルゴン雰囲気下、ｐ−クロルベンズヒドリルピ
ペラジン５．７３　ｇ（２０ｍｍｏＡ）およびＮ−（２
−ブロムエチル）フタルイミド４．．５７ｇ　（１８ｍ
ｍｏＡ）をベンゼン５　Ｑ　ｒＪに溶解したのち、１５
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（１００：１）混合溶媒で分離し、
エタノールよシ再結晶を行い、Ｎ−（ｐ−クロロベンズ
ヒドリル）−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）−被
うジン３．８０９　（８，２６ｍｍｏｆｆｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該ビ被うジン誘導体’ＬＯ３ｍ９（
０，２２ｍｍｏ７）のエタノール溶液（４ｍｌ）に８０
係ヒドラジンヒトレート水溶液２　Ｑ　Ｔｎｇ　（０，
４６ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド３
　ｍｌを加えた。この溶液にＮ−（３−［３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル〕プロペノイル〕−２−チオチアゾリン１０９■（０
，２６ｍｍｏＡ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ
）溶液を加えた。１３．５時間反応させた後、溶媒を減
圧留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物
を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部よ
シ、Ｎ−［２−［３−［３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２−７’ロ
イノイル〕アミノエチル−Ｎ’−ｐ−１０ルベンズヒド
リルヒヘラジン３３ｍ９（０，０５ｍｍｏＡ）を得た。

該アミド化合物３３７ｎ９　（０，０５ｍｍｏＡ）のメ
タノール（４ｄ）溶液にｐ　−）ルエンスルホン酸−水
和物２０　Ｔｎｇ（０，１１ｍｍｏｌ）を加え、６５時
間還流させた。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロ
ホルム抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣をセファデックスカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール溶出画分よｆｉＮ−［２−［３−（３，５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−７’ロペ
ノイル〕アミノエチル−Ｎ′−ｐ−クロルベンズヒドリ
ルピペラジン１４■（０，０３ｍｍｏＡ）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持する
。

（■） ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ： ２．４３　（ＩＯＨ，ｂｒｓ）、３．８３（６Ｈ，ｓ）
、４．１８　（ＬＨ，ｓ）、６．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ）、６．６３　（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７
．６５　（５Ｈ，ｍ） 実施例２ アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・二塩酸塩−水和物
１７６ｍ９（０，６８ｍｍｏ７）を乾燥ジメチルホルム
アミド３　ｍｌにて懸濁液とし、トリエチルアミン０．
５ｍＡ！　（３，５９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３２
時間攪拌後、Ｎ−Ｃ３−［３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−２−プロ
ペノイル〕−２−チオチアゾリン１４０”７（０，３４
ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液
を加えた。

室温にて１２．５時間反応させた後、溶媒を減圧留去し
、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾過、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
０：１〜１０：１）溶出画分よシ４−〔３−［３，５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニルシー２−プロペノイル〕アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルビリジン９
６ｍ９（０，２１ｍｍｏＡ）を得た。

該アミド化合物９６■（０，２１ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（５ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物４
０　ｍｇ（０，２１ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流させ
た。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、炭酸ナ
トリウム水溶液にてＰＨ９とし、析出した結晶を濾取し
、４−（３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−プロ啄ノイル〕アミノメチルー３−ヒド
ロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン７
０ｍ９ＣＯ，１８８ｍｍｏ７）を得た。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

”Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ： ２．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６７　（６Ｈ，ｓ）、４−
．６７−５、ＯＯ（４Ｉ（）、６．６３　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−１５Ｈｚ　）、６．６８　（２Ｈ，ｓ）、６．８０
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、８．１７　（ＬＨ，ｓ）
実施例３ アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸１．１４２、！ｉ’
　（３，６６ｍｍｏＡ’）の乾燥アセトニトリル（４ｏ
Ｔｎｌ）溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニウムア
イオダイド１．２９　（４，７０ｍｍｏ７）、トリエチ
ルアミン１．８ｍ１（１２，９ｍｍｏｌ）、アンスラニ
ル酸メチル６２０μｌ（４，７９ｍｍｏＡ）を加え、４
３時間還流させた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて
抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーニ付シ、ヘンゼンー
酢酸エチル（１０：１）溶出画分よシ、Ｎ−［：　３　
（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル〕フロペノイルアンスラニル酸メチル
１．１４６９　（２，５８ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド化合物１．１２２９　（２，５２ｍｍｏｌ）を
メタノール（１０ｍＡ’）の懸濁液とし、水酸化す）　
ＩＪウム１．０　、！ｉ’　（２５ｍｍｏＡりの水−メ
タノール（１：５，２０ｍ１）溶液を加え、室温にて２
時間反応させた。反応液をＩＮ塩酸にてＰＨ３とし、析
出した結晶を濾取し、Ｎ−［３−（３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕プ
ロペノイルアンスラニル酸９４７ｍ５？　（２，２０ｍ
　ｍｏｂ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該アミド化合物８９３ｍ９（２，０
７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ７（４ｍｌ）溶液に８
０ｑ６酢酸水溶液（１６ｍｌ）を加え、２時間還流させ
た。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、メタノ
ールよシ再結晶することにより、Ｎ−（３−（３，５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロペノイル〕
アンスラニル酸１７６７ｎ９　（０，５１ｍｍｏｌ）を
得た。このものの分光学的データは下記式（ＤＯの構造
を支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ： ３．７３　（６Ｈ，ｓ）、６．８３−８．６７　（８Ｈ
，ｒｎ）、９．２７−９．５０（５Ｈ，ｍ） 実施例４ アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリルぎ４ラジン５．０７
　ｇ（２０，１ｍｍｏｎのベンゼン（５０１ｎｌ）溶液
にＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド５．１１．９
（２０，１ｍｍｏｌ）を加え２３５時間還流させた。反
応液に水を加え炭酸ナトリウムにてｐＨ１０とし、酢酸
エチル抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（９：１）溶出画分より、Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ’
−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジン３．４ｇを
得た。

アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ／−２−フ
タリルアミノエチルピペラジン１００■（０，３４ｍｍ
ｏＡ）の９５係エタノール水溶液（２，２ｍ７！　）に
、８０係ヒドラジンヒトレ一ト水溶液３４ｍｇ（０，６
８ｍｍｏＡ）を加え２時間加熱還流させた。反応後、減
圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルフォルムアミド
（ＩＱ＋ｎｊりを加えた。

一方、アルゴン雰囲気下、３．４１５−　）　ＩＪメト
キシケイ皮酸１０３．９ｍｇ（０，４４ｍｍｏｌ）の１
．２−ジクロロエタン（４ｍ／り溶液に２−メルカプト
チアゾリン５８．４ｍｇ（０，４９ｍ　ｍｏｌ）とジシ
クロへキシルカルホジイミド１０１．１ｍｇ（０，４９
ｍｍｏ７）、及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン４．
９ｍ！７（０，０４ｍｍｏＡ　）を加え室温にて２時間
攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、塩化メチレ
ンとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し有機層を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。

クロロホルム溶出画分より　Ｎ−３−（：？、４’、５
’−トリメトキシ）フェニル−２−プロペノイル−２−
メルカプトチアゾリン１３７．９ｍｇ（０，４１ｍｍｏ
Ａ）を得た。

このものの乾燥ツメチルフォルムアミド（２，５ｍｌ　
）溶液を先の残渣の乾燥ツメチルフォルムアミド（１０
ｍｌ）溶液に加え、アルゴン雰囲気下、室温にて１８時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（５０：１）溶出画分よりＮ−ベンズヒド
リル−Ｎ’−［３−（３’、４’、５’−トリメトキシ
）フェニル−２−プロ被ノイル〕アミノエチルビ＜ラシ
ン１０２．８ｍ９ＣＯ，２０ｍｍｏｌ）を得た。このも
のの分光学的データは下記式（Ｘ）の構造を支持する。

