JPS6053029B2 - （＋）−（４ｒ，６ｓ）−（ｅ）−６−〔２−（４′−フルオロ−３，３′，５−トリメチル−〔１，１′−ビフエニル〕−２−イル）エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２ｈ−ピラン−２−オ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、構造（Ｉ） Ｈ覧へー Ｌ−−、／ｏ Ｒ Ｒ ＼ Ｉ Ｒ。

を有する化合物およびラクトン環の加水分解を開鎖から
生じる対応するジヒドロキシ酸および該酸の医薬的に使
用し得る塩の一種である低コレステ・リン在庁（ｈｙｐ
ｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ）および低脂肪血症
（ｈｙｐｏｌｉｐｅｍｉｃ）化合物に関するものである
。

詳細には、ＥがトランスーＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ、が６−（
４’−フルオロー３’−メチル）、Ｒ２が２ーメチルお
よびＲ３が４−メチルである構造Ｉの化合物である。最
近では、エンド−等がコレステロール生合成の阻害に極
めて活性な醗酵生成物の産生を報告した（米国レターズ
パテント第４０４９４９５号、同第４１３７３２号およ
び同第３９３３１４吟）。現在コムパクチン（ｃｏｍｐ
ａｃｔｉｎ）と呼ばれるこの天然生成物は複合メバロノ
ラクトン構造を有することがブラウン等（Ｊ、Ｃｈｅｍ
、Ｓｏｃ、パーキンＩ）第１１６５頁（１９７６フ年）
によつて報告された。新しい米国特許第４１９８４２５
号および同第４２２５４４４号は一般式■Ｊ ＼ ＼ ■ Ｒ。

（式中Ａは各々−ＣＨ。

および水素である。Ｅは直接結合、Ｃｌ−３アルキレン
橋またはビニレン橋を表、わす。Ｒ基は種々の置換基を
表わす。）を有する合成化合物の群を開示している。メ
ルクエンドカムパニー・インコーポレーテツドの特許出
願、ヨーロッパ特許公開第００２４３４８号はＡが水素
でラクトン環が（４Ｒ）一トランス配置を有し、異生体
が未分割のシスートランスラクトン混合物のすべての抗
高コレステロール血症活性を示す同様な系の合成化合物
を開示している。

そこで、本発明では上述のヨーロッパ特許公開第００２
４３４８号に開示された一種であり、開示した種類の他
のメンバーに関して予期しない優れた性能を有する化合
物（＋）−（４Ｒ−６Ｓ）−（Ｅ）−６−〔２−（３・
３’ ・ ５−トリメチルー４−フノレオロー 〔１
、丁−ビ゛フエニノレ〕 −２−イノレ）エテニル〕−
３・ ４ ・ ５ ・ ６−テトラヒドロー４ーヒドロ
キシー川−ピランー２−オンを提供する。本発明は構造
■を有する低コレステリン在庁および低脂肪血症化合物
、を得、 （ｂ）ケト基をヒドロキシルに還元し、 （ｃ）エステルをケン化し、ラクトン化し、そしてシス
およびトランスラセミ化合物の分離を行い、（ｄ）トラ
ンス−ラセミ化合物のジアステレオマーα−メチルベン
ジルアミドを生成せしめ、そしてジアステレオマーの分
離を行い、そして（ｅ）生成物（±）一トランスエナン
チオマーを含有するジアステレオマーの加水分解を行い
、そしてラクトン化することを特徴とする（＋）一（４
Ｒ−６Ｓ）−（Ｅ）−６−〔２−（４−フルオロー３・
３″・５−トリメチル〔１・１″−ビフェニル〕−２−
イル）エテニル〕−３・４・５・６−テトラヒドロー４
−ヒドロキシー？−ピランー２−オンの製造方法。

発明の詳細な説明 本発明は、構造（１） を有する化合物およびラクトン環の加水分解を開鎖から
生じる対応するジヒドロキシ酸および該酸の医薬的に使
用し得る塩の一種である低コレステ・リン血症（Ｈｙｐ
ＯｃｈＯｌｅｓｔｅｒＯｌｅｍｉｃ）および低脂肪血症
（ＨｙｐＯｌｌｐｅｍｉｃ）化合物に関するものである
。

