JPS588076A - （＋）−（４ｒ，６ｓ）−（ｅ）−６−〔２−（４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−〔１，１′−ビフエニル〕−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オ - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造（１） を有する化合物およびラクトン環の加水分解開鎖から生
じる対応するジヒドロ牛シ酸および該酸の医薬的に使用
し得る塩の一種である低コレステリン血症（ｈｙｐｏｃ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ）および低脂肪血症（ｈ
ｙｐｏｌｉｐｅｍｉｃ　）化合物に関するものである。

詳細には、Ｅがトランス−０Ｈ＝ＯＨ−、几、が６−（
４’−フルオロ−３１−メチル）、几２が２−メチルお
よびＲ９が４−メチルである構造Ｉの化合物である。

最近では、エンド−等がコレステロール生合成の阻害に
極めて活性な醗酵生成物の産生全報告した（米国レター
ズパテント第４，０４９゜４９５号、同第４．１３７．
３２２号および同第５，９８６．１−４０号）。現在コ
ムバクチン（ｃｏｍｐａｃｔｉｎ　）と呼ばれるこの天
然生成物な複合メバロノラクトン構造金有することがブ
ラウン等（Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、パーキン■、第１１６５頁（１９７６年）によ
って報告された。

新しい米国特許第４．１９８　、４２５号および同第４
　、２２５　、４４４号な一般式■ （式中人は各々−〇Ｈ，および水素である。

Ｅに直接結合、Ｃ，、アルキレン橋またはビニレン橋を
表わす。Ｒ基は種々の置換基金表わす。）を有する合成
化合物の群を開示している。

メルクエンドカムパニー〇インコーポレーテツドの特許
出願、ヨーロッパ特許公開　オ［３０２４６４８号はＡ
が水素でラクトン環が（４Ｒ）−トランス配置を有し、
異生体が未分割のシス−トランスラクトン混合物のすべ
ての抗高コレステロール血症活性を示す同様な系の合成
化合物を開示している。、 そこで、本発明でに上述のヨーロッパ特許公開オ００２
４３４８号に開示さｎｆｃ一種であり、開示した棹類の
他のメンバーに関して予期しない優ｎた効能を有する化
合物（十）−（４Ｒ）６　Ｓ　）　−（Ｅ）　−６−（
２−（６，３’、５−　トリメチル−４−フルオロ−（
１，１’−ビフェニルクー２−イルンエテニル）　−３
，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
ピラン−２−オンを提供する。

本発明は構造１を有する低コレステリン血症および低ｈ
ａ肪血症化合物、 ■ ｌｆｃはラクトン堀の力ｎ水分解開鎖から生じる対応す
るジヒドロキシ戚葦たは酸の医薬的に使用し得る塩に関
するものでめり、化合物は構造ＩおよびＩに示したトラ
ンスラセミ化合物のテトラヒドロピラン部分に４（几）
配置金有するエナンチオマーである。

この化合物に関する４　（Ｒ）はテトラヒドロピラノン
環の４位−縦木における空間の給体配置がレクタス（Ｒ
）系であると考えらｎることを示し、そして右旋性であ
り、そしてコムバクチンの阻害活性をしのぐ予期しない
効能る。

引用した米国特許第４１９８，４２５号および同第４，
２５５７４４４号は、予期しない活性の大きな改良がシ
スおよびトランスラセミ化合物の分離から、特に好適な
２．４．６−三置換がフェニルａｔに生じる場合、後者
の分ＮＵがら生じる事実は言う互でもｌぐ、化合物Ｈの
立体化学の認識は何等示していない。しかしながら、ヨ
ーロッパ特許公開オ００２４５４Ｂ号に、式Ｉに対応す
るトランスラセミ化合物の４（Ｒ）エナンチオマーが、
特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ
の還元酵素の活性金優ｎだ効能で阻害することを開示し
ており、コレステロール生合成の過程において速度制限
段階に必要とする酵素であることが卸らｎている。

