JPH0232038A - 新規６‐置換４‐ヒドロキシ‐テトラヒドロ‐ピラン‐２‐オン誘導体及び該化合物を含有する代謝疾病用薬 - Google Patents

新規６‐置換４‐ヒドロキシ‐テトラヒドロ‐ピラン‐２‐オン誘導体及び該化合物を含有する代謝疾病用薬

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JPH0232038A
JPH0232038A JP1137589A JP13758989A JPH0232038A JP H0232038 A JPH0232038 A JP H0232038A JP 1137589 A JP1137589 A JP 1137589A JP 13758989 A JP13758989 A JP 13758989A JP H0232038 A JPH0232038 A JP H0232038A
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hydroxy
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acid
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ブルーノ・ドレツクマン
Reinhard Heck
ラインハルト・ヘツク
Johannes Pill
ヨハネス・ピル
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規６−置換−４−ヒドロキシ−テトラヒドロ
−ピラン−２−オンーー導体及び該化合物を主薬とする
医薬品に関する。
従来の技術 結果として心筋梗塞をともなう冠動脈のアテローム注動
脈硬化による変化に関する主な危険ファクターは血漿中
のコレステロール含有低密度リボプロティン（ＬＤＬ　
％ｌｏｗ　ｄｅｎｇｉｔｙ　Ｌｉｐｏ−ｐｒｏｔｅｉｎ
　）の高められた濃度である。従って、コレステリン濃
度の低下はこの多因子疾病の予防にも又治療にも鋤ら（
（Ｌｉｐｉｄ　ＲｅａｅａｒｃｈＣｌｌｎｌｃｓ　Ｐｒ
ｏｇｒａｍｍ　％ＬＲＣ−ＣＰＰＴ　％Ｊ、　Ａｍ、　
Ｍｅｄ。
ＡｌＩａＯｅ、　ｇ　２５１巻、第３５１〜３７４頁、
１９８４年）。
コレ′ステリンの大部分は新丸な合成に起因するので、
内因性コレステリン形成のコントロールが効果的な治療
可能性を形成する。
この生合成に関する律速キー酵素は３−ヒドロキシ−３
″″メチル−グルタリル−〇ＯＡ−レダクターゼである
。この酵素はコレステロール合成の調節に関与する。高
いコレステロール濃度は）ＷＧ−ＣＯＡ−レダクタ−ぜ
の生合成を低下させ、低い細胞内濃度は酵素の形成を誘
発し、こうしてコレステロール生合成ｔｍ発する。
真菌からの天然発酵生成物、例えばコンパクチ：／　（
Ｃｏｍｐａｃｔｉｎ　；　Ａ、Ｈｎｄｏ等著、　Ｊ、Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔ、。
１９７６年、第２９巻、１３４６頁）及びメビノリン（
Ｍｅｖｌｎｏｌｉｎ　；　Ａ、Ｗ、　ａｌｂｅｒｔｓ等
着、Ｊ。
Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　８ｃｉ、　ＵＳ
Ａ　、　ｉ　９８０年、第７７巻、第３９５７頁）はＨ
ＭＧ−ＣｏＡ　−ｖダクターゼを侍抗的に抑制する。
同じラクトン環を有する、該作用物質群の予備の合成誘
導体が、Ｃの間、酵素阻害剤として記載されている（例
えば、ＧＪ、　８ｔｏｋｋｅｒ等著、Ｊ、　Ｍｅｄ、　
Ｃｈｅｍ、　、第２８巻、第３４７頁、１９８５年）。
発明の構成 本発明はσ−ラクトンＩａ又は相応するジヒドロキシカ
ルざン酸誘導体［ｂの形の新規合成３．５−ジヒドロキ
シペンタン酸類似化合物並びに該化合物を含有する医薬
品に関する。
〔式中、Ｅは炭素原子２個を有するアル中しン又はアル
ケニレン基を表わし　Ｒ１は４つまでの低級アルキル基
並びにへ〇デノで置換されていてよく、かつ一つ又は複
数の不飽和結合を有していてよい脂環式炭化水素基を表
わし　Ｈ’ａ及びＲ３は同−又は異なっていてよく、炭
素原子数３〜７のもう１つの脂環式炭化水素基、水素、
ハロゲン又はトリフルオルメチルを表わすカ、又はメチ
ル基によプ置換されて−てよい炭素原子数１〜７のアル
キル基又はアルコキシ基を表わし、２は水素、アルカリ
金属イオン又はアンモニウムイオンヲ表わす〕。
本発明の待に有利な課題は、式中のａ架橋ｅＥが一〇Ｈ
＊ＣＨｓ−又は−〇Ｈ−Ｃ１（−基、待に一〇Ｈ−ＣＩ
（−基を表わす化合物である。ｉｔ換基Ｒ５Ｉ　、　Ｒ
３は有利に水素、ハロゲン、トリフルオルメチル、炭素
原子数１〜４のアル中ル及びアルコキシ基である。Ｒ１
の有利な置換基は炭素原子数５〜１２のシクロアルキル
基及びシクロアルケニル基である。
相応するヒトＯ−ＷジカルボンＭＩｂ中でＭＺとして有
利であるのは水素、アルカリ金属イオン、アンモニウム
イオン又は低級アルコール、例えばメタノール、エタノ
ール、インゾロパノール又は多価アルコール（例えばグ
リセリン）からり導されたアルキル基、又はアノモニア
、ｐ−７ミ／安）ｌ香酸、β−アラニン、エタノールア