詳細には、ＥがトランスーＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ１が６−（
４−フルオロー３″−メチル）、Ｒ２が２ーメチルおよ
びＲ３が４−メチルである構造１の化合物である。最近
では、エンドー等がコレステロール生合成の阻害に極め
て活性な醗酵生成物の産生を報告した（米国レターズパ
テント第４０４９４９５号、同第４１３７３ｎ号および
同第３９８３１４吟）。

現在コムパクチン（ＣＯｍｐａｃｔｉｎ）と呼ばれるこ
の天然生成物は複合メバロノラクトン構造を有すること
がブラウン等（Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．パーキン１１第
１１６５頁（１９７６年）によつて報告された。新しい
米国特許第４１９８４２５号および同第４２２５４４４
号は一般式■（式中Ａは各々−ＣＨ３および水素である
。

Ｅは直接結合、Ｃ１−３アルキレン橋またはビニレン橋
を表わす。Ｒ基は種々の置換基を表わす。）を有する合
成化合物の群を開示している。メルクエンドカムパニー
●インコーポレーテツドの特許出願、ヨーロッパ特許公
開第００２４３４８号はＡが水素でラクトン環が（４Ｒ
）一トランス配置を有し、異生体が未分割のシスートラ
ンスラクトン混合物のすべての抗高コレステロール血症
活性を示す同様な系の合成化合物を開示している。

そこで、本発明では上述のヨーロッパ特許公開第００２
４３４８号に開示された一種であり、開示した種類の他
のメンバーに関して予期しない優れた性能を有する化合
物（＋）−（４Ｒ−６Ｓ）−（Ｅ）一６−〔２−（３・
３″・５−トリメチルー４−フルオロー〔１●『−ビフ
ェニル〕−２−イル）エテニル〕−３・４・５・６−テ
トラヒドロー４−ヒドロキシー？−ピランー２−オンを
提供する。本発明は構造■を有する低コレステリン血症
および低脂肪血症化合物、またはラクトン環の加水分解
開鎖から生じる対応するジヒドロキシ酸または酸の医薬
的に使用し得る塩に関するものであり、化合物は構造１
および■に示したトランスラセミ化合物のテトラヒドロ
ピラン部分に４（Ｒ）配置を有するエナンチオマーであ
る。

この化合物に関する４（Ｒ）はテトラヒドロピラノン環
の４位一炭素における空間の絶体配置がレクタス（Ｒ）
系であると考えられることを示し、そして右旋性であり
、そしてコムパクチンの阻害活性をしのぐ予期しない効
能を有するコレステロール生合成の阻害剤である。

引用した米国特許第４１９８４２５号および同第４２５
５４４４号は、予期しない活性の大きな改良がシスおよ
びトランスラセミ化合物の分離から、特に好適な２・４
・６−三置換がフェニル環に生じる場合、後者の分割か
ら生じる事実は言うまでもなく、化合物■の立体化学の
認識は何等示していない。

しかしながら、ヨーロッパ特許公開第００２４３４８号
は、式１に対応するトランスラセミ化合物の４（Ｒ）エ
ナンチオマーが、特に３−ヒドロキシー３−メチルグル
タリルー補酵素Ａ（１）ＭＧ−ＣＯＡ）の還元酵素の活
性を優れた効能で阻害することを開示しており、コレス
テロール生合成の過程において速度制限段階に必要とす
る酵素であることが知られている。

本発明の化合物■は、後者の系の最も効能を有する化合
物である。

コレステロールの生合成に対するこれらの化合物の阻害
活性は二つの方法で測定している。米国特許第４１９８
４２５号の実験方法Ａは、Ｈ．Ｊ．クナウス等．Ｊ．Ｂ
ｌＯｌ．Ｃｈｍ．第２３４巻、第２８３５頁（１９５師
）の試験管内方法であり、活性は酵素作用の５０％阻害
に必要なモル濃度１Ｃ５０（Ｍ）として表わしている。
米国特許第４１９８４２５号の実験方法ＢはマウスＬ細
胞の酢酸−１４Ｃから１４Ｃ−コレステロール生合成を
測定する，Ａ．Ａ．カンダツシユ（Ｋａｎｄｕｔｓｃｈ
）等Ｊ．ＢｌＯｌ．Ｃｈｅｍ．第２４８巻第８４０３頁
（１９７詳）の方法である。活性はコレステロールの生
合成の５０％阻害に対して表わしている。引用した米国
特許に報告されているように構造■の化合物に対するこ
れらの二種の検定で得られる結果は両方のテストにおい
てＩＣ５Ｏ値１０−４〜１０−６を示す。引用された最
少の５０％有効用量は約４×１０−６であるところが同
一テストでコムパクチンの値は約０．８刈０−８である
。ヨーロッパ特許公開第００２４３４８号、特に構造■
のフェニル環中のＲ１、Ｒ２およびＲ３の最適選択の２
４６一配列で結合した場合、そして特にＡが水素でＥが
トランスーＣＨ＝ＣＨ−である場合に異性体の分離によ
つて阻害効力が非常に増大することを示している。

