JP2866678B2 - ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法 - Google Patents

３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法

Info

Publication number
JP2866678B2
JP2866678B2 JP1245381A JP24538189A JP2866678B2 JP 2866678 B2 JP2866678 B2 JP 2866678B2 JP 1245381 A JP1245381 A JP 1245381A JP 24538189 A JP24538189 A JP 24538189A JP 2866678 B2 JP2866678 B2 JP 2866678B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbon atoms
group
formula
branched alkyl
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1245381A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02243650A (ja
Inventor
クルト・ケセラー
ヴイルヘルム・バールトマン
ギユンター・ヴエス
エアノルト・グランツアー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
Publication of JPH02243650A publication Critical patent/JPH02243650A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2866678B2 publication Critical patent/JP2866678B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/486—Polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/48—Aldehydo radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 ３−ヒドロキシ−３−メチルグルタル酸（HMG）のメ
バロン酸への変換はコレステロール生合成における重要
な段階（key step）を形成する。この段階は酵素である
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａレダ
クターゼ（還元酵素）（HMG−CoAレダクターゼ）により
接触される。HMG−CoAレダクターゼの活性を阻害する多
数の化合物が記載されている。大抵の場合これらは3,5
−ジヒドロキシヘプタン酸および3,5−ジヒドロキシヘ
プタ−6E−エン酸の誘導体ならびに3,5−ジヒドロキシ
−６−オキソ−ヘキサン酸の誘導体であり〔たとえばDr
ugs of the Future第12巻第437頁（1987年）を参照〕、
それは立体的に必要な親油基により７位においてかまた
は酸素原子上で置換されている。記載された適当な親油
性部分の構造の例は天然物であるコンパクチン〔A.G.Br
own氏ら著J.Chem.Soc.Perkin Trans 1,15第1976巻第15
および1165頁を参照〕およびA.W.Alberts氏ら著Proc.Na
tl.Sci.U.S.A.第77巻第3957頁（1980年）〕におけると
同様のヘキサヒドロナフチル基、置換されたフエニル核
〔たとえばG.E.Stokker氏ら著J.Med.Chem.第29巻第170
頁（1986年）を参照〕、芳香族複素環基〔たとえばDrug
s of the Future第12巻第437頁（1987年）、ヨーロツパ
特許出願第0,221,025号明細書を参照〕、または三重に
置換されたエチレン基〔たとえばE.Baader氏ら著Tetrah
edron Lett.第29巻第929頁（1988年）を参照〕である。
上記親油基の置換の程度および様式はHMG−CoAレダク
ターゼ阻害剤の生物学的活性に対して決定的な重要性を
示す。適当に親油基を置換することにより酵素阻害の値
をIC50≦１×10-8モル／リットルにすることができる。
７−置換−3,5−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸誘
導体およびそれらのHMG−CoAレダクターゼに及ぼす阻害
作用に関しては極めてわずかしか発表されていない。本
発明者の知る限りでは７−フエニル置換誘導体に関する
ただ１個の例が文献に記載されているだけである〔G.E.
Stokker氏ら著J.Med.Chem.第28巻第346頁（1985
年）〕。しかしながらこの化合物の酵素阻害作用は弱く
（IC50＞＞１×10-6モル／リットル）、そしてさらに同
様に置換された3,5−ジヒドロキシヘプタン酸および3,5
−ジヒドロキシヘプタ−6E−エン酸のそれよりも著しく
小さい。
これらの結果とは対照的に一般式ＩおよびIIの3,5−
ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸の誘導体は ａ）HMG−CoAレダクターゼの強力な阻害剤（IC50≦１×
10-8モル／リツトル）であり、そして ｂ）対応する、すなわち７位において同様に置換された
3,5−ジヒドロキシヘプタ−6E−エン酸の誘導体に等し
いかまたはそれよりも大きい阻害作用を有することが見
い出された。
従って本発明は式Ｉ の７−置換3,5−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸また
はその対応する式II ｛ただしＩおよびII式中、Ｒは ａ）式ａ 〔ただし式中、R1およびR2は互いに独立して６個までの
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたは
アルケニル基、３〜６個の炭素原子を有する飽和されて
いるかまたは２重までの不飽和結合を有する環状炭化水
素または場合により同一または異なりて、４個までの炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有するアルコキシおよびヒド
ロキシルからなる群中より選ばれた１〜３個の基により
置換されたフエニル基であり、そして Ｘ＝Ｙ−Ｚは式CR3＝CR4−CR5、Ｎ＝CR4−CR5、Ｎ＝
Ｎ−CR5、Ｎ＝CR4−Ｎ（ただし式中、R3、R4、R5は互い
に独立して水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキルまたはアルケニル基、３〜６個の
炭素原子を有し、飽和されているかまたは２重までの不
飽和結合を有する環状炭化水素基または、４個までの炭
素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲ
ン、４個までの炭素原子を有するアルコキシおよびヒド
ロキシルからなる群中より選ばれた１〜３個の同一また
は異なる基により置換されていてもよいフェニル基であ
る）の基である〕の基、 ｂ）式ｂ 〔ただし式中、R6およびR7は互いに独立して６個までの
炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたは
アルケニル基、３〜６個の炭素原子を有し、飽和されて
いるかまたは２重までの不飽和結合を有する環状炭化水
素基、場合により同一または異なりて、４個までの炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲン
および４個までの炭素原子を有するアルコキシからなる
群中より選ばれた１〜３個の基により置換されたフエニ
ル基であり、そしてＵ−Ｖ−Ｗは式Ｃ−NR9−CR8、Ｃ−
Ｏ−CR8、Ｃ−Ｓ−CR8、Ｃ−NR9−Ｎ、Ｃ−Ｏ−Ｎ、Ｃ
−Ｎ−Ｏ、Ｃ−Ｓ−Ｎ、Ｃ−Ｎ−Ｓ、Ｎ−CR10＝CR8、
Ｎ−Ｎ＝CR8またはＮ−CR10＝Ｎ（ただし式中、R8は水
素、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキルまたはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有
し飽和されているかまたは２重までの不飽和結合を有す
る環状炭化水素基または場合により同一または異なりて
４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アル
キル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シおよびヒドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３
個の基により置換されたフエニル基であり、 R9、R10は互いに独立して６個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはアルケニル基、
３〜６個の炭素原子を有し、飽和されているかまたは２
重までの不飽和結合を有する環状炭化水素基または場合
により同一または異なりて４個までの炭素原子を有する
直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲンおよび４個ま
での炭素原子を有するアルコキシからなる群中より選ば
れた１〜３個の基により置換されたフエニル基である）
の基である〕の基、または ｃ）式ｃ （ただし式中、Ａ−Ｂは、式CH−CHまたはＣ＝Ｃの基で
あり、R11、R12、R13は互いに独立して20個までの炭素
原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはアル
ケニル基、３〜６個の炭素原子を有し、飽和されている
かまたは２重までの不飽和結合を有する環状炭化水素基
または場合により４個までの炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル、ハロゲン、４個までの炭素原子
を有するアルコキシおよびヒドロキシルからなる群中よ
り選ばれた１〜３個の基により置換されたフエニル基で
ある）の基を表わし、そして ROは水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状アルキル基、アルカリ金属またはアンモニアを表
わす｝ のラクトンに関する。
置換基Ｒのうちで好ましいのは ａ）式ａ〔ただし式中、 R1は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基または３〜６個の案素原子を有するシクロ
アルキル基であり、 R2は場合により同一または異なりてC1〜C4−アルキ
ル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シおよびヒドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３
個の基により置換されたフエニル基であり、そして Ｘ＝Ｙ−Ｚは式CR3＝CR4−CR5、Ｎ＝CR4−CR5、Ｎ＝
Ｎ−CR5またはＮ＝CR4−Ｎ（ただし式中、R3、R5は互い
に独立して水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有する
シクロアルキル基または場合により同一または異なりて
C1〜C4−アルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を
有するアルコキシおよびヒドロキシルからなる群中より
選ばれた１〜３個の基により置換されたフエニル基であ
