JPH01125358A - アミド誘導体 - Google Patents

アミド誘導体

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JPH01125358A
JPH01125358A JP63228519A JP22851988A JPH01125358A JP H01125358 A JPH01125358 A JP H01125358A JP 63228519 A JP63228519 A JP 63228519A JP 22851988 A JP22851988 A JP 22851988A JP H01125358 A JPH01125358 A JP H01125358A
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Toshio Wakabayashi
若林 利生
Makoto Takai
誠 高井
Junichiro Arai
潤一郎 新井
Hideji Ichikawa
秀二 市川
Seiitsu Murota
室田 誠逸
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■4発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体に関するものである。
本発明によって提供されるアミド誘導体は酵素である5
−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する。ア
レルギーの発症因子であるロイコトリエンC4(LTC
,) 、 ロイコトリエンD 、 (LTD、)と云っ
たロイコトリエン類は生体内でアラキドン酸から5−リ
ポキシゲナーゼの作用によって生合成される。従って5
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のア
ミド誘導体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。
先行技術 最近、アラキドン酸から5−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス(Science)第220−8,568−(
’−)、1983年、ザ アメリカン アソシエーショ
ン フォア ジ アドバンスメント オブサイエンス(
The American As5ociation 
for theadvancement of 5ci
ence )社発行〕0前述のようにアレルギー性の疾
患であるアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症に
はアラキドン酸の5−リポキシゲナーゼ生成物であるロ
イコトリエン類(LTC4,LTD4)が重要な因子と
して関与しているので、5−リポキシゲナーゼを失活さ
せ、その作用を阻害する活性を有する薬剤の出現が強く
望まれている。
本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それらの5−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結果、
本発明に係るアミド誘導体が強力に5−リポキシゲナー
ゼの作用阻害活性を有することを見い出し本発明を完成
するに至った。
■1発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効成分とし
て含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。
=3− 上記目的に沿う本発明は、一般式(I)〔式中、(6)
0は3,4−メチレンジオキシ基、3.5−ジメトキシ
−4−ヒドロキシ基、3,5−ジメトキシ−4−トルオ
イルオキシ基または31415− ) IJメトキシ基
を表わす。nはトランス配置の二重結合の数を表わし、
1または2の整数である。Yは(式中、Xは水素原子、
)・ロゲン原子またはメトキシ基、nは2または3を示
す) なる基(II)、 (式中、Rは水素原子またはトルオイル基を示す)々る
基(至)および なる基(財)から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体である。
また、本発明は一般式(1) 〔式中、(8)1は3,4−メチレンジオキシ基、3.
5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、3,5−ジメトキ
シ−4−トルオイルオキシ基または3,4.5− )リ
メトキシ基を表わす。nはトランス配置の二重結合の数
を表わし、■または2の整数である。Yは(式中、Xは
水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基、nは2また
は3を示す) なる基(ID 。
(式中、Rは水素原子捷たはトルオイル基を示す)なる
基(ト)および なる基(財)から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体を有効成分として含有する5−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。
本発明における前記式(II)で示されるノ・ロゲン原
子としては、フロル、クロルもしくはブロムが好ましい
。尚、本発明において5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
とは5−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有す
る製剤を意味する。
■2  発明の詳細な説明 本発明の前記式(1)で示されるアミド誘導体は、実施
例に示す如く下記式(至)で示されるカルボン酸誘導体
、 (式中、(8)0は3,4− メチレンジオキシ基、3
,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ基、3.5−ジメト
キシ−4−トルオイルオキシ基または3,4.5− )
リメトキシ基を表わす。nはトランス配置の二重結合の
数を表わし、1または2の整数である。)または、例え
ばその反応性誘導体M (式中、(8)1.nの定義は式(ト)の定義と同一で
ある)について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
よシ得られる。
本発明のアミド誘導体は5−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投与量は症
状によシ異なるが一般に成人1日量30〜2000■、
好ましくは50〜600■であシ、症状に応じて必要に
より1〜3回に分けて投与するのがよい。投与方法は投
与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与
が望ましい艇静注も可能である。
本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤
、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々
の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ
糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、
タルク。
ステアリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
(以下余白) 実施例1 アルゴン雰囲気下、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シケイ皮酸3.00.!9(13,4mmo7 )を硫
酸−エタノール(1:115,50m/+)溶液に懸濁
させ、5.5時間還流させた。反応液に水を加え、塩化
メチレンにて抽出を行った。有機層は炭酸水素す) I
Jウム水溶液にて洗浄、有機層を減圧濃縮し、3.5−
ジメトキシ−4−ヒドロキシ−ケイ皮酸エチル3.34
g(13,24mmol)を得た。
アルゴン雰囲気下、該エステル化合物2.00 g(7
,9mmol)の乾燥ジクロルエタ7 (60rnl 
)溶液に、β−メトキシエトキシメチルクロライド1.