ＣＨ３ １Ｈ−ＮＭＲ（重りＯＯホルム）δ（ｐｐｍ）：２．４
３　（１０Ｈ，ｍ）、３．２０−３．７０　（３Ｈ，ｍ
）、３．８０（９Ｈ，ｓ）、４．２０　（ＬＨ，ｓ）、
６．２３　（ＩＨ，ｄ（Ｊ　＝１６Ｈｚい、６．６０（
２Ｈ，ｓ）、６．９６−７．６３　（１３Ｈ，ｍ　）実
施例５ アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド１０．０１ｇ（５５ｍｍｏｌ）の乾
燥塩化メチレン（１００ｍＡ）溶液に水冷下、β−メト
キシエトキシメチルクロライド７．６ｍ１（６７ｍｍｏ
Ａ）、ジイソプロピルアミン１２．４ｍ１（７１ｍｍｏ
Ａ　）を加え、室温にて１４．５時間反応させた。反応
液を塩化メチレンにて希釈後、水洗、有機層を減圧濃縮
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１〜２：１）溶出
画分よシ３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエト
キシメトキシ）ベンズアルデヒド１４５ｇ（５３，７ｍ
　ｍｏｂ）を得た。

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム６０ｑ６含有鉱油
２１０１ｎｇ（５，２５ｍｍｏＡ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）溶液にトリエチル４−ホスホノクロ
トネート１．３ｍ１（５，８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃
にて１時間反応させた後、３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド１．
０１　ｇ（３，７４ｍｍｏＡ）の乾燥テトラヒトｏ７ラ
ン（４ｍ／り溶液を加え、室温にて２時間反応させた。

反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーニ付シ、ベン
ゼン−酢酸エチル（５：１〜２：１）溶出画分よシ５−
　Ｃ３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル］−２．４−−’２ンタジエン酸エ
チル９１０■（２，４９ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該エステル化合物８８０Ｔｎ９（２
，４−ＯｍｍｏＡ）のメタノール（１０ｒｎｌ　）溶液
に、水酸化ナトリウム９６２ｍｇ（２４，１ｍｍｏＡ）
の水−メタノール（１：４，４０ｍ１）溶液を加え、室
温にて２３．５時間反応させた。反応液に水を加え、Ｉ
Ｎ塩酸にてｐＨ３，５とした後、クロロホルム抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、５−［３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシ、メトキシ）フェニル〕
−２，４−ペンタジェン酸７９０ｍ９（２，３４ｍｍｏ
ｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該酸化合物８９０　ｍ９（２，６３
ｍ　ｍｏｌ）の乾燥ジクロルエタン（３０ｍｌ）溶液に
、２−メルカプトチアゾリン３４５Ｔｎ？（２，９０ｍ
　ｍｏｂ）、ジメチルアミノピリジン３２り（０，２６
ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルデジイミ
ド５９６ｍ９（２，８９ｍｍｏＪｌりを加え、室温にて
１．５時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃
縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（９，：　１　）
溶出画分よｆｉＮ−［５（３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−
ペンタジエノイノリー２−チオチアゾリン１．０５６　
ｇ（２，４ｍｍｏＡ）を得た。

アルゴンＷ囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）
−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）ビ被うジン１２
０ｍｇ（０，２８ｍｍｏ７）のエタノール水溶液（４ｍ
Ａ’）に８０係ヒドラジンヒトレート水溶液３５　ｍ９
　（０，５６ｍ　ｍｏｂ）を加え２．５時間還流させた
。

反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメチ
ルホルムアミド（４−）を加えた。この溶液にＮ−［５
−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル：］−］２．４−ペンタジェノイル
〕−２チオチアゾリン１４７ｍｇ（０３３ｍｍｏＡ）の
乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を加えた。室
温にて４．２時間反応させた後、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾過、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（１０
：１〜１：１）溶出画分より、Ｎ−［２−［５−［３，
５−ノメトキシー４−（β−メトキシエトキシメトキシ
）フェニル］−２，４−ペンタジェノイル］アミノエチ
ル：］　−Ｎ／−ベンズヒドリルピペラジ７１１３１ｎ
９（０，１８ｍｒｎｏｌ）を得た。

該アミド化合物１１０ｍｇ（０，１８ｍｍｏＡ！　）の
メタノール（８ｍＪ）溶１Ｋｐ−）ルエンスルホン酸−
７１１１物３４１ｎｇ（０，１８ｍｍｏ７）を加え、５
．６時間還流させた。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え炭酸ナト
リウム水溶液にてｐＨ９とした。クロロホルムで抽出を
行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−［２−［５−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペ
ンタジェノイル〕アミノエチル〕−Ｎ′−ベンズヒドリ
ルピペラジン９０ｍｇ（０，１６ｍｍｏｌ）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（Ｘ［）の構造を支持
する。

’Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：２．４７　（１
０Ｈ，ｂｒ、ｓ）、３．７７　（６Ｈ，ｓ）、４．１７
　（ＩＨ，ｓ）、９Ｒ− ６，０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．６０−７．
６０　（１５Ｈ，ｍ）、７．８０　（ＩＨ，８） 実施例６ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）
−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジン２０
６ｍｇ（０，４４ｍｍｏＡ）のエタノール溶液（４ｍｌ
）に８０％ヒドラジンヒトレート水溶液６０ｍ９（０，
９２ｍｍｏＡ？）を加え、２時間還流させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド
５ｍｌを加えた。この溶液にＮ−［５−（３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）−２，４−−？ンタジェノイル〕−２−チオチアゾ
リン２２０７ｎ？（０，５ｍｍｏｌ）の乾燥ツメチルホ
ルムアミド（４ｍｌ）溶液を加えた。室温にて２時間反
応させた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（５０：１）溶出画分よｊｌ）Ｎ−（ｐ−ク
ロロベンズヒドリル）−Ｎ’−［２−［５−（３，５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕アミノエチル〕
ピペラジン１８５ｍｇ（０，３１ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド化合物１５０ｍｇ（０，２５ｍｍｏ７）のメタ
ノール（ｘｏｍｌ）ｉ液にｐ−トルエンヌルホン酸−水
和物５２Ｔ′ｎ９（０，２７ｍｍｏＡ）を加え、２時間
加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨｇとした。ク
ロロホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（
ｐ−クロロベンズヒドリル）　−Ｎ’−［２−（５−（
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，
４−ペンタジェノイル）アミノエチル〕ピペラジン１１
８ｍｇ（０，２３ｍｍｏ７）を得た。このものの分光学
的データは下記式（■）の構造を支持する。

（Ｘ［Ｉ） 実施例７ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズヒドリル）−Ｎ’−（
３−フタリルアミノプロぎル）ピペラジン２２０ｍｆ？
（０，５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＡ）に８０
係ヒドラジンヒトレート水溶液６０ｍ９（１ｍｍｏｌ）
を加え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍ／りを
加えた。この溶液にＮ−［５−（３，５−ジメトキシ−
４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
，４−ペンタジェノイルシー２−チオチアゾリン２２０
ｍｇ（０，５ｍｍｏＡ）の乾燥ジメチルホルムアミド（
４ｍＡ）溶液を加えた。室温にて２時間反応させた後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
５０：１）溶出画分よυＮ−（ベンズヒドリル）　−Ｎ
’−［３−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタ
ジェノイル〕アミノプロピル〕ピペラジン２０４ｍ１ｌ
ｉ’（０，３５ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド化合物２０４ｍ９（０，３５ｍｍｏＡ’）のメ
タノール（１０ＴＬｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸
−水和物７６ｍｇ（０，４ｍ　ｍｏｂ）を加え、２時間
加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ９とした。ク
ロロホルムで抽出を行い有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（ベ
ンズヒドリル）、　−Ｎ′−（２ｊ−（５−（３，５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペン
タジェノイル）アミノプロピル〕ぎペラジン１７３１ｎ
ｇ（０，３５ｍｍｏｌ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＸＩ［Ｉ）の構造を支持する。

（ＸＩＩ［） 実施例８ アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・二塩酸塩・−水和
物３５６ｍｇ（１，３７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホル
ムアミド３ｍｌにて懸濁液とし、トリエチルアミン１．
０ｍ１（７，１８ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間攪拌後
、Ｎ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル１２．４−　ペンタジェ
ノイルシー２−チオチアゾリン２’９７ｍｇ（０，６８
ｍｍｏ７）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液
を加えた。室温にて１６時間反応させた後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を
濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（１０：１）溶出画分よシ４−〔５−［３、５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニル）−２，４−−２７タジエノイル〕アミノメチル−
３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルビ
リジン１８７ｍｇ（０，３８ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド化合物１８５ｍ９（０，３８ｍｍｏｌ）のメタ
ノ−ル（Ｉｏｎ／り溶ｉにｐ−トルエンスルホン酸・−
水和物７２ｍｇ（０，３８ｍ　ｍｏｂ！りを加え、１−
５　時間還流すせた。反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣に水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨｇとし、
析出した結晶を濾取し、４−［：５−（３，５−ジメト
キシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイルコアミノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキ
シメチル−２−メチルビリジン１３０■（０，３３ｍｍ
ｏｌ）を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｘ
ＩＶ）の構造を支持する。

”Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ： ２．６８　（３Ｈ，ｓ）、３．７３　（６Ｈ，ｓ）、４
．６８−５．００　（４Ｈ，ｍ）、６．２７　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．６７−７．００　（５Ｈ，ｍ
）、８．２０　（ＩＨ，ｓ　） 実施例９ アルゴン雰囲気下、５−（３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）２　、４−
−！　７タジエ７酸２００ｍ９（０，６ｒｎｍｏＡ）　
（７）アセトニトリル溶液にアントラニル酸メチル９０
ｍｇ（０，６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウムアイオダイド１５４η（０，６ｍ　ｍｏｂ　）
、トリエチルアミン０、５　ｍｌＶを加え、１８時間加
熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１
ｏ：１）溶出画分よυＮ−〔５−（３，ｓ−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−
２，４−−！ンタジェノイル〕アントラニル酸メチル６
６ｍｇ（０，１４ｍ　ｍｏｂ）を得た。

該アミド化合物６６■（０，１４ｍｍｏｌ）をメタノー
ル４　ｍｌに溶解し、水１　ｍｌを加えたのち、水酸化
ナトリウム１０ｏ１ｎｇを加え、室温にて１時間反応さ
せた。反応液にＩＮ塩酸を加えｐＨ４とし、得られた結
晶を濾取し、Ｎ−［：　５−　（３，５−ジメトキシ−
４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
，４−ペンタジェノイルヨーアントラニル酸５６ｍｇ（
０，１２ｍｍｏｎ）を得た。

該アミド化合物５６ｍｇ（０，１２ｍｍｏＡりをジオキ
サン１ｍｌに溶解し、８０％酢酸４ｄを加え、２時間加
熱還流した。反応液に水を加え、生じた結晶を濾取し、
メタノールよシ再結晶し、Ｎ−（５−（３，５−ジメト
キシ−４−ハイドロキシフェニル）　−２，４−ペンタ
ジェノイル）−アントラニル酸２４１ｎｇ（０，６５ｍ
ｍｏｌ）を得た。このものの分光学的データは下記式（
ＸＶ）の構造を支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）δ： ３．８３　（３Ｈ，ｓ）、６．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１４Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｓ）、６．９０−７．６
７　（６Ｈ，ｍ）、８．０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、８．７５　（１）（、ｄ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）実施例１０ 実施例７で得た４−（５−（３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）　−２，４−−ｅンタジェノイル
〕アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシＪ　
ｆルー　２−　メｆルビリシ７１３０■（０，３５ｍｍ
ｏｌ）をピリジン５　ｍｌに溶解し、トルオイルクロラ
イド２４０ｍ９　（１，４１ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て２４時間反応させた。反応液を氷水中に入れ、炭酸水
素ナトリウム水溶液にてｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロポルム−メタ
ノール（５０：１）溶出画分よりＮ−（５−（３，５−
ジメトキシ−４−トルオキシフェニル）−２，４−ペン
タジェノイル）−ｏ、ｏ’−ジトルオイルビリドキサミ
ン２６０ｍｐ（０，３４ｍｍｏ７）を得た。

該アミド化合物２６０■（０，３４ｍｍｏＡ’）のテト
ラヒドロフラン（８ｍ／＋）、水（２ｍ１）溶液に、ピ
ペリジ７０．５ｍ１（５，０５ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて４８時間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで
抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム溶出画分よ、ｌ、４−（５−（３，５−ジメトキ
シ−４−トルオキシフェニル）−２，４−ペンタジェノ
イル）アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−トルオキシメチルビリジン４３ｍ９（０，０７ｍｍｏ
Ａ）を得た。このものの分光学的データは下記式（ＸＭ
）の構造を支持する。

”Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ： ２．２３　（６Ｈ，ｓ）、２．７３　（３Ｈ，ｓ）、３
．７０　（６Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　
＝　７　Ｈｚ）、５．６０　（２Ｈ，ｓ）、６．４２　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．９０−７．４０　（
９Ｈ，ｍ）、８．０６　（２Ｉ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
８．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８　Ｈｚ）、８．４３　
（ＩＨ，ｓ）実施例１１ アルゴン雰囲気下、水素化す）　ＩＪウム６０％含有鉱
油１．５３２．９（３８，３０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（１００ｍＡ）溶液にトリエチル−４−ホ
スホノクロトネート８．５ｍＡ’（３８，３２ｍｍｏｌ
）を加え、０℃にて１時間反応させた後、３，４．５−
　）　ＩＪメトキシベンズアルデヒド５．０１２ｇ（２
５，５５ｍｍｏＡ　）の乾燥テトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）溶液を加え、室温にて２時間反応させた。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて
抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−
酢酸エチル（９：１）溶出画分よシ、５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸エ
チル５．０１　ｇ　（１７，２ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該エステル化合物１．９３．！７（
６，６１ｍｍｏＡ）のメタノール（２０ＴＬｌ　）溶液
に、水酸化ナトリウム２．６　’Ｉｌｌ　（６６，７ｍ
ｍｏ７）の水−メタノール（１：４）溶液を加え、室温
にて２２．５時間反応させた。反応液に水を加えＩＮ塩
酸にてｐＨ３，５とし、クロロホルムにて抽出を行った
。有機層を減圧濃縮し、５−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェン酸１．７０　ｇ（
６，４４ｍｍｏＡ）を得た。

アルゴン雰囲気下、核酸化合物１．７０５１（６，４４
ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルエタン（５０ｍＡり溶液に、
２−メルカゾトチアゾリン０．８５ｇ（７，１４ｍｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン８０ｍｇ（０，６５
ｍｍｏＡり、Ｎ、Ｎ’〜ジシクロへキシルカルがジイミ
ド１４６ｇ（７，０８ｍｍｏＡ）を加え、室温にて４０
時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、
塩化メチレンにて希釈後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
、水にて洗浄し、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル（２０：ｌ〜５：１）溶出画分よ＃）Ｎ−
（：５−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−２，
４−ペンタジェノイルツー２−チオチアゾリン１．９０
　ｇ　（５，２１ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、Ｎ　−（ｐ−クロロベンズヒドリル
）−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジン１
１４ｍ９（０，２７ｍｍｏＡ）のエタノール溶液（４＋
ｎｌ）に８０チヒドラジンヒドレート水溶液４０ｍｇ（
０，６４ｍｍｏＡ）を加え、１．５時間還流させた。

反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメチ
ルホルムアミド３ｍｌを加えた。この溶液にＮ−［５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）　−２，４−ペ
ンタジェノイルツー２−チオチアゾリン１１３７１９（
０，３１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍ
ｌＶ）溶液を加え１３時間反応させた後、溶媒を減圧留
去し、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾取
、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画分よシＮ
−Ｃ２−Ｃ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２，４−ペンタジェノイル〕アミノエチル：］　−Ｎ
’−ベンズヒドリルピペラジン１０５■（０，１９ｒｎ
ｍｏ７）を得た。このものの分光学的データ（Ｊｌ、；
ｋ１３ １Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ： ２．４３　（ＩＯＨ，ｂｒ　、　ｓ　）、３．２０−３
．５５　（２Ｈ，ｍ）、４．１３（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、
４．．７７　（９Ｈ，ｓ　）、５．８８　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．１−６．３　（ＬＨ）、６．５０
−７．５０　（１３Ｈ）実施例１２ アルゴン雰囲気下、ビリドキサミンニ塩酸塩・−水和物
１１８　Ｃ）ｍ９（４，５６ｍｍｏｎを乾燥ジメチルホ
ルムアミド２０　ｍｌにて懸濁液とし、トリエチルアミ
ン３．２ｍｌ　（２３ｍ　ｍｏｌ　）を加え室温にて１
５．５時間攪拌後、Ｎ−（５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２，４−イ／タジエノイル〕−２−チ
オチアゾリフ８２９ｍｇ（２，２７ｍ　ｍｏｂ）の乾燥
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を加えた。室温
にて４．５時間反応させた後、減圧濃縮し、析出物を濾
取、濾液は酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を減圧
濃縮し得られる残渣及び析出物を合しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−酢酸エチルー
メタノール（４：１）溶出画分より、４−［５−（３，
４，５−）υメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイルコアミノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキ
シメチル−２−メチルビリジン６７０ｍ９ｃ　１．６２
ｍｍｏ７）を得た。このものの分光学的データは下記式
（ＸＭＩ）の構造を支持する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）２．３４
　（３Ｈ，ｓ）、３．３６　（３Ｈ，ｓ　）、３．８０
（６Ｈ，ｓ）、４２５−４．５０　（２Ｈ，ｍ）、４．
５８　（２Ｈ，ｍ）、６．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、６．７６−７．４０　（５Ｈ，ｍ）実施例１３ アルゴン雰囲気下、水素化す）　ＩＪウム６０％含有鉱
油１．８５ｇ（４６，３ｍｍｏＡ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（１００＋＋＋ｌ）溶液Ｋ　）リエチル４−フォ
スフォノクロトネート１０．６ｍ１Ｃ４７，８ｍｍｏｌ
）を加え、０℃にて１時間反応させたのち、ぎペロナー
ル４−．８６９（３２，３ｍｍｏｌ）を加え室温にて１
．５時間反応させた。

