JPS60146844A - ピロカテコ−ル誘導体およびこれを有効成分とする５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 - Google Patents
ピロカテコ−ル誘導体およびこれを有効成分とする５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤Info
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- JPS60146844A JPS60146844A JP59001744A JP174484A JPS60146844A JP S60146844 A JPS60146844 A JP S60146844A JP 59001744 A JP59001744 A JP 59001744A JP 174484 A JP174484 A JP 174484A JP S60146844 A JPS60146844 A JP S60146844A
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- lipoxygenase
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
■ 発明の背景
技術分野
本発明は、新規なピロカテコール前導体およびこれを有
効成分とする５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によって提供されるピロカテコール
誘導体は５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
。アレルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（Ｌ
ＴＣ４）−ロイコトリエンＤ４ （ＬＴＤ４ ）と云っ
たロイコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リ
ポキシゲナーゼの作用によって生合成される。従って５
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のピ
ロカテコール誘導体は抗アレルギー剤として有用である
。
効成分とする５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤に関する
ものである。本発明によって提供されるピロカテコール
誘導体は５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する
。アレルギーの発症因子であるロイコトリエンＣ４（Ｌ
ＴＣ４）−ロイコトリエンＤ４ （ＬＴＤ４ ）と云っ
たロイコトリエン類は生体内でアラキドン酸から５−リ
ポキシゲナーゼの作用によって生合成される。従って５
−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を有する本発明のピ
ロカテコール誘導体は抗アレルギー剤として有用である
。
先行技術
最近、アラキドン酸から５−リポキシゲナーゼの作用に
よシロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された（サ
イエンス（Ｓｃ １ｅｎｃｅ ）第２２０巻、５６８ペ
ージ、 １９８３年、ザ アメリカン アソシエーショ
ン フォアジアドパンスメント オプ サイｘ ７ ス
（’ｌ”ｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉ
ｏｎ ｆｏｒｔｈｅ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ
５ｃｉｅｎｃｅ）社発行）。
よシロイコトリエン類が生成し、これらのロイコトリエ
ン類がアレルギー発症因子であることが解明された（サ
イエンス（Ｓｃ １ｅｎｃｅ ）第２２０巻、５６８ペ
ージ、 １９８３年、ザ アメリカン アソシエーショ
ン フォアジアドパンスメント オプ サイｘ ７ ス
（’ｌ”ｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉ
ｏｎ ｆｏｒｔｈｅ Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ
５ｃｉｅｎｃｅ）社発行）。
前述のようにアレルギー性の疾患であるアレルギー性喘
息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキドン酸の５−リ
ポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリエン類（ＬＴＣ
４、ＬＴＤ４）が重要な因子として関与しているので、
５−リポキシゲナーゼを失活させ、その作用を阻害する
活性を有する薬剤の出現が強く望まれている。
息、アレルギー性鼻炎の発症にはアラキドン酸の５−リ
ポキシゲナーゼ生成物であるロイコトリエン類（ＬＴＣ
４、ＬＴＤ４）が重要な因子として関与しているので、
５−リポキシゲナーゼを失活させ、その作用を阻害する
活性を有する薬剤の出現が強く望まれている。
本発明者らはピロカテコール誘導体を種々合成し、それ
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究し
た結果、ピロカテコール誘導体が強力に５−リポキシゲ
ナーゼの作用阻害活性を有することを見い出し本発明を
完成するに至った。
らの５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性を鋭意研究し
た結果、ピロカテコール誘導体が強力に５−リポキシゲ
ナーゼの作用阻害活性を有することを見い出し本発明を
完成するに至った。
■発明の目的
本発明は新規なピロカテコール誘導体およびこれを有効
成分とする５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする〇 ｍ発明の詳細な説明 本発明は 一般式（１） （式中、Ｙは低級アルコキシ基、ピペリジル基。
成分とする５−リポキシゲナーゼ作用阻害剤を提供する
ことを目的とする〇 ｍ発明の詳細な説明 本発明は 一般式（１） （式中、Ｙは低級アルコキシ基、ピペリジル基。
ピロリジル基。
なる基。
なる基から選ばれる基を表わす）で示されるピロカテコ