ミン、２−アミノプロパツールから誘導されたアミノ基
である。
置換基ＲＬの脂環式炭化水素は有利にシクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロドデシル、シ
クロペンテニル、シクロへ中セニル、シクロヘプテニル
又はシクロドデセニルである。
置換基Ｒ２及びＲ３の脂環式炭化水素基は有利にシクロ
プロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
低級アルキル基とは通常炭素原子数１〜６、特にＣ１−
ｃ、の、列えばメチル、エチル又はプロピル基である。
置換基Ｈａ及びＲ３のアルキル基は有利にメチル、エチ
ル、プロピル又はブチルである。アルコキシ基は有利に
メトキシ又はエトキシである。
ハロゲン置換基はすべての挙げた場合において、弗素、
塩素又は臭素であシ、特に塩素である。
本発明による化合物の前記の定義はすべての可能な立体
異性体並びにその混合物全包含し、有利に絶対配置４　
Ｒｓ　６Ｂ’（有する暑トランスーラクトン環Ｕ立体異
性体を包含し；これは開鎖ジヒドロキシカルポン酸誘導
体１ｂに２ける絶対配置３Ｒ，５Ｂに相応する。
化合物Ｉａもしくは［ｂＱＤ製造は相応して置換した一
般弐〇 〔式中、Ｒ１、Ｒ″及びＲ３は前記のものを表わす〕の
桂皮アルデヒド誘導体にアセト酢酸エステルのジアニオ
ン厘 璽 〔式中、Ｒは低級アルキル基を表わす〕を付加し、一般
弐■ 〔式中、Ｒ１％Ｒａ及びＲ３は式■と同じものを表わし
、Ｒは低級アルキル基を表わす〕の３−ケトカルボン酸
とすることを特漱とする。
一般弐■の化合物中のケト官能基ｔ−緩和な還元剤（例
えば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元し、一般式Ｖ ｔ表わすラクトンＩａとすることができる。
出発物質ｃＤｇ造のための概略工程式：（式中Ｒ１％Ｒ
１、Ｒ３及びＲは式■と同じものを表わｆ）ｔＱ３，５
−ジヒドロキシカルボン酸エステルにする。
このカルざン酸エステル官能基を常法でアルカリ性鹸化
を行ない、これを酸性にして遊離６．５−ジヒドロキシ
カルボン酸を単離する。
これを不活性溶剤、例えばベンゼン又はトルエン中で加
熱することにより環化し、ラクトンｌａ（ここでＥは−
ＣＨ−ＣＨ−ｉ表わす）とし、かつ有利な方法により水
素化してＥが−ＣＨ，−ＣＨ，−／ 本発明の化合物［ａ及びｔｂは方法Ａにより製造し九桂
皮アルデヒドー導体Ｈ（ここで　Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は
一般式［ａ及び［ｂと同じものを表わす）から得られる
。
０−クロルブロムベンゼン−化合物■のグリニヤール生
成物ｔシクロアルカノンと無水エチルエーテル又は他の
溶剤、例えばより高級なエーテル（ジブチルエーテル、
テトラヒドロフラノ）中で反応させ、相応するシクロア
ルカノール誘導体■とする。
シクロアルケンへの脱水は水性酸中で、例えば蟻酸中で
還流条件下に行なう。
ベンゾニトリル誘導体■への変換はシアニド塩、例えば
シアン化鋼と、ぜリジン中高めた温度で行なう（Ｗ、Ｌ
　ｐａｒｈａｍ等著、Ｊ、　Ａｍｅｒ。
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、第８３巻、第１７５１頁、１
９６１年）。
ニトリルを、錯化剤金属水素化物、例えばＤＩＲＡ）Ｉ
を用いて、溶剤として無水エーテル又はＴＨＦ中で還元
し、ベンズアルデヒド誘導体Ｘとする。
アルデヒド官能ｉｔジアセタール又はシク゛ロアセター
ルとして、例えばエチレングリコールで保譲し、賃金４
４Ｍ媒下に水素添加し、保護基を脱離することにより、
自体公知法でフェニルシクロアルキルシステムＸｌｅ構
成することができる。
α、β−不飽和アルデヒド…への鎖長延長は−えばベン
ズアルデヒド誘導体Ｘ及びＸとホスホニウムイリドとの
反応により（Ｇ、　Ｗｌｔも１ｇ及びＲ，Ｈａａｇ、　
ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　、第８８巻、第１６５４貞、１
９５５年）達せられ、この際有利な実施形は極性非プロ
トン溶剤、例えばＴＨＦ又はジメチルホルムアミド中で
塩基としてリチウムメチレート又はブチルリチウムを用
いて実施する。
この際、実質的に純粋な（Ｅ）−アルデヒドが得られる
。
ｃ−２−延長は同様にジエチル−２−（シクロヘキシル
アミノ）−ビニルホスホ；４−）（Ｗ。
ナガタ等著、Ｏｒｇ、　８ｙｎｔｈｅｓｉａ　％Ｉｇ　
５５巻、第４４貞、１９７３年）を用いて文献公知法で
も行なうことができる（　Ｗ、ナガタ、Ｙ、）−ヤセ、
Ｔａｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、第４６５９頁、１
９６８年及びＪ、　Ｃｈｅｍ、　８ｏｃ、　、　Ｃ，、
第４６０頁、１９６９年）。
直接のアルドール縮合は同様にベンズアルデヒド誘導体
とＮ−置換エチリデンアミン（列えばエチリデンシクロ
ヘキシルアミン）との反応によシ達せられる。有利には
冷時非プロトン４剤、例えばＴＨＦ中で実施される反応