それによつて６−〔２−（２・４ージクロロー６−（フ
ェニルメトキシ）フェニル）エチル〕−３・４・５・６
−テトラヒドロー４−ヒドロキシー狙−ピランー２−オ
ンの（＋）トランスエナンチオマーは方法Ａによるテス
トでＩＣ５Ｏ６．８ＸｌＯ−８を示す。（Ｅ）−６−〔
２−（３・５−ジクロロー４−フルオロ〔１・１″−ビ
フェニル〕−２−イル）エテニル〕−３・４・５・６一
テトラヒドロー４−ヒドロキシー？−ピランー２−オン
の（＋）トランスエナンチオマーもさらに効能を有する
化合物であり、本発明の化合物（Ｅ）−６−〔２−（４
−フルオロー３・３″・５−トリメチル〔１●１″−ビ
フェニル〕−２−イノル）エテニル〕−３●４・５・６
−テトラヒドロー４−ヒドロキシー？−ピランー２−オ
ンの（＋）一トランスエナンチオマーはさらに数倍の効
能を有する。さらに詳細には、シエフアー（Ｓｈｅｆｅ
ｒ）等、ラットの腸粘膜及び肝臓ＨＭＧ−ＣＯＡ還元酵
素…ＭＧ−ＣＯＡｒｅｄｕｃｔａｓｅＯｆｉｎｔｅｓｔ
ｉｎａｌｍｕｃＯｓａａｎｄｌｌｖｅｒＯｆｔｌｌｅｒ
ａｔ）、ジャーナル●オブ●りビット●リサーチ（Ｊ．
ＬｉｐｉｄＲｅｓ．）Ｄ４ｅ？−４１２、１９７２に記
載の方法に基く、ラットの肝臓におけるＨＭＧ−ＣＯＡ
還元酵素阻害活性についての試験において、本発明の化
合物はＩＣ５Ｏ値３．８×１０−３を示す。

化合物はそれらの対応するジヒドロキシ酸形態のナトリ
ウム塩として試験した。

本発明の化合物はクロロ置換基を有しない利点が追加さ
れる。化合物の代謝は完全に知られていないが、発癌に
含まれると知られている物質の一種ポリクロロビフェニ
ル（ＰＣＢ）に代射される化合物を有しないことが利点
である。フローシートは本発明の４（Ｒ）トランスラク
トンの合成を示す。

フローシートにおける各段階の数字は各反応の説明およ
び次の実施例１の各段階の数字と一致する。段階５〜９
は本発明の新規な方法を表わす。フローシートの反応 １還流トルエン中アニリンと反応。

２還流下酢酸中パラジウム（■）アセテートと反応。

３ トリフェニルホスフィンの存在下ベンゼンまたはト
ルエンのような適当な溶媒中置換グリニヤール試薬と反
応させ、次に周囲温度において６ＮＨＣＩで加水分解す
る。

４アルドール反応 （ａ）アセトアルデヒドを出発ベンツアルデヒドと縮合
し、生成β−ヒドロキシアルデヒドを酢酸無水物でアセ
チル化し、そして酢酸を熱的に脱離させて対応するシン
ナムアルデヒドを得る典型的なアルドール合成。

（ｂ）エチリデンシクロヘキシルイミンなどのような適
当にＮ一置換されたエチリデニルイミンのアニオンを出
発ベンツアルデヒドとＴＨＦなどのような中性溶媒中、
室温でまたは室温以下で縮合させてβ−ヒドロキシーβ
−フエニループロピリデニルイミンを生成し、付随的脱
水および水性希ＨＣｌのような酸性媒質中イミン加水分
解のとき対応するシンナムアルデヒドを生成する直接ア
ルドール縮合。