ール８４体である。
ール８４体である。
また、本発明は
一般式（１）
（式中、Ｙは低級アルコキシ基、ピペリジル基。
ピロリジル基。
なる基。
なる基から選ばれる基を表わす）で示されるピロカテコ
ール誘導体を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤である。
ール誘導体を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤である。
本発明における前記式（１）で示されるピロカテコール
誘導体においてＹの定義としての低級アルコキシ基とし
てはエトキシ基、プロポキシ基またはブトキシ基が好ま
しい。
誘導体においてＹの定義としての低級アルコキシ基とし
てはエトキシ基、プロポキシ基またはブトキシ基が好ま
しい。
本発明の前記式（１）で示されるピロカテコール誘導体
は、下記式（Ｉｔ）で示される化合物と下記式（ｌＯ）
で示される化合物とをナトリウムヒドリド（ＮａＨ）存
在下に反応させることによυ下記式（Ｍで示、される化
合物を得ることができる。
は、下記式（Ｉｔ）で示される化合物と下記式（ｌＯ）
で示される化合物とをナトリウムヒドリド（ＮａＨ）存
在下に反応させることによυ下記式（Ｍで示、される化
合物を得ることができる。
（式中Ｒ′はメトキシエトキシメチル基（ＣＨｓ ０Ｃ
Ｈ２ＣＨｚ ０ＣＨｚ ）またはジメチルｔ−ブチルシ
リル基ＣＨｓ ＣＨｓ 牛 （Ｃ２Ｈ５０）Ｐ ＣＨｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ｈＲ＠）（
式中、Ｒはエチル基またはプロピル基 Ｒ１はメトキシ
エトキシメチル基またはジメチルｔ−ブチルシリル基で
ある）該式（ト）で示される化合物のジメチルｔ−ブチ
ルシリル基はテトラブチルアンモニウムフルオライド（
Ｂｕ４ＮＦ ）で脱離し、またメトキシエトキシメチル
基はＰ−）ルエンスルホン駿または硫酸で処理すること
によシ、前記式（１）のＹがエトキシ基またはプロポキ
シ基で表わされるピロカテコール誘導体が得られる。前
記式（１）のＹが前記の低級アルコキシ基以外のピロカ
テコール誘導体は、実施例に示す如く前記式（ト）で示
される化合物をアルカリ加水分解してカルボン酸誘導体
とし、しかる後、下記式（Ｖ）で示される反応性誘導体
に変換し、ついで縮合反応、脱保護基反応を行うことに
よシ得られる。
Ｈ２ＣＨｚ ０ＣＨｚ ）またはジメチルｔ−ブチルシ
リル基ＣＨｓ ＣＨｓ 牛 （Ｃ２Ｈ５０）Ｐ ＣＨｘＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ｈＲ＠）（
式中、Ｒはエチル基またはプロピル基 Ｒ１はメトキシ
エトキシメチル基またはジメチルｔ−ブチルシリル基で
ある）該式（ト）で示される化合物のジメチルｔ−ブチ
ルシリル基はテトラブチルアンモニウムフルオライド（
Ｂｕ４ＮＦ ）で脱離し、またメトキシエトキシメチル
基はＰ−）ルエンスルホン駿または硫酸で処理すること
によシ、前記式（１）のＹがエトキシ基またはプロポキ
シ基で表わされるピロカテコール誘導体が得られる。前
記式（１）のＹが前記の低級アルコキシ基以外のピロカ
テコール誘導体は、実施例に示す如く前記式（ト）で示
される化合物をアルカリ加水分解してカルボン酸誘導体
とし、しかる後、下記式（Ｖ）で示される反応性誘導体
に変換し、ついで縮合反応、脱保護基反応を行うことに
よシ得られる。
（式中、Ｒ′はメトキシエトキシメチル基またはジメチ
ルｔ−ブチルシリル基である） 本発明のピロカテコール誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投
与量は症状によシ異なるが一般に成人１日量３０〜２０
００１’ｌＦ 、好ましくは５０〜６００〜であシ、症
状に応じて必要によ９１〜３回に分けて投与するのがよ
い。投与方法は投与に適した任意の形態をとることがで
き、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
ルｔ−ブチルシリル基である） 本発明のピロカテコール誘導体は５−リポキシゲナーゼ
作用阻害剤すなわち抗アレルギー剤として使用され、投
与量は症状によシ異なるが一般に成人１日量３０〜２０
００１’ｌＦ 、好ましくは５０〜６００〜であシ、症
状に応じて必要によ９１〜３回に分けて投与するのがよ
い。投与方法は投与に適した任意の形態をとることがで
き、特に経口投与が望ましいが静注も可能である。
本発明の化合物は単独又は通常の方法で製剤担体あるい
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤・、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例として
は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブド
ウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール
、タルク。
は賦形剤と混合され、錠剤、糖衣錠、散剤・、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例として
は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブド
ウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトール
、タルク。
ステアリン配マグネシウム等があげられる。
次に実施例および試験例を示して本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例−１
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０チ含
有） ３９６ Ｗ （９，９０ｍｍｏ １ ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｄ ） Ｋ懸濁した溶液に、ト
リエチル４−７．ｔＸ７．ｔ／クロトネート２．３０
ｍ （１０，４ｍｍｏ １ ）を加え、水冷下３０分反
応させたのち３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンズアルデヒド２．０６ ｆ （６，５５ｍｍｏ