はβ−ヒドロキシ−β−フェニル−ゾロぎリデンアミン
を提供し、これは酸性媒体、例えば希ＨＣ１中で同時に
脱水及びイミン加水分解下に相応する桂皮アルデヒドを
与える（　Ｇ、　Ｗｌｔｔｉｇ　、　Ａ、　Ｈｅａｖｅ
　。
Ｏｒｇ、　８ｙｎｔｈ、　、第５０巻、第６７頁）。
選択的な合成法（方法Ｂ）はマイヤーズの方法にさかの
ぼる（　Ａ、１．　ｆｆイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ）等着
１．ｒ、ｏｒｇ、　ｃｈｅｍ、　、１９７８年、第４３
巻、第１３７２頁）。この方法の中−１反応はメトキシ
もしくは弗素群のグ＋３　＝ヤール化合物による交換で
ある。
このためには２−メトキシ安息香酸−誘導体ＸＩＩを塩
化チオニルで相応する酸クロリドとし、２−アミノ−２
−メチルプロパツールでアミドＸＩに変換する。基Ｒ″
及びＲ３は一般式［ＩＣ記載した置換基と同じものを表
わす。
ベンズアミドＸＩを塩化チオニル／エーテルでオ午サシ
リン・塩酸塩に変換し、これからアルカリ金属水酸化物
水溶液で中和することによジオキサゾリン順を単離する
ことができる。溶剤、例えばジエチルエーテル又はＴＨ
Ｆ中のシクロアルキル・ハロゲン化物のグリニヤール化
合物との反応はアリールシクロアルキル紡導体Ｗに導び
＜　（Ａ、１．　Ｍｅｙｅｒｓ　％Ｒ，Ｇａｂｅｌ、　
Ｅ、Ｍｉｈｅｌｌｃｈ。
Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、第４３巻、第１３７２
頁、１９７８年）。相応するフルオル誘導体での実験は
同じ目的化合物に導びく。
ニトロメタン中の沃化メチルでの■への四級化及び引き
続く緩和な還元剤、例えば水素化硼素ナトリウムを用い
る、低級アルコール、有利にエタノール中での還元、及
び酸水博液での加水分解は所望のアルデヒドＸを満足の
いく収率で供給する。
α、β−不飽和アルデヒドへの鎖長延長は方法Ａに記載
した方法に相応する。
好適な非プロトン溶剤、例えばエーテル又はＴＨＦ中で
の、不飽和アルデヒド■とアセト酢酸エステル璽との反
応は（例えばＳ、Ｎ、　Ｈｕｃｋｉｎ及びり、　Ｗｅｉ
ｌｅｒ著、’［’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　
、１９７１年、第４８３５頁と同様にして）５−ヒドロ
中シー３−オキソへ！テン酸エステル■を与える。
エステル■の６−オキソ−官能基を緩和な還元剤を用い
て３．５−？）ヒドロキシーヘゾテン酸誘導体Ｖに変換
することができ、この際有利な実施形は容剤としてのメ
タノール中水素化硼素ナトリウムを用いる■の還元であ
る。立体特異性、立体選択性還元はＴＨＦ　／　ＭｅＯ
Ｈ中トリアトリアルキルボラン素化硼素ナトリウムの組
合わせ金柑いて、低温（−７８°Ｃ）で達せられる（　
Ｊ、Ｆｉ、　Ｌｙｎｃｈ等著、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔ、第２８巻、第１３８５〜１６８８頁、１９
８７年）。
化合物Ｖのカルボン酸エステル基を常法で、アルカリ金
属水酸化物を用いて鹸化し、このアルカリ金属液を酸性
にすることにより遊離ジヒドロキシカルボン酸１ｂ（ｚ
＝Ｈ）が得られる。
生じたカルボン酸を常法で薬学的に作用を有する塩に変
換するか、又はベンゼン又はトルエンのような不活性溶
剤中で脱水下に加熱することによりラクトンｌａＫ環化
することができる。
一般式Ｉにこで８１％Ｒ８及びＲ３はＩにおいを てあげたもの九表わし、アリール／ラクトン架橋Ｅは（
Ｅ）−ＣＩ（−Ｃ）Ｉ−を表わす）の本発明による化合
物は一般に常法により、水素を用いて有利に室温で、貴
金属触媒、例えばパラジウム又は白金の存在で、メタノ
ール、ＴＩ（Ｆ又は酢酸エステルのような溶剤中で水素
添加して飽和Ｃ２−橋を有する化合物にすることができ
る。
実施例に記載された化合物の他にも、同様な方法により
次の化合物がＡ造される： ｇ−６−［２−（２−シクロペンテ−１−二ニル）フェ
ニル−エチニル］−４−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン に−６−（２−（２−シクロペンチル）−フェニル−エ
チニル）−４−とドロ＋　９−３　＊　４　＊５．６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン Ｅ−６−（２−（２−シクロヘキセ−１−工二ル）−フ
ェニル−エチニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，６
−チトラヒド０−２Ｈ−ビランー２−オン Ｅ−＜５−（２−（２−シクロへ中シル）−フェニル−
エチニル）−４−ヒドロキシ−３、４゜５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−−ランー２−オン Ｅ−６−（２−（２−シクロヘキシル）−６−クロルフ
ェニル−エテル）−４−ヒドロキシ−５，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン Ｅ−６−（２−（２−シクロヘキシル）−４゜６−？）