り、 R4は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、または場合により同一または異なりてC1〜C4−
アルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するア
ルコキシおよびヒドロキシルからなる群中より選ばれた
１〜３個の基により置換されたフエニル基である）の基
である〕の基であるか、 ｂ）式ｂ〔式中、 R6は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基であり、 R7は場合により同一または異なりて、C1〜C4−アルキ
ル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
シおよびヒドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３
個の基により置換されたフエニル基であり、そして Ｕ−Ｖ−Ｗは式Ｃ−NR9−CR8（ただし式中、R8は水
素、４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル基、または場合により同一または異なりて、C1〜C4−
アルキル、弗素および塩素からなる群中より選ばれた１
〜３個の基により置換されたフエニル基であり、そして R9は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
キル基、または場合により同一または異なりて、C1〜C4
−アルキル、弗素および塩素からなる群中より選ばれた
１〜３個の基により置換されたフエニル基である）の基
である〕の基であるか、または ｃ）式ｃ（ただし式中、 Ａ−Ｂは式CH−CHまたはＣ＝Ｃの基であり、 R11は６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロア
ルキル基であり、そして R12、R13は互いに独立して６個までの炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、場合により同一または異
なりて、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、１〜４個の炭素
原子を有するアルコキシおよびヒドロキシルからなる群
中より選ばれた１〜３個の基により置換されたフエニル
基である）の基である。
基ROのうちで好ましいのは水素、４個までの炭素原子
を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基、ナトリウ
ム、カリウムである。
基Ｒのうちで特に好ましいのは ａ）式ａ（ただし式中、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式CR3＝CR4−CR5（ただし式中、R3は水
素を表わし、R4はイソプロピル、第３ブチル、フエニル
または４−フルオロフエニルを表わし、そしてR5は水素
を表わす）の基であり、 R1はイソプロピルであり、そして R2は４−フルオロフエニルであるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝CR4−CR5（ただし式中、R4はイソ
プロピル、第３ブチル、フエニルまたは４−フルオロフ
エニルを表わし、そしてR5は水素を表わす）の基であ
り、 R1はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、そし
て R2は４−フルオロフエニルであるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝Ｎ−CR5（ただし式中、R5はフエ
ニル、４−フルオロフエニルを表わす）の基であり、 R1はイソプロピルであり、そして R2は４−フルオロフエニルであるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝CR4−Ｎ（ただし式中、R4はイソ
プロピル、第３ブチル、フエニルまたは４−フルオロフ
エニルを表わす）の基であり、 R1はイソプロピルであ
り、そして R2はフルオロフエニルである〕の基であるか、 ｂ）式ｂ〔ただし式中、 R6はイソプロピルであり、 R7は４−フルオロフエニルであり、そして Ｕ−Ｖ−Ｗは式Ｃ−NR9−CR8（ただし式中、R8は水素
を表わし、R9はイソプロピルまたはフエニルを表わす）
の基である〕の基であるか、または ｃ）式ｃ（ただし式中、 Ａ−Ｂは式Ｃ＝Ｃの基であり、 R11はイソプロピルであり、そして R12＝R13は４−フルオロフエニルまたは４−フルオロ
−３−メチルフエニルである）の基である。
基ROのうちで特に好ましいのは水素、メチル、エチ
ル、第３ブチル、ナトリウムまたはカリウムである。
本発明は式Ｉの純粋な鏡像異性体ならびにラセミ化合
物およびそれらの混合物に関する。すなわち絶対配置3R
S/5RSを有するラセミ化合物ならびに絶対配置3R/5Sを有
する純粋な鏡像異性体に関する。
さらに本発明は一般式Ｉを有する上記の立体異性体で
あるジヒドロキシカルボン酸誘導体から誘導された一般
式IIの純粋な鏡像異性体ならびにラセミ化合物に関す
る。特定的にはこれらは絶対配置4RS/6SRを有するラセ
ミ化合物および絶対配置4R/6Sを有する純粋な鏡像異性
体である。
さらに本発明は一般式ＩおよびIIの化合物の製造法に
関するものであり、それは ａ）式III （ただし式中、Ｒは上記の意味を有する）のアルデヒド
を一般式IV （ただし式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてROは１〜
６個の炭素原子を有するアルキルを表わす）の対応する
ヒドロキシケトエステルに変換し、 ｂ）式IVのヒドロキシケトエステルを式Ｉ （ただし式中、Ｒは式Ｉに対して記載された意味を有
し、そしてROは１〜６個の炭素原子を有するアルキルで
ある）の対応する3,5−ジヒドロキシ化合物に変換し、
適当な場合には生成する化合物を式Ｉ（ただし式中、RO
はアルカリ金属を表わす）の化合物に加水分解し、適当
な場合にはそれから遊離の酸（RO＝水素）を遊離させ、
そして適当な場合にはその遊離の酸を式Ｉ（ただし式
中、ROは式Ｉに対して記載された意味を有するが、水素
を除外するものとする）の化合物に変換し、そして ｃ）適当な場合に生成する一般式Ｉの化合物を式II （ただし式中、Ｒは上記の意味を有する）のラクトンに
変換する ことからなる。
式IIIの化合物を式IVの化合物に変換するための状況
および要件により種々の変法が以下に例示される。
1.アセト酢酸エステルのジアニオンを溶媒たとえばテト
ラヒドロフラン中−78℃ないし室温で式IIIのアルデヒ
ドと反応させると式IVのラセミ化合物が生成する。アセ
ト酢酸エステルのジアニオンは種々の塩基、好ましくは
水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムおよびリチウム
ジイソプロピルアミド（LDA）を用いてエーテル性溶媒
好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフランまた
はジメトキシエタン中−40℃ないし室温で製造すること
ができる。
2.非キラルな酢酸エステルたとえばメチル、エチルまた
はプロピルエステルのエノレート（それは強塩基たとえ
ば金属アミド好ましくはリチウムジイソプロピルアミド
を用いてエーテル性溶媒たとえばテトラヒドロフラン中
で製造される）を溶媒たとえばテトラヒドロフラン中−
78℃から０℃までの温度で式IIIのアルデヒドと反応さ
せると式Ｖ （ただし式中、R14は非キラルな酸の保護基たとえばメ
チル、エチルまたはプロピル基を表わす）のラセミ化合
物が生成する。他の酢酸エステルエノレートを溶媒たと
えばテトラヒドロフラン中−78℃から30℃までの温度で
反応させると式IVのラセミ化合物が生成する。
3.式IIIのアルデヒドを溶媒たとえばテトラヒドロフラ
ン中−78℃から０℃までの温度で光学活性の酢酸エステ
ルのエノレート好ましくはリチウムまたはマグネシウム
エノレートと反応させると式Ｖを有する光学活性の付加
体が生成する。この場合にR14は適当な光学活性の酸の
保護基を表わし、それはＣ−３における配置を決定す
る。この場合には、R.Devant、U.MahlerおよびM.Braun
氏著Chem.Ber.第121巻第397頁（1988年）によれば3R配
置を与え、Ｌ−（＋）−マンデル酸から製造される基 が好ましく使用される。しかしながら他の光学活性の基
も適当である。生成する式Ｖの光学活性化合物を直接非
キラルな酢酸エステルエノレートと反応させて式IVの光
学活性化合物を得るか、または最初にエステル交換によ
り式Ｖのアルキルエステル好ましくはメチルエステルに
変換し、ついで変法２により式IVの化合物に変換する。
式IVを有する化合物の式Ｉを有する化合物への変換は
文献既知の方法〔たとえばK.Naraska,H.C.Pai氏著Chem.
Lett.第1980巻第1415頁またはK.M.Chem.,K.G.Gunderso
n,G.E.Hardtmann,K.Prasad.O.RepicおよびM.J.Shapiro
氏著Chem.Lett.第1978巻第1923頁を参照〕と同様にして
行われる。最初に式IVの化合物をトリアルキル−または
アルコキシジアルキルボラン好ましくはトリエチル−ま
たはメトキシジエチルボランと反応させ、そしてつぎに
適当な場合にはメタノールを加えて−78℃〜０℃で還元
する。この方法でＣ−３およびＣ−５において特定され
た相対配置（3R*，5S*）を有する式Ｉの化合物が得られ
る。
一般式Ｉを有する化合物の塩および酸は一般的に知ら
れた方法により得られる。
同様に一般式IIのラクトンは本来既知の方法によりた
とえばベンゼン、ヘキサンまたはトルエン中室温ないし
還流温度でｐ−トルエンスルホン酸を加えて式Ｉ（ただ
しRO＝Ｈ）のジヒドロキシカルボン酸から水を除去する
ことにより得られるか、またはジクロロメタン中室温な
いし還流温度で強酸たとえばトリフルオロ酢酸を加える
ことにより式Ｉのジヒドロキシカルボン酸エステル（た
とえばRO＝メチル、エチル、第３ブチル）から得られ
る。
式ＩおよびIIのラセミ化合物は既知のラセミ化合物分
割法により純粋な鏡像異性体に分離することができる。
アルデヒドIII（ただし式中、Ｒは一般式Ｉに対して
記載された意味を有し、そしてIIIは本発明の方法にお
いて出発物質として使用される）はたとえば反応スキー
ム１に記載されたようにして得られる。一般式VI（ただ
し式中、Ｒは式Ｉに対して記載された意味を有する）の
適当なアルデヒドは文献既知であるか、または文献に記
載された方法と同様にして製造することができる。
アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ａ、Ｘ＝Ｙ−Ｚ
＝CR3＝CR4−CR5である）:G.E.Stokker氏ら著J.Med.Che
m.第29巻第170頁（1986年）。
アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ａ、Ｘ＝Ｙ−Ｚ
＝Ｎ＝CR4−CR5、Ｎ＝CR4−Ｎである）：ドイツ特許出
願公開公報第38 23 045号（ヨーロツパ特許出願第0,30
7,342号明細書、米国特許出願第07/216458号明細書に相
当する）（対応するアルコールＲ−CH2OHが記載されて
おり、それから式IIIのアルデヒドは既知の方法により
たとえばピリジニウムクロロクロメートを用いて酸化す
ることにより製造できる） アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ａ、Ｘ＝Ｙ−Ｚ
＝Ｎ＝Ｎ−CR5である）：ドイツ特許出願第P38 00 785.
