JPH01125358A

JPH01125358A - アミド誘導体

Info

Publication number: JPH01125358A
Application number: JP63228519A
Authority: JP
Inventors: Toshio Wakabayashi; 若林　利生; Makoto Takai; 誠高井; Junichiro Arai; 潤一郎新井; Hideji Ichikawa; 秀二市川; Seiitsu Murota; 室田　誠逸
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1988-09-14
Filing date: 1988-09-14
Publication date: 1989-05-17
Also published as: JPH0154343B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■４発明の背景技術分野本発明は、新規なアミド誘導体に関するものである。

本発明によって提供されるアミド誘導体は酵素である５
−リポキシゲナーゼの作用を阻害する活性を有する。ア
レルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ
，）　、　ロイコトリエンＤ　、　（ＬＴＤ、）と云っ
たロイコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リ
ポキシゲナーゼの作用によって生合成される。従って５
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のア
ミド誘導体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。

先行技術最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よりロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された〔サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２２０−８，５６８−（
’−）、１９８３年、ザ　アメリカン　アソシエーショ
ン　フォア　ジ　アドバンスメント　オブサイエンス（
Ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ　
ｆｏｒ　ｔｈｅａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ　ｏｆ　５ｃｉ
ｅｎｃｅ　）社発行〕０前述のようにアレルギー性の疾
患であるアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症に
はアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロ
イコトリエン類（ＬＴＣ４，ＬＴＤ４）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを失活さ
せ、その作用を阻害する活性を有する薬剤の出現が強く
望まれている。

本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それらの５−
リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究した結果、
本発明に係るアミド誘導体が強力に５−リポキシゲナー
ゼの作用阻害活性を有することを見い出し本発明を完成
するに至った。

■１発明の目的本発明は新規なアミド誘導体およびこれを有効成分とし
て含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。

＝３− 上記目的に沿う本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、（６）
０は３，４−メチレンジオキシ基、３．５−ジメトキシ
−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキシ−４−トルオ
イルオキシ基または３１４１５−　）　ＩＪメトキシ基
を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、
１または２の整数である。Ｙは（式中、Ｘは水素原子、
）・ロゲン原子またはメトキシ基、ｎは２または３を示
す）なる基（ＩＩ）、（式中、Ｒは水素原子またはトルオイル基を示す）々る
基（至）およびなる基（財）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体である。

また、本発明は一般式（１）〔式中、（８）１は３，４−メチレンジオキシ基、３．
５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３，５−ジメトキ
シ−４−トルオイルオキシ基または３，４．５−　）リ
メトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の数
を表わし、■または２の整数である。Ｙは（式中、Ｘは
水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基、ｎは２また
は３を示す）なる基（ＩＤ　。

（式中、Ｒは水素原子捷たはトルオイル基を示す）なる
基（ト）およびなる基（財）から選ばれる基を表わす〕で示されるアミ
ド誘導体を有効成分として含有する５−リポキシゲナー
ゼ作用阻害剤である。

本発明における前記式（ＩＩ）で示されるノ・ロゲン原
子としては、フロル、クロルもしくはブロムが好ましい
。尚、本発明において５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤
とは５−リポキシゲナーゼの作用を抑制する作用を有す
る製剤を意味する。

■２　　発明の詳細な説明本発明の前記式（１）で示されるアミド誘導体は、実施
例に示す如く下記式（至）で示されるカルボン酸誘導体
、（式中、（８）０は３，４−　メチレンジオキシ基、３
，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、３．５−ジメト
キシ−４−トルオイルオキシ基または３，４．５−　）
リメトキシ基を表わす。ｎはトランス配置の二重結合の
数を表わし、１または２の整数である。）または、例え
ばその反応性誘導体Ｍ（式中、（８）１．ｎの定義は式（ト）の定義と同一で
ある）について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
よシ得られる。

本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害
剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投与量は症
状によシ異なるが一般に成人１日量３０〜２０００■、
好ましくは５０〜６００■であシ、症状に応じて必要に
より１〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法は投
与に適した任意の形態をとることができ、特に経口投与
が望ましい艇静注も可能である。

本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤
、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々
の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例としては
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ
糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール、
タルク。

ステアリン酸マグネシウム等があげられる。

次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。

（以下余白）実施例１アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シケイ皮酸３．００．！９（１３，４ｍｍｏ７　）を硫
酸−エタノール（１：１１５，５０ｍ／＋）溶液に懸濁
させ、５．５時間還流させた。反応液に水を加え、塩化
メチレンにて抽出を行った。有機層は炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液にて洗浄、有機層を減圧濃縮し、３．５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ケイ皮酸エチル３．３４
ｇ（１３，２４ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該エステル化合物２．００　ｇ（７
，９ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルエタ７　（６０ｒｎｌ　
）溶液に、β−メトキシエトキシメチルクロライド１．
８２ｍ／＋（１５，９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチ
ルアミｙ　２．７７ｍ１．（１５，９ｍｍｏ７　）を加
え、１．５時間還流させた。

反応液に水を加え、クロロホルムにて抽出を行った。有
機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ、９
．３．５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）ケイ皮酸エチル２．６０ｇ（７，６ｍｍｏＡ　
）を得た。