クロルフェニル−エチル）−４−ヒドロキシ−３＃４ｅ
５ｍ６−チトラヒド＊−２Ｈ−ビラン−２−オン Ｈ−４５−（２−（２−７クロヘデツー１−工二ル）−
フェニル−エチニル）−４−ヒドロキシ−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン Ｂ−６−（２−（２−シクロヘプチル）−フェニル−エ
チニル〕−４−ヒトＩ２中シー３，４゜５．６−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン ｇ−６−（２−（２−シクロヘプチル）−６−クロルフ
エエルーエテニル）−４−ヒｒロキシー５．４．５．６
−チトラヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン Ｈ−６−（２−（２−シクロヘプチル）−４゜６−’／
クロルフェニルーエチニル）−４−ヒＦロキシー５．４
．５．６−チトラヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン ｇ−１５−（２−（２−シクロＶデセー１−二二ル）−
フェニル−エチニル）−４−ヒｒロキシー３．４，５．
６−チトラヒドロー２１（−一ランー２−オン Ｅ−６−（２−（２−０５，５−ジメチルシクロヘキシ
ル）−フェニル呻エチニル）−４−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オン Ｅ−６−Ｃ２−（２−シクロヘキシル）−６−メチルフ
ェニル−エチニル）−４−ヒドロキシ−５，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン Ｂ−６−（２−（２−シクロヘプチル）−４゜６−シメ
チルフエニルーエテニル）−４−ヒドロ争シー３．４，
５．６−チトラヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン Ｅ−６−Ｃ２−（２−シクロへ中シル）−６−（２・メ
チル−エチル）−フェニル・エチニルツー４−ヒドロΦ
シー３，４，５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２
−オン Ｅ−６−（２−（２−シクロヘキシル）−４゜６−シメ
チルフエニルーエテニル）−４−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−オン 生物学的試験法： ラッテ肝臓からのミクロンーム画分におけるＨＭＧ−Ｃ
ｏＡ−レダクターゼの抑制 ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ活性の測定のために昼夜
逆転したリズムで７日間コレスチラミン（Ｃｌｒｏｌｅ
ｓｔｙｒａｍ１ｎ）で処理したラッテの肝臓からミクロ
ソームを遠心分離により分離した。試験物質の作用を１
０″″４Ｍ（Ｄ濃度において、（８，Ｒ）”Ｃ−ＨＭＧ
−ＣｏＡからのメパロネートの形成に関して実験した。
実験条件はＪ、Ｈｕｂｅｒ、　８．Ｌａｔｚｉｓｎ。
Ｂ、　ＨａｍｐｒｅＣｈｔによシ詳細に記載されている
（　Ｈｏｐｐｅ　８ｅｙｌｅｒ＋ｌ　Ｚ、　Ｐｈｙ＠１
ｏ１．　Ｃｈｅｍ、第３５４巻、第１６５４頁、１９７
３年）。
ラッテ肝細胞単層培養におけるコレステリン中へのＬ４
Ｃ−アセテート組込み コレステリンばｂ１番Ｃ−アセテート組込みに関する１
０”ｓＭ＋２）濃度における試験物質の影響をラッテ肝
細胞率！−培養において調べた。新九に形成され九コレ
ステリンの分離はカラム抽出によシ行なった。培養及び
抽出に関する蟻件はピル（ｐｔｕ）等によシ記載されて
いる（Ｆｒｅ日ｅｎｉｕｓＺ−Ａｎａｌ、　ｃｈｅｗ、
　１％３２７巻：第５５８〜５６０貞、１９８７年）。
結果を次の表にまとめる： 式［ａもしくはｌｂの化合物はＨＭＧ−ＣｏＡ　−レダ
クターゼの強力な抑制によシ優れている。
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ　（
ＨＭＧ−ＣｏＡ）−レダクターゼはコレステリン生合成
において最も強力な律速酵素であ夛（Ｚａｆａｒｕｌ、
　Ｈ，Ｂ、、　Ｂｒｅｗｅｒ　、　Ｊｒ、　ＨｅＢ−、
ｃｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ
　ＲｅｇｕｌａｔＬＯｎ　、第２０巻、第１６９〜１８
４頁、１９８１年）、ＨＭＧ−ＣｏＡからのメバロネー
トの合成を触媒する。この＃素の抑制は血清コレステリ
ンの明らかな低下に導び（（Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ　
、　Ｄ、Ｒ，，５ｅｃｔｏｎ　、　Ｇ、Ｊ、、Ｃ１１ｎ
、　Ｉｎｖｅｓｔ、第７４Ｓ、１９７２〜１９７８貞、
１９８４年）。他の作用機序を有する抗過脂血症剤、例
えば胆汁酸結合性アニオン交換樹脂又は線維との組合わ
せは、血清コレステリンの更なる低下に導び（（Ｖｅｇ
ａ、　Ｇ、Ｌ、　、Ｇｒｕｎｄｙ。
Ｓ、Ｍ、　、ＪＡＭＡ　、第２５７巻：第３６〜６８頁
（１９８７年））。このことは過コレステリン血症の重