ｌ ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ）溶液を水
冷下にて加えた。室温で３０分間反応させたのち、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出操作
を行い、水で有機層を洗った。有機層を硫酸す） ＩＪ
ウムで乾燥させたのち減圧濃縮を行い抽出残置を得た。
有） ３９６ Ｗ （９，９０ｍｍｏ １ ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（３０ｄ ） Ｋ懸濁した溶液に、ト
リエチル４−７．ｔＸ７．ｔ／クロトネート２．３０
ｍ （１０，４ｍｍｏ １ ）を加え、水冷下３０分反
応させたのち３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキ
シ）ベンズアルデヒド２．０６ ｆ （６，５５ｍｍｏ
ｌ ）の乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍ）溶液を水
冷下にて加えた。室温で３０分間反応させたのち、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出操作
を行い、水で有機層を洗った。有機層を硫酸す） ＩＪ
ウムで乾燥させたのち減圧濃縮を行い抽出残置を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルム−ヘキサン（１０：１）溶出画分よシ５−（
３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）７ｚニル
）−２，４−ペンタジェン酸エチルエステル２．１８
ｔ （５，３１ｍｍｏ １ ）を得た。
ロロホルム−ヘキサン（１０：１）溶出画分よシ５−（
３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）７ｚニル
）−２，４−ペンタジェン酸エチルエステル２．１８
ｔ （５，３１ｍｍｏ １ ）を得た。
該エステル体８５０ ”？ （２，０７ｍｍｏ ｌ ）
をメタノール（１０＋ｄ ） 、 Ｈｓ０ （２，５ｄ
）に溶解した溶液に水酸化ナトリウム１．３５ ｔ
（３３，７ｍｍｏ ｌ ）を加え、室温にて３０分間反
応させた。この反応液を６Ｎ−塩酸水溶液にてｐＨ４と
したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸す）
ＩＪウムで乾燥させたのち減圧濃縮を行い抽出残置を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール（２０：１）溶出画分よシ
５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル）−２，４−ペンタジェン酸６４７１１９ （１
，６９ｍｍｏ ｌ ）を得た０ 該カルボン酸８３ ｑ（０，２１７ｍｍｏ ｌ ）を取
シ、アセトニトリル（４ｍ１）に溶解したのち、アルゴ
ン雰囲気下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイ
オダイド１５６ Ｗ （０，６１１ｍｍｏｌ ） 、
）リエチルアミン０．５００ｍ （３，７６ｍｍｏ ｌ
） 、ピペリジｙ ０．３００ｍ（３，０３ｍｍｏ
ｌ ）を加え室温にて３７時間反応させた。
をメタノール（１０＋ｄ ） 、 Ｈｓ０ （２，５ｄ
）に溶解した溶液に水酸化ナトリウム１．３５ ｔ
（３３，７ｍｍｏ ｌ ）を加え、室温にて３０分間反
応させた。この反応液を６Ｎ−塩酸水溶液にてｐＨ４と
したのち、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸す）
ＩＪウムで乾燥させたのち減圧濃縮を行い抽出残置を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
、クロロホルム−メタノール（２０：１）溶出画分よシ
５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フ
ェニル）−２，４−ペンタジェン酸６４７１１９ （１
，６９ｍｍｏ ｌ ）を得た０ 該カルボン酸８３ ｑ（０，２１７ｍｍｏ ｌ ）を取
シ、アセトニトリル（４ｍ１）に溶解したのち、アルゴ
ン雰囲気下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイ
オダイド１５６ Ｗ （０，６１１ｍｍｏｌ ） 、
）リエチルアミン０．５００ｍ （３，７６ｍｍｏ ｌ
） 、ピペリジｙ ０．３００ｍ（３，０３ｍｍｏ
ｌ ）を加え室温にて３７時間反応させた。
この反応液に水を加え、クロロホルムで抽出操作を行い
、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧濃縮
した。得られた抽出残置をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５００：
１ ）溶出画分よシＮ−５−（３，４−ジ（β−メト
キシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジ
ェノイルピペリジン５４ｓｙ （０，１２０ｍｍｏ ｌ
）を得た。
、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させたのち、減圧濃縮
した。得られた抽出残置をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（５００：
１ ）溶出画分よシＮ−５−（３，４−ジ（β−メト
キシエトキシメトキシ）フェニル）−２，４−ペンタジ
ェノイルピペリジン５４ｓｙ （０，１２０ｍｍｏ ｌ
）を得た。
該アミド体５４〜（０，１２０ｍｍｏ １ ）をメタノ
ール（４ｍｇ ）に溶解した溶液にパラ−トルエンスル
フォン酸を触媒量加えたのち、１０時間還流させた。こ
の反応液を減圧濃縮したのち水を加え、酢酸エチルで抽
出操作を行った。有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾燥さ
せたのち、減圧濃縮した。得られた抽出残置をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
＝２０： １ ）で精製を行い、Ｎ−５−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２゜４−ペンタジェノイルピペ