82m/+(15,9mmol)、ジイソプロピルエチ
ルアミy 2.77m1.(15,9mmo7 )を加
え、1.5時間還流させた。
反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出を行った。有
機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ、9
.3.5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメ
トキシ)ケイ皮酸エチル2.60g(7,6mmoA 
)を得た。
アルゴン雰囲気下、該エステル化合物2.6g(7,6
mmo7 )の水−メタノール(1:4.40mA)に
水酸化ナトリウム3.04,9 (76mmol)を加
え、室温にて1.5時間反応させた。反応液に水を加え
、6N塩酸にてpH3とし、クロロホルムにて抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、3,5−ジメトキシ−4−
(β−メトキシエトキシメトキシ)ケイ皮酸2.148
 g(6,9mmol)を得た。
アルゴン雰囲気下、該酸化合物2.015 g(6,4
5m mail )の乾燥ジクロルエタン(65m/り
溶液に、2−メルカプトチアゾリン846mg(7,1
0mmoA)、N、N’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド146g(7,10mmoA )、4−ジメチルア
ミノピリジ:y 0.08g(0゜65mmo7)を加
え、室温にて12.5時間反応させた。反応液を濾過、
濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチ
レンにて抽出を行った。有機層をIN水酸化ナトリウム
水溶液、水にて洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、N
−[3−[:3.5−ジメトキシ−4−(β−メトキシ
エトキシメトキシ)フェニル〕プロ啄ノイル〕−2−チ
オチアゾリフ 2.50 g(6,05mmoA )を
得た。
一方、アルゴン雰囲気下、p−クロルベンズヒドリルピ
ペラジン5.73 g(20mmoA)およびN−(2
−ブロムエチル)フタルイミド4..57g (18m
moA)をベンゼン5 Q rJに溶解したのち、15
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール(100:1)混合溶媒で分離し、
エタノールよシ再結晶を行い、N−(p−クロロベンズ
ヒドリル)−N’−(2−フタリルアミノエチル)−被
うジン3.809 (8,26mmoffl)を得た。
アルゴン雰囲気下、該ビ被うジン誘導体’LO3m9(
0,22mmo7)のエタノール溶液(4ml)に80
係ヒドラジンヒトレート水溶液2 Q Tng (0,
46mmol)を加え、2時間還流させた。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド3
 mlを加えた。この溶液にN−(3−[3,5−ジメ
トキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニ
ル〕プロペノイル〕−2−チオチアゾリン109■(0
,26mmoA)の乾燥ジメチルホルムアミド(3ml
)溶液を加えた。13.5時間反応させた後、溶媒を減
圧留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物
を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部よ
シ、N−[2−[3−[3,5−ジメトキシ−4−(β
−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)−2−7’ロ
イノイル〕アミノエチル−N’−p−10ルベンズヒド
リルヒヘラジン33m9(0,05mmoA)を得た。
該アミド化合物337n9 (0,05mmoA)のメ
タノール(4d)溶液にp −)ルエンスルホン酸−水
和物20 Tng(0,11mmol)を加え、65時
間還流させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロ
ホルム抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣をセファデックスカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール溶出画分よfiN−[2−[3−(3,5−
ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2−7’ロペ
ノイル〕アミノエチル−N′−p−クロルベンズヒドリ
ルピペラジン14■(0,03mmoA)を得た。この
ものの分光学的データは下記式(■)の構造を支持する
(■) ’H−NMR(重クロロホルム)δ: 2.43 (IOH,brs)、3.83(6H,s)
、4.18 (LH,s)、6.10 (IH,d、J
=15Hz)、6.63 (2H,s)、7.10−7
.65 (5H,m) 実施例2 アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・二塩酸塩−水和物
176m9(0,68mmo7)を乾燥ジメチルホルム
アミド3 mlにて懸濁液とし、トリエチルアミン0.