1号明細書（米国特許出願第07/294096号に相当する） アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ｂ、Ｕ−Ｖ−Ｗ
＝Ｃ−NR9−CR8である）：ドイツ特許出願公開公報第37
22 806号（ヨーロツパ特許出願第0,300,249号明細書、
米国特許出願第216,423号明細書に相当する） アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ｂ、Ｕ−Ｖ−Ｗ
＝Ｃ−Ｏ−CR8、Ｃ−Ｓ−CR8、Ｎ−CR10＝CR8であ
る）：（ヨーロッパ特許出願第0,221,025明細書、 アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ｂ、Ｕ−Ｖ−Ｗ
＝Ｃ−NR9−Ｎ、Ｎ−Ｎ＝CR8である）:WO 86/00307号 アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ｂ、Ｕ−Ｖ−Ｗ
＝Ｎ−CR10＝Ｎである）:WO 86/07054号 アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ｂ、Ｕ−Ｖ−Ｗ
＝Ｃ−Ｏ−Ｎ、Ｃ−Ｓ−Ｎである）：ドイツ特許出願公
開公報第3,621,372号およびそこに記載された文献（対
応するアルコールＲ−CH2OHが記載されており、本来既
知の方法で酸化することにより、それから式VIのアルデ
ヒドが製造される） アルデヒドVI（ただし式中、基Ｒは式ｃの基であ
る）：ドイツ特許出願公開公報第37 22 807号（ヨーロ
ツパ特許出願第03 06 649号明細書、米国特許出願第07/
216,331号明細書に相当する）。
式VIのアルデヒドはたとえば〔E.J.CoreyおよびP.L.F
uchs氏著Tetrahedron Lett.第1972巻第3769頁〕により
記載された方法と同様にして一般式VIIの対応するゼム
−ジブロモオレフインを製造し、つぎにｎ−ブチルリチ
ウムおよび二酸化炭素と反応させることにより式VIIIの
カルボン酸に変換される。
式IX（ただし式中、R15はアルキル基好ましくはメチ
ルまたはエチル基を表わす）のカルボン酸エステルは本
来既知の方法でエステル化することにより製造される。
後者の化合物は既知の方法によりたとえば金属水素化物
たとえば水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルア
ルミニウムヒドリドまたはヴイトリド（Vitride）で還
元することにより式Ｘのアルコールに還元される。つぎ
に既知の方法によりたとえばピリジニウムクロロクロメ
ートを用いて酸化すると一般式IIIのアルデヒドが生成
する。
フエノール性ヒドロキシル基を有する一般式Ｉおよび
IIの化合物を合成するためには、適当な方法でフエノー
ル性ヒドロキシル基を保護するのが便利である。保護さ
れたフエノール性ヒドロキシル基を有する一般式IIIの
アルデヒドから出発して、最初に同様に保護されたフエ
ノール性ヒドロキシル基を有する一般式ＩまたはIIの化
合物を製造し、そしてつぎに後者を遊離のフエノール性
ヒドロキシル基を有する一般式ＩまたはIIの化合物に変
換する。このために適当な保護基たとえばアルキルエー
テルまたはシリルエーテル、ならびにそれを選択的に導
入しそして除去するのに適当な方法は一般的に知られて
いる〔たとえばT.W.Greene著Protective Groups in Org
anic Synthesis）ワイリーアンドサンズ社、ニユーヨー
ク、1981年を参照〕。
実施例に記載された化合物の他につぎの化合物を本発
明の方法により製造することができる。
第３ブチル７−（４−（2,2−ジメチルエチル）−２
−（４−フルオロフエニル）−６−（１−メチルエチ
ル）フエニル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イ
ノエート、 第３ブチル７−（2,4−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）−６−（１−メチルエチル）フエニル）−3R,5S−
ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 第３ブチル７−（６−（2,2−ジメチルエチル）−４
−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプ
タ−６−イノエート、 第３ブチル７−（2,6−ビス−（１−メチルエチル）
−４−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３−イル）
−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 第３ブチル７−（２−シクロプロピル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−（１−メチルエチル）ピリジン
−３−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノ
エート、 第３ブチル７−（２−シクロプロピル−６−（2,2−
ジメチルエチル）−４−（４−フルオロフエニル）ピリ
ジン−３−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−
イノエート、 第３ブチル７−（4,6−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−3R,5
S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 第３ブチル７−（４−（４−フルオロフエニル）−６
−（１−メチルエチル）−３−フエニルピリダジン−５
−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエー
ト、 第３ブチル７−（６−（2,2−ジメチルエチル）−４
−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリミジン−３−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘ
プタ−６−イノエート、 第３ブチル７−（4,6−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−３−イ
ル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 ナトリウム７−（４−（2,2−ジメチル）−２−（４
−フルオロフエニル）−６−（１−メチルエチル）フエ
ニル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−５−イノエー
ト、 ナトリウム７−（2,4−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）−６−（２−メチルエチル）フエニル）−3R,5S−
ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 ナトリウム７−（６−（2,2−ッジメチルエチル−４
−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリジン−３−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプ
タ−６−イノエート、 ナトリウム７−（2,6−ビス−（１−メチルエチル）
−４−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３−イル）
−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 ナトリウム７−（２−シクロプロピル−４−（４−フ
ルオロフエニル）−６−（１−メチルエチル）ピリジン
−３−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノ
エート、 ナトリウム７−（２−シクロプロピル−６−（2,2−
ジメチルエチル）−４−（４−フルオロフエニル）ピリ
ジン−３−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−
イノエート、 ナトリウム７−（4,6−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）−3R,5
S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 ナトリウム７−（４−（４−フルオロフエニル）−６
−（１−メチルエチル）−３−フエニルピリダジン−５
−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエー
ト、 ナトリウム７−（６−（2,2−ジメチルエチル）−４
−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）ピリミジン−３−イル）−3R,5S−ジヒドロキシヘ
プター６−イノエート、 ナトリウム７−（4,6−ビス−（４−フルオロフエニ
ル）−２−（１−メチルエチル）−ピリミジン−３−イ
ル）−3R,5S−ジヒドロキシヘプタ−６−イノエート、 6S−（２−（４−（2,2−ジメチルエチル）−２−
（４−フルオロフエニル）−６−（１−メチルエチル）
フエニル）エチニル−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、 6S−（２−（2,4−ビス−（４−フルオロフエニル）
−６−（１−メチルエチル）フエニル）エチニル）−4R
−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−オン、 6S−（２−（６−（2,2−ジメチルエチル）−４−
（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）
ピリジン−３−イル）エチニル）−4R−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、 6S−（２−（2,6−ビス−（１−メチルエチル）−４
−（４−フルオロフエニル）ピリジン−３−イル）エチ
ニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H
−ピラン−２−オン、 6S−（２−（２−シクロプロピル−４−（４−フルオ
ロフエニル−６−（１−メチルエチル）−ピリジン−３
−イル）エチニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テト
ラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、 6S−（２−（２−シクロプロピル−６−（2,2−ジメ
チルエチル）−４−（４−フルオロフエニル）ピリジン
−３−イル）エチニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、 6S−（２−（4,6−ビス−（４−フルオロフエニル）
−２−シクロプロピルピリジン−３−イル）エチニル）
−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−オン、 6S−（２−（４−フルオロフエニル）−６−（１−メ
チルエチル）−３−フエニルピリダジン−５−イル）エ
チニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン−２−オン、 6S−（２−（６−（2,2−ジメチルエチル）−４−
（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）
ピリジン−３−イル）エチニル）−4R−ヒドロキシ−3,
4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン、 6S−（２−（4,6−ビス−（４−フルオロフエニル）
−２−（１−メチルエチル）ピリミジン−３−イル）エ
チニル）−4R−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2
H−ピラン−２−オン。
生物学的試験法 1.酵素製剤におけるHMG−CoAレダクターゼの活性 HMG−CoAレダクターゼの活性は昼／夜のリズムを変え
たのちにコレスチラミン（キユエミド、Cuemid）で誘
発されたラツトの肝ミクロゾームから製造された可溶化
された酵素製剤において測定された。（Sm R）14C−HMG
−CoAが基質として使用され、そしてNADPHの濃度は再生
系により培養の間一定に保持された。14C−メバロネー
トをカラムで溶出することにより上記の基質および他の
生成物（たとえば14C−HMG）から分離し、各試料の溶出
プロフイールを測定した。3H−メバロネートは常に含ま
れているとは限らない。なぜならばこの目的は阻害作用
に及ぼす相対的データを測定することであるからであ
る。各試験系において酵素を含まない対照試料、酵素を
含有する正常な混合物（＝100％）および最終濃度が10
-5〜10-9Ｍになるように生成物を加えられた試料が一緒
に処理された。それぞれの値は３個の平行して行なわれ
た試料からの平均として得られた。生成物を含まない試
料および生成物を含有する試料に対する平均値の差の有
意性はｔ−テストにより評価された。
上記の方法を使用することにより、たとえばHMG−CoA
レダクターゼ阻害作用に対するつぎの値が本発明による
化合物に対して見い出された。（IC50／モル／リツトル
は50％の阻害を引き起こすのに必要な１リツトルあたり
の化合物のモル濃度を表わす）。
一般式Ｉの化合物に対してこの方法で得られたIC50値
は同様に置換された3,5−ジヒドロキシヘプタ−6E−エ
ン酸誘導体（参照化合物）の酵素阻害作用に対して得ら
れた値（IC50 ref）と比較された。商IC50 ref./IC50は
相対的活性を示す。
得られた特定の値はたとえば表Ｉに記載された値であ
る。
2.HEP−G2細胞の細胞培養におけるHMG−CoAレダクター
ゼの抑制または阻害 リポ蛋白を含まない栄養培地中HEP−G2細胞の単層を
適当な濃度の試験物質とともに一定時間（たとえば１時
間）前培養し、そしてラベルされた前駆体たとえばナト
リウム14C−アセテートを加えたのち培養を（たとえば
３時間）続行した。内部標準物質（3H−コレステロー
ル）を加えたのち細胞の一部分をアルカリ加水分解に付
した。加水分解された細胞からクロロホルム／メタノー
ルを用いて脂質を抽出した。キヤリヤーであるコレステ
ロールを加えたのちこの脂質混合物をプレパラテイブ薄
層クロマトグラフイーに付し、コレステロール帯を沃素
の蒸気で可視化し、つぎに単離し、14C−前駆体から生
成した14C−コレステロールの量をシンチグラフイーに
より測定した。細胞の部分試料において細胞蛋白質を測
定し、それにより細胞蛋白質1mgあたり単位時間内に生
成した14C−コレステロールの量を計算することができ
る。HEP−G2細胞培養によるコレステロール生合成に及
ぼす特定の試験生成物の阻害作用は、同様の方法で処理
されたが試験物質を含まずに行われた培養において、細
胞蛋白質1mgあたり単位時間内に生成した14C−コレステ
ロールの量とこの数値を比較することにより明らかにな
った。
HEP−G2細胞の集密細胞培養（confluent cell cultur
e）（単層）におけるコレステロール生合成の阻害に対
する物質の試験 8.結果 溶媒対照試験と比較して細胞蛋白質mgあたりの14C−
コレステロールのnmol数で表わす。
上記の方法を使用することにより、たとえば（HEP−G
2細胞における）コレステロール生合成の阻害に対する
つぎの数値が本発明による化合物に対して見い出された
（IC50/molはコレステロールの生合成を約50％阻害する
化合物の濃度である）。本発明による化合物に対して、
そしてまた同様に置換された3,5−ジヒドロキシヘプタ
−6E−エン酸誘導体（IC50 ref.）に対してIC50値が測
定された。商IC50 ref./IC50は本発明による化合物の相
対的活性を示す。従ってたとえば実施例8aの化合物（Ｒ
＝ａ、Ｘ＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝CR4−CR5、R1＝iC3H7、R2＝４
−FC6H4、R4＝C6H5、R5＝Ｈ）に対してはIC50 9×10-9
モル／リットルが測定され、同様に類似のヘプタ−6E−
エン酸誘導体に基づいた相対的活性は2.67である（表Ｉ
を比較されたい。参照化合物：ドイツ特許出願公開公報
第38 23 045号、実施例11e）。実施例8eの化合物（Ｒ＝
ａ、Ｘ＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝CR4−Ｎ、R1＝iC3H7、R2＝４−FC
6H4、R4＝４−FC6H4）はIC50 1.1×10-8モル／リツトル
でコレステロールの生合成を阻害する。これは類似のヘ
プタ−6E−エン酸誘導体に基づいて相対的活性1.6に相
当する。
一般式ＩおよびIIの化合物はコレステロール生合成の
律速酵素であるHMG−CoAレダクターゼに対する強力な阻
害作用により特徴づけられる。
酵素であるHMG−CoAレダクターゼは天然に広く存在し
ている。それはHMG−CoAからメバロン酸の生成を触媒す
る。この反応はコレステロール生合成における中心的段
階である〔J.R.Sabine氏著CRC Series in Enzyme Biolo
gy CRCプレス社、ボカラートン、フロリダ、1983年（IS
BN 0−849−36551−１）の中の「３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼ」を参照され
たい〕。
高いコレステロールレベルは多くの疾患たとえば冠状
心臓病、または動脈硬化症と関連していると考えられて
いる。このことが高められたコレステロールレベルを低
下させることがこれらの型の疾患を予防し且つ治療する
ための目的である理由である。
内因的なコレステロール生合成を阻害するかまたは低
下させることはこの目的に接近することになる。HMG−C
oAレダクターゼの阻害剤はコレステロール生合成を初期
の段階で封鎖する。
従って一般式ＩおよびIIの化合物は血中脂質低下剤と
して、そして動脈硬化性変化に対する治療および予防の
ために適当である。
従ってまた本発明はこれらの化合物に基づいた薬学的
製剤、および薬剤としての特に血中脂質低下剤としてそ
して動脈硬化性変化を予防するためのその使用に関す
る。
式ＩおよびIIの化合物は３〜2500mgの経口投与量で、
好ましくは10〜500mgの投与量範囲で血中脂質低下剤ま
たは抗動脈硬化剤として使用される。またこれらの１日
あたりの投与量は必要な場合には２〜４回の投与量に分
けることもでき、またデポー製剤の形態で投与すること
もできる。投与量法は患者のタイプ、年齢、体重、性お
よび医学的状態によるであろう。
さらに大きいコレステロール減少作用は本発明による
化合物を胆汁酸と結合する物質たとえば陰イオン交換樹
脂とともに同時に投与することにより達成できる。胆汁
酸が排出されると新しい（de novo）合成が促進され、
従ってコレステロールの分解を増大させる。〔M.S.Brow
n、P.T.KoranenおよびJ.C.Goldstein氏著Science）第21
2巻第628頁（1981年）、（M.S.Brown、J.C.Goldstein氏
著Spektrum der Wissenschaft第１巻第96頁（1985年）
を参照〕。
本発明による式ＩまたはIIの化合物はδ−ラクトンの
形態でか、遊離の酸としてか、それらの生理学的に許容
しうる無機または有機の塩の形態でか、またはエステル
として使用することができる。酸および塩またはエステ
ルはそれらの水性溶液または懸濁物の形態で使用するこ
とができ、また薬理学的に許容しうる有機溶媒たとえば
１価アルコールまたは多価アルコールたとえばエタノー
ル、エチレングリコールまたはグリセロール、トリアセ
チン、アルコール／アセトアルデヒドジアセタール混合
物、油状物たとえばひまわり油または魚の肝油、エーテ
ルたとえばジエチレングリコールジメチルエーテル、ま
たはポリエーテルたとえばポリエチレングリコールに溶
解するかまたは懸濁することができ、また他の薬理学的
に許容しうる重合体状賦形剤たとえばポリビニルピロリ
ドンの存在下でかまたは固体状処方物として使用するこ
とができる。
経口投与することができ、そして通常使用される補助
剤を含有することができる固体状製剤が式ＩおよびIIの
化合物に対して好ましい。それらは通常の方法により製
造される。
経口的に使用するのに特に適当な処方物は錠剤、被覆
錠剤またはカプセル剤である。薬量単位は好ましくは10
〜500mgの活性物質を含有する。
式IIIおよびIVの化合物は新規であり、式Ｉの化合物
を製造するための重要な中間体である。従ってまた本発
明はこれらの化合物およびそれらの製造法に関する。
前註：核磁気共鳴（NMR）スペクトルは特に記載しな
い限り重クロロホルム（CDCl3）中で内部標準物質とし
てテトラメチルシラン（TMS）を用いて記録された。NMR
シグナルを分類するためにつぎの略号が使用される:s＝
一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｈ＝六