リジン３３■（０，１２０ｍｍｏｌ）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（喝の構造を支持する。
ール（４ｍｇ ）に溶解した溶液にパラ−トルエンスル
フォン酸を触媒量加えたのち、１０時間還流させた。こ
の反応液を減圧濃縮したのち水を加え、酢酸エチルで抽
出操作を行った。有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾燥さ
せたのち、減圧濃縮した。得られた抽出残置をシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール
＝２０： １ ）で精製を行い、Ｎ−５−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）−２゜４−ペンタジェノイルピペ
リジン３３■（０，１２０ｍｍｏｌ）を得た。このもの
の分光学的データは下記式（喝の構造を支持する。
ＪＲｓ＋、、、（ｃｒｎ） 、３４６０ 、１６３０
、１６１０’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ ： ７．８
２（ｉｎ、ｍ）。
、１６１０’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ ： ７．８
２（ｉｎ、ｍ）。
７．５３（ＩＨ，ｂｓ）、７．２８〜６．９３（４Ｈ，
ｍ）６．６３（ＩＨ，ｄ Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．５３（
４Ｈ。
ｍ）６．６３（ＩＨ，ｄ Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．５３（
４Ｈ。
ｂｇ）、１．４０（６Ｈ，ｂｓ）
実施例−２
実施例−１において中間体として製造した５−（３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
、４−ペンタジェン９１２４〜（０，２５８ｍｍｏ ｌ
）をアセトントリル（４ｍｇ）に溶かし、アルゴン雰
囲気下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダ
イド１９８ Ｗ１？（０，７７４ｍｍｏ ｌ ） 、
）リエチルアミン０．５ｍｇ、ピロリジン０．０３３
＋Ｒ１，（０，３９５ｍｍｏ １ ） を加え室温にて
、２４時間反応させた０以下実施例−１と同様に処理す
ることにより、Ｎ−５−（３，４−ジヒドロキフェニル
）−２゜４−ペンタジェノイルピロリジン５２■を得た
０このものの物理化学的データは下記式（ロ）の構造を
支持する。
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
、４−ペンタジェン９１２４〜（０，２５８ｍｍｏ ｌ
）をアセトントリル（４ｍｇ）に溶かし、アルゴン雰
囲気下、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダ
イド１９８ Ｗ１？（０，７７４ｍｍｏ ｌ ） 、
）リエチルアミン０．５ｍｇ、ピロリジン０．０３３
＋Ｒ１，（０，３９５ｍｍｏ １ ） を加え室温にて
、２４時間反応させた０以下実施例−１と同様に処理す
ることにより、Ｎ−５−（３，４−ジヒドロキフェニル
）−２゜４−ペンタジェノイルピロリジン５２■を得た
０このものの物理化学的データは下記式（ロ）の構造を
支持する。
ＩＲνＫｍａｓ（ｚ ”） ： １６３０ＭＡＳＳ（ｍ
／ｚ） ： ２５９（分子イオンピール）実施例−３ 実施例−１において、中間体として製造した５−（３，
４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−
２，４−ペンタジェン酸２１６〜（０，５６５ｍｍｏ
ｌ ）を乾燥ジクロルエタン（７ｒｎｔ）に溶解し、ア
ルゴン雰囲気下、２−メルカプトチアヅリｙ ９１７１
９ （０，７６３ｍｍｏ ｌ ） 、ジメチルアミノピ
リジン１０ｑ （０，０８２ｍｍｏ ｌ ） 、 Ｎ
、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２０５ Ｉ
Ｑ （０，９９４ｍｍｏ ｌ ）を加え室温にて１５時
間３０分反応させた。その反応液忙水を加えて、クロロ
ホルムで抽出したのち、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧濃縮した。得られた抽出残置をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ、
９Ｎ−５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル） −２゜４−ペンタジェノイル−２−チ
オ−チアゾリジン２５２ ｗ９（０，５２１ｍｍｏ １
）を得た。
／ｚ） ： ２５９（分子イオンピール）実施例−３ 実施例−１において、中間体として製造した５−（３，
４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−
２，４−ペンタジェン酸２１６〜（０，５６５ｍｍｏ
ｌ ）を乾燥ジクロルエタン（７ｒｎｔ）に溶解し、ア
ルゴン雰囲気下、２−メルカプトチアヅリｙ ９１７１
９ （０，７６３ｍｍｏ ｌ ） 、ジメチルアミノピ
リジン１０ｑ （０，０８２ｍｍｏ ｌ ） 、 Ｎ
、 Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２０５ Ｉ
Ｑ （０，９９４ｍｍｏ ｌ ）を加え室温にて１５時
間３０分反応させた。その反応液忙水を加えて、クロロ
ホルムで抽出したのち、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
し減圧濃縮した。得られた抽出残置をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分よ、
９Ｎ−５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキ
シ）フェニル） −２゜４−ペンタジェノイル−２−チ
オ−チアゾリジン２５２ ｗ９（０，５２１ｍｍｏ １
）を得た。
さらに、アルゴン雰囲気下において、ビリドキサミンニ