5mA! (3,59mmol)を加え、室温にて32
時間攪拌後、N−C3−[3,5−ジメトキシ−4−(
β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル〕−2−プロ
ペノイル〕−2−チオチアゾリン140”7(0,34
mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(3ml)溶液
を加えた。
室温にて12.5時間反応させた後、溶媒を減圧留去し
、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾過、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(2
0:1〜10:1)溶出画分よシ4−〔3−[3,5−
ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フ
ェニルシー2−プロペノイル〕アミノメチル−3−ヒド
ロキシ−5−ヒドロキシメチル−2−メチルビリジン9
6m9(0,21mmoA)を得た。
該アミド化合物96■(0,21mmol)のメタノー
ル(5ml)溶液にp−トルエンスルホン酸−水和物4
0 mg(0,21mmol)を加え、5時間還流させ
た。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、炭酸ナ
トリウム水溶液にてPH9とし、析出した結晶を濾取し
、4−(3−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフ
ェニル)−2−プロ啄ノイル〕アミノメチルー3−ヒド
ロキシ−5−ヒドロキシメチル−2−メチルピリジン7
0m9CO,188mmo7)を得た。
このものの分光学的データは下記式(■)の構造を支持
する。
”H−NMR(ピリジン−d5)δ: 2.67(3H,s)、3.67 (6H,s)、4−
.67−5、OO(4I()、6.63 (IH,d、
J−15Hz )、6.68 (2H,s)、6.80
(LH,d、J=15Hz)、8.17 (LH,s)
実施例3 アルゴン雰囲気下、3,5−ジメトキシ−4−(β−メ
トキシエトキシメトキシ)ケイ皮酸1.142、!i’
 (3,66mmoA’)の乾燥アセトニトリル(4o
Tnl)溶液に2−クロロ−1−メチルピリジニウムア
イオダイド1.29 (4,70mmo7)、トリエチ
ルアミン1.8m1(12,9mmol)、アンスラニ
ル酸メチル620μl(4,79mmoA)を加え、4
3時間還流させた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて
抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーニ付シ、ヘンゼンー
酢酸エチル(10:1)溶出画分よシ、N−[: 3 
(3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメ
トキシ)フェニル〕フロペノイルアンスラニル酸メチル
1.1469 (2,58mmol)を得た。
該アミド化合物1.1229 (2,52mmol)を
メタノール(10mA’)の懸濁液とし、水酸化す) 
IJウム1.0 、!i’ (25mmoAりの水−メ
タノール(1:5,20m1)溶液を加え、室温にて2
時間反応させた。反応液をIN塩酸にてPH3とし、析
出した結晶を濾取し、N−[3−(3,5−ジメトキシ
−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル〕プ
ロペノイルアンスラニル酸947m5? (2,20m
 mob)を得た。
アルゴン雰囲気下、該アミド化合物893m9(2,0
7mmol)の1,4−ジオキサ7(4ml)溶液に8
0q6酢酸水溶液(16ml)を加え、2時間還流させ
た。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、メタノ
ールよシ再結晶することにより、N−(3−(3,5−
ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)プロペノイル〕
アンスラニル酸1767n9 (0,51mmol)を
得た。このものの分光学的データは下記式(DOの構造
を支持する。
’H−NMR(ピリジン−d5)δ: 3.73 (6H,s)、6.83−8.67 (8H
,rn)、9.27−9.50(5H,m) 実施例4 アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリルぎ4ラジン5.07
 g(20,1mmonのベンゼン(501nl)溶液
にN−(2−ブロモエチル)フタルイミド5.11.9
(20,1mmol)を加え235時間還流させた。反
応液に水を加え炭酸ナトリウムにてpH10とし、酢酸
エチル抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル(9:1)溶出画分より、N−ベンズヒドリル−N’
−(2−フタリルアミノエチル)ピペラジン3.4gを
得た。
アルゴン雰囲気下、N−ベンズヒドリル−N/−2−フ
タリルアミノエチルピペラジン100■(0,34mm
oA)の95係エタノール水溶液(2,2m7! )に
、80係ヒドラジンヒトレ一ト水溶液34mg(0,6
8mmoA)を加え2時間加熱還流させた。反応後、減
圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルフォルムアミド
(IQ+njりを加えた。
一方、アルゴン雰囲気下、3.415− ) IJメト
キシケイ皮酸103.9mg(0,44mmol)の1
.2−ジクロロエタン(4m/り溶液に2−メルカプト
チアゾリン58.4mg(0,49m mol)とジシ
クロへキシルカルホジイミド101.1mg(0,49
mmo7)、及びN、N−ジメチルアミノピリジン4.
9m!7(0,04mmoA )を加え室温にて2時間
攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、塩化メチレ
ンとIN水酸化ナトリウム水溶液で抽出し有機層を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。
クロロホルム溶出画分より N−3−(:?、4’、5
’−トリメトキシ)フェニル−2−プロペノイル−2−
メルカプトチアゾリン137.9mg(0,41mmo
A)を得た。
このものの乾燥ツメチルフォルムアミド(2,5ml 
)溶液を先の残渣の乾燥ツメチルフォルムアミド(10
ml)溶液に加え、アルゴン雰囲気下、室温にて18時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール(50:1)溶出画分よりN−ベンズヒド
リル−N’−[3−(3’、4’、5’−トリメトキシ
)フェニル−2−プロ被ノイル〕アミノエチルビ<ラシ
ン102.8m9CO,20mmol)を得た。このも
のの分光学的データは下記式(X)の構造を支持する。
CH3 1H−NMR(重りOOホルム)δ(ppm):2.4
3 (10H,m)、3.20−3.70 (3H,m
)、3.80(9H,s)、4.20 (LH,s)、
6.23 (IH,d(J =16Hzい、6.60(
2H,s)、6.96−7.63 (13H,m )実
施例5 アルゴン雰囲気下、3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキ
シベンズアルデヒド10.01g(55mmol)の乾
燥塩化メチレン(100mA)溶液に水冷下、β−メト
キシエトキシメチルクロライド7.6m1(67mmo
A)、ジイソプロピルアミン12.4m1(71mmo
A )を加え、室温にて14.5時間反応させた。反応
液を塩化メチレンにて希釈後、水洗、有機層を減圧濃縮
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル(9:1〜2:1)溶出
画分よシ3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエト
キシメトキシ)ベンズアルデヒド145g(53,7m
 mob)を得た。
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム60q6含有鉱油
2101ng(5,25mmoA)の乾燥テトラヒドロ
フラン(20ml)溶液にトリエチル4−ホスホノクロ
トネート1.3m1(5,86mmol)を加え、0℃
にて1時間反応させた後、3,5−ジメトキシ−4−(
β−メトキシエトキシメトキシ)ベンズアルデヒド1.