（ｃ）シスー１−エトキシー２−トリーｎ−ブチルスタ
ニルエチレンから生成したシスー２ーエトキシビニルリ
チウムを出発ベンツアルデヒドと縮合し、アリルアルコ
ールを生成し、次に適当な酸性条件下対応するシンナム
アルデヒドに再び配列するのに等価な求核的アセトアル
デヒドの使用。

５ ジアニオン段階。

ＴＨＦｌジオキサンなどのような適当な中性溶媒中アセ
ト酢酸エステルのジアニオンとの反応。６室温または室
温以下においてメタノール、エタノールなどのような適
当な溶媒中ＮａＢＨ４で還元。

７ ラクトン化。

水性アルコール中塩基（例えばＮａＯＨ）でケン化し、
トルエン中で加熱することによつて酸性化および環化脱
水（ＣｙｃＩＯｄｅｈｙｄｒａｔｉＯｎ）して次にシリ
カゲルでクロマトグラフィ処理または結晶化によるシス
およびトランス混合物の分離。

８ （±）一トランスラクトンをｄ−（＋）または１−
（−）−α−メチルベンジルアミンと処理することによ
つてトランスラセミ化合物をそのエナンチオマーに分割
してジアステレオマ−ジヒドロキシアミドを生成しクロ
マトグラフィ処理または結晶化によつて分離する。

９ エタノール性ＮａＯＨなどのような塩基性条件下、
各純粋なジアステレオマ−アミドを加水分解して対応す
るエナンチオマーで純粋なジヒドロキシ酸を生成し、例
えば還流トルエン中ラクトン化の際に純粋な（＋）一ト
ランスエナンチオマーを生成する。

立体化学はジアステレオマ−アミドの絶対立体化学に依
存し、それから誘導される。さらに、本発明の態様は、
医薬の賦形剤または希釈剤と共に化合物■からなる医薬
組成物である。

医薬組成物は固体または液体の賦形剤または希釈剤およ
び所望の投与方法に適するタイプの医一薬添加剤を利用
する典型的な方法て処方することができる。化合物は経
口経路によつて、具体的には錠剤、カプセル剤、顆粒剤
または散剤の形態で投与することができるまたは注射用
製剤の形態で非経口経路によつて投与することができる
。投与．される用量は単位用量、症状および患者の年令
および体重に依存する。成人に対する投与量は１日当り
２００〜２０００Ｔｎ９が好ましく、単一用量で、また
は１日当り１〜４回個々の用量の形態で投与することが
できる。経口投与として代表的なりプセルは、活性成分
（２５０ｆ）、ラクトース（７５ｍ９）およびステアリ
ン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有する。

混合物は６０メッシュ篩を通過させ、ＮＯ．ｌゼラチン
カプセルに充填する。代表的な注射用製剤は、滅菌活性
成分２５０ｍ９をヴアイアルに無菌的に入れ、無菌的に
凍結乾燥し、接合して製造する。

使用のためヴアイアルの内容物を生理食塩水２ｍ１と混
合して注射用製剤を製造する。本発明の化合物はまた有
用な抗真菌性活性を有する。

具体的にはペニシリウムＳＰ．（Ｐｅｎｉｃｉｌｉｕｍ
ｌＳＰ）、アスペルギルウスニゲルｊ（，Ａｓｐｅｒｇ
ｉｌｌｕｓｎｉ？ｒ）、クラドスポリウムＳＰ（Ｃｌａ
ｄＯｓｐＯｒｉｕｍＳＰ）、コクリオボルス ミヤベオ
ヌス（ＣＯｃｈｌｌＯｂＯｌｕｓｍｉｙａ？０ｎμｓ）
、およびヒルミントスポリウム シノドノテイス（Ｈｉ
ｌｍｉｎｔｈＯｓｐＯｒｉｕｍｃｙｎＯｄｒｌＯｔｉｓ
）の対照菌株に使用することができる。

このユーテイリテイのために適当な処方剤、散剤、乳化
剤または水性エタノールのような溶媒と混和し、防御さ
れる植物に噴霧または撒布する。本発明は、次の実施例
によつて具体的に説明され、溶媒の比率は容量および％
であり、特にことわらない限り重量である。