い状態において十分な血清コレステリン低下を達成する
ために必要である。
本発明による化合物はＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼの
阻害剤である。従って、これらは単独で又は他の抗過脂
血症薬と組み合わせて、高められた血清コレステリンが
原因となる疾病、例えば冠動脈心臓疾患、アテローム性
動脈硬化症、過コレステリン血症、過リポプロティン血
症及び類似の疾病の予防及び治療に好適である。
従って、本発明は式［ａＯ化合物もしくはその相応する
ジヒドロキシカルボン酸、その塩及びエステルを主薬と
する医薬調剤にも関し、これは特に過コレステリン血症
の治療に好適である。
一般式Ｉａ及び［ｂの化合物は禰々０投与剤型に製剤す
ることができ、有利には錠剤、カプセル又は液剤の形で
経口用にする。日用量は患者の体重及び体質によシそれ
ぞれ２ｍ９〜２０００ダの範囲、有利には２０ｍ９〜５
００Ｗ９の範囲で変動する。
本発明による化合物は一般式Ｉａのラクトンとして、遊
離酸１ｂ（Ｚ＝Ｈ）の形で、又は薬学的に認容性の塩又
はエステルの形で使用することができ、かつ薬理学的に
認容性の有機溶剤、例えば１価及び多価アルコール（例
えば、エタノール、グリセリン、トリアセチン）中、油
（例えばヒマワリ油）、エーテル又はポリエーテル中に
醇かすか、又はＳ濁させ、又は他の薬理学的に認容性の
ポリマー担体、例えばポリビニルピロリドン又は他の薬
学的に認容性Ｏ添加物、例えばデノゾン、シフロブ中ス
トリン又は多糖類の存在下に溶かすか、又は懸濁させる
。
本発明による化合物は同様に胆汁鍍金結合する添加物、
特に胃腸管中で吸収不可能な形で胆汁酸を結合する、無
毒の塩基性交換樹脂、例えばコレスチラミン（Ｃｈｏｌ
ｅｓｔｙｒａｍｌｎ　）又はヨーロッパ公開特許第１５
７４１０号明細書からの化合物と組合わせることができ
る。
実施例 方法Ａによる前工程の製造 ｏ−（１−シクロヘキセニル）−クロルベンゼン マグネシウム）１１Ｊ　！０　＜ず２５．７　ｙ（１，
０６ｍｏｚ）を無水エーテル５００ｍ１中００−クロル
デロムペンゼｙｉ　９１−５ｇ（１ｍｏｔ）と反応させ
グリニヤール化合物とする。３５℃で４５分かけて無水
ＴＨＦ　ｉ　ｓ　ｏ　Ｔｎｔ中のシフＨヘＱサノン９８
．４９　（ｌ　ｍｏｚ　）を滴加し、９０分間還流温度
に加熱し、冷却し、かつ飽和塩化アンモニウムａ液１３
０ｄで分解する。沈殿ｔ−吸引濾過し、ＴＰで洗浄し、
有機相を乾燥し、濃縮する。シクロへ中サノール誘導体
が定量的な粗状率で得られた＜　１９５９　）。
このアルコールｔ−９０慢蝋酸２００ｄと１．５時間還
流下に加熱した。１夜放置した後、水酸化カリウムで中
和し、分離した油状物質を分離し、水相をリグロインで
抽出し、油状物質と合し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
、濃縮し、分留する。
収率：６２％ 沸点ニア４〜７５℃／Ｑ、１ｌｌｌ＋ ｎ”　：　１．５６０ ｏ−（ｉ−シクロヘキセニル）−ベンゾニトリル Ｎ−メチルピロリジノン１００ａｌ中０Ｏ−（１−−：
ｙクロヘキセニル）−クロルベンゼン１９．３　Ｅｌ　
（０，１ｍｏｌ　）とシアン化鋼（１１６，４１（０−
１８ｍｏｚ　）とからなる混合物を１５時間２００℃に
加熱した。
処理のためには、８０〜１００℃に冷却した黒褐色生成
物を塩化鉄（１）　４０１１　、製塩＃１１〇−及び水
６０ｄからなる溶液中に加え、この混合物を０．５時間
６０〜７０℃に加熱した。Ｎ−メチルピロリジノン相を
分離し、水相を複数回トルエンで抽出した。合した有機
相を順次３ＮＨＣＪ、水、１０ｑｂ水酸化す）　Ｕラム
水溶液で洗浄し、引き婢き硫酸ナト１３ウムで乾燥させ
、かつ濃縮し九。
分留するとベンゾニトリル誘導体が得られた。
収率：６８− 一点：９０〜９２℃１０．１１１１ ｎ”：１．５６４８ ｏ−（１−シクロヘキセニル）−ベンズアルデヒド 無水エーテル５００ｄ中のｏ−（１−シクロへ中セニル
）−ベンゾニトリル６０．５１　（０，３３ｍｏｎ）の
溶液に塩化メチレン中のｉ　Ｍ　　ＤＩＢＡＨ−４液３
６０ａｊ（０，３６ｍｏｊ　）ｔ−冷却下に（−１５℃
〜−１０°Ｏ）１．５時間かけて滴下し、更に０℃で１
時間、引き続き室温で３時間攪拌し、５Ｎ硫酸で分解し
た。沈殿を吸引濾過し、有機相をＮａＣｊ−ｇ液で洗浄
し、乾燥し、濃縮した。
このアルデヒドを更にＷＩ製することなく次の工程に使
用した（粗状率：９！Ｍ）ｆ。
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　％ＣＤＣｊ５　、ｐｐｍ　）　：
１０．２５　（１）１％　−、−ｃａｏ　）；　６．９
０〜８．１０（４Ｈｅ　ｍｅ芳香族プロトン）　；　５
．７０　（Ｉ　Ｈ。
ｍ、オレフィンプロトン）；１．０５〜２．５０（８Ｈ
，ｍ、　　シクロヘキセニル基）。
０−（１−シクロへ中シル）−ベンズアルデヒド ｏ−（ｉ−シクロヘキセニル）−ベンズアルデヒド１６
．３１　（０，１ｍｏｌ）をエチレングリコール６．８
５１１　（０，１１ｍｏｎ　）及びトルエン４００ｍ１
中のｐ−Ｔ８Ａ　１　ｇと共に４時間ディーン強化（Ｄ