アルゴン雰囲気下、該エステル化合物２．６ｇ（７，６
ｍｍｏ７　）の水−メタノール（１：４．４０ｍＡ）に
水酸化ナトリウム３．０４，９　（７６ｍｍｏｌ）を加
え、室温にて１．５時間反応させた。反応液に水を加え
、６Ｎ塩酸にてｐＨ３とし、クロロホルムにて抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸２．１４８
　ｇ（６，９ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該酸化合物２．０１５　ｇ（６，４
５ｍ　ｍａｉｌ　）の乾燥ジクロルエタン（６５ｍ／り
溶液に、２−メルカプトチアゾリン８４６ｍｇ（７，１
０ｍｍｏＡ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド１４６ｇ（７，１０ｍｍｏＡ　）、４−ジメチルア
ミノピリジ：ｙ　０．０８ｇ（０゜６５ｍｍｏ７）を加
え、室温にて１２．５時間反応させた。反応液を濾過、
濾液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、塩化メチ
レンにて抽出を行った。有機層をＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液、水にて洗浄後、有機層を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｎ
−［３−［：３．５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フェニル〕プロ啄ノイル〕−２−チ
オチアゾリフ　２．５０　ｇ（６，０５ｍｍｏＡ　）を
得た。

一方、アルゴン雰囲気下、ｐ−クロルベンズヒドリルピ
ペラジン５．７３　ｇ（２０ｍｍｏＡ）およびＮ−（２
−ブロムエチル）フタルイミド４．．５７ｇ　（１８ｍ
ｍｏＡ）をベンゼン５　Ｑ　ｒＪに溶解したのち、１５
時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（１００：１）混合溶媒で分離し、
エタノールよシ再結晶を行い、Ｎ−（ｐ−クロロベンズ
ヒドリル）−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）−被
うジン３．８０９　（８，２６ｍｍｏｆｆｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該ビ被うジン誘導体’ＬＯ３ｍ９（
０，２２ｍｍｏ７）のエタノール溶液（４ｍｌ）に８０
係ヒドラジンヒトレート水溶液２　Ｑ　Ｔｎｇ　（０，
４６ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。反応液を減
圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド３
　ｍｌを加えた。この溶液にＮ−（３−［３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル〕プロペノイル〕−２−チオチアゾリン１０９■（０
，２６ｍｍｏＡ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ
）溶液を加えた。１３．５時間反応させた後、溶媒を減
圧留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物
を濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出部よ
シ、Ｎ−［２−［３−［３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２−７’ロ
イノイル〕アミノエチル−Ｎ’−ｐ−１０ルベンズヒド
リルヒヘラジン３３ｍ９（０，０５ｍｍｏＡ）を得た。

該アミド化合物３３７ｎ９　（０，０５ｍｍｏＡ）のメ
タノール（４ｄ）溶液にｐ　−）ルエンスルホン酸−水
和物２０　Ｔｎｇ（０，１１ｍｍｏｌ）を加え、６５時
間還流させた。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロ
ホルム抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残
渣をセファデックスカラムクロマトグラフィーに付し、
メタノール溶出画分よｆｉＮ−［２−［３−（３，５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２−７’ロペ
ノイル〕アミノエチル−Ｎ′−ｐ−クロルベンズヒドリ
ルピペラジン１４■（０，０３ｍｍｏＡ）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持する
。

（■） ’Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２．４３　（ＩＯＨ，ｂｒｓ）、３．８３（６Ｈ，ｓ）
、４．１８　（ＬＨ，ｓ）、６．１０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ）、６．６３　（２Ｈ，ｓ）、７．１０−７
．６５　（５Ｈ，ｍ）実施例２アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・二塩酸塩−水和物
１７６ｍ９（０，６８ｍｍｏ７）を乾燥ジメチルホルム
アミド３　ｍｌにて懸濁液とし、トリエチルアミン０．
５ｍＡ！　（３，５９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３２
時間攪拌後、Ｎ−Ｃ３−［３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕−２−プロ
ペノイル〕−２−チオチアゾリン１４０”７（０，３４
ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液
を加えた。

室温にて１２．５時間反応させた後、溶媒を減圧留去し
、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾過、濾
液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（２
０：１〜１０：１）溶出画分よシ４−〔３−［３，５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニルシー２−プロペノイル〕アミノメチル−３−ヒド
ロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルビリジン９
６ｍ９（０，２１ｍｍｏＡ）を得た。

該アミド化合物９６■（０，２１ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（５ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸−水和物４
０　ｍｇ（０，２１ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流させ
た。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、炭酸ナ
トリウム水溶液にてＰＨ９とし、析出した結晶を濾取し
、４−（３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフ
ェニル）−２−プロ啄ノイル〕アミノメチルー３−ヒド
ロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピリジン７
０ｍ９ＣＯ，１８８ｍｍｏ７）を得た。

このものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持
する。

”Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ：２．６７（３Ｈ，ｓ）、３．６７　（６Ｈ，ｓ）、４−
．６７−５、ＯＯ（４Ｉ（）、６．６３　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ−１５Ｈｚ　）、６．６８　（２Ｈ，ｓ）、６．８０
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、８．１７　（ＬＨ，ｓ）
実施例３アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）ケイ皮酸１．１４２、！ｉ’
　（３，６６ｍｍｏＡ’）の乾燥アセトニトリル（４ｏ
Ｔｎｌ）溶液に２−クロロ−１−メチルピリジニウムア
イオダイド１．２９　（４，７０ｍｍｏ７）、トリエチ
ルアミン１．８ｍ１（１２，９ｍｍｏｌ）、アンスラニ
ル酸メチル６２０μｌ（４，７９ｍｍｏＡ）を加え、４
３時間還流させた。反応液に水を加え、酢酸エチルにて
抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーニ付シ、ヘンゼンー
酢酸エチル（１０：１）溶出画分よシ、Ｎ−［：　３　
（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル〕フロペノイルアンスラニル酸メチル
１．１４６９　（２，５８ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド化合物１．１２２９　（２，５２ｍｍｏｌ）を
メタノール（１０ｍＡ’）の懸濁液とし、水酸化す）　
ＩＪウム１．０　、！ｉ’　（２５ｍｍｏＡりの水−メ
タノール（１：５，２０ｍ１）溶液を加え、室温にて２
時間反応させた。反応液をＩＮ塩酸にてＰＨ３とし、析
出した結晶を濾取し、Ｎ−［３−（３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル〕プ
ロペノイルアンスラニル酸９４７ｍ５？　（２，２０ｍ
　ｍｏｂ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該アミド化合物８９３ｍ９（２，０
７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ７（４ｍｌ）溶液に８
０ｑ６酢酸水溶液（１６ｍｌ）を加え、２時間還流させ
た。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取し、メタノ
ールよシ再結晶することにより、Ｎ−（３−（３，５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）プロペノイル〕
アンスラニル酸１７６７ｎ９　（０，５１ｍｍｏｌ）を
得た。このものの分光学的データは下記式（ＤＯの構造
を支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ：３．７３　（６Ｈ，ｓ）、６．８３−８．６７　（８Ｈ
，ｒｎ）、９．２７−９．５０（５Ｈ，ｍ）実施例４アルゴン雰囲気下、ベンズヒドリルぎ４ラジン５．０７
　ｇ（２０，１ｍｍｏｎのベンゼン（５０１ｎｌ）溶液
にＮ−（２−ブロモエチル）フタルイミド５．１１．９
（２０，１ｍｍｏｌ）を加え２３５時間還流させた。反
応液に水を加え炭酸ナトリウムにてｐＨ１０とし、酢酸
エチル抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチ
ル（９：１）溶出画分より、Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ’
−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジン３．４ｇを
得た。

アルゴン雰囲気下、Ｎ−ベンズヒドリル−Ｎ／−２−フ
タリルアミノエチルピペラジン１００■（０，３４ｍｍ
ｏＡ）の９５係エタノール水溶液（２，２ｍ７！　）に
、８０係ヒドラジンヒトレ一ト水溶液３４ｍｇ（０，６
８ｍｍｏＡ）を加え２時間加熱還流させた。反応後、減
圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルフォルムアミド
（ＩＱ＋ｎｊりを加えた。

一方、アルゴン雰囲気下、３．４１５−　）　ＩＪメト
キシケイ皮酸１０３．９ｍｇ（０，４４ｍｍｏｌ）の１
．２−ジクロロエタン（４ｍ／り溶液に２−メルカプト
チアゾリン５８．４ｍｇ（０，４９ｍ　ｍｏｌ）とジシ
クロへキシルカルホジイミド１０１．１ｍｇ（０，４９
ｍｍｏ７）、及びＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン４．
９ｍ！７（０，０４ｍｍｏＡ　）を加え室温にて２時間
攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、塩化メチレ
ンとＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し有機層を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。

クロロホルム溶出画分より　Ｎ−３−（：？、４’、５
’−トリメトキシ）フェニル−２−プロペノイル−２−
メルカプトチアゾリン１３７．９ｍｇ（０，４１ｍｍｏ
Ａ）を得た。

このものの乾燥ツメチルフォルムアミド（２，５ｍｌ　
）溶液を先の残渣の乾燥ツメチルフォルムアミド（１０
ｍｌ）溶液に加え、アルゴン雰囲気下、室温にて１８時
間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（５０：１）溶出画分よりＮ−ベンズヒド
リル−Ｎ’−［３−（３’、４’、５’−トリメトキシ
）フェニル−２−プロ被ノイル〕アミノエチルビ＜ラシ
ン１０２．８ｍ９ＣＯ，２０ｍｍｏｌ）を得た。このも
のの分光学的データは下記式（Ｘ）の構造を支持する。

ＣＨ３１Ｈ−ＮＭＲ（重りＯＯホルム）δ（ｐｐｍ）：２．４
３　（１０Ｈ，ｍ）、３．２０−３．７０　（３Ｈ，ｍ
）、３．８０（９Ｈ，ｓ）、４．２０　（ＬＨ，ｓ）、
６．２３　（ＩＨ，ｄ（Ｊ　＝１６Ｈｚい、６．６０（
２Ｈ，ｓ）、６．９６−７．６３　（１３Ｈ，ｍ　）実
施例５アルゴン雰囲気下、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シベンズアルデヒド１０．０１ｇ（５５ｍｍｏｌ）の乾
燥塩化メチレン（１００ｍＡ）溶液に水冷下、β−メト
キシエトキシメチルクロライド７．６ｍ１（６７ｍｍｏ
Ａ）、ジイソプロピルアミン１２．４ｍ１（７１ｍｍｏ
Ａ　）を加え、室温にて１４．５時間反応させた。反応
液を塩化メチレンにて希釈後、水洗、有機層を減圧濃縮
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１〜２：１）溶出
画分よシ３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエト
キシメトキシ）ベンズアルデヒド１４５ｇ（５３，７ｍ
　ｍｏｂ）を得た。

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム６０ｑ６含有鉱油
２１０１ｎｇ（５，２５ｍｍｏＡ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２０ｍｌ）溶液にトリエチル４−ホスホノクロ
トネート１．３ｍ１（５，８６ｍｍｏｌ）を加え、０℃
にて１時間反応させた後、３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）ベンズアルデヒド１．
０１　ｇ（３，７４ｍｍｏＡ）の乾燥テトラヒトｏ７ラ
ン（４ｍ／り溶液を加え、室温にて２時間反応させた。