01 g(3,74mmoA)の乾燥テトラヒトo7ラ
ン(4m/り溶液を加え、室温にて2時間反応させた。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーニ付シ、ベン
ゼン−酢酸エチル(5:1〜2:1)溶出画分よシ5−
 C3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシ
メトキシ)フェニル]−2.4−−’2ンタジエン酸エ
チル910■(2,49mmol)を得た。
アルゴン雰囲気下、該エステル化合物880Tn9(2
,4−OmmoA)のメタノール(10rnl )溶液
に、水酸化ナトリウム962mg(24,1mmoA)
の水−メタノール(1:4,40m1)溶液を加え、室
温にて23.5時間反応させた。反応液に水を加え、I
N塩酸にてpH3,5とした後、クロロホルム抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、5−[3,5−ジメトキシ
−4−(β−メトキシエトキシ、メトキシ)フェニル〕
−2,4−ペンタジェン酸790m9(2,34mmo
l)を得た。
アルゴン雰囲気下、該酸化合物890 m9(2,63
m mol)の乾燥ジクロルエタン(30ml)溶液に
、2−メルカプトチアゾリン345Tn?(2,90m
 mob)、ジメチルアミノピリジン32り(0,26
mmol)、N、N’−ジシクロへキシルカルデジイミ
ド596m9(2,89mmoJlりを加え、室温にて
1.5時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃
縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル(9,: 1 )
溶出画分よfiN−[5(3,5−ジメトキシ−4−(
β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)−2,4−
ペンタジエノイノリー2−チオチアゾリン1.056 
g(2,4mmoA)を得た。
アルゴンW囲気下、N−(p−クロロベンズヒドリル)
−N’−(2−フタリルアミノエチル)ビ被うジン12
0mg(0,28mmo7)のエタノール水溶液(4m
A’)に80係ヒドラジンヒトレート水溶液35 m9
 (0,56m mob)を加え2.5時間還流させた
反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメチ
ルホルムアミド(4−)を加えた。この溶液にN−[5
−(3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシ
メトキシ)フェニル:]−]2.4−ペンタジェノイル
〕−2チオチアゾリン147mg(033mmoA)の
乾燥ジメチルホルムアミド(4ml)溶液を加えた。室
温にて4.2時間反応させた後、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾過、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル(10
:1〜1:1)溶出画分より、N−[2−[5−[3,
5−ノメトキシー4−(β−メトキシエトキシメトキシ
)フェニル]−2,4−ペンタジェノイル]アミノエチ
ル:] −N/−ベンズヒドリルピペラジ71131n
9(0,18mrnol)を得た。
該アミド化合物110mg(0,18mmoA! )の
メタノール(8mJ)溶1Kp−)ルエンスルホン酸−
7111物341ng(0,18mmo7)を加え、5
.6時間還流させた。
反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え炭酸ナト
リウム水溶液にてpH9とした。クロロホルムで抽出を
行い、有機層を減圧濃縮し、N−[2−[5−(3,5
−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2,4−ペ
ンタジェノイル〕アミノエチル〕−N′−ベンズヒドリ
ルピペラジン90mg(0,16mmol)を得た。こ
のものの分光学的データは下記式(X[)の構造を支持
する。
’H−NMR(メタノール−d4)δ:2.47 (1
0H,br、s)、3.77 (6H,s)、4.17
 (IH,s)、9R− 6,02(IH,d、J=14Hz)、6.60−7.
60 (15H,m)、7.80 (IH,8) 実施例6 アルゴン雰囲気下、N−(p−クロロベンズヒドリル)
−N’−(2−フタリルアミノエチル)ピペラジン20
6mg(0,44mmoA)のエタノール溶液(4ml
)に80%ヒドラジンヒトレート水溶液60m9(0,
92mmoA?)を加え、2時間還流させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド
5mlを加えた。この溶液にN−[5−(3,5−ジメ
トキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニ
ル)−2,4−−?ンタジェノイル〕−2−チオチアゾ
リン2207n?(0,5mmol)の乾燥ツメチルホ
ルムアミド(4ml)溶液を加えた。室温にて2時間反
応させた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール(50:1)溶出画分よjl)N−(p−ク
ロロベンズヒドリル)−N’−[2−[5−(3,5−
ジメトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フ
ェニル)−2,4−ペンタジエノイル〕アミノエチル〕
ピペラジン185mg(0,31mmol)を得た。
該アミド化合物150mg(0,25mmo7)のメタ
ノール(xoml)i液にp−トルエンヌルホン酸−水
和物52T′n9(0,27mmoA)を加え、2時間
加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてpHgとした。ク
ロロホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、N−(
p−クロロベンズヒドリル) −N’−[2−(5−(
3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2,
4−ペンタジェノイル)アミノエチル〕ピペラジン11
8mg(0,23mmo7)を得た。このものの分光学
的データは下記式(■)の構造を支持する。
(X[I) 実施例7 アルゴン雰囲気下、N−(ベンズヒドリル)−N’−(
3−フタリルアミノプロぎル)ピペラジン220mf?
