JPH0473430B2 - - Google Patents

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JPH0473430B2
JPH0473430B2 JP59229105A JP22910584A JPH0473430B2 JP H0473430 B2 JPH0473430 B2 JP H0473430B2 JP 59229105 A JP59229105 A JP 59229105A JP 22910584 A JP22910584 A JP 22910584A JP H0473430 B2 JPH0473430 B2 JP H0473430B2
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JP
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mmol
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phenyl
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JP59229105A
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JPS61106555A (ja
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Toshio Wakabayashi
Makoto Takai
Hideji Ichikawa
Junichiro Arai
Seiitsu Murota
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Terumo Corp
Original Assignee
Terumo Corp
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Publication date
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Priority to US06/719,131 priority patent/US4673684A/en
Priority to EP90112056A priority patent/EP0399569B1/en
Priority to DE8585104034T priority patent/DE3584846D1/de
Priority to EP85104034A priority patent/EP0157420B1/en
Publication of JPS61106555A publication Critical patent/JPS61106555A/ja
Publication of JPH0473430B2 publication Critical patent/JPH0473430B2/ja
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 技術分野 本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含
有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によつて提供されるアミド誘
導体は酵素である５−リポキシゲナーゼの作用を
阻害する活性を有する。アレルギーの発症因子で
あるロイコトリエンC4（LTC4）、ロイコトリエン
D4（LTD4）と云つたロイコトリエン類は生体内
でアラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用
によつて生合成される。従つて５−リポキシゲナ
ーゼの作用阻害活性を有する本発明のアミド誘導
体は前記アレルギーの発症因子の生合成を抑制
し、抗アレルギー剤として有用である。 先行技術 最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ
の作用によりロイコトリエン類が生成し、これら
のロイコトリエン類がアレルギー発症因子である
ことが解明された〔サイエンス（Science）第220
巻、568ページ、1983年、ザ アメリカン アソ
シエーシヨン フオア ジアドバンスメント オ
ブ サイエンス（The American Association
for the advancement of Science）社発行〕。 前述のようにアレルギー性の疾患であるアレル
ギー性喘息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ生成物であるロイ
コトリエン類（LTC4、LTD4）が重要な因子と
して関与しているので、５−リポキシゲナーゼを
失活させ、その作用を阻害する活性を有する薬剤
の出現が強く望まれている。 本発明者らはアミド誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意
研究した結果、本発明に係るアミド誘導体が強力
に５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
ことを見い出し本発明を完成するに至つた。 発明の目的 本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有
する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする。 上記目的に沿う本発明は、一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
メトキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキ
シ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
２の整数である。Ｙは一般式（） 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基、ｎは２または３を示す〕 で表わされる基、一般式（） で表わされる基、および一般式（） で表わされる基から選ばれる基である〕で示され
るアミド誘導体である。 また、本発明は一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
メトキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキ
シ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
２の整数である。Ｙは一般式（） 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
キシ基、ｎは２または３を示す〕 で表わされる基、一般式（） で表わされる基、および一般式（） で表わされる基から選ばれる基である〕で示され
るアミド誘導体を含有する５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤である。 本発明における前記式（）で示されるハロゲ
ン原子としては、フロル、クロルもしくはブロム
が好ましい。尚、本発明において５−リポキシゲ
ナーゼ作用阻害剤とは５−リポキシゲナーゼの作
用を抑制する作用を有する製剤を意味する。 発明の具体的説明 本発明の前記式（）で示されるアミド誘導体
は、実施例に示す如く下記式（）で示されるカ
ルボン酸誘導体、 〔式中、（Ｒ）mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
メトキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキ
シ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
２の整数である。〕 または、例えばその反応性誘導体（） 〔式中、（Ｒ）m、ｎの定義は式（）の定義と同
一である〕 について縮合反応及び脱保護基反応を行うことに
より得られる。 本発明のアミド誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日
量10〜2000mg、好ましくは20〜600mgであり、症
状に応じて必要により１〜３回に分けて投与する
のがよい。投与方法は投与に適した任意の形態を
とることができ、特に経口投与が望ましいが静注
も可能である。 本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の
１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カ
プセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製
剤化された種々の形態で適用できる。担体あるい
は賦形剤の例としては炭酸カルシウム、リン酸カ
リシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デキスト
リン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。 次に実施例および試験例を示して本発明をさら
に具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限
定されるものではない。 実施例 １ アルゴン雰囲気下、フエニルマグネシウムブロ
マイドの2Mテトラヒドロフラン37ml溶液（74ｍ