本発明の化合物１は、後者の系の最も効能を有する化合
物である。コレステロールの生合成に対するこれらの化
合物の阻害活性な二つの方法で測定している。米国特許
第４）１９８，４２５号の実験方法Ａｉ、Ｈ，Ｊ、フナ
ウス等、Ｊ、　Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｍ、第２３４巻、第２８３５頁（１９５９年）の試
験管内方法であり、活性は酵素作用の５０楚阻害に必安
なモル績度ＩＣ５０（、Ｍ　）として表わしている。米
国特許第４，１９８，４２５号の実４ 駁方法Ｂはマウスレ細胞の酢酸−〇から１４０−コレス
テロール住台成金測定するＡ、　Ａ。

カンダッシュ（Ｋａｎｄｕｔｓｃｈ　）等Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ　、　Ｃｈｅｍ。

第２４８巻才８４０６頁（１９７３年）の方法である。

活性はコレステロールの生合成の５０楚阻害に対して振
わしている。

引用した米国特許に報告さｎているようにイイ造■の化
合物に対するとｎらの二種の検定で得らｎる結果に両方
のテストにおいて■Ｃ５゜値１０〜１０　　ｋ示す。引
用ざｎた最少の５０鍾有幼用蓋に約’４　Ｘ　１０　　
であるところカ同一テストでコムバクチンの値に約０．
８×１０　でるる。

ヨーロッパ特許公開オ００２４５４Ｂ号は、特に構造Ｈ
のフェニル環中のＲ，、Ｒ２およびＲ３の最適選択の２
４６−配列で結合した場合、そして特にＡが氷水でＥが
トランス−ＣＨシＨ−である場合に異性体の分離によっ
て阻害効力が非常に増大することを示している。そｎに
よって６−　（２−（２，４−ジクロロ−６−（フェニ
ルメトキシンフェニル）エチル〕−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシ−６Ｈ−ピラン−２−オン
のく十ノドランスエナンチオマーは方法ＡＫよるテスト
でＩｃ５ｏ６．８Ｘ　１０−”　ｋｙｒ、ｆ。ＣＢ）　
−６−（２−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ（１，
１’−ビフエル〕−２−イルンエテニル）　−３７４，
５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン
−２−オンの（十）トランス本ナンチオマーもさらに効
能を有する化合物であり、不発明の化合物（Ｅ）　−６
−（２−（４−フルオロ−３，３°、５−トリメチル（
１，１’−ピフェニルクー２−イノリエテニル〕３　ｙ
　４．５．６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
ピラン−２−オンの（十）−トランスエナンチオマーは
さらに数倍の効能を有する。

化合物にそれらの対応するジヒドロキシ酸形態のナトリ
ウム塩として試験し７ζ。本発明の化合物（スクロロ置
換基を有しない利点が追加さｎる。化合物の代謝は完全
に知らｎていないが、発癌に含まｎると知らｎている物
質の一種ポリクロロビフェニルＣＰＣＢ）Ｋ代Ｈされる
化合物、を有しないことが利点である。

フローシートは本発明の４（几ントランスラクトンの合
成を示す。フローシートにおける各段階の数字に各反応
の説明および次の実施例１の各段階の数字と一致する。

段階５〜９に本発明の新規な方法を表わす。

フローシートの反応 １、　還流トルエン中アニリンと反応。

２、還流下酢酸中パラジウム（Ｉｔ）アセテートと反応
。

６、トリフェニルホスフィンの４在下ベンゼンまたにト
ルエンのＬりな適当な溶媒中置換グリニヤール試薬 と反応させ、次に周囲温度において６ＮＨＣＪで加水分
解する。

４、　フルドール反応 ａ）アセトアルデヒドを出発ベンツアルデヒドと縮合し
、生成β−ヒドロキシアルデヒド金酢酸無水物でアセチ
ル化し、そして酢酸を熱的に脱離させて対応するシンナ
ム７ルデヒドを得る典型的なアルドール合成。