重線、ｍ＝多重線。融点は補正されていない。置換基に
対してはつぎの略号が使用される:i＝イソ、ｔ＝第３、
ｃ＝シクロ。
実施例１ 一般式VIIの化合物の一般的製造法 実施例 1a 1,1−ジブロモ−２−（４−（４−フルオロフエニル）
−２−（１−メチルエチル）−６−フエニルビリジン−
３−イル）エテン（Ｒ＝a;X＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝Ｃ（C6H5）
−CH、R1＝iC3H7）、R2＝４−FC6H4） ジクロロメタン500ml中四臭化炭素26.5g（80ミリモ
ル）の溶液に活性化された亜鉛末5.2g（80ミリモル）お
よびトリフエニルホスフイン21.0g（80ミリモル）を加
える。この懸濁物を室温で30時間撹拌し、つぎにジクロ
ロメタン400ml中４−（４−フルオロフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−ア
ルデヒド12.8g（40ミリモル）の溶液を加える。この反
応混合物を48時間還流し、そして過する。固体分をジ
クロロメタン400mlで洗浄し、液を合し、水とともに
振盪することにより抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させる。残留物をクロマトグラフイーに
より精製すると上記の表題化合物13.0g（68％）が得ら
れる。
融点:116〜118℃1 H NMR:δ＝1.4（d,J＝7Hz,6H）、3.2（h,J＝7Hz,1
H）、7.1（m,2H）、7.3〜7.5（m,6H）、7.5（s,1H）、
8.1（m,2H）。
MS:m/e478、476、474（M+＋Ｈ）C22H18Br2FN 実施例 1b〜1m 表１に記載された実施例は実施例1aと同様にして得ら
れる。
実施例２ 式IXの化合物の一般的製造法 実施例 2a メチル３−（４−（４−フルオロフエニル）−２−（１
−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イル）
プロパ−２−イノエート（Ｒ＝a;X＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝Ｃ（C
6H5）−CH、R1＝iC3H7、R2＝4F−C6H4、R15＝CH3） Ａ）３−（４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−
メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イル）プ
ロパ−２−イン酸 テトラヒドロフラン70ml中1,1−ジブロモ−２−（４
−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチ
ル）−６−フエニルピリジン−３−イル）エテン（実施
例1a）11.5g（24.2ミリモル）の溶液に−70℃でヘキサ
ン中ｎ−ブチルリチウムの1.6M溶液30.3ml（48.4ミリモ
ル）を滴加する。生成する溶液を−70℃で１時間、つい
で室温で１時間撹拌し、そしてつぎに−60℃に冷却す
る。砕いたドライアイス10.7g（242ミリモル）を加え、
つぎにその反応混合物を徐々に室温まで昇温せしめ、氷
水で加水分解し、希塩酸で酸性にし、そしてエーテルで
数回抽出する。合した有機相を飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
る。残留物は上記の表題化合物11.0gであり、それは精
製することなくさらに反応せしめられる。分析を目的と
して少量の粗生成物をシリカゲル（ジクロロメタン／メ
タノール9:1）上で精製する。
融点:152〜153℃ NMR:δ＝1.4（m,7H）、3.7（h,J＝7Hz,1H）、7.2（m,2
H）、7.4〜7.6（m,6）、8.2（m,2H） MS m/e＝360（M+＋Ｈ）C23H18FNO2 Ｂ）メチル３−（４−（４−フルオロフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イ
ル）プロパ−２−イノエート 粗製の３−（４−（４−フルオロフエニル）−２−
（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イ
ル）プロパ−２−イン酸11.0gをジエチルエーテル400ml
に溶解し、TLCにより反応が完結するまでエーテル性ジ
アゾメタン溶液を少量ずつ加える。溶媒を蒸発除去し、
つぎに残留した粗製のエステルをカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル、シクロヘキサン／ジクロロメタン
1:1）により精製する。上記の表題化合物は8.85gの収量
で得られ、それは使用したジブロミドに基づいて98％に
相当する。
融点:118〜120℃ NMR:δ＝1.4（d,J＝7Hz,6H）、3.7（h,J＝7Hz,1H）、3.
8（s,3H）、7.0〜7.8（m,8H）、8.2（m,2H） MS:m/e＝374（M+＋Ｈ）C24H20FNO2 実施例 2b〜2m 表２に記載された化合物は実施例2aと同様にして得ら
れる。
実施例３ 一般式Ｘの化合物の一般的製造法 実施例 3a ３−（４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イル）プロパ
−２−イン−１−オール （Ｒ＝a;X＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝Ｃ（C6H5）−CH、R1＝iC3H7、
R2＝４−FC6H4） トルエン100ml中メチル３−（４−（４−フルオロフ
エニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フエニルピ
リジン−３−イル）プロパ−２−イノエート（実施例2
a）8.80g（23.6ミリモル）の溶液に０℃でトルエン中DI
BAHの1.2M溶液49ml（58.6ミリモル）を滴加し、そしてT
LCで調べながら反応が完結するまで（1.5時間）その混
合物を０〜20℃で撹拌する。酢酸エチル100mlを加え、
つぎにこの混合物をさらに30分間撹拌し、つぎに飽和塩
化ナトリウム溶液100mlに注ぎ、アルミニウム塩が溶解
するまで希塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルとともに
数回振盪することにより抽出する。合した有機抽出液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残留物をクロ
マトグラフイー（シリカゲル、シクロヘキサン／ジクロ
ロメタン 1:1）により精製する。上記の表題化合物7.1
4g（88％）が得られる。
融点:119〜121℃ NMR:δ＝1.4（d,J＝7Hz,6H）、1.6（s,1H）、3.6（h,J
＝7Hz,1H）、4.5（s,2H）、7.0〜7.7（m,8H）、8.2（m,
2H） MS:m/e＝346（M+＋Ｈ）C23H20FNO 実施例 3b〜3m 表３に記載された化合物は実施例3aと同様にして得ら
れる。
実施例４ 一般式IIIの化合物の一般的製造法 実施例 4a ３−（４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチ
ルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イル）プロパ
−２−イナール（Ｒ＝a;X＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝Ｃ（C6H5）−C
H、R1＝iC3H7、R2＝４−FC6H4） ジクロロメタン150ml中３−（４−（４−フルオロフ
エニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フエニルピ
リジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（実
施例3a）7.14g（20.7ミリモル）およびピリジニウムク
ロロクロメート6.68g（31.0ミリモル）の溶液を室温で
撹拌する。反応の進行をTLCで調べる。３時間後にすべ
ての出発物質は反応した。この反応溶液をシリカゲルの
層に通して過し、そして蒸発させる。残留物をカラム
クロマトグラフイー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢
酸エチル 20:1）に付すと上記の表題化合物6.4g（90
％）が得られる。
NMR:δ＝1.4（d,J＝7Hz,6H）、3.8（h,J＝7Hz,1H）、7.
2（m,2H）、7.4〜7.6（m,6H）、8.2（m,2H）、9.7（s,1
H） MS:m/e＝344（M+＋Ｈ）C23H18FNO 実施例 4b〜4m 表４に記載された化合物は実施例4aと同様にして得ら
れる。
実施例５ 一般式IVの化合物の一般的製造法 実施例 5a メチル７−（４−（４−フルオロフエニル）−２−（１
−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イル）
−5SR−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプタ−６−イノエ
ート（Ｒ＝ａ、Ｘ＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝Ｃ（C6H5）−CH、R1＝
iC3H7、R2＝４−FC6H4、R0＝CH3） テトラヒドロフラン50ml中ジイソプロピルアミン4.84
g（47.9ミリモル）の溶液に０℃でヘキサン中の1.6M n
−ブチルリチウム26ml（42ミリモル）を滴加する。この
溶液を30分間撹拌したのちそれを−78℃に冷却し、そし
てメチルアセトアセテート1.57g（13.6ミリモル）を滴
加する。添加が完了したのち生成する溶液を０℃で15分
間撹拌し、そして再び−78℃にする。つぎにテトラヒド
ロフラン30ml中３−（４−（４−フルオロフエニル）−
２−（１−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３
−イル）プロパ−２−イナール（実施例4a）1.3g（9.0
ミリモル）の溶液を滴加する。この反応混合物を−78℃
で２時間撹拌し、1M塩酸で酸性にし、そしてエーテルで
数回抽出する。合した有機相を炭酸水素ナトリウム溶液
および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させる。残留物をクロマトグラフイーにより精製す
ると上記の表題化合物2.09g（50％）が得られる。
NMR:δ＝1.4（d,J＝7Hz,6H）、2.8（d,J＝6Hz,1H）、2.