mol）に、ｐ−クロロアセトフエノン5.24ｇ
（33.9ｍmol）を加え０℃にて３時間反応させた。
反応後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロ
ロホルムにて抽出をおこなつた。有機層を水洗し
減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付しクロロホルム溶出画分
より１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）
エタノール6.99ｇ（30.0ｍmol）を得た。 該アルコール化合物6.99ｇ（30.0ｍmol）のエ
タノール（80ml）溶液に濃硫酸5.00ml（93.8ｍ
mol）を加え１時間反応させた。反応液に水を加
えクロロホルムにて抽出をおこなつた。有機層を
水洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し１−フエニル−
１−（ｐ−クロロフエニル）エチレン6.14ｇ
（28.6ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該エチレン化合物1.87ｇ
（8.70ｍmol）の３−クロロプロパノール（21ml）
溶液に酢酸第二水銀7.04ｇ（22.1ｍmol）を加え
室温にて27時間反応させた。反応液に3.4N水酸
化カリウム水溶液45mlを加え水素化ホウ素ナトリ
ウム831mg（22.0ｍmol）を少量ずつ加えた。室
温にて２時間反応させたのちベンゼンで抽出をお
こなつた。有機層を水洗し減圧濃縮した。得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム−ヘキサン（１：１）溶出画分
より１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）
エチル３−クロロプロピルエーテル2.32ｇ（7.50
ｍmol）を得た。 該エーテル化合物2.32ｇ（7.50ｍmol）にエチ
ルＮ−ピペラジノカルボキシレート2.50ml（17.1
ｍmol）を加え150℃にて２時間反応させた。反
応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH11と
しクロロホルムで抽出をおこなつた。有機層を水
洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム溶出
画分よりＮ−〔３−［１−フエニル−１−（ｐ−ク
ロロフエニル）エトキシ］プロピル〕−N′−（エ
トキシカルボニル）ピペラジン3.23ｇ（7.50ｍ
mol）を得た。 該アミン化合物3.23ｇ（7.50ｍmol）のエタノ
ール（12ml）、水（６ml）溶液に水酸化カリウム
9.34ｇ（166ｍmol）を加え25時間還流させた。
反応液に水を加えｎ−ブタノールで抽出をおこな
つた。有機層を水洗し減圧濃縮した。得られる残
渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフイーに
付しメタノール溶出画分よりＮ−〔３−［１−フエ
ニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］プ
ロピル〕ピペラジン2.36ｇ（6.58ｍmol）を得た。 該ピペラジン化合物400mgの乾燥テトラヒドロ
フラン溶液（５ml）にＮ−〔３−［３，４−ジ−
（ｐ−メトキシエトキシメトキシ）フエニル］−２
−プロペノイル〕チアゾリジン−２−チオン510
mgの乾燥テトラヒドロフラン溶液（10ml）を加
え、アルゴン雰囲気下室温にて２時間反応させ
た。反応液を濃縮し得られた残渣に2N水酸化ナ
トリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出す
る。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（50：１）溶出画分よりＮ−〔３−
［３，４−ジ−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル−２−プロペノイル］−N′−〔３−［１−
フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］
プロピル〕ピペラジン335mgを得た。 該アミド化合物335mgのメタノール溶液（10ml）
にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物186mgを加
え、室温にて1.7時間攪拌した。反応液に飽和炭
素水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（20：１）溶出画分よりＮ−〔３−（３，４−ジヒ
ドロキシフエニル）−２−プロペノイル〕−N′−
〔３−［１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）
エトキシ］プロピル〕ピペラジン50mgを得た。こ
のものの分光学的データは下記式（）の構造を
支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3400、2935、1635、1580 実施例 ２ アルゴン雰囲気下、１−フエニル−１−（ｐ−
クロロフエニル）エチレン1.11ｇ（5.18ｍmol）
の２−クロロエタノール（10ml）溶液に酢酸第二
水銀4.04ｇ（12.7ｍmol）を加え室温にて29時間
反応させた。反応液に3.4Nの水酸化カリウム水
溶液25mlを加え、さらに水素化ホウ素ナトリウム
592mg（15.7ｍmol）を少量ずつ加えた。室温に
て30分間反応させたのちベンゼンにより抽出をお
こなつた。有機層を水洗し減圧濃縮した。得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム−ヘキサン（１：１）溶出画分
より１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）
エチル２−クロロエチルエーテル1.39ｇ（4.72ｍ
mol）を得た。 該エーテル化合物848mg（2.87ｍmol）にエチ
ルＮ−ピペラジノカルボキシレート1.00ml（6.83
ｍmol）を加え150℃にて２時間反応させた。反
応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液にてPH11と
しクロロホルムで抽出を行なつた。有機層を水洗
し減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付しクロロホルム−メタ
ノール（100：１）溶出画分よりＮ−〔２−［１−
フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］
エチル〕−N′−（エトキシカルボニル）ピペラジ
ン1.19ｇ（2.85ｍmol）を得た。 該アミン化合物1.19ｇ（2.85ｍmol）のエタノ
ール（４ml）、水（２ml）溶液に水酸化カリウム
3.37ｇ（60.1ｍmol）を加え42時間還流させた。
反応液に水を加えｎ−ブタノールで抽出をおこな
つた。有機層を水洗し減圧濃縮した。得られる残
渣をセフアデツクスカラムクロマトグラフイーに
付しメタノール溶出画分よりＮ−〔２−［１−フエ
ニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エ
チル〕ピペラジン878mg（2.55ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン化合物293mg
（0.850ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（５
ml）溶液にＮ−〔３−［３−メトキシ−４−（β−
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］−２−プ
ロペノイル〕チアゾリジン630mg（1.64ｍmol）
の乾燥ジメチルホルムアミド（５ml）溶液を加え
た。室温にて17時間反応させた後、減圧濃縮し
た。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（100：１）溶出画分よりＮ−〔３−［３−メトキシ
−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル］−２−プロペノイル〕−N′−〔２−［１−フエ
ニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エ
チル〕ピペラジン486mg（0.798ｍmol）を得た。 該アミド化合物486mg（0.798ｍmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物153mg（0.804ｍmol）を加え30分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有
機層を水洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム−メタノール（50：１）溶出画分より、Ｎ−
〔３−［３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−２−プロペノイル〕−N′−〔２−［１−フエニル
−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エチル〕
ピペラジン293mg（0.562ｍmol）を得た。このも
のの分光学的データは下記式の構造（）を支持