ｂ）エチリデンシクロヘキシルイミンなどのような適当
にＮ−置換されたエチリデニルイミンの７ニオンに一４
ｊ発ベンツアルデヒドとＴ　ＨＥ’　Ｚどのような中性
溶媒中、室温で葦たべ室温以下で縮合させてβ−ヒドロ
キシ−β−フェニル−プロビリデニルイミンを生成し、
付随的脱水および水性希ＨＣＩのような酸性媒質中イミ
ン加水分解のとき対応するシンナムアルデヒド金生成す
る直接アルドール縮合。

Ｃ）シス−１−エトキシ−２−トリーローブチルスタニ
ルエチレンから生成したシス−２−エトキシビニルリチ
ウムを出発ベンツアルデヒドと縮会し、アリルアルコー
ルそ生成し、次に適当な酸性条件下対応するシンナムア
ルデヒドに再び配列するのに等価な求核的７セトアルデ
ヒドの使用。

５、　ジ７ニオン段階。ＴＨＦ、ジオキサンなどのよう
な適当な中性溶媒中アセト酢酸エステルのジアニオンと
の反応。

６、室温まｆｃは室温以下においてメタノール、エタノ
ールなどの＝うな適当な溶媒中Ｎａ　ＢＨ４で還元。

Ｚ　ラクトン化。水性アルコール中塩基（例えばＮａ０
Ｈ）でケン化し、トルエン中で加熱することによって酸
性化および環化脱水（ｃｙｃｌｏｄｅｈｙｄｒａｔｉｏ
ｎ）　して次にシリカゲルでクロマトグラフィ処理また
は結晶化によるシスおよびトランス混合物の分離。

８、（士ンートランスラクトンｔ−ｄ　−（十）またＵ
　１−　（−）−α−メチルベンジルアミンと処理する
ことによってトランスラセミ化合物をそのエナンチオマ
ーに分割してジアステレオマージヒドロキシアミド金生
成しクロマトグラフィ処理ｔたは結晶化にＬつで分離す
る。

９　エタノール性ＮａＯＨなどのよつな塩基性条件下、
各純粋なジアステレオマーアミドを加水分解して対応す
るエナンチオマーで純粋なジヒドロキシ酸全生成し、例
えば還流トルエン中ラクトン化の際に純粋な（＋）−ト
ランスエナンチオマーを生成する。立体化学はジアステ
レオマーアミドの絶対立体化学に依存し、それから誘導
される。

さらに１本発明の態様は、医薬の賦形剤または希釈剤と
共に化合物Ｉからなる医薬組成物である。医薬組成物は
固体または液体の賦形剤まだは希釈剤および所望の投与
方法に適するタイプの医薬添加剤を利用する典型的な方
法で処方することができる。化合物は経口経路によって
、具体的には錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形
態で投４することができるまたは注射用製剤の形態で非
経口経路によって投与することができる。投与される用
量は単位用量、症状および患者の年令および体重に依存
する。成人に対する投与量は１日当９２００〜２，００
０Ｊ１ｇが好ましく、単一用量で、または１日当り１〜
４回個々の用量の形態で投与することができる。

経口投与として代表的なカプセルは、活性成分（２５０
Ｑ・）、ラクトース（７５ｊ９）およびステアリン酸マ
グネシウム（ｉｓｊｙ）を含有する。混合物は６０メツ
シユ篩を通過させ、階１ゼラチンカプセルに充填する。

代表的な注射用製剤は、滅菌活性成分２５０ｍｇをヴア
イアルに無菌的に入れ、無菌的に凍結乾燥し、接合して
製造する。使用のだめヴアイアルの内容物を生理食塩水
２ｄと混合し５て注射用製剤を製造する。

本発明の化合物はまた有用な抗真菌性活性ベオヌス（Ｃ
ｏｃｈｌｉｏｂｏｌｕｓ　ｍｒｙａｂｅｏｎｕｓ）　、
およびヒルミントスポリウム　ジノトッテイス（Ｈｉｌ
ｍｉｎｔｈｏｓｐｏｒｉｕｍ　ｃｙｎｏｄｎｏｔｉｓ　
）の対照菌株に使用することができる。このユーティリ
ティのために適当な処方剤、散剤、乳化剤または水比エ
タノールのような溶媒と混和し、防御される植物に噴霧
または撒布する。