塩酸塩３０２ ｑ（１，２５ｍｍｏ ｌ ） （７）ジ
メチルフォルムアミド（８ｄ）溶液にトリエチルアミン
０．８８（ｌｄ （６，３１ｍｍｏ ｌ ）を加え室温
にて４時間３０分反応させた。この反応液に、Ｎ−５−
（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）−２，４−ペンタジェノイル−２−チオ−チアゾリ
ジン３７３ ｑ（０，７７１ｍｍｏ １ ）のジメチル
フォルムアミド（１０ｄ ）溶液を加え室温にて１８８
時間３０分反応せた。その反応液を減圧濃縮したのち、
水を加えて酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによシ抽出残
査を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）溶出画
分よシＮ−５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェノイルピリド
キサミン２４６ｑ（０，４６２ｍｍｏ １ ）を得た。
塩酸塩３０２ ｑ（１，２５ｍｍｏ ｌ ） （７）ジ
メチルフォルムアミド（８ｄ）溶液にトリエチルアミン
０．８８（ｌｄ （６，３１ｍｍｏ ｌ ）を加え室温
にて４時間３０分反応させた。この反応液に、Ｎ−５−
（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）−２，４−ペンタジェノイル−２−チオ−チアゾリ
ジン３７３ ｑ（０，７７１ｍｍｏ １ ）のジメチル
フォルムアミド（１０ｄ ）溶液を加え室温にて１８８
時間３０分反応せた。その反応液を減圧濃縮したのち、
水を加えて酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層を硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することによシ抽出残
査を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メタノール（５０：１）溶出画
分よシＮ−５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェノイルピリド
キサミン２４６ｑ（０，４６２ｍｍｏ １ ）を得た。
Ｎ−５−（３，４−ジ（β−メトキシエトキシ）フェニ
ル）−２，４−ペンタジェノイルピリドキサミン２３９
■をメタノール（１０＋ｄ ） Ｋ溶解した溶液にアル
ゴン雰囲気下、ハラ・トルエンスルフオｙ Ｗ＆９０
ｍｙ （０，５２３ｍｍｏ １ ）を加え１２時間還流
シタ。その反応液を減圧濃縮したのち、水を加えて炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出
操作を行、つた。有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し
減圧！Ｉ縮した。得られた抽出残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５ ：
１ ）で精製を行いＮ−５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェノイルピリドキサミン
３４ Ｗ９（０，０９５４ｍｍｏ ｌ ）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持する
。
ル）−２，４−ペンタジェノイルピリドキサミン２３９
■をメタノール（１０＋ｄ ） Ｋ溶解した溶液にアル
ゴン雰囲気下、ハラ・トルエンスルフオｙ Ｗ＆９０
ｍｙ （０，５２３ｍｍｏ １ ）を加え１２時間還流
シタ。その反応液を減圧濃縮したのち、水を加えて炭酸
水素す） ＩＪウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出
操作を行、つた。有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾燥し
減圧！Ｉ縮した。得られた抽出残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５ ：
１ ）で精製を行いＮ−５−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェノイルピリドキサミン
３４ Ｗ９（０，０９５４ｍｍｏ ｌ ）を得た。この
ものの分光学的データは下記式（■）の構造を支持する
。
’ＩＲｓ＋：：：（ｃｍ−”） ： ３４００ 、１６
４５ 、１５９０ＬＨ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ ：
９．７５ （１１、ｔ Ｊ＝６Ｈｚ ） 。
４５ 、１５９０ＬＨ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ ：
９．７５ （１１、ｔ Ｊ＝６Ｈｚ ） 。
８．４２（ＩＨ，ｓ）、７．７８（ＩＨ，ｍ）。
７．４９（ＩＨ，ｂｇ）、７．２０〜６．８７（４Ｈ。
ｍ）、６．３２（ＩＨ，ｄＪ＝１５Ｈｚ）。
５．００（２Ｈ，ｓ ） 、 ４．９２（２Ｈ，ｄ Ｊ
＝６Ｈｚ）。
＝６Ｈｚ）。
２．７５（３Ｈ，８）
実施例−４
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（鉱油中６０％含
有） ３３ Ｎ （０，８２５ｍｍｏ １ ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（２７りに懸濁した溶液にトリエチル
４−フォスフォノクロトネート０．１９０ｄ （０，８
５６ｍｍｏ １ ）を加え水冷下１０分反応させたのち
、３，４−ジ（’ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンズ
アルデヒド２０２〜（０，５５１ｍｍｏ １ ）の乾燥
テトラヒドロフラン（４−）溶液を氷冷下にて加えた０
室温で１時間１０分反応させたのち飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出操作を行い、水で
有機層を洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた
のち減圧濃縮を行い抽出残渣を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画