する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3400、1642、15901 H−NMR（重クロロホルム）δ： 1.80（3H、Ｓ）、 2.3〜2.83（6H、ｍ）、 3.17〜3.97（6H、ｍ）、 3.80（3H、Ｓ）、 6.62（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.88〜7.32（12H、ｍ） 7.55（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 実施例 ３ アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム400mg
（60％10ｍmol）を乾燥ヘキサンで洗浄し、ジメ
チルスルフオキサイド５mlに溶解した。70〜75℃
に保温し、30分間攪拌したのち室温まで冷却し
た。テオフイリン1.8ｇ（10ｍmol）をジメチル
スルフオキサイド５mlに懸濁し加え、30分間攪拌
した。１、２−ジクロロエタン20ｇ（200ｍmol）
をジメチルスルフオキサイド10molに溶解し、滴
下ロートで15分かけて滴下した。室温で16時間攪
拌ののち、水を加え、クロロホルムで抽出し、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃
縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（100：１）溶出画分より７−（２−クロロエチル）
テオフイリン1.62ｇ（6.68ｍmol）得た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体1.00
ｇ（4.66ｍmol）にホルミルピペラジン1.28ｇを
加え、80℃で13時間攪拌した。反応液をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−メタノール（20：１）溶出画分より７−〔２
−［４−（１−ホルミル）ピペラジノ］エチル〕テ
オフイリン1.38ｇ（4.65ｍmol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペラジン化合物240mg
（0.81ｍmol）をエタノール10mlに溶解した。こ
の溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート507mg（8.1
ｍmol）を加え、36時間加熱還流したのち、室温
まで放冷した。減圧濃縮した残渣に、ジメチルホ
ルムアミド10ml加えた。この溶液に、Ｎ−〔３−
［３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメト
キシ）フエニル］−２−プロペノイル〕−２−チオ
チアゾリン330mg（0.81ｍmol）を加え、80℃で
１時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮した
後、残渣450mgをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム−メタノール
（100：３）溶出画分より、７−〔２−［４−［３−
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル］−２−プロペノイル］ピペラジ−１−
ニル］エチル〕テオフイリン276mg（0.50ｍmol）
得た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体273
mg（0.50ｍmol）をメタノール10mlに溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸・一水和物242mg（1.28ｍ
mol）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を
室温まで放冷したのち、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えPH８に調整し、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち減圧濃縮した。残渣200mgをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50：１）溶出画分より、７−〔２−［４−
［３−（３−メトキシ−４−ハイドロキシフエニ
ル）−２−プロペノイル］ピペラジン−１−ニル］
エチル〕テオフイリン100mg（0.22ｍmol）得た。
このものの分光学的データは、下記式の構造
（）を支持する。 IRνcm-1 max（CHCl3）：3540、1705、16601 H−NMR（重クロロホルム）δ： 2.3〜2.8（4H、ｍ）、 2.80（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 3.3〜3.9（4H、ｍ）、 3.39（3H、Ｓ）、3.57（3H、Ｓ）、 3.88（3H、Ｓ）、 4.40（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 6.60（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、 6.7〜7.3（3H、ｍ）、 7.53（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、 7.58（1H、Ｓ） 実施例 ４ Ｎ−〔３−（３、４−ジメトキシ）フエニル−２
−プロペノイル〕チアゾリジン−２−チオン100
mgの乾燥テトラヒドロフラン溶液（５ml）に１−
〔３−［１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）
エトキシ］プロピル〕ピペラジン115mgの乾燥テ
トラヒドロフラン溶液（２ml）加えアルゴン雰囲
気下、室温にて1.5時間攪拌する。反応液を濃縮
し、得られた残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液
を加え、クロロホルムで抽出する。有機層を濃縮
し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付しクロロホルム−メタノール（50：
１）溶出画分よりＮ−〔３−（３、４−ジメトキ
シ）フエニル−２−プロペノイル〕−N′−〔３−
［１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エト
キシ］プロピル〕ピペラジン175mgを得た。この
ものの分光学的データは下記式（）に構造を支
持する。 1H−NMR（重クロロホルム）δ（ppm）： 1.83（3H、Ｓ）、1.83（2H、ｍ）、 2.47（6H、ｍ）、 3.27（2H、ｔ（Ｊ＝６Hz））、 3.67（4H、ｍ）、3.88（6H、Ｓ）、 6.73（1H、ｄ（Ｊ＝15Hz）） 7.0〜7.43（12H、ｍ）、 7.58（1H、ｄ（Ｊ＝15Hz）） IRνcm-1 max（KBr）： 2940、1645、1600、1513 実施例 ５ アルゴン雰囲気下、Ｎ−〔２−［１−フエニル−
１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エチル〕
ピペラジン343mg（0.955ｍmol）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（３ml）溶液にＮ−〔３−［３、５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル］−２−プロペノイル〕チアゾリジ
ン656mg（1.59ｍmol）を加えた。室温にて16時
間反応させた後、減圧濃縮した。得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロ
ロホルム−メタノール（50：１）溶出画分よりＮ
−〔３−［３、５−ジメトキシ−４−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル］−２−プロペノ
イル〕−N′−〔２−［１−フエニル−１−（ｐ−ク
ロロフエニル）エトキシ］エチル〕ピペラジン
412mg（0.645ｍmol）を得た。 該アミド化合物412mg（0.645ｍmol）のメタノ
ール（８ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物101mg（0.531ｍmol）を加え30分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし、酢酸エチルにて抽出をおこなつた。
有機層を水洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロ
ホルム−メタノール（50：１）溶出画分よりＮ−
〔３−（３、５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−プロペノイル〕−N′−〔２−［１−フ
エニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］
エチル〕ピペラジン371mg（0.673ｍmol）を得
た。このものの分光学的データは下記式の構造
（XI）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3540、1647、16151 H−NMR（重クロロホルム）δ：1.80（3H、