反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホ
ルムにて抽出を行った。有機層を減圧濃縮し得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーニ付シ、ベン
ゼン−酢酸エチル（５：１〜２：１）溶出画分よシ５−
　Ｃ３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル］−２．４−−’２ンタジエン酸エ
チル９１０■（２，４９ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該エステル化合物８８０Ｔｎ９（２
，４−ＯｍｍｏＡ）のメタノール（１０ｒｎｌ　）溶液
に、水酸化ナトリウム９６２ｍｇ（２４，１ｍｍｏＡ）
の水−メタノール（１：４，４０ｍ１）溶液を加え、室
温にて２３．５時間反応させた。反応液に水を加え、Ｉ
Ｎ塩酸にてｐＨ３，５とした後、クロロホルム抽出を行
った。有機層を減圧濃縮し、５−［３，５−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシ、メトキシ）フェニル〕
−２，４−ペンタジェン酸７９０ｍ９（２，３４ｍｍｏ
ｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該酸化合物８９０　ｍ９（２，６３
ｍ　ｍｏｌ）の乾燥ジクロルエタン（３０ｍｌ）溶液に
、２−メルカプトチアゾリン３４５Ｔｎ？（２，９０ｍ
　ｍｏｂ）、ジメチルアミノピリジン３２り（０，２６
ｍｍｏｌ）、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルデジイミ
ド５９６ｍ９（２，８９ｍｍｏＪｌりを加え、室温にて
１．５時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃
縮、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（９，：　１　）
溶出画分よｆｉＮ−［５（３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−
ペンタジエノイノリー２−チオチアゾリン１．０５６　
ｇ（２，４ｍｍｏＡ）を得た。

アルゴンＷ囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）
−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）ビ被うジン１２
０ｍｇ（０，２８ｍｍｏ７）のエタノール水溶液（４ｍ
Ａ’）に８０係ヒドラジンヒトレート水溶液３５　ｍ９
　（０，５６ｍ　ｍｏｂ）を加え２．５時間還流させた
。

反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメチ
ルホルムアミド（４−）を加えた。この溶液にＮ−［５
−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシ
メトキシ）フェニル：］−］２．４−ペンタジェノイル
〕−２チオチアゾリン１４７ｍｇ（０３３ｍｍｏＡ）の
乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を加えた。室
温にて４．２時間反応させた後、溶媒を減圧留去し、得
られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾過、濾液
を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、塩化メチレン−酢酸エチル（１０
：１〜１：１）溶出画分より、Ｎ−［２−［５−［３，
５−ノメトキシー４−（β−メトキシエトキシメトキシ
）フェニル］−２，４−ペンタジェノイル］アミノエチ
ル：］　−Ｎ／−ベンズヒドリルピペラジ７１１３１ｎ
９（０，１８ｍｒｎｏｌ）を得た。

該アミド化合物１１０ｍｇ（０，１８ｍｍｏＡ！　）の
メタノール（８ｍＪ）溶１Ｋｐ−）ルエンスルホン酸−
７１１１物３４１ｎｇ（０，１８ｍｍｏ７）を加え、５
．６時間還流させた。

反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え炭酸ナト
リウム水溶液にてｐＨ９とした。クロロホルムで抽出を
行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−［２−［５−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペ
ンタジェノイル〕アミノエチル〕−Ｎ′−ベンズヒドリ
ルピペラジン９０ｍｇ（０，１６ｍｍｏｌ）を得た。こ
のものの分光学的データは下記式（Ｘ［）の構造を支持
する。

’Ｈ−ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ：２．４７　（１
０Ｈ，ｂｒ、ｓ）、３．７７　（６Ｈ，ｓ）、４．１７
　（ＩＨ，ｓ）、９Ｒ− ６，０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．６０−７．
６０　（１５Ｈ，ｍ）、７．８０　（ＩＨ，８）実施例６アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロベンズヒドリル）
−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジン２０
６ｍｇ（０，４４ｍｍｏＡ）のエタノール溶液（４ｍｌ
）に８０％ヒドラジンヒトレート水溶液６０ｍ９（０，
９２ｍｍｏＡ？）を加え、２時間還流させた。反応液を
減圧濃縮し、得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド
５ｍｌを加えた。この溶液にＮ−［５−（３，５−ジメ
トキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）−２，４−−？ンタジェノイル〕−２−チオチアゾ
リン２２０７ｎ？（０，５ｍｍｏｌ）の乾燥ツメチルホ
ルムアミド（４ｍｌ）溶液を加えた。室温にて２時間反
応させた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−
メタノール（５０：１）溶出画分よｊｌ）Ｎ−（ｐ−ク
ロロベンズヒドリル）−Ｎ’−［２−［５−（３，５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル）−２，４−ペンタジエノイル〕アミノエチル〕
ピペラジン１８５ｍｇ（０，３１ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド化合物１５０ｍｇ（０，２５ｍｍｏ７）のメタ
ノール（ｘｏｍｌ）ｉ液にｐ−トルエンヌルホン酸−水
和物５２Ｔ′ｎ９（０，２７ｍｍｏＡ）を加え、２時間
加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨｇとした。ク
ロロホルムで抽出を行い、有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（
ｐ−クロロベンズヒドリル）　−Ｎ’−［２−（５−（
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，
４−ペンタジェノイル）アミノエチル〕ピペラジン１１
８ｍｇ（０，２３ｍｍｏ７）を得た。このものの分光学
的データは下記式（■）の構造を支持する。