ｅａｎ−８ｔａｒｋ　）装置中で加熱した：その後針算
量の水が分離した。
単離した保護アルデヒドをエタノール中に取シ込み、触
媒としてのｐｔｏ、上で水素添加した。
濾過及び４剤の濃縮後、粗櫂襄物をジオ午サン３０〇−
中に取９込み、１０ｔｓ水性イー酸溶液８０１１ｊと混
合し、２時間還流下に加熱した。酢酸エステルで抽出し
次後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、ａ縮した。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エステル５：１）は純粋な形のアルデヒド
を収率６５％で供給した。
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＪ、　、　ｐｐｍ　）
　：１０．２８　（Ｉ　Ｈｏｓ、　　−ＣＨｏ）；　７
．０１〜７．８０（４Ｈ，ｍ、芳香族プロトン）；１．
０５〜３．１０（１１Ｈ，ｍ、シクロへ中セニル）。
０−（シクロへ中シル）−桂皮アルデヒド無水ＴＨＰ　
２５０−中のジイソゾロＣシアミン７ｓＩ４！（５ｇ、
０．０５　ｍｏｌ　）の溶液に０℃でヘキサン中のブチ
ルリチウム３５ｍ（０，０５ｍｏ４）を加えた。その後
、エチリデンシクロへ中ジルアミン６−２５１１　（０
，０５ｍｏｎ　）を同じ温度で添加し、１５分間後攪拌
した。
−７８６０に冷却した後、ＴＨＦ　７５　ｍｌ中の〇−
（シクロヘキシル）−ベンズアルデヒド９．４１１（０
，０５ｍｏｌ）　ｔ−滴加し、３時間かけて室温に加温
した。
水で分解し、エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、濃縮
した。
定量的な粗状率で得られたこのイミンを陽酸１９ｇ（０
，１５ｍｏｊ　）と共にＴＨＦ　１６０−及びＨ２Ｏ３
５ｍｌ中に溶かし、還流下に３０分間加熱した。水と混
合した後、エーテルで抽出し、この有機相を乾燥させ、
濃縮し九。
桂皮アルデヒドの精製はフラッシュ・クロマトグラフィ
ーによシ溶離剤混合物としてヘゾタン／酢酸エステル（
５１）ｔ−用いて行なった。
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、　ＣＤＣＪ３　、　ｐｐｍ）　：
９．８５　（ｄ、　　Ｉ　Ｈ，ＣＨＯ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
　７．０５〜７．７０（ｍ、４Ｈ，芳香族プロトン）、
７．９５（ａ、　　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝１６　Ｈｚ、　ＣＨ−
ＣＨ−ＣＨＯ）；　６．７５（ｄｄ、　１Ｈ，８Ｈｚ及
び１６　Ｈ２，ＣＨ−ＣＨ−ＣＨＯ）；１．０５〜２．
１０及び２．９０　（！ｎ、　　１１　Ｈ，シクロヘキ
シルプロトン）。
例　　１ 化合物の合成 （Ｂ）　−６−Ｃ２−（２−シクロヘプチル）−４，６
−シクロルフエニルーエテニル）−４−ヒドロダシ−５
，４，５，６−テトラヒドロ＝２Ｈ−ピラン−２−オン 方法Ｂ ２．４−ジクロル−６−メトキシ安息香酸クロリド ２．４−シクロルー６−メトΦシ安息香酸２６、ＯＥｌ
　（０，１１７ｍｏｊ　）を無水塩化メｆ　Ｌ／　７５
０ｔｊ中に溶かし、ジメチルアミノぎリシン０．１ｇの
添加後室温で塩化チオニル５Ｑｔｎｌを滴下した。１５
時間の攪拌後濃縮し、残分を蒸留した。
収率：５５％ 沸点：１１８〜１２４°Ｏ（０，１トル）Ｎ−（２−ヒ
ドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，４−ジクロ
ル−６−メドキシペンズアミド 前記安息香酸クロリド酵導体（１５，９１１，０，０５
８ｍｏｌ　）を無水塩化メチレン５Ｑａｌ中に溶かし、
２−アミノ−２−メチル−１−ゾロパノール１１−１ｍ
Ｊ（０，１１６ｍｏｚ　）の溶液を０℃で滴加し九。室
温で１時間攪拌した後、該混盆物を濾過し、この濾液を
水、５％Ｈ（Ｊ、５％ＮａＯＨ及び−塩＃１溶液で洗浄
し、濃縮した。
収率；９０優 ２−（２，４−ジクロル−６−メトキシフエニル）−４
，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾール ベンズアミド２．０１ｉ１　（６，８ｍ　ｍｏｚ　）に
塩化チオニル１Ｑｍｌを水冷下に滴加し、引き続き、ス
パーチルの先程度のＤＭＡＪ’を添加した。室温で２時
間攪拌した後、無水エーテルを添加し、短時間後攪拌し
、オ中サシリンー塩酸塩を濾別した。所望の化合物を希
水酸化ナトリウム溶液で中和した後、エーテルで抽出し
、この有機相を乾燥し、濃縮した。
収率：８７％ 融点：４５°Ｃ ２−（３，５−シクロルー６−シクロヘプチル−フェニ
ル）−４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチルオキサゾー
ル 前記オキサゾール縛導体１５−０５ｇ（５５ｍｍｏｚ）
を無水ＴＨＦ　ｉ　Ｑ　Ｑ　コ中に４かし、室温で’Ｉ
’ＨＦ中の２ＭグリニヤーＡ’ｌｊｌ液（７５ｍｍｏｚ
）（ゾロムシクロへブタン及び活性マグネシウム削りく