本発明は、次の実施例によって具体的に説明され、溶媒
の比率は容量および％であシ、特にことわらない限シ重
量である。

実施例 ２，４−ジメチルベンツアルデヒド（５３，７、ｌｉ’
、０．４モル）、新鮮蒸留アニリン（３Ｚ５．９　、０
．４モル）およびトルエン（ｉ　ｓｏｍ）の混合液上２
時間ディーンースタークトラップで還流下で加熱した。

溶液全冷却し、次いで減圧下で濃縮した。０．２朋で残
渣を蒸留して黄色油（８１３，Ｐ、収率９７％）として
生成物ｂｐ　　１２２〜１６０°を得、冷却時に固化し
り。

ラムの製造 酢酸（１１）中Ｎ　−（（２，４−ジメチルフェニル）
−メチレン〕ベンゼンアミン（５８゜７．９，０．２８
モル）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６２，９＆　、
　０．２８モル）ｔ−１時間攪拌しながら還流下で加熱
した。冷却（５ａ０に）後、反応混合液を濾過（重力）
し、ｒ液を水−（４１）に注すだ。水溶液を一晩攪拌し
、次に濾過した。収集した固体を冷水数部で洗浄し、数
時間（吸引で）空気乾燥し、２日間真空オーブン（４５
°）で乾燥して黄橙色の固体として所望の生成物（１０
１，３，９，収率９７係）を生成した。

ヒトの製造 磁気撹拌棒、Ｎ２　送入管、滴下漏斗（２５０ゴ）およ
び乾燥管でふた金した還流コンデンサーを備え２１１の
三つロフラスコ中に、Ｍｇ削シ屑４．５　、Ｐ　（０，
１８５モル）ｉｘｎｆｃｏこの装置をＮ２　　下加熱ガ
ンで加熱し、次いで室温に冷却させた。５−ブロモ−２
−フルオロトルエン（３５、Ｏｌ！、　０．１８５モル
）をエーテル３ａａｍｌ中に溶解し、この溶液４０１１
１をＭｇ削り屑に添加した。反応を開始するために加熱
ガンで穏かな加熱の後、エーテル溶液の残部を還流（１
時間）を維持するような速度で添加した。混合液をさら
に３０分還流下で撹拌し、室温に冷却しｆｃ。

一方、段階２のｐｄ複合体＜　４５．２　、！ｉ’、　
０．０６モル）ヲトルエン１１（３ｚの三つロフラスコ
）に添加しておいた。生成混合液を減しく撹拌し、ディ
ーンースタークトラップを用いて１時間還流下で加熱し
て微蓋の水を集めた。

混合液ｔ”Ｎｚ下室温に冷却し、トリフェニルフォスフ
インＣ６４，ＤＩ、０．２４モルンを添加しそして混合
液ｔ−３０分間撹拌した。グリニヤール試薬をゆるい定
常蒸気中滴下漏斗に＝って添加し、反応混合液を１時間
撹拌した。

６ＮＨＣＪ２［１１０ｍ１の添加後、混合液をさらに１
時間撹拌して濾過した。集めた固体をトルエン敷部で洗
浄した。沢液お↓び洗浄液を合わせて分離した。トルエ
ン−エーテル溶液を塩水２Ｘ２００ｍで洗浄してＭｇＳ
Ｏ４で乾燥した。濾過および蒸発させて黒色油（７０，
９）を生成し、１２０關１蒸留”塔（２６０〜４００メ
ツシユシリカゲル１．５　ｇ）および４０％　（Ｖ　：
　ｖ　）　ｃＨ２ｃｉ２−　ヘキサンｆ用いてクロマト
グラフィ処理した。１０００１１ｕ２留分および５００
ｄ２Ｄ貿分・を集め、純粋な生成物は留分５〜１４中に
見らｎ　ｆｃ　ｏ留分１４〜１７ハ２，４−ジメチルベ
ンツアルデヒドを加えた所望のアルデヒドの混合液を含
有した。混合した生成物１９〜２１１１を薄黄色の固体
（収率７０％）として得た。薄層クロマトグラフィＣ１
１ｌＣ）テ１スポット（４０％（Ｖ　：　Ｖ）ＣＨ２０
ｉ１２−ヘキサンを有するシリカゲルＧＦプレート上Ｒ
ｆ　＝０．３０　）、ｍｐ、　７５〜７８℃。