(0,5mmol)のエタノール溶液(5mA)に80
係ヒドラジンヒトレート水溶液60m9(1mmol)
を加え、2時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド(5m/りを
加えた。この溶液にN−[5−(3,5−ジメトキシ−
4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)−2
,4−ペンタジェノイルシー2−チオチアゾリン220
mg(0,5mmoA)の乾燥ジメチルホルムアミド(
4mA)溶液を加えた。室温にて2時間反応させた後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(
50:1)溶出画分よυN−(ベンズヒドリル) −N
’−[3−[5−(3,5−ジメトキシ−4−(β−メ
トキシエトキシメトキシ)フェニル)−2,4−ペンタ
ジェノイル〕アミノプロピル〕ピペラジン204m1l
i’(0,35mmol)を得た。
該アミド化合物204m9(0,35mmoA’)のメ
タノール(10TLl)溶液にp−トルエンスルホン酸
−水和物76mg(0,4m mob)を加え、2時間
加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてpH9とした。ク
ロロホルムで抽出を行い有機層を減圧濃縮し、N−(ベ
ンズヒドリル)、 −N′−(2j−(5−(3,5−
ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−2,4−ペン
タジェノイル)アミノプロピル〕ぎペラジン1731n
g(0,35mmol)を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式(XI[I)の構造を支持する。
(XII[) 実施例8 アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・二塩酸塩・−水和
物356mg(1,37mmol)を乾燥ジメチルホル
ムアミド3mlにて懸濁液とし、トリエチルアミン1.
0m1(7,18mmol)を加え、4.5時間攪拌後
、N−[5−(3,5−ジメトキシ−4−(β−メトキ
シエトキシメトキシ)フェニル12.4− ペンタジェ
ノイルシー2−チオチアゾリン2’97mg(0,68
mmo7)の乾燥ジメチルホルムアミド(4ml)溶液
を加えた。室温にて16時間反応させた後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を
濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール(10:1)溶出画分よシ4−〔5−[3、5−ジ
メトキシ−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェ
ニル)−2,4−−27タジエノイル〕アミノメチル−
3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−2−メチルビ
リジン187mg(0,38mmol)を得た。
該アミド化合物185m9(0,38mmol)のメタ
ノ−ル(Ion/り溶iにp−トルエンスルホン酸・−
水和物72mg(0,38m mob!りを加え、1−
5 時間還流すせた。反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣に水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてpHgとし、
析出した結晶を濾取し、4−[:5−(3,5−ジメト
キシ−4−ヒドロキシフェニル)−2,4−ペンタジェ
ノイルコアミノメチル−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキ
シメチル−2−メチルビリジン130■(0,33mm
ol)を得た。このものの分光学的データは下記式(X
IV)の構造を支持する。
”H−NMR(ピリジン−d5)δ: 2.68 (3H,s)、3.73 (6H,s)、4
.68−5.00 (4H,m)、6.27 (LH,
d、J=14Hz)、6.67−7.00 (5H,m
)、8.20 (IH,s ) 実施例9 アルゴン雰囲気下、5−(3,5−ジメトキシ−4−(
β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)2 、4−
−! 7タジエ7酸200m9(0,6rnmoA) 
(7)アセトニトリル溶液にアントラニル酸メチル90
mg(0,6mmol)、2−クロロ−1−メチルピリ
ジニウムアイオダイド154η(0,6m mob )
、トリエチルアミン0、5 mlVを加え、18時間加
熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル(1
o:1)溶出画分よυN−〔5−(3,s−ジメトキシ
−4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)−
2,4−−!ンタジェノイル〕アントラニル酸メチル6
6mg(0,14m mob)を得た。
該アミド化合物66■(0,14mmol)をメタノー
ル4 mlに溶解し、水1 mlを加えたのち、水酸化
ナトリウム10o1ngを加え、室温にて1時間反応さ
せた。反応液にIN塩酸を加えpH4とし、得られた結
晶を濾取し、N−[: 5− (3,5−ジメトキシ−
4−(β−メトキシエトキシメトキシ)フェニル)−2
,4−ペンタジェノイルヨーアントラニル酸56mg(
0,12mmon)を得た。
該アミド化合物56mg(0,12mmoAりをジオキ
サン1mlに溶解し、80%酢酸4dを加え、2時間加
熱還流した。反応液に水を加え、生じた結晶を濾取し、
メタノールよシ再結晶し、N−(5−(3,5−ジメト
キシ−4−ハイドロキシフェニル) −2,4−ペンタ
ジェノイル)−アントラニル酸241ng(0,65m
mol)を得た。このものの分光学的データは下記式(
XV)の構造を支持する。
’H−NMR(重アセトン)δ: 3.83 (3H,s)、6.12 (IH,d、J=
14Hz)、6.85(2H,s)、6.90−7.6
7 (6H,m)、8.02 (IH,dd、J=8.