ずから製造）を加えた。２０℃で２０１寺間攪拌した後
、グリニヤール溶液６Ｑ　ｍ　ｍｏｊ　ヲ新たに滴加し
、４０°０Ｋ２０時間加温した。５℃に冷却した後、核
混合物を飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、エーテル
で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮した（はぼ定量的粗状
ｔ）、。
ＮＭＲ（６０ＭＨｚ　、　ＣＤＣＪ３　、ｐｐｍ　）　
：１．３０（６Ｈ，ｓ）、３．８７　（２Ｈ，８）、７
．０５〜７．３０　（２Ｈ，ｍ　） ２−（３，５−Ｐクロル−６−シクロヘプチル−フェニ
ル）−４，５−ジヒドロ−３，４゜４−トリメチルオキ
サシリウムヨーシトニトロメタン７５ｍ１中のオキサゾ
ール誘導体ｉ７ｇ（５０ｍｍｏｚ）に沃化メチル４．７
ｍ（１０，６５ｆｉ、７５　ｍ　ｍｏｉ　）　ｔ−加え
、１００℃に１０時間加熱した。真空中で濃縮した後、
残留した残分を少量のエーテルで洗浄し、吸引濾過し丸
。更に精製することなく、このオキサシリウムヨーシト
誘導体を次の反応に使用した。
収率：　７８％ 融点：１４５℃Ｃ分解） ２．４−シクロルー６−シクロヘデチルーペンズアルデ
ヒド 無水エタノール１７５ｄ中のオキサシリウムヨーシト誘
導体（１７，２１１，４５ｍｍｏｊ）の懸濁液に水素化
硼素ナトリウム２．５ｇ（６５ｍｍＯ１）を少量あて加
え、室温で６時間攪拌した２Ｎ塩酸３００ｄと混合した
後、８０℃に１時間加熱し、冷却後水で希釈し、エーテ
ルで複数回抽出した。有機相を濃塩酸及び水で洗浄し、
乾燥させ、かつ濃縮した。このアルデヒドはフラッシュ
・クロマトグラフィーＣヘキサン／酢酸エステル８：１
）によシ純枠な形で得られた。
収率：５６％ ＮＭＲ（６０ＭＨｌ　％ＣＤＣ＃３　、ｐｐｍ　）　：
１０．５２　（Ｉ　Ｈ２Ｓ、　ＣＨＯ）　７．０５〜７
．４０（２Ｈ，ＩＥＩ） ２．４−ジクロル−６−シクロヘゾチルー桂皮アルデヒ
ド ジエチル−２−Ｃシクロへ中シルアミノ）−ビニルホス
ホネート（Ｗ、ナガタ等着、Ｏｒｇ。
８ｇｎｔｈｅｓ＋１ｓｉ　ｇ　５５巻、第４４頁、１９
７３年）５．２ｇ（２０ｍｍｏｎ）を無水’Ｉ”Ｔ（Ｆ
　５０−中の水素化ナトリウム０．４８ｊＦ　（２０ｍ
ｍｏａ　）Ｏｌｌｌｌ湧液に０℃で加え良。同温で３０
分後に無水ＴＨＦ３〇−中の２．４−Ｐクロル−６−シ
クロヘプチル−ベンズアルデヒド４．６ｇ（１７ｍｍｏ
ｌ）の溶液を流し込んだ。この＠温度は０℃から３０℃
に上昇した。３時間、後攪拌し、氷水上に注ぎ、エーテ
ルで抽出した。
エーテル残分を’Ｌ’ＨＦ　１００　ｉｄ中に溶かし、
水１００−中のず−ｔｓ６ｇを添加し、１．５時間還流
温度に加熱した。テトラヒドロフランを真空中で留去し
、水相を酢酸エステルで抽出した。有機相を２Ｎ＃１酸
、水、炭酸水素塩溶液及び水で洗浄し、乾燥させ、かつ
濃縮した。
精製ｔフラッシュ・クロマトグラフィーによシ行なった
（へΦサン／酢酸エステル５：１）。
融点：９０〜９２℃ ｋｉＭＲ（６０ＭＨｚ　ｍ　ＣＤＣＩ　５−　ｐｐｍ　
）　：１０．８５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　ＣＨＯ，Ｊ＝８
）１り、　７．６５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　ａｈ−ｃａ−ｃＨ
ｏ、　Ｊ＝１５ＨＳ）、　６．４８（Ｉ　Ｈ，ｄｃｌ、
　ＣＭ−ＣＨ−ＣＨＯ，Ｊ＝１５Ｈ！ｅＪ＝ｅ３Ｈ１）
ａ（Ｅ）　−７−（２、４−ジクロル−６−シクロヘフ
チルーフエニル）−５−ヒＦＯ中シー３−オキソ−６−
へゾテン酸メチルエステルアセト酢酸メチルエステルＱ
、９　ｄ　（８ｍ　ｎｏｔ）を０°Ｃで無水ＴＨＦ　３
　Ｑ−中の水素化ナトリウム０−３１１１　（１３ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液に滴加り、り。
１５分間攪拌した後、へ中サン中のブチルリチウム１．
フ 分かけて添加した。
生じた黄色溶液に、無水ＴＨＦ　２　０　ｍｌ中の２。
４−ジクロル−６−シクロヘプチル基ｍ［フルデヒド２
−４１１　（　８ｍｍｏＪ）を加え、０゛Ｏで１時間後
攪拌し、半濃縮項＃Ｒ５０−で分解し九。反応混合物を
水で希釈し、エーテルで抽出し、エーテル抽出液を中性
まで洗浄し、乾燥し、かつ濃縮した。粗生成物をフラッ
シュ・クロマトグラフィー（ヘゾタン／酢酸エステル３
：１）によう精製し丸。
収率：６８ｓ 融点＝７８〜７９°Ｃ ＮＭＲ　（　３　０　０　ＭＨｚ　、　（１６−ＤＭ８
０，　ｐｐｍ　）　：１−４　０　〜ｉ．ｓ　Ｏ　（　
ｍ．　　１　２　Ｈ−　シクロヘプチル基）、２−７　
５　（　２　Ｈ，　ｄ＝　Ｊ冨６　Ｈｚ　）　、３−０
　０（ＩＨ．ｍ）＠　　３．２５（ａ．ＩＨ゛）ｌ　　
５．６２（ｓ．３Ｈ）、４−４−６（　　ＩＨ）、５−
７８（ＩＨ，ｄａ，Ｊ＝１５及び６Ｈｚ　）、　６．４
８　（　Ｉ　Ｈ。
ｄ，　Ｊ　＝　１　５　Ｈｚ）、　７．２　４及び７．
３６（２Ｈ。
２ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