純粋な昇華生成物ｍｐ　は７８〜８　Ｄｏである。

段階４．：５−＜４”−フルオロ−５，５’、５−　）
リメチルー〔１，１°−ビフェニルクー２−イノリ磁気
攪拌棒、Ｎ２送入管、温度計、添加漏斗（乾燥管でふた
をした）および隔膜を備えた乾燥１４１四つロフラスコ
全乾燥ＴＨＦ（２ｏｏｙ）中の（ｚ）　−ｉ−エトキシ
−２−トリブチルスタニルエチレン（６８，５＆　、　
０．１９モル）溶第で充填し、次いでドライアイス−ア
セトン浴中に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン
中１．４８Ｍ、１３ＯＮ、　０．１９モル）を２５分間
にわたって注射器で添加した。生成混合液ヲ−７５°で
Ｎ２下で１時間攪拌した。ＴＨＦ　（１５０ｍ）中４１
−フルオロ−３，６’、５−　トリメチル−１，１′−
ビフェニル−２−カルボキサルデヒド（４０，７，９，
０，１６８モル）溶液ヲ−７５°で満願（１時間）した
。

１０分間撹拌した後冷却浴を除去し、反応混合液全包囲
温度でｉ　−’／２　　時間攪拌した。飽和Ｎａ　ＨＣ
Ｏ、水溶液（１５０ｍ）’ｉゆるい定常蒸気中で添加し
て混合液をエーテル（５００ｙｔｒｌ　）および水（ｓ
ｏｏｙ）に分配した。層き分離した後、水相をエーテル
（２Ｘ）で抽出した。エーテル抽出液を会わせ、冷水お
よび塩水で洗浄しＭｇ８．０４で乾燥、ｒ過して蒸発し
た。

残渣の油をＴＨＦ　（２００プ）中に取シ、溶液１６Ｎ
ＨｃＪ（２５＋＋ｔ／）で処理して室温で１時間撹拌し
た。混合液を冷水で希釈しエーテルで抽出Ｃ３Ｘ）Ｌ、
た。エーテル抽出液を合わせ、冷水および塩水で洗浄し
てＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および蒸発して黄褐色油
（１２ａ、Ｐ）ｔ−生成し、１４０Ｈ１′蒸留１塔でシ
リカゲル（２３０〜４００メツシユ）２．６ＫＰ’に用
いてクロマトグラフィ処理した。ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサ
ン（３１，Ｖ：Ｖ）で溶離して２１留分（各ＩＪ）を生
成し、生成物の大部分が留分１１〜１９にありた。蒸発
仮泊を温へ牛サン（６０Ｍ）に取シ、溶液ｆｔ接種し、
室温で冷却して白色結晶性固体（２０，６，１ｉ’　）
、ｍｐ８２〜８５°を得た。留分？および１０を別々に
処理してヘキサンで再結晶後、さらに生成物６．６１を
生成した。全針２４．２ＦＣ収率５４％）であった。

メチルアセトアセテート（１２，３７ｇ、　０．１０６
モル）を０８　（内部、保持温度１０℃）でＮ下、乾燥
ＴＨＦ（１８０Ｍ）中、水累化ナトリウムの撹拌懸濁液
（５０％油状懸濁液）（５，０９，ｌｉ’　、　０．１
０６モルフに満願した。生成溶液を０℃で１５分１′＋
ｆｊｂｔ拌し、次いで注射器で關加（２０分）した。ヘ
キサン（７８，７Ｍ。