分よ、９５−（３，４−ジ（を−ブチルジメチルシロキ
シ）フェニル）−２，４−ペンタジェン酸エチルエステ
ル２０２ Ｗ （０，４３６ｍｍｏｌ） を得た。
有） ３３ Ｎ （０，８２５ｍｍｏ １ ）を乾燥テ
トラヒドロフラン（２７りに懸濁した溶液にトリエチル
４−フォスフォノクロトネート０．１９０ｄ （０，８
５６ｍｍｏ １ ）を加え水冷下１０分反応させたのち
、３，４−ジ（’ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンズ
アルデヒド２０２〜（０，５５１ｍｍｏ １ ）の乾燥
テトラヒドロフラン（４−）溶液を氷冷下にて加えた０
室温で１時間１０分反応させたのち飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出操作を行い、水で
有機層を洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた
のち減圧濃縮を行い抽出残渣を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画
分よ、９５−（３，４−ジ（を−ブチルジメチルシロキ
シ）フェニル）−２，４−ペンタジェン酸エチルエステ
ル２０２ Ｗ （０，４３６ｍｍｏｌ） を得た。
該ジシリルエステル体１４１ ｍｌ （０，３０５ｍｍ
ｏ １ ）を取シ、テトラヒドロフラン（１２ｄ）に溶
解したのち、アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１，
２２ｍｌ 、 １．２２ｍｍｏ １ ）を加え、水冷下
にて２時間反応させた。反応液に水を加え、クロロホル
ムで抽出操作を行い、有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾
燥させたのち、減圧濃縮した。得られた抽出残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（５００： １ ）溶出画分よシ５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェン
酸エチルエステル５３４ （０，２２６ｍｍｏ １ ）
を得た。このものの分光学的データは下記式■の構造を
支持する。
ｏ １ ）を取シ、テトラヒドロフラン（１２ｄ）に溶
解したのち、アルゴン雰囲気下、テトラブチルアンモニ
ウムフルオライドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１，
２２ｍｌ 、 １．２２ｍｍｏ １ ）を加え、水冷下
にて２時間反応させた。反応液に水を加え、クロロホル
ムで抽出操作を行い、有機層を硫酸す） ＩＪウムで乾
燥させたのち、減圧濃縮した。得られた抽出残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
−メタノール（５００： １ ）溶出画分よシ５−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２，４−ペンタジェン
酸エチルエステル５３４ （０，２２６ｍｍｏ １ ）
を得た。このものの分光学的データは下記式■の構造を
支持する。
エＲシＷ：二（ｃｎＶ”） ： ３５２０ 、１６９５
、１６３０ 、１６２０ 、１６００ 。
、１６３０ 、１６２０ 、１６００ 。
１５３５
’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δ ： ７．８２〜７．４
８（２Ｈ，ｍ）。
８（２Ｈ，ｍ）。
７．２７〜６．９０（４Ｈ，ｍ）、６．０８（ＩＨ，ｄ
Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ Ｊ＝７Ｈｚ）。
Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．２２（２Ｈ，ｑ Ｊ＝７Ｈｚ）。
１．１８（３Ｈ，ｔ Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例−５
実施例−１において中間体として製造しだ５−（３，４
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
、４−ペンタジェン酸２０４η（０，５３３ｍｍｏ ｌ
）を乾燥ジクロルエタｙ（５ｄ）に溶解し、アルゴン
雰囲気下、ジメチルアミノピリジン１１■（０，０９０
０ｍｍｏ ｌ ） 、イソプロピリデンピリドキシン１
５４ ｍ？ （０，７３６ｍｍｏ ｌ ） 、 Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド１９９１１９（０
，９６５ｍｍｏ １ ）を加え、室温にて１７時間反応
させた。析出した結晶を濾過し除去したのち、その濾液
にクロロホルムと水を加えて抽出を行い、有機層を減圧
濃縮した。得られた抽出残置をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール（５０
：１）溶出画分よジイソプロピリデンピリドキシル５−
（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）−２，４−ペンタジエネ−１２３７ｓｖ（０，４１
３ｍｍｏ １ ）を得た。
−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニル）−２
、４−ペンタジェン酸２０４η（０，５３３ｍｍｏ ｌ
）を乾燥ジクロルエタｙ（５ｄ）に溶解し、アルゴン
雰囲気下、ジメチルアミノピリジン１１■（０，０９０
０ｍｍｏ ｌ ） 、イソプロピリデンピリドキシン１
５４ ｍ？ （０，７３６ｍｍｏ ｌ ） 、 Ｎ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド１９９１１９（０
，９６５ｍｍｏ １ ）を加え、室温にて１７時間反応
させた。析出した結晶を濾過し除去したのち、その濾液
にクロロホルムと水を加えて抽出を行い、有機層を減圧
濃縮した。得られた抽出残置をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム・メタノール（５０
：１）溶出画分よジイソプロピリデンピリドキシル５−
（３，４−ジ（β−メトキシエトキシメトキシ）フェニ
ル）−２，４−ペンタジエネ−１２３７ｓｖ（０，４１