反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル
で抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮しンリカグルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、５−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）　−２，４−−Ｅ’ンタジエン酸
エチル７．２３　ｊｉ　（２９，６ｍｍｏｌ）を得た。

このものの分光学的データは下記式の構造を支持する。

”Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ： １．２８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１７　（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝
１５Ｈｚ）、５．９０（２Ｈ，ｓ）、６．５７〜７．５
５（６Ｉ（、ｍ） アルゴン雰囲気下、該エステル化合物６．８ｇ（２７，
６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０７１１１）溶液に水酸
化ナトリウム１１．０ｇ（２７５ｍｍｏｌ）の水−メタ
ノール（１：ｓ、２８０ｍＡ）溶液を加え、室温にて４
．５時間反応させた。反応液に水を加え、６Ｎ塩酸にて
ＰＨ３とし、析出した結晶を濾取し、５−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）　−２，４−−’？ンタジエ
ン酸５．４７８　ｇ　（２５，１ｍｒｒｉｏＪ？）を得
た。

アルゴン雰囲気下、該酸化合物１．０１ｇ（４，６３ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（７ｒｎｌ）溶液
に２−メルカプトチアゾリン６０５ｍｇ（５，０８ｍｍ
ｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５５ｍｇ（０，４
５ｍｍｏＡ）　ＸＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．０６ｇ（５，１５ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て２４時間反応させた。反応液を酢酸エチルにて希釈後
、水洗、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出
画分よｆｉＮ−〔５−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−２，４−ペンタジェノイルヨー２−チオチアシ
リｙ　７３２■（２，２９ｍｍｏＩりを得た。

アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロヘンスヒドリル）
−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジ：ｙ　
５５ｍｇ（０，１３ｍｍｏＡ）のエタノール溶液（３ｍ
ｌ　）に８０チヒドラジンヒドレ一ト水溶液１７ｍｇ（
０，２７ｍｍｏｌ）を加え、１５時間還流させた。反応
後、溶媒を減圧留去し得られた残渣に乾燥ジメチルホル
ムアミド２ｍｌを加えた。この溶液にＮ−［５−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイルシー２−チオチアシリｙ　５０１ｎＩ；／（０，
１６ｍｍｏＡりの乾燥ジメチルホルムアミド（２＋＋＋
ｌ）溶液を加えた。室温にて１．５時間反応させた後、
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にクロロホルムを加
え不溶物を濾取、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル溶
出画分よυＮ−［２−（５−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）　−２，４−ペンタジェノイル〕アミノエ
チル］　　Ｎ／−ベンズヒドリルピペラジン５１■（０
，１０ｍｍｏｌ）を得た。このものの分光学的データは
、下記式（ＸＩＸ）の構造を支持する。

１）’Ｉ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ；２．４０　（
ＩＯＨ，ｂｒ、ｓ）、３．２０−３．６５　（２Ｈ，ｍ
）、４２０（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、５．９０　（２Ｈ，ｓ
）、５．９３　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝１５Ｉ（ｚ）、６
．１０−６．４０　（ＩＨ）、６．５０−７．６０　（
１６Ｈ，ｍ）実施例１４ アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズヒドリル）−Ｎ’−（
３−フタリルアミノゾロぎル）ピペラジン１５６Ｔｎ９
（０，３５５ｍｍｏｌ）の９５％エタノール水溶液（４
，２０ｍ／＋）に８０係ヒドラジン・ヒトレート水溶液
６１Ｔｎ？（０，９７５ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流
させた。