（Ｅ）　−７−（２、４−ジクロル−６−シクロへ！チ
ルーフェニル）−３，５−１’ヒドロキシ−６−ヘテテ
ノ識メチルエステル 無水メタノール１５ｄ中の前記３−ケトエステル０．８
ｇ（２ｍｍｏ１．　）に水素化硼素ナトリウム１０ＬＩ
叩ｆｒＯ°Ｃで少量宛加え、該ａ液を２時間差に冷却下
に攪拌し、６Ｎ塩酸で分解し、エーテルで抽出し、有機
相を乾燥し、かつ濃縮した。
収率：８７％ （Ｅ）　−６−Ｃ２−（２−シクロヘプチル）−４，６
１Ｆ／ロルフエニルーエテニル）−４−ヒドロ午シー３
．４．５．６−チトラヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン エタノール２Ｑｍｌ中の前記ジヒドロキシエステル０．
６５　、！ｉ’　（１，５ｍ　ｍｏｚ　）　Ｏｄ液に１
Ｍ水酸化ナトリウム３ｍ／（３ｍｍｏｌ）ｔ−加え、２
時間室温で攪拌した。希塩酸で酸性にした後、エーテル
で抽出し、乾燥させ、濃縮した。残分をトルエン６０−
中に溶かし、６０℃で１２時間攪拌し、ジヒドロキシカ
ルボン酸を完全に環化してラクトンにした。
トランス−及びシス−２クトン（比２：１）の混合物を
フラッシュ番りロマトグラフィーＣ醇離剤、塩化メチレ
ン：アセトン＝２０：１）によシ児全に分離した。
（±）トランス−＃４注体： ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　、　ＤＭＳＯ，ｐｐｍ　）　ニ
ア。４０及び７．２９　（２１（、２ｄ、　Ｊ　＝２　
Ｈｚ）。
６．６２　（Ｉ　Ｈ，ａ、　Ｊ＝１５Ｈ）、　　５．８
５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１５及び８Ｈｚ）、５．３２（
ＩＨ。
ｍ）ｅ　５．２４　（Ｉ　Ｈ，ａ、Ｊ＝３Ｈｚ、ＯＨ）
。
４−２０　（Ｉ　Ｈｓ　ｍ　）　−２−９５（１”　−
ｍ）　−２，７２（ｌ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１６及び６　Ｈ
ｚ）、　２．４０〜２．５５　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）、　　
１−４〜２．０２　（１４Ｈ。
ｍ）。
シス−及びトランス−異性体の特徴付けはＮＭＲ分析に
よシ行なった。
（±）シスＪＡ注体 ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）ニア、６
９及び７．２８　（２Ｈ，２ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ　）。
６．６０　　（Ｉ　Ｈ，ｄ、Ｊ＝１　５Ｈｚ）、５．８
２（ＩＨ，ｄａ、、ｙ＝ｊ５及びＦ３Ｈｚ　）、　ｓ、
ｉ　５　（Ｉ　Ｈｅｄ、　　Ｊ＝３Ｈｚ、ＯＨ）、５−
０２　（Ｉ　　Ｈ，ｍ　）。
４．２０　　（Ｉ　　Ｈｅ　　ｍ）−２−９５（Ｉ　Ｈ
ｅ　　ＩｎＬ２−８５　（Ｉ　Ｈ＝　ｄａ　＊　Ｊ　＝
１６　Ｈｚ及び６Ｈｚ）。
２−３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ及び４Ｈｚ）。
１−４〜１．８５　　（１４Ｈ，ｍ　）。
±トランスーもしくはシス−異性体の把握は常法で光学
活性塩基を用いて行なう。
例　２ 例１に記載したと同様にして次の士トランス化合物が得
られる：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ａ及び I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ▲数式、化学
    式、表等があります▼ I ｂ 〔式中、Ｅは炭素原子２個を有するアルキレン又はアル
    ケニレン基を表わし、Ｒ＾１は４つまでの低級アルキル
    基並びにハロゲンで置換されていてよく、かつ一つ又は
    複数の不飽和結合を有していてよい脂環式炭化水素基を
    表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なつていてよく
    、炭素原子数３〜７のもう１つの脂環式炭化水素基、水
    素、ハロゲン又はトリフルオルメチルを表わすか、又は
    メチル基により置換されていてよい炭素原子数１〜７の
    アルキル基又はアルコキシ基を表わし、Ｚは水素、アル
    カリ金属イオン又はアンモニウムイオンを表わす〕の化
    合物、遊離カルボン酸のエステル及びアミド、並びにそ
    の立体異性体。 ２、請求項１による化合物並びに認容性の担体及び助剤
    を含有する代謝疾病用薬。
JP1137589A 1988-06-01 1989-06-01 新規６‐置換４‐ヒドロキシ‐テトラヒドロ‐ピラン‐２‐オン誘導体及び該化合物を含有する代謝疾病用薬 Pending JPH0232038A (ja)

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US4970077A (en) 1990-11-13
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