３ｍｍｏ １ ）を得た。
該エステル体７８ ”Ｆ （０，１３６ｍｍｏ １ ）
を酢酸（４ｍ）。
を酢酸（４ｍ）。
水（１−）に溶解した溶液を、アルゴン雰囲気下。
１００℃において９時間反応させた。この反応液を減圧
濃縮し得られた残置をシリカゲルカラムクロマトクラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（ｉｏ：ｉ）溶
出画分よシピリドキシル５−（３゜４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２，４−ペンタジエネート２９’９ （０，
０８１２ｍｍｏ １ ）を得た。コノもツノ分光５学的
データは下記式（Ｘｉの構造を支持する。
濃縮し得られた残置をシリカゲルカラムクロマトクラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（ｉｏ：ｉ）溶
出画分よシピリドキシル５−（３゜４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２，４−ペンタジエネート２９’９ （０，
０８１２ｍｍｏ １ ）を得た。コノもツノ分光５学的
データは下記式（Ｘｉの構造を支持する。
ＩＲνｍ：：（ｍ−”） ： ３４００ 、１７１０
、１６２５、； １６００’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）
δ ： ８．３０（ＩＨ，ｓ）、７．７８〜６．７３（
６Ｈ，ｍ）、５．９２（ＩＨ，ｄＪ＝１４Ｈｚ）、５．
４０（２Ｈ１ｇ）、５．３２（２Ｈ。
、１６２５、； １６００’Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）
δ ： ８．３０（ＩＨ，ｓ）、７．７８〜６．７３（
６Ｈ，ｍ）、５．９２（ＩＨ，ｄＪ＝１４Ｈｚ）、５．
４０（２Ｈ１ｇ）、５．３２（２Ｈ。
ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）
試験例
５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性
−ｒウス由来マストサイトーマ細胞株Ｐ −８１５ライ
−グル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地（ギグコラボラトリー
ズ（Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社Ｍ）を
９０％含む培養液中に５Ｘ１０’ 個／ｌｎＩとなるよ
うに希釈する０希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪
培養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。
−グル（Ｅａｇｌｅ）の基本培地（ギグコラボラトリー
ズ（Ｇｉｂｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）社Ｍ）を
９０％含む培養液中に５Ｘ１０’ 個／ｌｎＩとなるよ
うに希釈する０希釈液を空気中、３７℃で４８時間振盪
培養した後、培養液を氷冷し遠心分離し細胞を集める。
該細胞をｐＨ７，４のリン酸緩衝液に再浮遊し濃度２Ｘ
１０’個／−とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処
理したあと、１０分間１０，０００ ｒｐｍで遠心分離
し、上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性
標識アラキドン酸（１０μキュリー／−）を２０μｔ、
インドメタシン（２Ｘ１０’モル）および試験するピロ
カテコール誘導体をそれぞれ試験管に入れ、これにリン
酸緩衝液０．４５ｄ 、上記酵素液０．４５ｄ、８ｍＭ
ｃａｃ１ｍ （塩化カルシウム）溶液０．１−を加え、
３７℃で５分間反応させる。水冷後ｌＮ−ＨＣ１（塩酸
）６０μｔを加え、酢酸エチルエステル８−で抽出する
。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシリカゲル薄層プ
レート（Ｍｅｒａｋ ６０ Ｆ２６４）にスポットし展
開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄層クロマトスキャ
ナー（Ｄｆｆｉｎｎｓｃｈｉｃｈｔ−８ｃａｎｎｅｒ
ＩＩ ＬＢ２７２３ 、ペルスオルト（Ｂｅｒｔｈｏｌ
ｄ）社製）で検出される５−リポキシゲナーゼ生成物で
ある５ −ＨＥＴＥ （５（８）−ヒドロキシ−６、８
，１１，１４−エイコサテトラエン酸） 、 ＬＴＢ４
（ロイコトリエンＢ４）に相当する部分を集め、液体
シンチレーションカウンターで放射能を測定することＫ
よって行う０前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量
の減少により５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性が確
認される。試験の結果、下記の表１に示す如く著明な５
−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。
１０’個／−とする。該浮遊液を超音波細胞破砕機で処
理したあと、１０分間１０，０００ ｒｐｍで遠心分離
し、上清を５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。放射性
標識アラキドン酸（１０μキュリー／−）を２０μｔ、
インドメタシン（２Ｘ１０’モル）および試験するピロ
カテコール誘導体をそれぞれ試験管に入れ、これにリン
酸緩衝液０．４５ｄ 、上記酵素液０．４５ｄ、８ｍＭ
ｃａｃ１ｍ （塩化カルシウム）溶液０．１−を加え、
３７℃で５分間反応させる。水冷後ｌＮ−ＨＣ１（塩酸
）６０μｔを加え、酢酸エチルエステル８−で抽出する
。抽出液を濃縮して得られる濃縮液をシリカゲル薄層プ
レート（Ｍｅｒａｋ ６０ Ｆ２６４）にスポットし展
開する。阻害活性の測定は、ラジオ薄層クロマトスキャ
ナー（Ｄｆｆｉｎｎｓｃｈｉｃｈｔ−８ｃａｎｎｅｒ
ＩＩ ＬＢ２７２３ 、ペルスオルト（Ｂｅｒｔｈｏｌ
ｄ）社製）で検出される５−リポキシゲナーゼ生成物で
ある５ −ＨＥＴＥ （５（８）−ヒドロキシ−６、８