反応後、減圧濃縮し得られた残渣に乾燥ツメチルフォル
ムアミド（４ｍｌ）を加えた。この溶液にＮ−［５−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ペンタ
ジェノイルクー２−チオチアゾリン１６７１ｒＵ９（０
，５２３ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルフォルムアミド（８
ｍ４）溶液を加えた。室温にて６６時間反応させたのち
、水を加えて酢酸エチルで抽出をおこなった。有機層を
減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１
）溶出画分よｊ９、Ｎ−（３−［５−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイルコア
ミノゾロビル］　−Ｎｌ−ヘア　、ｅ　ヒトＩＪ　／ｌ
／ｌ／ピペラジ１５３”９（０，３００ｍｍｏＡ）を得
た。このものの分光学的データは、下記式（ＸＸ）の構
造を支持する。

（ＸＸ） １Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ： １．６５　（２Ｈ，ｍ）、２．４５　（ＩＯＨ，ｂｓ）
、３．３８　（２Ｈ，ｍ）、４．２０（ＩＨ，ｓ）、５
．９０　（２Ｈ，ｓ　）、６．５５−７．４８（１６Ｉ
（、ｍ）試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−８１５をイーグ
ル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地（ギブコラポラトリーズ（
Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）を９０
ｑ６含む培養液中に５　Ｘ　１０’個／ｍｌとなるよう
に希釈する。希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪培
養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２Ｘ１
０フイ３家とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処理
したあと、１０分間１０．００　Ｏｒｐｍで遠心分離し
、上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標
識アラキドン酸（１０μキーリー／　ｍｅ　）を２０μ
ｌ、インドメタシン（２Ｘ１０−８モル）および試験す
る本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、
これにリン酸緩衝液Ｑ、４５ｍ１．上記酵素液０゜４５
ｍｌ、　８　ｍＭｃａｃｔ２（塩化カルシウム）溶液０
．１　ｍｌを加え、３７℃で５分間反応させる。水冷後
ＩＮ−ＨＣｔ　（塩酸）６０μノを加え、酢酸エチルエ
ステル８ｍｌで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃
縮液をシリカゲル薄層プレート（Ｍｅｒｃｋ　６０　Ｆ
２５４　）にスポットし展開する。阻害活性の測定は、
ラジオ薄層クロマトスキャナー（Ｄｕｎｎｓｃｈｉｃｈ
ｔ　−５ｃａｎｎｅｒｌＬＢ　２７２３　、ペルスオル
ト（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）社製）で検出される５−リポキ
シゲナーゼ生成物である５　−ＨＥＴＥ（５（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６，８，１１，１４−二イコサテトラエン酸
）　、　ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）に相当する部
分を集め、液体シンチレーションカウンターで放射能を
測定することによって行う。前記５−リポキシゲナーゼ
生成物の産生量の減少によシ５−リポキシゲナーゼの作
用阻害活性が確認される。

試験の結果、下記の表Ｉに示す如く著明な５−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表１に示さ
ない本発明に係るアミド誘導体についても同様な５−リ
ポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された
。

（ソＬ千保自） 表１　５−１１ポキシグナ一ゼ作用阻害活性尚、表中５
０係阻害濃度若しくは３０％阻害濃度とはアミド誘導体
を導入しない場合の５−ＨＥＴＥ及びＬＴＢ４の産生量
を１００％とした場合、該アミド誘導体の導入によシ前
記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％若しく
は３０％まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意
味する。

急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のしＤ５ｏ値は
いずれも１００　ｍ９Ａｇ以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。

■９発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこれを有効
成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。

本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。

即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することによシ、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるアレルギー発症因子であるＬＴＣ４，ＬＴＤ
４と云ったロイコトリエン類の産生を抑制することがで
きる。従って、該アミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤としてアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
等に対して有効（で使用することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１
   または２の整数である。Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
   を示す） なる基（II）、および ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） なる基（IV）から選ばれる基を表わす。但しＹが基IVを
   表わすときはｎは２である。〕 で示されるアミド誘導体。