（Ｘ［Ｉ）実施例７アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズヒドリル）−Ｎ’−（
３−フタリルアミノプロぎル）ピペラジン２２０ｍｆ？
（０，５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＡ）に８０
係ヒドラジンヒトレート水溶液６０ｍ９（１ｍｍｏｌ）
を加え、２時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、
得られた残渣に乾燥ジメチルホルムアミド（５ｍ／りを
加えた。この溶液にＮ−［５−（３，５−ジメトキシ−
４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
，４−ペンタジェノイルシー２−チオチアゾリン２２０
ｍｇ（０，５ｍｍｏＡ）の乾燥ジメチルホルムアミド（
４ｍＡ）溶液を加えた。室温にて２時間反応させた後、
溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（
５０：１）溶出画分よυＮ−（ベンズヒドリル）　−Ｎ
’−［３−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メ
トキシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタ
ジェノイル〕アミノプロピル〕ピペラジン２０４ｍ１ｌ
ｉ’（０，３５ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド化合物２０４ｍ９（０，３５ｍｍｏＡ’）のメ
タノール（１０ＴＬｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸
−水和物７６ｍｇ（０，４ｍ　ｍｏｂ）を加え、２時間
加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に
水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨ９とした。ク
ロロホルムで抽出を行い有機層を減圧濃縮し、Ｎ−（ベ
ンズヒドリル）、　−Ｎ′−（２ｊ−（５−（３，５−
ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペン
タジェノイル）アミノプロピル〕ぎペラジン１７３１ｎ
ｇ（０，３５ｍｍｏｌ）を得た。このものの分光学的デ
ータは下記式（ＸＩ［Ｉ）の構造を支持する。

（ＸＩＩ［）実施例８アルゴン雰囲気下、ピリドキサミン・二塩酸塩・−水和
物３５６ｍｇ（１，３７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホル
ムアミド３ｍｌにて懸濁液とし、トリエチルアミン１．
０ｍ１（７，１８ｍｍｏｌ）を加え、４．５時間攪拌後
、Ｎ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル１２．４−　ペンタジェ
ノイルシー２−チオチアゾリン２’９７ｍｇ（０，６８
ｍｍｏ７）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液
を加えた。室温にて１６時間反応させた後、溶媒を減圧
留去し、得られた残渣にクロロホルムを加え、不溶物を
濾過、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（１０：１）溶出画分よシ４−〔５−［３、５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェ
ニル）−２，４−−２７タジエノイル〕アミノメチル−
３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルビ
リジン１８７ｍｇ（０，３８ｍｍｏｌ）を得た。

該アミド化合物１８５ｍ９（０，３８ｍｍｏｌ）のメタ
ノ−ル（Ｉｏｎ／り溶ｉにｐ−トルエンスルホン酸・−
水和物７２ｍｇ（０，３８ｍ　ｍｏｂ！りを加え、１−
５　時間還流すせた。反応液を減圧濃縮し、得られた残
渣に水を加え、炭酸ナトリウム水溶液にてｐＨｇとし、
析出した結晶を濾取し、４−［：５−（３，５−ジメト
キシ−４−ヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイルコアミノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキ
シメチル−２−メチルビリジン１３０■（０，３３ｍｍ
ｏｌ）を得た。このものの分光学的データは下記式（Ｘ
ＩＶ）の構造を支持する。

”Ｈ−ＮＭＲ（ピリジン−ｄ５）δ：２．６８　（３Ｈ，ｓ）、３．７３　（６Ｈ，ｓ）、４
．６８−５．００　（４Ｈ，ｍ）、６．２７　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．６７−７．００　（５Ｈ，ｍ
）、８．２０　（ＩＨ，ｓ　）実施例９アルゴン雰囲気下、５−（３，５−ジメトキシ−４−（
β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）２　、４−
−！　７タジエ７酸２００ｍ９（０，６ｒｎｍｏＡ）　
（７）アセトニトリル溶液にアントラニル酸メチル９０
ｍｇ（０，６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリ
ジニウムアイオダイド１５４η（０，６ｍ　ｍｏｂ　）
、トリエチルアミン０、５　ｍｌＶを加え、１８時間加
熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（１
ｏ：１）溶出画分よυＮ−〔５−（３，ｓ−ジメトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−
２，４−−！ンタジェノイル〕アントラニル酸メチル６
６ｍｇ（０，１４ｍ　ｍｏｂ）を得た。

該アミド化合物６６■（０，１４ｍｍｏｌ）をメタノー
ル４　ｍｌに溶解し、水１　ｍｌを加えたのち、水酸化
ナトリウム１０ｏ１ｎｇを加え、室温にて１時間反応さ
せた。反応液にＩＮ塩酸を加えｐＨ４とし、得られた結
晶を濾取し、Ｎ−［：　５−　（３，５−ジメトキシ−
４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
，４−ペンタジェノイルヨーアントラニル酸５６ｍｇ（
０，１２ｍｍｏｎ）を得た。

該アミド化合物５６ｍｇ（０，１２ｍｍｏＡりをジオキ
サン１ｍｌに溶解し、８０％酢酸４ｄを加え、２時間加
熱還流した。反応液に水を加え、生じた結晶を濾取し、
メタノールよシ再結晶し、Ｎ−（５−（３，５−ジメト
キシ−４−ハイドロキシフェニル）　−２，４−ペンタ
ジェノイル）−アントラニル酸２４１ｎｇ（０，６５ｍ
ｍｏｌ）を得た。このものの分光学的データは下記式（
ＸＶ）の構造を支持する。