Ｓ）、 2.28〜2.78（6H、ｍ）、 3.12〜4.02（6H、ｍ）、 3.82（6H、Ｓ）、 6.60（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.65（2H、Ｓ）、 6.97〜7.35（11H、ｍ）、 7.50（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz） 実施例 ６ Ｎ−〔３−（３，５−ジメトキシ−４−β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル−２−プロペノ
イル〕チアゾリジン−２−チオン574.8mgの乾燥
テトラヒドロフラン溶液（10ml）に１−〔３−［１
−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキ
シ］プロピル〕ピペラジン500mgの乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液（５ml）を加えアルゴン雰囲気
下、室温にて２時間攪拌する。反応液を濃縮し、
得られた残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出する。有機層を濃縮し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付しクロロホルム−メタノール（50：１）溶
出画分よりＮ−〔３−（３、５−ジメトキシ−４−
β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル−２−
プロペノイル〕−N′−〔３−［１−フエニル−１−
（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］プロピル〕ピ
ペラジン960mgを得た。 該アミド化合物960mgのメタノール溶液（10ml）
に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物280mgを
加え0.17時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しクロロホルム−メタノール（50：１）
溶出画分よりＮ−〔３−（３、５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシ）フエニル−２−プロペノイル〕−
N′−〔３−［１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエ
ニル）エトキシ］プロピル〕ピペラジン563mgを
得た。このものの分光学的データは下記式（XII）
の構造を支持する。 1H−NMR（重クロロホルム）δ（ppm）： 1.80（3H、Ｓ）、1.80（2H、ｍ）、 2.43（6H、ｍ）、 3.23（2H、ｔ（Ｊ＝６Hz））、 3.63（4H、ｍ）、3.83（6H、Ｓ）、 6.65（1H、ｄ（Ｊ＝15Hz））、 6.70（2H、Ｓ）、 7.17〜7.33（10H、ｍ）、 7.55（1H、ｄ（Ｊ＝15Hz）） IRνcm-1 max（KBr）： 3420、2940、1640、1600、1513 実施例 ７ アルゴン雰囲気下、Ｎ−〔２−［１−フエニル−
１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エチル〕
ピペラジン314mg（0.910ｍmol）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（５ml）溶液にＮ−〔５−［３，４−
ビス（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル］−２，４−ペンタジエノイル〕チアゾリジン
741mg（1.53ｍmol）を加えた。室温にて３時間
反応させた後、減圧濃縮した。得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロ
ホルム−メタノール（50：１）溶出画分よりＮ−
〔５−［３、４−ビス（β−メトキシエトキシメト
キシ）フエニル］−２、４−ペンタジエノイル〕−
N′−〔２−［１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエ
ニル）エトキシ］エチル〕ピペラジン620mg
（0.874ｍmol）を得た。 該アミド化合物620mg（0.874ｍmol）のメタノ
ール（７ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物185mg（0.973ｍmol）を加え20分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有
機層を水洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム−メタノール（20：１）溶出画分よりＮ−
〔５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，４
−ペンタジエノイル〕−N′−〔２−［１−フエニル
−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エチル〕
ピペラジン279mg（0.523ｍmol）を得た。このも
のの分光学的データは下記式の構造（）を支
持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3300、1635、1610、15801 H−NMR（重クロロホルム）δ： 1.78（3H、Ｓ）、 2.25〜2.82（6H、ｍ）、 3.12〜3.88（6H、ｍ）、 6.20（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、 6.47〜7.62（15H、ｍ）、 実施例 ８ Ｎ−〔５−（３，４−ジ−β−メトキシエトキシ
メトキシ）フエニル−２，４−ペンタジエノイ
ル〕チアゾリジ−２−チオン536.8mgの乾燥テト
ラヒドロフラン溶液（10ml）に１−〔３−［１−フ
エニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］
プロピル〕ピペラジン400mgの乾燥テトラヒドロ
フラン溶液（５ml）を加えアルゴン雰囲気下、室
温にて1.5時間攪拌する。反応液を濃縮し、得ら
れた残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム−メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ−〔５−（３，４−ジ−β−メトキシエト
キシメトキシ）フエニル−２，４−ペンタジエノ
イル］−N′−〔３−［１−フエニル−１−（ｐ−ク
ロロフエニル）エトキシ］プロピル〕ピペラジン
354.5mgを得た。 該アミド化合物354mgのメタノール溶液（10ml）
に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物186mgを
加え、1.7時間室温攪拌した。反応液に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付しクロロホルム−メタノール（20：
１）溶出画分よりＮ−〔５−（３，４−ジヒドロキ
シ）フエニル−２，４−ペンタジエノイル〕−
N′−〔３−［１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエ
ニル）エトキシ］プロピル〕ピペラジン46mgを得
た。このものの分光学的データは下記式（）
の構造を支持する。 1H＝NMR（重クロロホルム）δ（ppm）： 1.80（3H、Ｓ）、1.80（2H、ｍ）、 2.42（6H、ｍ）、3.23（2H、bt）、 3.60（4H、ｍ）、 6.33〜7.33（18H、ｍ） IRνcm-1 max（KBr）：3400、2940、1638、1580 実施例 ９ アルゴン雰囲気下、７−〔２−［４−（１−ホル
ミル）ピペラジノ］エチル〕テオフイリン690mg
（2.33ｍmol）をエタノール３mlに溶解した。こ
の溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート2.92ｇ
（46.6ｍmol）加え、８時間加熱還流したのち、
室温まで放冷した。減圧濃縮した残渣に、ジメチ
ルホルムアミド10ml加えた。この溶液に、Ｎ−
〔５−［３、４−ジ（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル］−２，４−ペンダジエノイル〕−２
−チオチアゾリン1.13ｇ（2.33ｍmol）加え、80
℃で２時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮し
た後、残渣２ｇをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、クロロホルム−メタノール
（100：３）溶出画分より、７−〔２−［４−［５−
［３、４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）
フエニル−２、４−ペンタジエノイル］ピペラジ
−１−ニル］エチル〕テオフイリン790mg（1.20
ｍmol）得た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体790
mg（1.20ｍmol）をメタノール12mlに溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸・一水和物685mg（3.6ｍ