０．１．０６モル）中、１．４０　Ｍ　ｎ−ブチルリチ
ウム溶液で処理しｆｃ、　　ｏ℃で２０分間攪拌後浴を
氷−アセトン浴に置き換えてさらに５分周撹拌した。乾
燥ＴＨＥ（１５０ν）中３−（４’−フルオロ−３，５
’、　５−　トリメチル〔１゜１゛−ビフェニルクー２
−イル）−２−プロペナール（２６，５＆、０．０９９
モル）溶液を温度１０℃を保つような速度で満願（１５
分）した。反応混合液を０℃で３０分間撹拌して６ＮＨ
ＯＪ（４５ｍ）’に徐々に添加して急冷した。次に、混
合液を水（３００ｍ）で希釈しエーテルで抽出（３Ｘ）
した。エーテル抽出液を合わせ、冷水および塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳ０４）、沢過し、そして黄色油（３８
Ｆ）を残してＭ発Ｌ７’ｃ。Ｒｆ＝０．４９（５％（ｖ
：ｖ）アセトン−ＣＨ２Ｃ７１′２）においてｔｌｃ　
（シリカゲルＧＦンで１主要スポツト。

ナトリウムテトラヒドリドボレート（１，９２，９，０
，０５０７モル）をメタノール（４００ｄン中メチル（
Ｅ）　−７−（４’−フルオロ−３゜３°、５−トリメ
チル（１，１’−ビフェニルクー２−イル）−５−ヒド
ロキシ−３−オキソ−６−へブテノエート（３７，５ｇ
）の冷溶液（０℃）に１０分間にわたって攪拌しながら
満願した。層間な反応混合液を０℃で１５分間撹拌し、
次に水（６ｏｏｍ）で希釈した。水浴で１００以下の温
度を維持しながら混合液を１２　ＮＨＣＪ　（２２１Ｒ
１）で酸性化した。次いでエーテル（３Ｘ　２５　ＱＲ
ｌ）　テｍ出ｔ、、エーテル抽出液全台わせ、冷水およ
び塩水で洗浄し、（Ｍｇ５ｏ４）乾燥して粘稠油（３８
，Ｐ）に蒸発し７’Ｃ６生成物ＵＲｆ０．２１（１０％
（Ｖ：ｖ）アセトン−ＣＨ２Ｃ１２）　２有するｔｉｃ
　（シリカゲルＧＦ）で１主要スポツトを示した。

メタノール（１５０１Ｒ１）中メチル（Ｅ）−７−（３
゛−フルオロ−３，３’、５−　トリメチル〔１゜１′
−ビフェニルクー２−イル）−３，５−ジヒドロ牛シー
６−へブテノエート（３７，７９゜０．０９７６モル）
および１Ｎ水酸化ナトリウム（１ｏ　Ｏｃ／、　０．１
０モル）を室温で１５分間攪拌した。蒸発（３０°）で
メタノールを除去した後、反応混合液を水（６００ａ／
）で希釈し、濃ＨＣ１で酸曲化して、エーテル（３×３
００１１／）で抽出した。エーテル抽出液を合わせ、冷
水および塩水で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で乾燥、濾過、蒸発
して黄橙色の油＜５７１／）を生成した。

トルエン（３００ｍ）中、粗油状ジオール酸溶液をディ
ーンースタークトラップで１時間還流下で加熱した。蒸
発してシスおよびトランスラクトンの混合液である黄色
油（３７１）を生成した。粗生成物を１４　Ｑ　ｍ　”
蒸溜′。

塔（２５０〜４００メツシユシリカゲル）および１０％
（ｖ：ｖ）７セトンー　ＯＨ（＃　　を２ 用いてクロマトグラフィ処理した。１１３留分および５
００ｉｄ２５留分を集めた後、溶離を２０％（ｖ：ｖ）
アセトン−Ｃ！Ｈ２（Ｍ２で続け、各々最初にシスラセ
ミ化合物を含有する（８４％）１１６留分ｔ−集めた。