2Hz)、8.75 (1)(、d、d、J=8.1H
z)実施例10 実施例7で得た4−(5−(3,5−ジメトキシ−4−
ヒドロキシフェニル) −2,4−−eンタジェノイル
〕アミノメチル−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシJ 
fルー 2− メfルビリシ7130■(0,35mm
ol)をピリジン5 mlに溶解し、トルオイルクロラ
イド240m9 (1,41mmol)を加え、室温に
て24時間反応させた。反応液を氷水中に入れ、炭酸水
素ナトリウム水溶液にてpH9とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロポルム−メタ
ノール(50:1)溶出画分よりN−(5−(3,5−
ジメトキシ−4−トルオキシフェニル)−2,4−ペン
タジェノイル)−o、o’−ジトルオイルビリドキサミ
ン260mp(0,34mmo7)を得た。
該アミド化合物260■(0,34mmoA’)のテト
ラヒドロフラン(8m/+)、水(2m1)溶液に、ピ
ペリジ70.5m1(5,05mmol)を加え、室温
にて48時間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで
抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム溶出画分よ、l、4−(5−(3,5−ジメトキ
シ−4−トルオキシフェニル)−2,4−ペンタジェノ
イル)アミノメチル−3−ヒドロキシ−2−メチル−5
−トルオキシメチルビリジン43m9(0,07mmo
A)を得た。このものの分光学的データは下記式(XM
)の構造を支持する。
”H−NMR(重ピリジン)δ: 2.23 (6H,s)、2.73 (3H,s)、3
.70 (6H,s)、4.86(2H,d 、 J 
= 7 Hz)、5.60 (2H,s)、6.42 
(LH,d、J=14Hz)、6.90−7.40 (
9H,m)、8.06 (2I(、d、J=8Hz)、
8.30 (2H,d、J =8 Hz)、8.43 
(IH,s)実施例11 アルゴン雰囲気下、水素化す) IJウム60%含有鉱
油1.532.9(38,30mmol)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(100mA)溶液にトリエチル−4−ホ
スホノクロトネート8.5mA’(38,32mmol
)を加え、0℃にて1時間反応させた後、3,4.5−
 ) IJメトキシベンズアルデヒド5.012g(2
5,55mmoA )の乾燥テトラヒドロフラン(50
ml)溶液を加え、室温にて2時間反応させた。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて
抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−
酢酸エチル(9:1)溶出画分よシ、5−(3,4,5
−トリメトキシフェニル)−2,4−ペンタジェン酸エ
チル5.01 g (17,2mmol)を得た。
アルゴン雰囲気下、該エステル化合物1.93.!7(
6,61mmoA)のメタノール(20TLl )溶液
に、水酸化ナトリウム2.6 ’Ill (66,7m
mo7)の水−メタノール(1:4)溶液を加え、室温
にて22.5時間反応させた。反応液に水を加えIN塩
酸にてpH3,5とし、クロロホルムにて抽出を行った
。有機層を減圧濃縮し、5−(3,4,5−)リメトキ
シフェニル)−2,4−ペンタジェン酸1.70 g(
6,44mmoA)を得た。
アルゴン雰囲気下、核酸化合物1.7051(6,44
mmol)の乾燥ジクロルエタン(50mAり溶液に、
2−メルカゾトチアゾリン0.85g(7,14mmo
l)、4−ジメチルアミノピリジン80mg(0,65
mmoAり、N、N’〜ジシクロへキシルカルがジイミ
ド146g(7,08mmoA)を加え、室温にて40
時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、
塩化メチレンにて希釈後、2N水酸化ナトリウム水溶液
、水にて洗浄し、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル(20:l〜5:1)溶出画分よ#)N−
(:5−(3,4,5−)リメトキシフェニル)−2,
4−ペンタジェノイルツー2−チオチアゾリン1.90
 g (5,21mmol)を得た。
アルゴン雰囲気下、N −(p−クロロベンズヒドリル
)−N’−(2−フタリルアミノエチル)ピペラジン1
14m9(0,27mmoA)のエタノール溶液(4+
nl)に80チヒドラジンヒドレート水溶液40mg(
0,64mmoA)を加え、1.5時間還流させた。
反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメチ
ルホルムアミド3mlを加えた。この溶液にN−[5−
(3,4,5−トリメトキシフェニル) −2,4−ペ
ンタジェノイルツー2−チオチアゾリン113719(
0,31mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(4m
lV)溶液を加え13時間反応させた後、溶媒を減圧留
去し、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾取
、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画分よシN
−C2−C3−(3,4,5−トリメトキシフェニル)
−2,4−ペンタジェノイル〕アミノエチル:] −N
’−ベンズヒドリルピペラジン105■(0,19rn
mo7)を得た。このものの分光学的データ(Jl、;
k13 1H−NMR(重クロロホルム)δ: 2.43 (IOH,br 、 s )、3.20−3
.55 (2H,m)、4.13(LH,br、s)、
4..77 (9H,s )、5.88 (LH,d、
J=14Hz)、6.1−6.3 (LH)、6.50
−7.50 (13H)実施例12 アルゴン雰囲気下、ビリドキサミンニ塩酸塩・−水和物
118 C)m9(4,56mmonを乾燥ジメチルホ
ルムアミド20 mlにて懸濁液とし、トリエチルアミ