実施例 （＋）−（．４Ｒ−６Ｓ）一（Ｅ）−６−〔２−（４−
フルオロー３●３″●５−トリメチル〔１『−ビフェニ
ル〕−２−イル）一エテニル〕一３●４●５●６−テト
ラヒドロー４−ヒドロキシー２−Ｈ−ピランー２−オン
段階１：Ｎ−〔（２●４−ジメチルフェニル）−メチレ
ン〕ベンゼンアミンの製造２●４−ジメチルベンツアル
デヒド（５３．７ｇ、０．４モル）、新鮮蒸留アニリン
（３７．５ｙ１０．４モル）およびトルエン（１５０ｍ
１）の混合液を２時間デイーンースタークトラツプで還
流下で加熱した。

一溶液を冷却し、次いで減圧下で濃縮した。０．２Ｔ！
ｎで残渣を蒸留して黄色油（８１．３ｙ１収率９７％）
として生成物Ｂｐｌ２２〜１３００を得、冷却時に固化
した。

段階２：ビス〔μｍ（アセタートー０：０つビス（３●
５−ジメチルー２−〔（フェニルイミノ）メチル〕フェ
ニルーＣ−Ｎ〕ージパラジウムの製造酢酸（１ｅ）中Ｎ
−〔（２・４−ジメチルフェニル）−メチレン〕ベンゼ
ンアミン（５８．７ｆ１０．２８モル）および酢酸パラ
ジウム（■）（６２．９ＹｌＯ．２８モル）を１時間攪
拌しながら還流下で加熱した。

冷却（５０をに）後反応混合液を枦過（重力）し、洒液
を水（４ｆ）に注いだ。水溶液を一晩攪拌し、次に？過
した。収集した固体を冷水数部て洗浄し、数時間（吸引
で）空気乾燥し、２日間真空オープン（４５吸）で乾燥
して黄橙色の固体として所望の生成物（１０１．３ｆ１
収率９７％）を生成した。段階３：４″−フルオロー３
・３″・５−トリメチルー１・１″−ビフェニルー２−
カルボキサルデヒドの製造磁気攪拌棒、Ｎ２送入管、滴
下漏斗（２５０ｍ１）および乾燥管でふたをした還流コ
ンデンサーを備えた１ｅの三つロフラスコ中に、Ｍｇ削
に屑４．５ｙ（４）．１８５モル）を入れた。

この装置をＮ２下加熱ガンで加熱し、次いで室温に冷却
させた。５−ブロモー２−フルオロトルエン（３５．０
ｙ１０．１８５モル）をエーテル３００ｍ１中に溶解し
、この溶液４０ｍ１をＭｇ削り屑に添加した。

反応を開始するために加熱ガンで穏かな加熱の後、エー
テル溶液の残部を還流−（１時間）を維持するような速
度で添加した。混合液をさらに３紛還流下で攪拌し、室
温に冷却した。一方、段階２のＰｄ複合体（４５．２ｙ
１０．０６モル）をトルエン１ｆ（３ｆの三つロフラス
コ）に添加しておいた。

生成混合液を激しく攪拌し、デーンースタークトラツプ
を用いて１時間還流下で加熱して微量の水を集めた。混
合液をＮ２下室温に冷却し、トリフエニルフオスフイン
（６４．０ｑ．．０．２４モル））を添加しそして混合
液を３０分間攪拌した。グリニヤール試薬をゆるい定常
蒸気中滴下漏斗によつて添加し、反応混合液を１時間攪
拌した。６ＮＨＣ１２００ｍ１の添加後、混合液をさら
に１時間攪拌してｐ過した。

集めた固体をトルエン数部で洗浄した。沖液および洗浄
液を合わせて分離した。トルエン−エーテル溶液を塩水
２×２００７７！１で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥した。
枦過および蒸発させて黒色油（７０′）を生成し、１２
０ｍＩｔ゜゜蒸留゛塔（２３０〜４００メッシュシリカ
ゲル１．５ｙ）および４０％（■：Ｖ）ＣＨ２Ｃｌ２−
ヘキサンを用いてクロマトグラフィ処理した。１０００
ｍ１２留分および５００ｍ１２喧分を集め、純粋な生成
物は留分５〜１４中に見られた。