５００ν留分の留分１２〜１５ｔ″合わせて蒸発し、ト
ランスラセミ化合物金薄黄色油（ＨＰＬＯによって９０
％純度）として得た。こｎ　ｔ　Ｅｔ２０−ヘキサンで
結晶化し、固体（５ｇ）ｍｐ　１１５〜１１７０’ｉ得
た。留分１６〜２５を合わせ、蒸発して薄黄色油（１２
，９）ｔ−得た。トランスおよびシスラセミ化合物の混
合液（６：４）であった。

この混合液（１２，Ｆ）を二つのｐｙ６ｐ、　Ｐ　Ａ　
Ｋ−５００シリカカートリツジを連続して使用し、７　
セトンーＣＨ２Ｃ’２’（１’　９　ｔ　Ｘ”　Ｖ　）
で溶離するウォーターズプレプＬＣ５００で二行程で再
クロマトグラフィ処理した。シェーブ再循環技術を用い
て、トランス異性体（５ｙ）およびシスラセミ化合物（
４，９）を得た。

２＠のクロマトグラフィ分離で集めたトランスラセミ化
合物の試料を合わせ、白色結晶性固体（１０Ｊｉ’）ｍ
ｐ１１５〜１１７０を得た。

クロマトグラフィおよびウォーターズ分離からのシス留
分をすべて合わせて９１ｉｔ得、放置して結晶化した。

の製造 ＴＨＦ（３５ゴ）中（±）−トランス−（Ｅ）−６−（
２−（４−フルオロ−５，５’、５−　トリメチル（１
，１’−ビフェニルクー２−イル）エチニル）　−５，
４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビ
ラン−２−オン（１０ｇ。

２８．２モル）お工び（Ｓ）　−（−）−α−メチルベ
ンジルアミン（５６，５５ｄ、　５４．１７Ｉｉ。

２８２ミリモル）の溶液ｔＮ２下１６時間緩かな還流下
撹拌した。次いで反応混合液を冷却し、ＥｔｚＯ（４０
０’１７　）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２Ｘ２００１１１／）
、５ＮＨＣ１（２Ｘ５００１１Ｊ）および塩水（２Ｘ２
００ν）で続けで洗浄し。

乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）　濾過した。ｒ液を蒸発さて、中間
体ジアステレオマー７ミドの混合液が薄い琥珀色のゴム
として残った。

残渣のゴムをＥｔ２０（１００ｍ　）中に浸漬し、混濁
するまでヘキサンで処理した。これを接種し０°に冷却
した。濾過して固体１．５　、！ｉ’　ｍ、ｐ。

１１０〜１２°を集めたｌ’ｉ　Ｆ液をゴム（１２Ｆ）
に蒸発した。

ジアステレオマーアミドのこの混合物をウォーターズプ
レプＬＯ５０（ｌ用いてクロマトグラフィ処理した。混
合物の分離をメチレンクロライド−アセトン（８０：２
０．Ｖ：ｖ）で溶離する二つのｐｙｅｐ　Ｐ　Ａ　Ｋ　
−５００／シリカカートリッジを用いて完了した。混合
物全労は二つの別の溶離に入った。シェーブ（５ｈａｖ
ｅ　）再循環技術を用いて二つのジアステレオマー（１
）　（４，５１、ｍ、ｐ、１．１０〜１２°）お工び（
２）　（５，５，９、５２，６％理論）　ｍ、ｐ、８６
〜９°を得た。化合物（２）はＨＰＵＣで純度９９％で
あり所望のジアステレオマーである。（２ンの再結晶母
液を会わせた（１．９．９，８５髪（２））。