ン3.2ml (23m mol )を加え室温にて1
5.5時間攪拌後、N−(5−(3,4,5−トリメト
キシフェニル)−2,4−イ/タジエノイル〕−2−チ
オチアゾリフ829mg(2,27m mob)の乾燥
ジメチルホルムアミド(20ml)溶液を加えた。室温
にて4.5時間反応させた後、減圧濃縮し、析出物を濾
取、濾液は酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を減圧
濃縮し得られる残渣及び析出物を合しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−酢酸エチルー
メタノール(4:1)溶出画分より、4−[5−(3,
4,5−)υメトキシフェニル)−2,4−ペンタジェ
ノイルコアミノメチル−3−ヒドロキシ−5−ヒドロキ
シメチル−2−メチルビリジン670m9c 1.62
mmo7)を得た。このものの分光学的データは下記式
(XMI)の構造を支持する。
1H−NMR(ジメチルスルホキシド−d6)2.34
 (3H,s)、3.36 (3H,s )、3.80
(6H,s)、425−4.50 (2H,m)、4.
58 (2H,m)、6.16(IH,d、J=14H
z)、6.76−7.40 (5H,m)実施例13 アルゴン雰囲気下、水素化す) IJウム60%含有鉱
油1.85g(46,3mmoA)の乾燥テトラヒドロ
フラン(100+++l)溶液K )リエチル4−フォ
スフォノクロトネート10.6m1C47,8mmol
)を加え、0℃にて1時間反応させたのち、ぎペロナー
ル4−.869(32,3mmol)を加え室温にて1
.5時間反応させた。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル
で抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮しンリカグルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、5−(3,4−メチレ
ンジオキシフェニル) −2,4−−E’ンタジエン酸
エチル7.23 ji (29,6mmol)を得た。
このものの分光学的データは下記式の構造を支持する。
”H−NMR(重クロロホルム)δ: 1.28 (3H,t、J=7Hz)、4.17 (2
H,q、J=7Hz)、5.85 (IH,d、J =
15Hz)、5.90(2H,s)、6.57〜7.5
5(6I(、m) アルゴン雰囲気下、該エステル化合物6.8g(27,
6mmol)のメタノール(207111)溶液に水酸
化ナトリウム11.0g(275mmol)の水−メタ
ノール(1:s、280mA)溶液を加え、室温にて4
.5時間反応させた。反応液に水を加え、6N塩酸にて
PH3とし、析出した結晶を濾取し、5−(3,4−メ
チレンジオキシフェニル) −2,4−−’?ンタジエ
ン酸5.478 g (25,1mrrioJ?)を得
た。
アルゴン雰囲気下、該酸化合物1.01g(4,63m
mol)の乾燥ジメチルホルムアミド(7rnl)溶液
に2−メルカプトチアゾリン605mg(5,08mm
ol)、4−ジメチルアミノピリジン55mg(0,4
5mmoA) XN、N’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド1.06g(5,15mmol)を加え、室温に
て24時間反応させた。反応液を酢酸エチルにて希釈後
、水洗、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出
画分よfiN−〔5−(3,4−メチレンジオキシフェ
ニル)−2,4−ペンタジェノイルヨー2−チオチアシ
リy 732■(2,29mmoIりを得た。
アルゴン雰囲気下、N−(p−クロロヘンスヒドリル)
−N’−(2−フタリルアミノエチル)ピペラジ:y 
55mg(0,13mmoA)のエタノール溶液(3m
l )に80チヒドラジンヒドレ一ト水溶液17mg(
0,27mmol)を加え、15時間還流させた。反応
後、溶媒を減圧留去し得られた残渣に乾燥ジメチルホル
ムアミド2mlを加えた。この溶液にN−[5−(3,
4−メチレンジオキシフェニル)−2,4−ペンタジェ
ノイルシー2−チオチアシリy 501nI;/(0,
16mmoAりの乾燥ジメチルホルムアミド(2+++
l)溶液を加えた。室温にて1.5時間反応させた後、
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にクロロホルムを加
え不溶物を濾取、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル溶
出画分よυN−[2−(5−(3,4−メチレンジオキ
シフェニル) −2,4−ペンタジェノイル〕アミノエ
チル]  N/−ベンズヒドリルピペラジン51■(0
,10mmol)を得た。このものの分光学的データは
、下記式(XIX)の構造を支持する。
1)’I−NMR(重クロロホルム)δ;2.40 (
IOH,br、s)、3.20−3.65 (2H,m
)、420(LH,br、s)、5.90 (2H,s
)、5.93 (LH、d 、 J=15I(z)、6
.10−6.40 (IH)、6.50−7.60 (
16H,m)実施例14 アルゴン雰囲気下、N−(ベンズヒドリル)−N’−(
3−フタリルアミノゾロぎル)ピペラジン156Tn9
(0,355mmol)の95%エタノール水溶液(4
,20m/+)に80係ヒドラジン・ヒトレート水溶液
61Tn?(0,975mmol)を加えて3時間還流
させた。
反応後、減圧濃縮し得られた残渣に乾燥ツメチルフォル
ムアミド(4ml)を加えた。この溶液にN−[5−(
3,4−メチレンジオキシフェニル)−2,4−ペンタ
ジェノイルクー2−チオチアゾリン1671rU9(0
,523mmol)の乾燥ジメチルフォルムアミド(8
m4)溶液を加えた。室温にて66時間反応させたのち
、水を加えて酢酸エチルで抽出をおこなった。有機層を
減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール(50:1
)溶出画分よj9、N−(3−[5−(3,4−メチレ
ンジオキシフェニル)−2,4−ペンタジェノイルコア