，１１，１４−エイコサテトラエン酸） 、 ＬＴＢ４
（ロイコトリエンＢ４）に相当する部分を集め、液体
シンチレーションカウンターで放射能を測定することＫ
よって行う０前記５−リポキシゲナーゼ生成物の産生量
の減少により５−リポキシゲナーゼの作用阻害活性が確
認される。試験の結果、下記の表１に示す如く著明な５
−リポキシゲナーゼ作用阻害活性を見い出した。
表１５−リポキシゲナーゼ作用阻害活性向、表中５０％
阻害濃度とはピロカテコール誘導体を導入しない場合の
５−ＨＥＴＥ及びＬ Ｔ Ｂ ４の産生量を１００チと
した場合、ピロカテコール誘導体の導入により前記５−
リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０チまで抑制する
為に要したピロカテコール訪導体濃度を意味する。
阻害濃度とはピロカテコール誘導体を導入しない場合の
５−ＨＥＴＥ及びＬ Ｔ Ｂ ４の産生量を１００チと
した場合、ピロカテコール誘導体の導入により前記５−
リポキシゲナーゼ生成物の産生量を５０チまで抑制する
為に要したピロカテコール訪導体濃度を意味する。
■発明の具体的作用効果
本発明によれば、新規なピロカテコール誘導体が提供さ
れる。
れる。
本発明の上記化合物は、５−リポキシゲナーゼの作用阻
害活性を有することが明らかにされた。
害活性を有することが明らかにされた。
即ち、上記化合物は５−リポキシゲナーゼの作用を阻害
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるアレルギー発症因子であるＬＴＣ４、ＬＴＤ
４と云ったロイコトリエン類の産生を抑制することがで
きる。従って、該ピロカテコール誘導体は５−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害剤としてアレルキー性喘息、アレルキ
ー性鼻炎等に対して有効に使用することができる。
することにより、５−リポキシゲナーゼの作用によって
生成されるアレルギー発症因子であるＬＴＣ４、ＬＴＤ
４と云ったロイコトリエン類の産生を抑制することがで
きる。従って、該ピロカテコール誘導体は５−リポキシ
ゲナーゼ作用阻害剤としてアレルキー性喘息、アレルキ
ー性鼻炎等に対して有効に使用することができる。
特許出願人 テルモ株式会社
Claims (2)
- （１）一般式（Ｉ） （式中、Ｙは低級アルコキシ基、ピペリジル基。 ピロリジル基。 なる基から選ばれる基を表わす）で示されるピロカテコ
ール誘導体。 - （２）一般式０） （式中、Ｙは低級アルコキシ基、ピペリジル基。 ピロリジル基。 なる基。 なる基から選ばれる基を表わす）で示されるピロカテコ
ール誘導体を有効成分とする５−リポキシゲナーゼ作用
阻害剤０
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59001744A JPS60146844A (ja) | 1984-01-09 | 1984-01-09 | ピロカテコ−ル誘導体およびこれを有効成分とする５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59001744A JPS60146844A (ja) | 1984-01-09 | 1984-01-09 | ピロカテコ−ル誘導体およびこれを有効成分とする５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60146844A true JPS60146844A (ja) | 1985-08-02 |
Family
ID=11510072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59001744A Pending JPS60146844A (ja) | 1984-01-09 | 1984-01-09 | ピロカテコ−ル誘導体およびこれを有効成分とする５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60146844A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6160609A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Green Cross Corp:The | リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
| EP0244319A2 (en) * | 1986-04-28 | 1987-11-04 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Amide derivatives and antiallergic agents containing the same |
| EP0380669A1 (en) * | 1987-10-16 | 1990-08-08 | Terumo Kabushiki Kaisha | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
-
1984
- 1984-01-09 JP JP59001744A patent/JPS60146844A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6160609A (ja) * | 1984-08-31 | 1986-03-28 | Green Cross Corp:The | リポキシゲナ−ゼ阻害剤 |
| EP0244319A2 (en) * | 1986-04-28 | 1987-11-04 | TERUMO KABUSHIKI KAISHA trading as TERUMO CORPORATION | Amide derivatives and antiallergic agents containing the same |
| EP0380669A1 (en) * | 1987-10-16 | 1990-08-08 | Terumo Kabushiki Kaisha | Isoprenoid derivatives and pharmaceutical preparation containing same |
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