留分１４〜１７は２・４−ジメチルベンツアルデヒドを
加えた所望のアルデヒドの混合液を含有した。混合した
生成物１９〜２１ｆを薄黄色の固体（収率７０％）とし
て得た。薄層クロマトグラフィ（Ｔｌｃ）で１スポット
（４０％（Ｖ：Ｖ）ＣＨ２ＣＩ２−ヘキサンを有するシ
リカゲルＧＦプレート上Ｒｆ＝０．３０）、Ｍｐ．７５
〜７８℃。純粋な昇華生成物Ｍｐは７８〜８０）である
。段階４：３−（４″−フルオロー３・３″・５−トリ
メチルー〔１●１″−ビフェニル〕−２−イル）一２−
プロペナールの製造磁気攪拌棒、Ｎ２送入管、温度計、
添加漏斗（乾燥管でふたをした）および隔膜を備えた乾
燥１１１四つロフラスコを乾燥ＴＨＦ（２００ｍ１）中
の（Ｚ）−１−エトキシー２−トリブチルスタニルエチ
レン（６８．５ｆ．．０．１９モル）溶液で充填し、次
いでドライアイスーアセトン浴中に冷却した。

ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．４８Ｍ１１３０ｍ
１、０．１９モル）を２紛間にわたつて注射器で添加し
た。生成混合液を−７５にでＮ２下で１時間攪拌した。
Ｔ８（１５０Ｔ！Ｌｌ）中４″−フルオロー３・３″・
５−トリメチルー１●１″−ビフェニルー２−カルボキ
サルデヒド（４０．７′、０．１６８モル）溶液を−７
５０で滴加（１時間）した。１紛間攪拌した後冷却浴を
除去し、反応混合物を包囲温度で１−１′２時間攪拌し
た。飽利へＡＨｃＯ３水溶液（１５０ｍ１）をゆるい定
常蒸気中で添加して混合液をエーテル（５００ｍｔ）お
よび水（５００ｍ１）に分配した。層を分離した後、水
相をエーテル（２Ｘ）で抽出した。エーテル抽出液を合
わせ、冷水および塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥、淵過
して蒸発した。残渣の油をＴＨＦ（２００ｍｔ）中に取
り、溶液を？ＨＣｌ（２５ｍ１）で処理して室温で１時
間攪拌した。

混合液を冷水で希釈しエーテルで抽出（３Ｘ）した。エ
ーテル抽出液を合わせ、冷水および塩水で洗浄してＭｇ
ＳＯ４で乾燥した。泊過および蒸発し：て黄褐色油（１
２０ｆ）を生成し、１４０Ｔ！ｒ！ｎ“゜蒸留゛塔でシ
リカゲル（２３０〜４００メッシュ）２．６ｋ９を用い
てクロマトグラフィ処理した。ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン
（３：１、■：Ｖ）で溶離して２１留分（各１′）を生
成し、生成物の大部分が留分１１〜１９にあフつた。蒸
発後油を温ヘキサン（６０７７Ｌｔ）に取り、溶液を接
種し、室温で冷却して白色結晶性固体（２０．６ｆ）、
Ｍｐ８２〜８５結を得た。留分９および１０を別々に処
理してヘキサンで再結晶後、さらに生成物３．６ｙを生
成した。全量２４．２ｇ（収率？％）であつた。段階５
：メチル（Ｅ）−７−（４′−フルオロー３・３″●５
−トリメチル〔１●１″−ビフェニル〕−２−イル）−
５−ヒドロキシー３−オキソー６−ヘプテノエートの製
造メチルアセトアセテート（１２．３１ｙ１０．１０６
モル）を００（内部、保持温度１０℃）でＮ２下、乾燥
ＴＨＦ（１８０ｍ１）中、水素化ナトリウムの攪拌懸濁
液（５０％油状懸濁液）（５．０９ｙ１０．１０６モル
）に滴加した。

生成溶液を０℃で１紛間攪拌し、次いで注射器で滴加（
２紛）した。ヘキサン（７８．７ｍ１、０．１０６モル
）中、１．４０Ｍｎ−ブチルリチウム溶液で処理した。
０℃で２紛間攪拌後浴を氷−アセトン浴に置き換えてさ
らに５分間攪拌した。