9（dd,J＝18Hz,4Hz,1H）、3.0（dd,J＝18Hz,6Hz,1H）、
3.5（s,2H）、3.7（h,J＝7Hz,1H）、3.8（s,3H）、5.0
（m,1H）、7.2（m,2H）、7.4−7.7（m,6H）、8.1（m,2
H） MS:m/e＝460（M+＋Ｈ）C28H26FNO4 実施例 5b〜5m 表５に記載された化合物は実施例5aと同様にして得ら
れる。
実施例６ 一般式Ｉの化合物の一般的製造法 実施例 6a メチル3RS,5SR−ジヒドロキシ−７−（４−（４−フル
オロフエニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フエ
ニルピリジン−３−イル）ヘプタ−６−イノエート（Ｒ
＝a;X＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝Ｃ（C6H5）−CH、R1＝iC3H7、R2＝
４−FC6H4、R0＝CH3） テトラヒドロフラン中トリエチルボランの1M溶液6.75
mlをテトラヒドロフラン40mlで希釈し、そして０℃でメ
タノール10mlを滴加する。生成する溶液を０℃で１時間
撹拌し、そして−78℃に冷却する。少量のテトラヒドロ
フラン中上記のケトエステル（実施例5aから）2.07g
（4.5ミリモル）の溶液を滴加し、つぎにその混合物を
−78℃で30分間撹拌する。つぎに水素化硼素ナトリウム
340mg（9.0ミリモル）を加え、そして生成する混合物を
−78℃でさらに３時間撹拌する。後処理をするためにこ
の反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで数回抽出する。有
機相を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濃縮し、硼酸エス
テルを除去するために残留物をメタノールに溶解し、そ
して蒸発させ、この操作ををそれぞれ３回行う。残留し
た粗生成物をカラムクロマトグラフイー（シクロヘキサ
ン／酢酸エチル 4:1）により精製する。純粋な表題化
合物の収量は1.45g（70％）である。
融点:134℃ NMR:δ＝1.4（d,J＝7Hz,6H）、1.8（m,1H）、2.0（m,1
H）、2.4−2.6（m,3H）、2.7（d,J＝3Hz,1H）、3.4（d,
J＝2Hz、1H）、3.4（s,3H）、4.2（m,1H）、5.3（m,1
H）、7.2（m,2H）、7.4−7.6（m,6H）、8.1（m,2H） MS:m/e＝462（M+＋Ｈ）C28H28FNO4 実施例 6b〜6m 表６に記載された化合物は実施例6aと同様にして得ら
れる。
実施例７ 一般式Ｉの化合物の一般的製造法 実施例 7a ナトリウム3RS,5SR−ジヒドロキシ−７−（４−（４−
フルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）−６−
フエニルピリジン−３−イル）ヘプタ−６−イノエート
（Ｒ＝a;X＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝Ｃ（C6H5）−CH、R1＝iC3H7、
R2＝４−FC6H4、R0＝Na） メチル3RS,5SR−ジヒドロキシ−７−（４−（４−フ
ルオロフエニル）−２−（１−メチルエチル）−６−フ
エニルピリジン−３−イル）ヘプタ−６−イノエーオ
（実施例6a）1.40g（3.02ミリモル）を無水エタノール4
0mlに溶解し、そして1M水酸化ナトリウム溶液3ml（30ミ
リモル）を加える。TLCで調べながらこの反応溶液を室
温で撹拌する。２時間後には出発物質はもはや検出され
ない。溶媒を蒸発除去し、固体残留物にトルエンを加
え、そして再び蒸発させる。高度真空下で乾燥したのち
に得られた残留物は、白色結晶の形態の上記表題化合物
1.47g（100％）である。1 H NMR（D2O）:1.1（d,J＝7Hz,6H）、1.6（m,1H）、1.8
（m,1H）、2.1（dd,J＝15Hz,9Hz,1H）、2.3（dd,J＝15H
z,3Hz,1H）、3.4（h,J＝7Hz,1H）、3.9（m,1H）、4.4
（dd,J＝6Hz,6Hz,1H）、6.5（s,1H）、6.7−6.9（m,7
H）、7.3（m,2H） 実施例 7b〜7m 表７に記載された化合物は実施例7aと同様にして得ら
れる。
実施例８ 一般式IIの化合物の一般的製造法 実施例 8a 6RS−２−（４−（４−フルオロフエニル）−２−（１
−メチルエチル）−６−フエニルピリジン−３−イル）
エチニル−4SR−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−
2H−ピラン−２−オン（Ｒ＝a;X＝Ｙ−Ｚ＝Ｎ＝Ｃ（C6H
5）−CH、R1＝iC3H7、R2＝４−FC6H4） 水50ml中ナトリウム3RS,5SR−ジヒドロキシ−７−
（４−（４−フルオロフエニル）−２−（１−メチルエ
チル）−６−フエニルピリジン−３−イル）ヘプタ−６
−イノエート（実施例7a）1.40g（2.85ミリモル）の溶
液に1M塩酸3.3ml（3.3ミリモル）を加える。生成する懸
濁物を酢酸エチルで数回抽出する。合した有機層を飽和
塩化ナトリウム溶液で数回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸発させ、残留した樹脂状物質を高度真空下で
乾燥し、つぎに無水テトラヒドロフラン20mlに溶解し、
そして氷冷しながらトリエチルアミン0.32g（3.14ミリ
モル）を加える。10分後にメチルクロロホルメート0.31
g（2.85ミリモル）を滴加し、そして生成する溶液を０
℃で撹拌する。薄層クロマトグラフイーにより反応の進
行を追跡する。２時間後にこの混合物を水に注ぎ、そし
てエーテルとともに数回振盪することにより抽出する。
合した有機抽出液を水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ
る。残留物をクロマトグラフイー（シリカゲル、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル 2:1）により精製すると上記の
表題化合物0.95g（78％）が得られる。
融点:161℃1 H NMR:1.4（d,J＝7Hz,6H）、1.9（s,1H）、2.1（m,2
H）、2.5（dd,J＝18Hz,6Hz,1H）、2.7（dd,J＝18Hz,6H
z,1H）、3.7（h,J＝7Hz,1H）、4.3（m,1H）、5.5（dd,J
＝6Hz,5Hz,1H）、7.2（m,2H）、7.4−7.6（m,6H）、8.1
（m,2H） MS:m/e＝430（M+＋Ｈ）C27H24FNO3 実施例 8b〜8m 表８に記載された化合物は実施例8aと同様にして得ら
れる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＮ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＤＮ Ｃ０７Ｃ 51/367 Ｃ０７Ｃ 51/367 59/48 59/48 67/31 67/31 69/732 69/732 Ｚ Ｃ０７Ｄ 207/333 Ｃ０７Ｄ 207/333 237/08 237/08 239/26 239/26 309/30 309/30 Ｄ 405/06 ２１３ 405/06 ２１３ ２３９ ２３９ (72)発明者 ギユンター・ヴエス ドイツ連邦共和国デー‐6455エアレンゼ ー．ラン ゲンゼルボルダーヴエーク35 (72)発明者 エアノルト・グランツアー ドイツ連邦共和国デー‐6233ケルクハイ ム／タウヌス．フアルケンシユタイナー シユトラーセ24 (56)参考文献 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第35巻，第 12号，第1537〜第1541頁（1979年) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 69/732 C07C 67/31 C07C 59/48 C07C 51/367 C07D 213/55 C07D 239/26 C07D 237/08 C07D 207/333 A61K 31/40 A61K 31/505 A61K 31/50 C07D 309/30 C07D 405/06 A61K 31/44 A61K 31/365 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式Ｉ を有するの７−置換3,5−ジヒドロキシヘプタ−６−イ
    ン酸またはその対応する次の式II を有するラクトン。 ただし上記式ＩおよびIIにおいて、Ｒは ａ）式ａ 〔ただし式中、R1およびR2は互いに独立して６個までの
    炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたは
    アルケニル基、３〜６個の炭素原子を有する飽和されて
    いるかまたは２重までの不飽和結合を有する環状炭化水
    素基または場合により同一または異なりて、４個までの
    炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロ
    ゲン、４個までの炭素原子を有するアルコキシおよびヒ
    ドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３個の基によ
    り置換されたフエニル基であり、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは、式CR3＝CR4−CR5、Ｎ＝CR4−CR5、Ｎ＝
    Ｎ−CR5、Ｎ＝CR4−Ｎ（ただし式中、R3、R4、R5は互い
    に独立して水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状アルキルまたはアルケニル基、３〜６個の
    炭素原子を有し、飽和されているかまたは２重までの不
    飽和結合を有する環状炭化水素基または４個までの炭素
    原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲ
    ン、４個までの炭素原子を有するアルコキシおよびヒド
    ロキシルからなる群中より選ばれた１〜３個の同一また
    は異なる基により置換されていてもよいフエニル基であ
    る）の基である〕の基、 ｂ）式ｂ 〔ただし式中、R6およびR7は互いに独立して６個までの
    炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたは
    アルケニル基、３〜６個の炭素原子を有し、飽和されて
    いるかまたは２重までの不飽和結合を有する環状炭化水
    素基、場合により同一または異なりて、４個までの炭素
    原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲン
    および４個までの炭素原子を有するアルコキシからなる
    群中より選ばれた１〜３個の基により置換されたフエニ
    ル基であり、 Ｕ−Ｖ−Ｗは、式Ｃ−NR9−CR8、Ｃ−Ｏ−CR8、Ｃ−Ｓ
    −CR8、Ｃ−NR9−Ｎ、Ｃ−Ｏ−Ｎ、Ｃ−Ｎ−Ｏ、Ｃ−Ｓ
    −Ｎ、Ｃ−Ｎ−Ｓ、Ｎ−CR10＝CR8、Ｎ−Ｎ＝CR8または
    Ｎ−CR10＝Ｎ（ただし式中、R8は水素、６個までの炭素
    原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはアル
    ケニル基、３〜６個の炭素原子を有し飽和されているか
    または２重までの不飽和結合を有する環状炭化水素基ま
    たは場合により同一または異なりて４個までの炭素原子
    を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル、ハロゲン、１
    〜４個の炭素原子を有するアルコキシおよびヒドロキシ
    ルからなる群中より選ばれた１〜３個の基により置換さ
    れたフエニル基であり、そしてR9、R10は互いに独立し
    て６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
    ルキルまたはアルケニル基、３〜６個の炭素原子を有
    し、飽和されているかまたは２重までの不飽和結合を有
    する環状炭化水素基または場合により同一または異なり
    て４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状ア
    ルキル、ハロゲンおよび４個までの炭素原子を有するア
    ルコキシからなる群中より選ばれた１〜３個の基により
    置換されたフエニル基である）の基である〕の基、また
    は ｃ）式ｃ （ただし式中、Ａ−Ｂは、式CH−CHまたはＣ＝Ｃの基で
    あり、R11、R12、R13は互いに独立して20個までの炭素
    原子を有する直鎖状または分枝鎖状アルキルまたはアル
    ケニル基、３〜６個の炭素原子を有し、飽和されている
    かまたは２重までの不飽和結合を有する環状炭化水素基