mol）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を
室温まで放冷したのち、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えPH９に調整し、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち減圧濃縮した。残渣310mgをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（100：９）溶出画分より、７−〔２−［４
−［５−（３，４−ジハイドロキシフエニル）−２、
４−ペンタジエノイル］ピペラジ−１−ニル］エ
チル〕テオフイリン59mg（0.12ｍmol）得た。こ
のものの分光学的データは、下記式の構造（
）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3400、1705、16001 H−NMR（重ピリジン）δ： 2.2〜2.7（4H、ｍ）、 2.78（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 3.2〜3.8（4H、ｍ）、 3.43（3H、Ｓ）、3.53（3H、Ｓ）、 4.50（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 6.5〜7.7（7H、ｍ）、 7.50（1H、Ｓ） 実施例 10 アルゴン雰囲気下、Ｎ−〔２−［１−フエニル−
１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エチル〕
ピペラジン466mg（1.35ｍmol）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（７ml）溶液にＮ−〔５−［３−メト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル］−２，４−ペンタジエノイル〕チアゾリ
ジン618mg（1.51ｍmol）を加えた。室温にて68
時間反応させた後、減圧濃縮した。得られる残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付しク
ロロホルム−メタノール（100：１）溶出画分よ
りＮ−〔５−［３−メトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル］−２、４−ペンタ
ジエノイル〕−N′−〔２−［１−フエニル−１−
（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エチル〕ピペ
ラジン736mg（1.16ｍmol）を得た。 該アミド化合物736mg（1.16ｍmol）をメタノ
ール（15ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物225mg（1.18ｍmol）を加え15分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。有
機層を水洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホ
ルム−メタノール（50：１）溶出画分よりＮ−
〔５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニル）
−２、４−ペンタジエノイル〕−N′−〔２−［１−
フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］
エチル〕ピペラジン363mg（0.664ｍmol）を得
た。このものの分光学的データは下記式の構造
（）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3400、1635、1615、15801 H−NMR（重クロロホルム）δ： 1.80（3H、Ｓ）、 2.3〜2.77（6H、ｍ）、 3.20〜3.80（6H、ｍ）、 3.83（3H、Ｓ）、 6.32（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、 6.60〜7.57（15H、ｍ） 実施例 11 Ｎ−〔５−（３−メトキシ−４−β−メトキシエ
トキシメトキシ）フエニル−２，４−ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン−２−チオン553mgの乾燥
テトラヒドロフラン溶液（15ml）に１−〔３−［１
−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキ
シ］プロピル〕ピペラジン500mgの乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液（５ml）を加えアルゴン雰囲気
下、室温にて４時間攪拌する。反応液を濃縮し得
られた残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、
クロロホルムで抽出する。有機層を濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付しクロロホルム−メタノール（50：１）溶出画
分よりＮ−〔５−（３−メトキシ−４−β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル−２，４−ペンタ
ジエノイル〕−N′−〔３−［１−フエニル−１−
（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］プロピル〕ピ
ペラジン900mgを得た。 該アミド化合物900mgのメタノール溶液（10ml）
に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物263mgを
加え0.17時間加熱還流した。反応液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しクロロホルム−メタノール（50：１）
溶出画分よりＮ−〔５−（３−メトキシ−４−ヒド
ロキシ）フエニル−２，４−ペンタジエノイル〕
−N′−〔３−［１−フエニル−１−（ｐ−クロロフ
エニル）エトキシ］プロピル〕ピペラジン328mg
を得た。このものの分光学的データは下記式（
）の構造を支持する。 1H−NMR（重クロロホルム）δ（ppm）： 1.83（3H、ｍ）、1.83（2H、ｍ）、 2.45（6H、ｍ）、 3.26（2H、ｔ（Ｊ＝６Hz））、 ３，63（4H、ｍ）、3.87（3H、Ｓ）、 6.35（1H、ｄ（Ｊ＝15Hz））、 6.76〜7.50（16H、ｍ） IRνcm-1 max（KBr）： 3400、2940、1640、1580、1513 実施例 12 アルゴン雰囲気下、７−〔２−［４−（１−ホル
ミル）ピペラジノ］エチル〕テオフイリン564mg
（1.90ｍmol）をエタノール８mlに溶解した。こ
の溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート596mg
（9.52ｍmol）加え、15時間加熱還流したのち、
室温まで放冷した。減圧濃縮した残渣に、ジメチ
ルホルムアミド10ml加えた。この溶液に、Ｎ−
〔５−［３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル］−２，４−ペンタジエノ
イル〕−２−チオチアゾリン778mg（1.90ｍmol）
加え、80℃で２時間攪拌した。この反応溶液を減
圧濃縮した後、残渣1.22ｇをシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（100：３）溶出画分より７−〔２−［４−［５
−［３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フエニル］−２，４−ペンタジエノイル］
ピペラジ−１−ニル］エチル〕テオフイリン502
mg（0.86ｍmol）得た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体502
mg（0.86ｍmol）をメタノール８mlに溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸・一水和物360mg（1.90ｍ
mol）を加え、４時間加熱還流した。反応溶液を
室温まで放冷したのち、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えPH10に調整し、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち減圧濃縮した。残渣540mgをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50：１）溶出画分より７−〔２−［４−
［５−（３−メトキシ−４−ハイドロキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル］ピペラジ−１
−ニル〕エチルテオフイリン225mg（0.45ｍmol）
得た。このものの分光学的データは、下記式の構
造（）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3400、1700、16551 H−NMR（重クロロホルム）δ： 2.3〜3.0（6H、ｍ）、 3.3〜3.9（4H、ｍ）、 3.37（3H、Ｓ）、3.55（3H、Ｓ）、 3.85（3H、Ｓ）、 4.2〜4.6（2H、ｍ）、 6.3〜7.8（7H、ｍ）、 7.57（1H、Ｓ） 実施例 13 アルゴン雰囲気下、Ｎ−〔２−［１−フエニル−