乾燥ＴＨＦ（１５０７７！ｔ）中３−（４″−フルオロ
ー３・３″・５−トリメチル〔１・１″−ビフェニル〕
−２−イル）−２−プロペナール（２６．５ｙ１０．０
９９モル）溶液を温度１０℃を保つような速度で滴加（
ｌ紛）した。反応混合液を０℃で３０分間攪拌して？Ｈ
Ｃｌ（４５ＴｒＬｔ）を徐々に添加して急冷した。次に
、混合液を水（３００ｍ１）で希釈しエーテルで抽出（
３×）した。エーテル抽出液を合わせ、冷水および塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、淵過し、そして黄色油
（３８ｇ）を残して蒸発した。Ｒｆ＝０．４７（５％（
Ｖ：Ｖ）アセトンーＣＨ２Ｃｌ２）においてＴｌｃ（シ
リカゲルＧＦ）で１主要スポット。段階６：メチル（Ｅ
）−７−（４−フルオロー３●３″●５−トリメチル〔
１・１″−ビフェニル〕−２−イル）−３●５ージヒド
ロキシー６ーヘプテノエートの製造ナトリウムテトラヒ
ドリドボレート（１．９２ｆ１０．０５０７モル）をメ
タノール（４００ｍ１）中メチル（Ｅ）−７−（４″−
フルオロー３・３″・５−トリメチル〔１●１″−ビフ
ェニル〕−２−イル）−５ーヒドロキシー３−オキソー
６−ヘプテノエート（３７．５ｆ１）の冷溶液（イ）℃
）に１紛間にわたつて攪拌しながら滴加した。

澄明な反応混合液をＯ℃で１紛間攪拌し、次に水（３０
０ｍ１）で希釈した。氷浴で１（１）以下の温度を維持
しながら混合液を１２ＮＨＣＩ（２２ＴｆＬ１）で酸性
化した。次いでエ−テルー（３×２５０ｍＬ）で抽出し
、エーテル抽出液を合わせ、冷水および塩水で洗浄し、
（ＭｇＳＯ４）乾燥して粘稠油（３８ｆＩ）に蒸発した
。生成物はＲｆＯ．２ｌ（１０％（■：Ｖ）アセトンー
ＣＨ２Ｃｌ２）を有するＴｌｃ（シリカゲルＧＦ）で１
主要スポットを示した。段階７：（±）トランス（Ｅ）
−６−（２−（４ーフルオロー３・３″・５−トリメチ
ル〔１・１−ビフェニル〕−２−イル）一エテニル〕一
３・４●５・６−テトラヒドロー４−ヒドロキシー？−
ピランー２−オンの製造メタノール（１５０ｍ１）中メ
チル（Ｅ）−７−（３″−フルオロー３・３″・５−ト
リメチル〔１●１″−ビフェニル〕−２−イル）−３・
５−ジヒドａロキシー６−ヘプテノエート（３７．７ｙ
１０．０９７６モル）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１
００７１Ｌ１１０．１０モル）を室温で１紛間攪拌した
。

蒸発（３００）でメタノールを除去した後、反応混合液
を水（６００ｍ１）で希釈し、濃ＨＣｌて酸性化して、
エーテル（３×３００ｍ１）で抽出した。エーテル抽出
液を合わせ、冷水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥、枦過、蒸発して黄橙色の油（３７ｙ）を生成した。
トルエン（３００ｍ１）中、粗油状ジオール酸溶液をデ
イーン・スタークトラツプで１時間還流下で加熱した。
蒸発してシスおよびトランスラクトンの混合液である黄
色油（３７ｆ）を生成した。粗生成物を１４０ｍ“゜蒸
溜゛塔（２３０〜４００メッシュシリカゲル）および１
０％（Ｖ：Ｖ）アセトンーＣＨ２Ｃｌ２を用いてクロマ
トグラフィ処理した。１ｅ３留分および５００ｍ１２瑠
分を集めた後、溶離を２０％（■：■）アセトンーＣＨ
２Ｃｌ２で続け、各々最初にシスラセミ化合物を含有す
る（８４％）１ｅ６留分を集めた。５００ｍ１留分の留
分１２〜１５を合わせて蒸発し、トランスラセミ化合物
を薄黄色油（ＨＰｌＣによつて９０％純度）として得た
。

これをＥｔ２Ｏ−ヘキサンで結晶化し、固体（５ｙ）Ｍ
ｐｌｌ５〜１１７でを得た。留分１６〜２５を合わせ、
蒸発して薄黄色油（１２ｙ）を得た。トランスおよびシ
スラセミ化合物の混合液（６：４）であつた。この混合
液（１２ｙ）を二つのＰｒｅｐＰＡＫ−５００シリカカ
ートリッジを連続して使用し、アセトンーＣＨ２Ｃｌ２
（１：９、■：Ｖ）で溶離するウオーターズプレプＬＣ
５ＯＯで二行程で再クロマトグラフィ処理した。シエー
ブ再循環技術を用いて、トランス異性体（５ｙ）および
シスラセミ化合物（４ｙ）を得た。２回のクロマトグラ
フィ分離で集めたトランスラセミ化合物の試料を合わせ
、白色結晶性固体（１０ｙ）Ｍｐｌｌ５〜１１７０を得
た。