    または場合により４個までの炭素原子を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状アルキル、ハロゲン、４個までの炭素原子
    を有するアルコキシおよびヒドロキシルからなる群中よ
    り選ばれた１〜３個の基により置換されたフエニル基で
    ある）の基 を表わし、そして ROは水素、６個までの炭素原子を有する直鎖状または分
    枝鎖状アルキル基、アルカリ金属またはアンモニウムを
    表わす。
  2. 【請求項２】Ｒが ａ）式ａ〔ただし式中、 R1は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
    アルキル基または３〜６個の炭素原子を有するシクロア
    ルキル基であり、 R2は場合により同一または異なりてC1〜C4−アルキル、
    弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシお
    よびヒドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３個の
    基により置換されたフエニル基であり、そして Ｘ＝Ｙ−Ｚは、式CR3＝CR4−CR5、Ｎ＝CR4−CR5、Ｎ＝
    Ｎ−CR5またはＮ＝CR4−Ｎ（ただし式中、R3、R5は互い
    に独立して水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状ま
    たは分枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有する
    シクロアルキル基または場合により同一または異なりて
    C1〜C4−アルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を
    有するアルコキシおよびヒドロキシルからなる群中より
    選ばれた１〜３個の基により置換されたフエニル基であ
    り、R4は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝
    鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロア
    ルキル基、または場合により同一または異なりてC1〜C4
    −アルキル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有する
    アルコキシおよびヒドロキシルからなる群中より選ばれ
    た１〜３個の基により置換されたフエニル基である）の
    基である〕の基であるか、 ｂ）式ｂ〔ただし式中、 R6は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
    アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル基であり、 R7は場合により同一または異なりて、C1〜C4−アルキ
    ル、弗素、塩素、１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
    シおよびヒドロキシルからなる群中より選ばれた１〜３
    個の基により置換されたフエニル基であり、そして Ｕ−Ｖ−Ｗは、式Ｃ−NR9−CR8（ただし式中、R8は水
    素、４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
    アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル基、または場合により同一または異なりて、C1〜C4−
    アルキル、弗素および塩素からなる群中より選ばれた１
    〜３個の基により置換されたフエニル基であり、そして
    R9は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
    アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキ
    ル基、または場合により同一または異なりて、C1〜C4−
    アルキル、弗素および塩素からなる群中より選ばれた１
    〜３個の基により置換されたフエニル基である）の基で
    ある〕の基であるか、または ｃ）式ｃ（ただし式中、 Ａ−Ｂは、式CH−CHまたはＣ＝Ｃの基であり、 R11は６個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖
    状アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアル
    キルであり、そして R12、R13は互いに独立して６個までの炭素原子を有する
    直鎖状または分枝鎖状アルキル基、３〜６個の炭素原子
    を有するシクロアルキル基、場合により同一または異な
    りて、C1〜C4−アルキル、ハロゲン、１〜４個の炭素原
    子を有するアルコキシおよびヒドロキシルからなる群中
    より選ばれた１〜３個の基により置換されたフエニル基
    である）の基 であり、そして ROが水素、４個までの炭素原子を有する直鎖状または分
    枝鎖状アルキル基、ナトリウム、カリウムである請求項
    １記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒが ａ）式ａ（ただし式中、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式CR3＝CR4−CR5（ただし式中、R3は水素
    を表わし、R4はイソプロピル、第３級ブチル、フエニル
    または４−フルオロフエニルを表わし、そしてR5は水素
    を表わす）の基であり、R1はイソプロピルであり、そし
    てR2は４−フルオロフエニルであるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝CR4−CR5（ただし式中、R4はイソプ
    ロピル、第３ブチル、フエニルまたは４−フルオロフエ
    ニルを表わし、そしてR5は水素を表わす）の基であり、
    R1はイソプロピルまたはシクロプロピルであり、そして
    R2は４−フルオロフエニルであるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝Ｎ−CR5（ただし式中、R5はフエニ
    ル、４−フルオロフエニルを表わす）の基であり、R1は
    イソプロピルであり、そしてR2は４−フルオロフエニル
    であるか、 Ｘ＝Ｙ−Ｚは式Ｎ＝CR4−Ｎ（ただし式中、R4はイソプ
    ロピル、第３ブチル、フエニルまたは４−フルオロフエ
    ニルを表わす）の基であり、R1はイソプロピルであり、
    そしてR2はフルオロフエニルである〕の基であるか、 ｂ）式ｂ〔ただし式中、R6はイソプロピルであり、R7は
    ４−フルオロフエニルであり、そしてＵ−Ｖ−Ｗは式Ｃ
    −NR9−CR8（ただし式中、R8は水素を表わし、R9はイソ
    プロピルまたはフエニルを表わす）の基である〕の基で
    あるか、または ｃ）式ｃ（ただし式中、Ａ−Ｂは式Ｃ＝Ｃの基であり、
    R11はイソプロピルであり、そしてR12＝R13は４−フル
    オロフエニルまたは４−フルオロ−３−メチルフエニル
    である）の基 であり、そして ROが水素、メチル、エチル、第３級ブチル、ナトリウム
    またはカリウムである、請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】式Ｉを有する請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】ａ）次の式III （ただし式中、Ｒは請求項１に記載された意味を有す
    る）のアルデヒドを次の一般式IV （ただし式中、ROは１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ルを表わす）の対応するヒドロキシケトエステルに変換
    し、 ｂ）式IVのヒドロキシケトエステルを次の式Ｉ （ただし式中、Ｒは上記の意味を有し、そしてROは１〜
    ６個の炭素原子を有するアルキルである）の対応する3,
    5−ジヒドロキシ化合物に変換し、適当な場合には生成
    する化合物を式Ｉ（ただし式中、ROはアルカリ金属を表
    わす）の化合物に加水分解し、適当な場合にはそれから
    遊離の酸（RO＝水素）を遊離させ、そして適当な場合に
    はその遊離の酸を式Ｉ（ただし式中、ROは請求項１に記
    載された意味を有するが、水素を除外するものとする）
    の化合物に変換し、そして ｃ）適当な場合には生成する一般式Ｉの化合物を次の式
    II （ただし式中、Ｒは上記の意味を有する）のラクトンに
    変換することからなる、請求項１記載の一般式Ｉまたは
    IIの化合物の製造法。
  6. 【請求項６】請求項１記載の化合物を含有する高コレス
    テロール血症治療用薬剤。
  7. 【請求項７】式IV （ただし式中、Ｒは請求項１に記載された意味を有し、
    そしてROは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
    る）の化合物。
JP1245381A 1988-09-24 1989-09-22 ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法 Expired - Lifetime JP2866678B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3832570.5 1988-09-24
DE3832570A DE3832570A1 (de) 1988-09-24 1988-09-24 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02243650A JPH02243650A (ja) 1990-09-27
JP2866678B2 true JP2866678B2 (ja) 1999-03-08

Family

ID=6363688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1245381A Expired - Lifetime JP2866678B2 (ja) 1988-09-24 1989-09-22 ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5091386A (ja)
EP (1) EP0361273B1 (ja)
JP (1) JP2866678B2 (ja)
KR (1) KR0142880B1 (ja)
AT (1) ATE103267T1 (ja)
AU (1) AU617529B2 (ja)
CA (1) CA1340047C (ja)
DE (2) DE3832570A1 (ja)
DK (1) DK175707B1 (ja)
ES (1) ES2061858T3 (ja)
FI (1) FI90535C (ja)
IE (1) IE63500B1 (ja)
IL (1) IL91753A0 (ja)
NO (1) NO177004C (ja)
NZ (1) NZ230751A (ja)
PT (1) PT91766B (ja)
ZA (1) ZA897233B (ja)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5149705A (en) * 1987-03-13 1992-09-22 Allergan, Inc. Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a tetralin group and having retinoid like activity
DE3722809A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte
US5506219A (en) * 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
IT1237792B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5292898A (en) * 1990-08-01 1994-03-08 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and use thereof
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
ES2110499T3 (es) * 1991-06-19 1998-02-16 Shionogi & Co Intermediario opticamente activo y su produccion.