１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］エチル〕
ピペラジン527mg（1.53ｍmol）の乾燥ジメチル
ホルムアミド（10ml）溶液にＮ−〔５−［３，５−
ジメトキシ−４−（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フエニル］−２，４−ペンタジエノイル〕チ
アゾリジン760mg（1.73ｍmol）を加えた。室温
にて67時間反応させた後、減圧濃縮した。得られ
る残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付し、クロロホルム−メタノール（100：１）溶
出画分よりＮ−〔５−［３、５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル］−
２，４−ペンタジエノイル〕−N′−〔２−［１−フ
エニル−１−（ｐ−クロロフエニル）エトキシ］
エチル〕ピペラジン618mg（0.929ｍmol）を得
た。 該アミド化合物618mg（0.929ｍmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物181mg（0.952ｍmol）を加え15時間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11としクロロホルムにて抽出をおこなつた。
有機層を水洗し減圧濃縮した。得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロ
ロホルム−メタノール（100：１）溶出画分より
Ｎ−［５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ
フエニル］−２，４−ペンタジエノイル〕−N′−
〔２−［１−フエニル−１−（ｐ−クロロフエニル）
エトキシ］エチル〕ピペラジン422mg（0.766ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式の構造（）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3400、1640、1615、15851 H−NMR（重クロロホルム）δ： 1.85（3H、Ｓ）、 2.37〜2.83（6H、ｍ）、 3.20〜3.93（6H、ｍ）、 3.87（6H、Ｓ）、 6.33（1H、ｄ、Ｊ＝14Hz）、 6.53〜7.67（14H、ｍ） 実施例 14 アルゴン雰囲気下、７−〔２−［４−（１−ホル
ミル）ピペラジノ］エチル〕テオフイリン455mg
（1.54ｍmol）をエタノール10mlに溶解した。こ
の溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート960mg
（15.4ｍmol）加え、23時間加熱還流したのち、
室温まで放冷した。減圧濃縮した残渣に、ジメチ
ルホルムアミド10ml加えた。この溶液に、Ｎ−
〔５−［３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル］−２，４−ペンタ
ジエノイル〕−２−チオチアゾリン680mg（1.45ｍ
mol）加え、80℃で４時間攪拌した。この反応溶
液を減圧濃縮した後、残渣1.20ｇをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール（100：３）溶出画分より、７−〔２−
［４−［５−［３，５−ジメトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］−２，４−ペ
ンタジエノイル］ピペラジ−１−ニル］エチル］
テオフイリン〕394mg（0.76ｍmol）得た。 アルゴン雰囲気下、該テオフイリン誘導体394
mg（0.67ｍmol）をメタノール12mlに溶解し、ｐ
−トルエンスルホン酸・一水和物320mg（1.68ｍ
mol）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を
室温まで放冷したのち、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えPH８た調整し、クロロホルムで抽出
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したの
ち減圧濃縮した。残渣400mgをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタ
ノール（50：１）溶出画分より、７−［２−［４−
［５−（３，５−ジメトキシ−４−ハイドロキシフ
エニル）−２，４−ペンタジエノイル］エチル〕
テオフイリン252mg（0.48ｍmol）得た。このも
のの分光学的データは下記式の構造（）を支
持する。 IRνcm-1 max（クロロホルム）： 3535、1705、16601 H−NMR（重クロロホルム）δ： 2.4〜2.7（4H、ｍ）、 2.80（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 3.4〜3.9（4H、ｍ）、 3.40（3H、Ｓ）、3.58（3H、Ｓ）、 3.89（6H、Ｓ）、 4.40（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 6.0〜7.5（6H、ｍ）、 7.57（1H、Ｓ） 実施例 15 アルゴン雰囲気下、７−〔２−［４−（１−ホル
ミル）ピペラジノ］エチル〕テオフイリン118mg
（0.40ｍmol）をエタノール５mlに溶解した。こ
の溶液に80％ヒドラジン・ヒドレート250mg（4.0
ｍmol）を加え、36時間加熱還流したのち、室温
まで放冷した。減圧濃縮した残渣に、ジメチルホ
ルムアミド５ml加えた。この溶液に、Ｎ−〔50
（３，４，５−トリメトキシフエニル）−２，４−
ペンタジエノイル〕−２−チオチアゾリン153mg
（0.50ｍmol）加え、80℃で１時間攪拌した。こ
の反応溶液を減圧濃縮した後、残渣340mgをシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロ
ホルム−メタノール（50：１）溶出画分より、７
−〔２−［４−［５−（３，４，５−トリメトキシフ
エニル）２，４−ペンタジエノイル］ピペラジ−
１−ニル］エチル〕テオフイリン50mg（0.09ｍ
mol）得た。このものの分光学的データは、下記
式の構造（XI）を支持する。 IRνcm-1 max（クロロホルム） 1705、16601 H−NMR（重クロロホルム）δ： 2.3〜2.8（4H、ｍ）、 2.80（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 3.3〜3.9（4H、ｍ）、 3.38（3H、Ｓ）、3.57（3H、Ｓ）、 3.84（9H、Ｓ）、 4.39（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、 6.0〜7.5（6H、ｍ）、 7.58（1H、Ｓ） 実施例 16 アルゴン雰囲気下、４−ヒドロキシピペリジン
5.71ｇ（56.5ｍmol）とＮ−（２−ブロモエチル）
フタルイミド5.28ｇ（20.8ｍmol）を150℃にて１
時間反応させた。冷却した後、水を加えクロロホ
ルムにて抽出をおこない有機層を減圧濃縮した。
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付しクロロホルム−メタノール（20：１）
溶出画分より１−（２−フタロイルアミノエチル）
−４−ヒドロキシピペリジン3.60ｇ（13.1ｍmol）
を得た。 該アルコール化合物3.60ｇ（13.1ｍmol）にベ
ンズヒドリルクロリド10ml（56.3ｍmol）、炭酸
カリウム3.47ｇ（25.1ｍmol）を加え、135℃にて
４時間反応させた。反応液に水を加えクロロホル
ムにて抽出をおこなつた。有機層を水洗したの
ち、減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付した。クロロホルム溶出
画分より１−（２−フタロイルアミノエチル）−４
−ベンズヒドロキシピペリジン2.48ｇ（5.64ｍ
mol）を得た。 アルゴン雰囲気下、該ピペリジン化合物224mg
（0.509ｍmol）のエタノール（５ml）溶液に、ヒ
ドラジン・ヒドレート50mg（0.999ｍmol）を加
え１時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得られ
る残渣に乾燥ジメチルホルムアミド２ml加えた。
さらにＮ−〔３−［３−メトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］−２−プロペ
ノイル〕チアゾリジン−２−チオン527mg（1.37
ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（８ml）溶
液を加え室温にて14時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分より１−〔２−［３−［３−メト
キシ−４−（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
エニル］−２−プロペノイル］アミノエチル〕−４
−ベンズヒドロキシピペリジン292mg（0.508ｍ
mol）を得た。 該アミド化合物292mg（0.508ｍmol）のメタノ