ミノゾロビル] −Nl−ヘア 、e ヒトIJ /l
/l/ピペラジ153”9(0,300mmoA)を得
た。このものの分光学的データは、下記式(XX)の構
造を支持する。
(XX) 1H−NMR(重クロロホルム)δ: 1.65 (2H,m)、2.45 (IOH,bs)
、3.38 (2H,m)、4.20(IH,s)、5
.90 (2H,s )、6.55−7.48(16I
(、m)試験例 5−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株P−815をイーグ
ル(Eagle)の基本培地(ギブコラポラトリーズ(
Gibco Laboratories)社製)を90
q6含む培養液中に5 X 10’個/mlとなるよう
に希釈する。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培
養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をpH7,4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度2X1
0フイ3家とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処理
したあと、10分間10.00 Orpmで遠心分離し
、上清を5−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標
識アラキドン酸(10μキーリー/ me )を20μ
l、インドメタシン(2X10−8モル)および試験す
る本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、
これにリン酸緩衝液Q、45m1.上記酵素液0゜45
ml、 8 mMcact2(塩化カルシウム)溶液0
.1 mlを加え、37℃で5分間反応させる。水冷後
IN−HCt (塩酸)60μノを加え、酢酸エチルエ
ステル8mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃
縮液をシリカゲル薄層プレート(Merck 60 F
254 )にスポットし展開する。阻害活性の測定は、
ラジオ薄層クロマトスキャナー(Dunnschich
t −5cannerlLB 2723 、ペルスオル
ト(Berthold)社製)で検出される5−リポキ
シゲナーゼ生成物である5 −HETE(5(S)−ヒ
ドロキシ−6,8,11,14−二イコサテトラエン酸
) 、 LTB4(ロイコトリエンB4)に相当する部
分を集め、液体シンチレーションカウンターで放射能を
測定することによって行う。前記5−リポキシゲナーゼ
生成物の産生量の減少によシ5−リポキシゲナーゼの作
用阻害活性が確認される。
試験の結果、下記の表Iに示す如く著明な5−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表1に示さ
ない本発明に係るアミド誘導体についても同様な5−リ
ポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された
(ソL千保自) 表1 5−11ポキシグナ一ゼ作用阻害活性尚、表中5
0係阻害濃度若しくは30%阻害濃度とはアミド誘導体
を導入しない場合の5−HETE及びLTB4の産生量
を100%とした場合、該アミド誘導体の導入によシ前
記5−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50%若しく
は30%まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意
味する。
急性毒性 ICR系雄性マウス(5週令)を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のしD5o値は
いずれも100 m9Ag以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。
■9発明の効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこれを有効
成分として含有する5−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。
本発明の上記化合物は、5−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は5−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することによシ、5−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるアレルギー発症因子であるLTC4,LTD
4と云ったロイコトリエン類の産生を抑制することがで
きる。従って、該アミド誘導体は5−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤としてアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
等に対して有効(で使用することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、nはトランス配置の二重結合の数を表わし、1
    または2の整数である。Yは ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、Xは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
    を示す) なる基(II)、および ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) なる基(IV)から選ばれる基を表わす。但しYが基IVを
    表わすときはnは2である。〕 で示されるアミド誘導体。
JP63228519A 1988-09-14 1988-09-14 アミド誘導体 Granted JPH01125358A (ja)

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