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
AU4984593A (en) * 1992-09-21 1994-04-12 Nissan Chemical Industries Ltd. 6-heptynoic and heptenoic acid compounds
AU5467699A (en) 1998-08-07 2000-02-28 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
WO2000030616A1 (en) * 1998-11-20 2000-06-02 Rtp Pharma Inc. Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US6376242B1 (en) * 1999-09-21 2002-04-23 Emory University Methods and compositions for treating platelet-related disorders using MPL pathway inhibitory agents
US6849257B2 (en) 2000-02-04 2005-02-01 Children's Hospital Research Foundation Lipid hydrolysis therapy for atherosclerosis and related diseases
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
EP1320362B1 (en) * 2000-09-20 2011-08-31 Jagotec AG Stabilised fibrate microparticles
ES2573471T3 (es) 2002-05-09 2016-06-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. 1L1RL-1 como un marcador de enfermedades cardiovasculares
US20070218139A1 (en) * 2002-12-20 2007-09-20 Smith Thomas J High Pressure Compaction For Pharmaceutical Formulations
US7250444B2 (en) * 2003-08-11 2007-07-31 Pfizer Inc. Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors
EP1510208A1 (en) 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
WO2006042192A2 (en) 2004-10-06 2006-04-20 The Brigham And Womens's Hospital, Inc. Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
US8329703B2 (en) * 2005-02-15 2012-12-11 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Pyrazole compounds
AU2005332300B2 (en) 2005-05-31 2011-07-07 Mylan Laboratories, Inc. Compositions comprising nebivolol
WO2007030375A2 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Children's Hospital Medical Center Lysosomal acid lipase therapy for nafld and related diseases
US8119358B2 (en) * 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
EP2030025A2 (en) 2006-06-07 2009-03-04 Tethys Bioscience, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
US10568860B2 (en) 2006-08-30 2020-02-25 Kowa Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle
WO2008048589A2 (en) * 2006-10-13 2008-04-24 Xtl Biopharmaceuticals Ltd Compounds and methods for treatment of hcv
DK2147315T3 (da) 2007-04-18 2013-09-23 Tethys Bioscience Inc Diabetesrelaterede biomarkører og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2010012740A1 (en) * 2008-07-29 2010-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8633183B2 (en) 2010-01-26 2014-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
US8618111B2 (en) 2010-01-26 2013-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 5-alkynyl-pyrimidines
JP2013518618A (ja) 2010-02-01 2013-05-23 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング
SG184353A1 (en) 2010-03-31 2012-11-29 Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
JP2013523349A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン 外傷性損傷に対する遠隔虚血コンディショニングの使用
PT2879666T (pt) 2012-08-01 2020-05-07 Tavakoli Zahra Composições congeladas, de fluxo livre contendo um agente terapêutico
US9987233B2 (en) 2013-03-21 2018-06-05 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
KR101675983B1 (ko) * 2014-10-06 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 다이플루오로알킬기가 도입된 유기 화합물의 제조 방법
TR201808237T4 (tr) 2015-10-27 2018-07-23 Eupraxia Pharmaceuticals Inc Lokal anestetiklerin sürekli salım formülasyonları.

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2964790D1 (en) * 1978-06-23 1983-03-24 Dow Chemical Co Hypoglycemic phenylpropynylamino benzoic acids, their salts, pharmaceutical compositions containing said compounds and their application
EP0068038B1 (en) * 1981-06-29 1985-09-25 Merck & Co. Inc. (+)-(4r,6s)-(e)-6-(2-(4'-fluoro-3,3',5-trimethyl-(1,1'-biphenyl)-2-yl)ethenyl)-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroxy-2h-pyran-2-one, a process for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
WO1987002662A2 (en) * 1985-10-25 1987-05-07 Sandoz Ag Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
US4851427A (en) * 1985-10-25 1989-07-25 Sandoz Pharm. Corp. Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use
DE3621372A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Thomae Gmbh Dr K Heterocyclisch substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-en-carbonsaeuren, ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und die sie enthaltende arzneimittel
PT87929B (pt) * 1987-07-10 1995-03-01 Hoechst Ag Processo para a preparacao de derivados de acido 3-desmetil-mevalonico e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE3722807A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Neue 3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
US4761419A (en) * 1987-12-07 1988-08-02 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)quinolinyl)ethyl)-and ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3800785A1 (de) * 1988-01-09 1989-07-20 Hoechst Ag Substituierte 7-(pyridazin-5-yl)-3,5-dihydroxyheptan(en)- saeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone bzw. derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
NO890521L (no) * 1988-02-25 1989-08-28 Bayer Ag Substituerte pyrimidiner.
EP0367895A1 (en) * 1988-10-06 1990-05-16 Sandoz Ag Pyrimidinyl-substituted hydroxyacids, lactones and esters and pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第３５巻，第１２号，第１５３７〜第１５４１頁（１９７９年）

Also Published As

Publication number Publication date
KR0142880B1 (ko) 1998-07-15
NO893777D0 (no) 1989-09-22
NZ230751A (en) 1997-04-24
FI894477A (fi) 1990-03-25
DE3832570A1 (de) 1990-03-29
AU617529B2 (en) 1991-11-28
PT91766B (pt) 1995-05-31
EP0361273A3 (de) 1991-07-24
FI90535B (fi) 1993-11-15
DK175707B1 (da) 2005-01-24
NO177004B (no) 1995-03-27
PT91766A (pt) 1990-03-30
DE58907280D1 (de) 1994-04-28
JPH02243650A (ja) 1990-09-27
CA1340047C (en) 1998-09-15
AU4161589A (en) 1990-03-29
IE893043L (en) 1990-03-24
ATE103267T1 (de) 1994-04-15
ES2061858T3 (es) 1994-12-16
KR900004724A (ko) 1990-04-12
DK469589A (da) 1990-03-25
NO893777L (no) 1990-03-26
EP0361273A2 (de) 1990-04-04
FI894477A0 (fi) 1989-09-21
DK469589D0 (da) 1989-09-22
IL91753A0 (en) 1990-06-10
US5091386A (en) 1992-02-25
IE63500B1 (en) 1995-05-03
EP0361273B1 (de) 1994-03-23
ZA897233B (en) 1990-06-27
NO177004C (no) 1995-07-05
FI90535C (fi) 1994-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2866678B2 (ja) ３，５―ジヒドロキシヘプタ―６―イン酸の７―置換誘導体およびそれらの製法
US5385929A (en) [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
JP3510253B2 (ja) コレステロール合成のトランス−６−〔２−（置換−ピロール−１−イル）アルキル〕ピラン−２−オン阻害剤の新規な製法
JPH0393770A (ja) 抗高コレステロール血症剤であるβ―ラクタム
US4946841A (en) Pyridazine 3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, the use thereof for hypercholesterolemia
US4863957A (en) Novel HMG-CoA reductase inhibitors
JPH02731A (ja) 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤
HU221194B1 (en) Ltb4 antagonist benzopyran derivatives, process for producing them, and pharmaceuticals containing them, and the use of them as ltb4 antagonist for medicaments
JPS60500015A (ja) メバロラクトン同族体とその誘導体、これらの製造法およびこれらを含有する製薬学的組成物
AU616291B2 (en) New 6-fluoro-3,5-dihydroxy carboxylic acids and derivatives thereof, a process for the preparation thereof, the use thereof as medicinal agents, pharmaceutical products and intermediates
US5055484A (en) 7(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituted 3,5-dihyroxyhept-anoic acids, their corresponding delta-lactones and salts, their use as medicaments and pharmaceutical products and intermediates
JPH0830027B2 (ja) ３−デメチルメバロン酸誘導体
KR0149634B1 (ko) 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물
JPH06104658B2 (ja) ピロールカルボン酸誘導体
US5258544A (en) Synthesis of aldehydes useful in the preparations of HMG-CoA reductase inhibitors
DE3918364A1 (de) 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
JPH0232038A (ja) 新規６‐置換４‐ヒドロキシ‐テトラヒドロ‐ピラン‐２‐オン誘導体及び該化合物を含有する代謝疾病用薬
JPH0283361A (ja) 抗過コレステロール血症ニトリル化合物
JPH0368537A (ja) 抗高コレステロール血症化合物
JPH0288575A (ja) 置換融合ピロール
JPS588076A (ja) （＋）−（４ｒ，６ｓ）−（ｅ）−６−〔２−（４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−〔１，１′−ビフエニル〕−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オ
JPH0138116B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071218

Year of fee payment: 9

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081218

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091218

Year of fee payment: 11

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091218

Year of fee payment: 11