ール（８ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物112mg（0.589ｍmol）を加え20分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール（50：１）溶出画分より１−〔２
−［３−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−２−プロペノイル］アミノエチル〕−４−ベ
ンズヒドロキシピペリジン164mg（0.337ｍmol）
を得た。このものの分光学的データは下記式の構
造（XII）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3300、1660、1650、19001 H−NMR（重クロロホルム）δ： 1.57〜3.0（10H、ｍ）、 3.43（3H、ｍ）、3.72（3H、Ｓ）、 5.42（1H、Ｓ）、 5.98（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.38〜7.47（15H、ｍ） 実施例 17 アルゴン雰囲気下、１−（２−フタロイルアミ
ノエチル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン228
mg（0.518ｍmol）のエタノール（５ml）溶液に、
ヒドラジン・ヒドレート50mg（0.999ｍmol）を
加え１時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣に乾燥ジメチルホルムアミド６mlを加え
た。さらにＮ−〔３−［３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニル］−２
−プロペノイル〕チアゾリジン−２−チオン369
mg（0.892ｍmol）を加え室温にて40時間反応さ
せた。反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホル
ム−メタノール（50：１）溶出画分より１−〔２
−［３−［３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキ
シエトキシメトキシ）フエニル［−２−プロペノ
イル］アミノエチル〕−４−ベンズヒドロキシピ
ペリジン276mg（0.456ｍmol）を得た。 該アミド化合物276mg（0.456ｍmol）のメタノ
ール（６ml）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・
一水和物79mg（0.415ｍmol）を加え20分間還流
させた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液
にてPH11とし酢酸エチルにて抽出をおこなつた。
有機層を水洗したのち、減圧濃縮しシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイーに付した。クロロホルム
−メタノール（20：１）溶出画分より１−〔２−
［３−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフエ
ニル）−２−プロペノイル］アミノエチル〕−４−
ベンズヒドロキシピペリジン162mg（0.299ｍ
mol）を得た。このものの分光学的データは下記
式の構造（）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3400、1660、1620、16001 H−NMR（重クロロホルム）δ： 1.50〜3.03（10H、ｍ）、 3.47（3H、ｍ）、3.78（6H、Ｓ）、 5.38（1H、Ｓ）、5.47（1H、Ｓ）、 6.07（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.37〜7.50（14H、ｍ） 実施例 18 アルゴン雰囲気下、１−（２−フタロイルアミ
ノエチル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン777
mg（1.76ｍmol）のエタノール（16ml）溶液に、
ヒドラジン・ヒドレート148mg（2.96ｍmol）を
加え１時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得ら
れる残渣に乾燥ジメチルホルムアミド４ml加え
た。さらにＮ−〔５−［３，４（β−メトキシエト
キシメトキシ）フエニル〕−２，４−ペンタジエ
ノイル〕チアゾリジン−２−チオン1.33ｇ（2.75
ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミド（10ml）溶
液を加え室温にて14時間反応させた。反応液を減
圧濃縮し得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付しクロロホルム−メタノール
（50：１）溶出画分より１−〔２−［５−［３、４−
ビス（β−メトキシエトキシメトキシ）フエニ
ル］−２，４−ペンタジエノイル］アミノエチル〕
−４−ベンズヒドロキシピペリジン500mg（0.741
ｍmol）を得た。 該アミド化合物500mg（0.741ｍmol）のメタノ
ール（10ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物144mg（0.757ｍmol）を加え35分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール（10：１）溶出画分より１−〔２
−［５−（３，４−ジヒドロキシフエニル）−２，
４−ペンタジエノイル］アミノエチル〕−４−ベ
ンズヒドロキシピペリジン185mg（0.353ｍmol）
を得た。このものの分光学的データは下記式の構
造（）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3300、1650、15901 H−NMR（重ピリジン）δ：1.67〜2.93（10H、
ｍ）、 3.57（3H、ｍ）、5.60（1H、Ｓ）、 6.25（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.73〜7.67（17H、ｍ） 実施例 19 アルゴン雰囲気下、１−（２−フタロイルアミ
ノエチル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン508
mg（1.15ｍmol）のエタノール（10ml）溶液に、
ヒドラジン・ヒドレート89mg（1.78ｍmol）を加
え１時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得られ
る残渣に乾燥ジメチルホルムアミド５ml加えた。
さらにＮ−〔５−［３−メトキシ−４−（β−メト
キシエトキシメトキシ）フエニル］−２，４−ペ
ンタジエノイル〕チアゾリジン−２−チオン856
mg（2.11ｍmol）の乾燥ジメチルホルムアミド
（５ml）溶液を加え室温にて１時間30分反応させ
た。反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム
−メタノール（50：１）溶出画分より１−〔２−
［５−［３−メトキシ−４−（β−メトキシエトキ
シメトキシ）フエニル］−２，４−ペンタジエノ
イル］アミノエチル〕−４−ベンズヒドロキシピ
ペリジン690mg（1.15ｍmol）を得た。 該アミド化合物690mg（1.15ｍmol）のメタノ
ール（14ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物212mg（1.12ｍmol）を加え25分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち減圧濃縮しシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。クロロホル
ム−メタノール（50：１）溶出画分より１−〔２
−［５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフエニ
ル）−２，４−ペンタジエノイル］アミノエチル〕
−４−ベンズヒドロキシピペリジン393mg（0.730
ｍmol）を得た。このものの分光学的データは下
記式の構造（）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3300、1650、15901 H−NMR（重ピリジン）δ： 1.53〜2.88（10H、ｍ）、 3.58（3H、ｍ）、3.67（3H、Ｓ）、 5.63（1H、Ｓ）、 6.33（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.75〜7.63（17H、ｍ） 実施例 20 アルゴン雰囲気下、１−（２−フタロイルアミ
ノエチル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン508
mg（1.15ｍmol）のエタノール（10ml）溶液に、
ヒドラジン・ヒドレート86mg（1.72ｍmol）を加
え１時間還流させた。反応液を減圧濃縮し得られ
る残渣に乾燥ジメチルホルムアミド４ml加えた。
さらにＮ−〔５−［３，５−ジメトキシ−４−（β
−メトキシエトキシメトキシ）フエニル］−２，
４−ペンタジエノイル〕チアゾリジン−２−チオ
ン895mg（2.04ｍmol）の乾燥ジメチルホルムア
ミド（６ml）溶液を加え室温にて２時間反応させ