’Ｈ−ＮＭＲ（重アセトン）δ：３．８３　（３Ｈ，ｓ）、６．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１４Ｈｚ）、６．８５（２Ｈ，ｓ）、６．９０−７．６
７　（６Ｈ，ｍ）、８．０２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ）、８．７５　（１）（、ｄ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ）実施例１０実施例７で得た４−（５−（３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシフェニル）　−２，４−−ｅンタジェノイル
〕アミノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシＪ　
ｆルー　２−　メｆルビリシ７１３０■（０，３５ｍｍ
ｏｌ）をピリジン５　ｍｌに溶解し、トルオイルクロラ
イド２４０ｍ９　（１，４１ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て２４時間反応させた。反応液を氷水中に入れ、炭酸水
素ナトリウム水溶液にてｐＨ９とし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を減圧濃縮し、得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロポルム−メタ
ノール（５０：１）溶出画分よりＮ−（５−（３，５−
ジメトキシ−４−トルオキシフェニル）−２，４−ペン
タジェノイル）−ｏ、ｏ’−ジトルオイルビリドキサミ
ン２６０ｍｐ（０，３４ｍｍｏ７）を得た。

該アミド化合物２６０■（０，３４ｍｍｏＡ’）のテト
ラヒドロフラン（８ｍ／＋）、水（２ｍ１）溶液に、ピ
ペリジ７０．５ｍ１（５，０５ｍｍｏｌ）を加え、室温
にて４８時間反応させたのち、水を加えて酢酸エチルで
抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム溶出画分よ、ｌ、４−（５−（３，５−ジメトキ
シ−４−トルオキシフェニル）−２，４−ペンタジェノ
イル）アミノメチル−３−ヒドロキシ−２−メチル−５
−トルオキシメチルビリジン４３ｍ９（０，０７ｍｍｏ
Ａ）を得た。このものの分光学的データは下記式（ＸＭ
）の構造を支持する。

”Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ：２．２３　（６Ｈ，ｓ）、２．７３　（３Ｈ，ｓ）、３
．７０　（６Ｈ，ｓ）、４．８６（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ　
＝　７　Ｈｚ）、５．６０　（２Ｈ，ｓ）、６．４２　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．９０−７．４０　（
９Ｈ，ｍ）、８．０６　（２Ｉ（、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
８．３０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝８　Ｈｚ）、８．４３　
（ＩＨ，ｓ）実施例１１アルゴン雰囲気下、水素化す）　ＩＪウム６０％含有鉱
油１．５３２．９（３８，３０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラ
ヒドロフラン（１００ｍＡ）溶液にトリエチル−４−ホ
スホノクロトネート８．５ｍＡ’（３８，３２ｍｍｏｌ
）を加え、０℃にて１時間反応させた後、３，４．５−
　）　ＩＪメトキシベンズアルデヒド５．０１２ｇ（２
５，５５ｍｍｏＡ　）の乾燥テトラヒドロフラン（５０
ｍｌ）溶液を加え、室温にて２時間反応させた。反応液
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて
抽出を行った。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−
酢酸エチル（９：１）溶出画分よシ、５−（３，４，５
−トリメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェン酸エ
チル５．０１　ｇ　（１７，２ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、該エステル化合物１．９３．！７（
６，６１ｍｍｏＡ）のメタノール（２０ＴＬｌ　）溶液
に、水酸化ナトリウム２．６　’Ｉｌｌ　（６６，７ｍ
ｍｏ７）の水−メタノール（１：４）溶液を加え、室温
にて２２．５時間反応させた。反応液に水を加えＩＮ塩
酸にてｐＨ３，５とし、クロロホルムにて抽出を行った
。有機層を減圧濃縮し、５−（３，４，５−）リメトキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェン酸１．７０　ｇ（
６，４４ｍｍｏＡ）を得た。

アルゴン雰囲気下、核酸化合物１．７０５１（６，４４
ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロルエタン（５０ｍＡり溶液に、
２−メルカゾトチアゾリン０．８５ｇ（７，１４ｍｍｏ
ｌ）、４−ジメチルアミノピリジン８０ｍｇ（０，６５
ｍｍｏＡり、Ｎ、Ｎ’〜ジシクロへキシルカルがジイミ
ド１４６ｇ（７，０８ｍｍｏＡ）を加え、室温にて４０
時間反応させた。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、
塩化メチレンにて希釈後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
、水にて洗浄し、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン
−酢酸エチル（２０：ｌ〜５：１）溶出画分よ＃）Ｎ−
（：５−（３，４，５−）リメトキシフェニル）−２，
４−ペンタジェノイルツー２−チオチアゾリン１．９０
　ｇ　（５，２１ｍｍｏｌ）を得た。

アルゴン雰囲気下、Ｎ　−（ｐ−クロロベンズヒドリル
）−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジン１
１４ｍ９（０，２７ｍｍｏＡ）のエタノール溶液（４＋
ｎｌ）に８０チヒドラジンヒドレート水溶液４０ｍｇ（
０，６４ｍｍｏＡ）を加え、１．５時間還流させた。