Ｉ　Ｎ　ＮａＯＨ（４４１１Ｉ　、　４４ミリモル）お
よびＮ２０　（４４ｍ　）を含有するＥｔＯＨ（３ＱＱ
ｄ　）中、上記段階８のジアステレオマー（２）　、Ｎ
−（（Ｓン−α−メチルベンジル）−７−（４’−フル
オロ−６，５’、５−　トリメチル（１，１’−ビフェ
ニルクー２−イル）　−，５，５−ジヒドロキシ−６−
へブテン７ミド（５，５，９、７，３５ミリモル）の溶
液’ＣＮ２　　下で１４時間還流した。

溶媒を真空内（４０°）で除去した。残渣を氷水（３０
０プ）およびＥｔ２０（５００ｍｌ）　Ｋ溶解し、次に
冷却して５ＮＨｃｌ（５０ｙｄ）を徐々に添加しなから
０で攪拌した。有機層を分離し、水冷１ＮＨｃＩＩ（２
００ｍ）および塩水（２Ｘ２００Ｍ）Ｔ続けて洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ３）　して濾過した。真空内で溶媒を蒸
発した後、残存する残渣をトルエン（５００ν）中に溶
解し、ディーンースタークトラップで２時間還流した。

蒸発して黄色油を生成し、アセトン−メチレンクロライ
ド（１０：９０゜Ｖ：Ｖ）を用い、１０プ留分を集める
５０１１６蒸留１塔（２３０〜４００メツシユシリカゲ
ル）でクロマトグラフィ処理し蛇。生成物は留分１９〜
６１に見られ、次にわずかにシスラクトンが混合した留
分が見られた。純粋でない留分ｔ−合わせ、蒸発後Ｅｔ
　Ｏ−へキサンで結晶化してさらに高めた。合わせた収
量１、６　＃　、　６１条であった。これなＩ−ＩＰＬ
Ｑによシ純度９９９９％、ｍ、ｐ、８７〜９０であった
。

〔α）、　　＋４０．５６°（０＝　１．０７５．　Ｃ
ＨＣｌ、）。

第１頁の続き ０発　明　者　ヴドヮード・ジエー・クラゴーｅシュニ
ヤ アメリカ合衆国１９４４６ペンシル ヴエニア・ランスゾール・オー ク・テラス・ドライヴ２２１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ）アセト酢酸エステルのジアニオンを構造： を有するアルデヒドと縮合して構造： ＯＨ。 を得、 ｂ）ケト基をヒドロ牛シルに還元し、 Ｃ）エステルのケン化、ラクトン化およびシスおよびト
   ランスラセミ化合物の分離、ｄ）トランス−ラセミ化合
   物のジアステレオマーα−メチルベンジルアミドの生成
   およびジアステレオマーの分離および ｅ）生成物（±）−トランスエナンチオマーを含有する
   ジアステレオマーの加水分解およびラクトン化すること
   を特徴とする（＋）　−（４几、６８）−（Ｅ）　−６
   −（２−（４’−フルオローｓ、＋’、　ｓ　−トリメ
   チル（１，１’−ビフェニルクー２−イル）エチニル〕
   〜５．４．５．６−テトラヒドロ−４−ヒドロ牛シー２
   Ｈ−ピランー２−オンの製造方法。 ２　化合物、　（＋）　−（４Ｒ、６Ｓ　）　−（Ｂ）
   −６−（２−（４’−フルオロ−５，３’、　５−トリ
   メチル（１，１１−ピフェニル）−２−１ルンーエテニ
   ル）　−３，４，５，６−テトラビシ−−４−ヒドロ牛
   シー２Ｈ−ピラン−２−オン、対応するジヒドロ牛シ酸
   またはその医薬的に使用し得る塩。 ３、　医薬担体および有効量の（＋）−（４几６６８）
   −（Ｅ）−６−（２−（４’−フルオロ−ｓ、ｓ’、５
   −　トリメチル（１，１’−ビフェニルクー２−イル）
   エチニル）　−５，４，５，６−テトラビシ−−４−ヒ
   ドロ牛シー２　Ｈ−ピラン−２−オン、対応するジヒド
   ロ牛シ酸またはその医薬的に使用し得る塩からなること
   を特徴とする医薬組成物。