た。反応液を減圧濃縮し得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付しクロロホルム
−メタノール（50：１）溶出画分より１−〔２−
［５−〔３、５−ジメトキシ−４−（β−メトキシ
エトキシメトキシ）フエニル］−２，４−ペンタ
ジエノイル］アミノエチル〕−４−ベンズヒドロ
キシピペリジン374mg（0.593ｍmol）を得た。 該アミド化合物374mg（0.593ｍmol）のメタノ
ール（９ml）溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物120mg（0.631ｍmol）を加え30分間還流さ
せた。反応液に水を加え炭酸ナトリウム水溶液に
てPH11とし酢酸エチルを用いて抽出をおこなつ
た。有機層を水洗したのち、減圧濃縮しシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーに付した。クロロホ
ルム−メタノール（50：１）溶出画分より１−
〔２−［５−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シフエニル）−２，４−ペンタジエノイル］アミ
ノエチル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン314
mg（0.552ｍmol）を得た。このものの分光学的
データは下記式の構造（）を支持する。 IRνcm-1 max（KBr）： 3350、1610、15901 H−NMR（重クロロホルム）δ： 2.55〜2.92（10H、ｍ）、 3.42（3H、ｍ）、3.78（6H、Ｓ）、 5.42（1H、Ｓ）、 5.80（1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、 6.38〜7.40（16H、ｍ） 試験例 ５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性 マウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ−815を
イーグル（Eagle）の基本倍地〔ギブコラボラト
リーズ（Gibco Laboratories）社製〕を90％含
む培養液中に５×104個／mlとなるように希釈す
る。希釈液を空気中、37℃で48時間振盪培養した
後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。該
細胞をPH7.4のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２×
107個／mlとする。該浮遊液を超音波細胞破砕機
で処理したあと、10分間10000rpmで遠心分離し、
上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射
性標識アラキドン酸（10μキユリー／ml）を20μ
、インドメタシン（２×10-8モル）および試験
する本発明に係るアミド誘導体をそれぞれ試験管
に入れ、これにリン酸緩衝液0.45ml、上記酵素液
0.45ml、８ｍMCaCl2（塩化カルシウム）溶液0.1
mlを加え、37℃で５分間反応させる。氷冷後IN
−HCl（塩酸）60μを加え、酢酸エチルエステル
８mlで抽出する。抽出液を濃縮して得られる濃縮
液をシリカゲル薄層プレート（Merck 60F254）
にスポツトし展開する。阻害活性の測定は、ラジ
オ薄層クロマトスキヤナー〔Dunnschicht−
Scanner LB 2723、ベルスオルド
（Berthold）社製〕で検出される５−リポキシゲ
ナーゼ生成物である５−HETE（５−（ｓ）−ヒド
ロキシ−６，８，11，14−エイコサテトラエン
酸）、LTB4（ロイコトリエンB4）に相当する部分
を集め、液体シンチレーシヨンカウンターで放射
能を測定することによつて行う。前記５−リポキ
シゲナーゼ生成物の産生量の減少により５−リポ
キシゲナーゼの作用阻害活性が確認される。試験
の結果、下記の表に示す如く著名な５−リポキ
シゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。また、表
に示さない本発明に係るアミド誘導体について
も同様な５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を有
することが確認された。
【表】
【表】
【表】
【表】 尚、表中50％阻害濃度とはアミド誘導体を導入
しない場合の５−GETE及びLTB4の産生量を
100％とした場合、該アミド誘導体の導入により
前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量を50％
まで抑制する為に要したアミド誘導体濃度を意味
する。 急性毒性 ICR系雄性マウス（５週分）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。本発明の化合物の
LD50値はいずれも100mg／Kg以上であり、有効量
に比べて高い安全性が確認された。 発明の作用効果 本発明によれば、新規なアミド誘導体およびこ
れを含有する５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤が
提供される。 本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼ
の作用阻害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用
を阻害することにより、５−リポキシゲナーゼの
作用によつて生成されるアレルギー発症因子であ
るLTC4、LTD4と云つたロイコトリエン類の産
生を抑制することができる。従つて、該アミド誘
導体は５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤としてア
レルギー性喘息、アレルギー性鼻炎等に対して有
効に使用することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
    メトキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキ
    シ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
    ３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
    たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
    トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
    ２の整数である。Ｙは一般式（） 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
    キシ基、ｎは２または３を示す〕 で表わされる基、一般式（） で表わされる基、および一般式（） で表わされる基から選ばれる基である〕で示され
    るアミド誘導体。 ２ 一般式（） 〔式中、（Ｒ）mは３，４−ジヒドロキシ基、３−
    メトキシ−４−ヒドロキシ基、３，４−ジメトキ
    シ基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ基、
    ３，５−ジメトキシ−４−トルオイルオキシ基ま
    たは３，４，５−トリメトキシ基を表わす。ｎは
    トランス配置の二重結合の数を表わし、１または
    ２の整数である。Ｙは一般式（） 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子またはメト
    キシ基、ｎは２または３を示す〕 で表わされる基、 一般式（） で表わされる基、および一般式（） で表わされる基から選ばれる基である〕で示され
    るアミド誘導体を含有する５−リポキシゲナーゼ
    作用阻害剤。
JP59229105A 1984-04-04 1984-10-31 アミド誘導体およびこれを含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 Granted JPS61106555A (ja)

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US06/719,131 US4673684A (en) 1984-04-04 1985-04-02 Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
EP90112056A EP0399569B1 (en) 1984-04-04 1985-04-03 Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient
DE8585104034T DE3584846D1 (de) 1984-04-04 1985-04-03 Amid-derivate und 5-lipoxygenase-inhibitoren die diese als wirksame substanz enthalten.
EP85104034A EP0157420B1 (en) 1984-04-04 1985-04-03 Amide derivatives and 5-lipoxygenase inhibitors containing the same as an active ingredient

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