反応後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に乾燥ジメチ
ルホルムアミド３ｍｌを加えた。この溶液にＮ−［５−
（３，４，５−トリメトキシフェニル）　−２，４−ペ
ンタジェノイルツー２−チオチアゾリン１１３７１９（
０，３１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（４ｍ
ｌＶ）溶液を加え１３時間反応させた後、溶媒を減圧留
去し、得られた残渣にクロロホルムを加え不溶物を濾取
、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカダルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル溶出画分よシＮ
−Ｃ２−Ｃ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）
−２，４−ペンタジェノイル〕アミノエチル：］　−Ｎ
’−ベンズヒドリルピペラジン１０５■（０，１９ｒｎ
ｍｏ７）を得た。このものの分光学的データ（Ｊｌ、；
ｋ１３１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２．４３　（ＩＯＨ，ｂｒ　、　ｓ　）、３．２０−３
．５５　（２Ｈ，ｍ）、４．１３（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、
４．．７７　（９Ｈ，ｓ　）、５．８８　（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．１−６．３　（ＬＨ）、６．５０
−７．５０　（１３Ｈ）実施例１２アルゴン雰囲気下、ビリドキサミンニ塩酸塩・−水和物
１１８　Ｃ）ｍ９（４，５６ｍｍｏｎを乾燥ジメチルホ
ルムアミド２０　ｍｌにて懸濁液とし、トリエチルアミ
ン３．２ｍｌ　（２３ｍ　ｍｏｌ　）を加え室温にて１
５．５時間攪拌後、Ｎ−（５−（３，４，５−トリメト
キシフェニル）−２，４−イ／タジエノイル〕−２−チ
オチアゾリフ８２９ｍｇ（２，２７ｍ　ｍｏｂ）の乾燥
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を加えた。室温
にて４．５時間反応させた後、減圧濃縮し、析出物を濾
取、濾液は酢酸エチルにて抽出を行った。有機層を減圧
濃縮し得られる残渣及び析出物を合しシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−酢酸エチルー
メタノール（４：１）溶出画分より、４−［５−（３，
４，５−）υメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイルコアミノメチル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキ
シメチル−２−メチルビリジン６７０ｍ９ｃ　１．６２
ｍｍｏ７）を得た。このものの分光学的データは下記式
（ＸＭＩ）の構造を支持する。

１Ｈ−ＮＭＲ（ジメチルスルホキシド−ｄ６）２．３４
　（３Ｈ，ｓ）、３．３６　（３Ｈ，ｓ　）、３．８０
（６Ｈ，ｓ）、４２５−４．５０　（２Ｈ，ｍ）、４．
５８　（２Ｈ，ｍ）、６．１６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ
ｚ）、６．７６−７．４０　（５Ｈ，ｍ）実施例１３アルゴン雰囲気下、水素化す）　ＩＪウム６０％含有鉱
油１．８５ｇ（４６，３ｍｍｏＡ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（１００＋＋＋ｌ）溶液Ｋ　）リエチル４−フォ
スフォノクロトネート１０．６ｍ１Ｃ４７，８ｍｍｏｌ
）を加え、０℃にて１時間反応させたのち、ぎペロナー
ル４−．８６９（３２，３ｍｍｏｌ）を加え室温にて１
．５時間反応させた。

反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチル
で抽出をおこなった。有機層を減圧濃縮しンリカグルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、５−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）　−２，４−−Ｅ’ンタジエン酸
エチル７．２３　ｊｉ　（２９，６ｍｍｏｌ）を得た。

このものの分光学的データは下記式の構造を支持する。

”Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．２８　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１７　（２
Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．８５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝
１５Ｈｚ）、５．９０（２Ｈ，ｓ）、６．５７〜７．５
５（６Ｉ（、ｍ）アルゴン雰囲気下、該エステル化合物６．８ｇ（２７，
６ｍｍｏｌ）のメタノール（２０７１１１）溶液に水酸
化ナトリウム１１．０ｇ（２７５ｍｍｏｌ）の水−メタ
ノール（１：ｓ、２８０ｍＡ）溶液を加え、室温にて４
．５時間反応させた。反応液に水を加え、６Ｎ塩酸にて
ＰＨ３とし、析出した結晶を濾取し、５−（３，４−メ
チレンジオキシフェニル）　−２，４−−’？ンタジエ
ン酸５．４７８　ｇ　（２５，１ｍｒｒｉｏＪ？）を得
た。

アルゴン雰囲気下、該酸化合物１．０１ｇ（４，６３ｍ
ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（７ｒｎｌ）溶液
に２−メルカプトチアゾリン６０５ｍｇ（５，０８ｍｍ
ｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン５５ｍｇ（０，４
５ｍｍｏＡ）　ＸＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド１．０６ｇ（５，１５ｍｍｏｌ）を加え、室温に
て２４時間反応させた。反応液を酢酸エチルにて希釈後
、水洗、有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出
画分よｆｉＮ−〔５−（３，４−メチレンジオキシフェ
ニル）−２，４−ペンタジェノイルヨー２−チオチアシ
リｙ　７３２■（２，２９ｍｍｏＩりを得た。

アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ｐ−クロロヘンスヒドリル）
−Ｎ’−（２−フタリルアミノエチル）ピペラジ：ｙ　
５５ｍｇ（０，１３ｍｍｏＡ）のエタノール溶液（３ｍ
ｌ　）に８０チヒドラジンヒドレ一ト水溶液１７ｍｇ（
０，２７ｍｍｏｌ）を加え、１５時間還流させた。反応
後、溶媒を減圧留去し得られた残渣に乾燥ジメチルホル
ムアミド２ｍｌを加えた。この溶液にＮ−［５−（３，
４−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ペンタジェ
ノイルシー２−チオチアシリｙ　５０１ｎＩ；／（０，
１６ｍｍｏＡりの乾燥ジメチルホルムアミド（２＋＋＋
ｌ）溶液を加えた。室温にて１．５時間反応させた後、
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣にクロロホルムを加
え不溶物を濾取、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル溶
出画分よυＮ−［２−（５−（３，４−メチレンジオキ
シフェニル）　−２，４−ペンタジェノイル〕アミノエ
チル］　　Ｎ／−ベンズヒドリルピペラジン５１■（０
，１０ｍｍｏｌ）を得た。このものの分光学的データは
、下記式（ＸＩＸ）の構造を支持する。

１）’Ｉ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ；２．４０　（
ＩＯＨ，ｂｒ、ｓ）、３．２０−３．６５　（２Ｈ，ｍ
）、４２０（ＬＨ，ｂｒ、ｓ）、５．９０　（２Ｈ，ｓ
）、５．９３　（ＬＨ、ｄ　、　Ｊ＝１５Ｉ（ｚ）、６
．１０−６．４０　（ＩＨ）、６．５０−７．６０　（
１６Ｈ，ｍ）実施例１４アルゴン雰囲気下、Ｎ−（ベンズヒドリル）−Ｎ’−（
３−フタリルアミノゾロぎル）ピペラジン１５６Ｔｎ９
（０，３５５ｍｍｏｌ）の９５％エタノール水溶液（４
，２０ｍ／＋）に８０係ヒドラジン・ヒトレート水溶液
６１Ｔｎ？（０，９７５ｍｍｏｌ）を加えて３時間還流
させた。

反応後、減圧濃縮し得られた残渣に乾燥ツメチルフォル
ムアミド（４ｍｌ）を加えた。この溶液にＮ−［５−（
３，４−メチレンジオキシフェニル）−２，４−ペンタ
ジェノイルクー２−チオチアゾリン１６７１ｒＵ９（０
，５２３ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルフォルムアミド（８
ｍ４）溶液を加えた。室温にて６６時間反応させたのち
、水を加えて酢酸エチルで抽出をおこなった。有機層を
減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５０：１
）溶出画分よｊ９、Ｎ−（３−［５−（３，４−メチレ
ンジオキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイルコア
ミノゾロビル］　−Ｎｌ−ヘア　、ｅ　ヒトＩＪ　／ｌ
／ｌ／ピペラジ１５３”９（０，３００ｍｍｏＡ）を得
た。このものの分光学的データは、下記式（ＸＸ）の構
造を支持する。

（ＸＸ）１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．６５　（２Ｈ，ｍ）、２．４５　（ＩＯＨ，ｂｓ）
、３．３８　（２Ｈ，ｍ）、４．２０（ＩＨ，ｓ）、５
．９０　（２Ｈ，ｓ　）、６．５５−７．４８（１６Ｉ
（、ｍ）試験例５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−８１５をイーグ
ル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地（ギブコラポラトリーズ（
Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社製）を９０
ｑ６含む培養液中に５　Ｘ　１０’個／ｍｌとなるよう
に希釈する。希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪培
養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２Ｘ１
０フイ３家とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処理
したあと、１０分間１０．００　Ｏｒｐｍで遠心分離し
、上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性標
識アラキドン酸（１０μキーリー／　ｍｅ　）を２０μ
ｌ、インドメタシン（２Ｘ１０−８モル）および試験す
る本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管に入れ、
これにリン酸緩衝液Ｑ、４５ｍ１．上記酵素液０゜４５
ｍｌ、　８　ｍＭｃａｃｔ２（塩化カルシウム）溶液０
．１　ｍｌを加え、３７℃で５分間反応させる。水冷後
ＩＮ−ＨＣｔ　（塩酸）６０μノを加え、酢酸エチルエ
ステル８ｍｌで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃
縮液をシリカゲル薄層プレート（Ｍｅｒｃｋ　６０　Ｆ
２５４　）にスポットし展開する。阻害活性の測定は、
ラジオ薄層クロマトスキャナー（Ｄｕｎｎｓｃｈｉｃｈ
ｔ　−５ｃａｎｎｅｒｌＬＢ　２７２３　、ペルスオル
ト（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ）社製）で検出される５−リポキ
シゲナーゼ生成物である５　−ＨＥＴＥ（５（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６，８，１１，１４−二イコサテトラエン酸
）　、　ＬＴＢ４（ロイコトリエンＢ４）に相当する部
分を集め、液体シンチレーションカウンターで放射能を
測定することによって行う。前記５−リポキシゲナーゼ
生成物の産生量の減少によシ５−リポキシゲナーゼの作
用阻害活性が確認される。

試験の結果、下記の表Ｉに示す如く著明な５−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表１に示さ
ない本発明に係るアミド誘導体についても同様な５−リ
ポキシゲナーゼ作用阻害活性を有することが確認された
。

（ソＬ千保自）表１　５−１１ポキシグナ一ゼ作用阻害活性尚、表中５
０係阻害濃度若しくは３０％阻害濃度とはアミド誘導体
を導入しない場合の５−ＨＥＴＥ及びＬＴＢ４の産生量
を１００％とした場合、該アミド誘導体の導入によシ前
記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０％若しく
は３０％まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意
味する。

急性毒性ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明の化合物のしＤ５ｏ値は
いずれも１００　ｍ９Ａｇ以上であり、有効量に比べて
高い安全性が確認された。

■９発明の効果本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこれを有効
成分として含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。

本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。

即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することによシ、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるアレルギー発症因子であるＬＴＣ４，ＬＴＤ
４と云ったロイコトリエン類の産生を抑制することがで
きる。従って、該アミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤としてアレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎
等に対して有効（で使用することができる。

Claims

【特許請求の範囲】一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、ｎはトランス配置の二重結合の数を表わし、１
または２の整数である。Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメトキシ基
を示す）なる基（II）、および ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）なる基（IV）から選ばれる基を表わす。但しＹが基IVを
表わすときはｎは２である。〕で示されるアミド誘導体。