クロマトグラフィおよびウオーターズ分離からのシス留
分をすべて合わせて９ｙを得、放置して結晶化した。段
階８：（３Ｒ−５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−α−メチルベン
ジル）−７−（４′−フルオロー３●３″●５ートリメ
チル〔１●１″−ビフェニル〕一トリメチル〔１●１″
−ビフェニル〕−２−イルー３●５ージヒドロキシー６
−ヘプテンアミドの製造Ｔ８（３５ｍ１）中（±）一ト
ランスー（Ｅ）一６−〔２−（４−フルオロー３・３″
・５−トリメチル〔１●１″−ビフェニル〕−２−イル
）エテニル〕−３●４●５●６−テトラヒドロー４−ヒ
ドロキシー？−ピランー２−オン（１０ｙ１２８．２モ
ル）および（Ｓ）一（−）−α−メチルベンジルアミン
（３６．３５ｍＬ，．３４．１７ｙ１２８２ミリモル）
の溶液をＮ２下托時間緩かな還流下攪拌した。

次いで反応混合液を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（４００ｍ１）で
希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２００７７！ｌ）、３ＮＨＣ１（
２×３００ｍ１）および塩水（２×２００ｍ１）で続け
て洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｐ過した。戸液を蒸発さ
せると、中間体ジアステレオマ−アミドの混合液が薄い
琥珀色のゴムとして残つた。残渣のゴムをＥｔ２Ｏ（１
００７１Ｌ１）中に浸漬し、混濁するまでヘキサンで処
理した。

これを接種し００に冷却した。枦過して固体１．５ｙｍ
．ｐ．１１０〜１２濁を集めた。枦液をゴム（１２ｙ）
に蒸発した。ジアステレオマ−アミドのこの混合物をウ
オーターズプレプ江氾００を用いてクロマトグラフィ処
理した。混合物の分離をメチレンクロライド−アセトン
（８０：２０１■：Ｖ）で溶離する二つのＰｒｅｐＰＡ
Ｋ−５００／シリカカートリッジを用いて完了した。混
合物を分け二つの別の溶離に入つた。シエーブ（Ｓｈａ
ｖｅ）再循環技術を用いて二つのジアステレオマー（１
）（４．５ｙ．．ｍ．ｐ．１１０〜１７ｆ′）および（
２）（３．５ｙ１５２．６％理論）Ｍ．ｐ．８６〜９７
を得た。化合物（２）はＨＰＬＣで純度９９％であり所
望のジアステレオマーである。（２）の再結晶母液を合
わせた（１．９ｙ１８５％（２））。段階９゜（＋）一
（４Ｒ−？）−（Ｅ）−６一〔２−（４″−フルオロー
３●３″・５−トリメチノレ〔１●丁一ビフエニノレ〕
−２−イノレ）一エテニル〕−３●４●５・６−テトラ
ヒドロー４−ヒドロキシー？−ピランー２−オンの製造
１ＮＮａ０Ｈ（４４ｍｔ１４４ミリモル）およびＨ２Ｏ
（４４ｍ１）を含有するＥｔＯＨ（３００ＴｆＬｔ）中
、上記段階８のジアステレオマー（２）、Ｎ−（（Ｓ）
−α−メチルベンジル）−７−（４′−フルオロー３●
３′●５−トリメチル〔１●１″−ビフェニル〕−２−
イル）−３・５ージヒドロキシー６−ヘプテンアミド（
３．５ｆ１７．３５ミリモル）の溶液をＮ２下で１４時
間還流した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 化合物、（＋）−（４Ｒ・６Ｓ）−（Ｅ）−６−〔
   ２−（４′−フルオロ−３・３′・５−トリメチル〔１
   ・１′−ビフエニル〕−２−イル）−エテニル〕−３・
   ４・５・６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピ
   ラン−２−オン、対応するジヒドロキシ酸またはその医
   薬的に使用し得る塩。 ２ （ａ）アセト酢酸エステルのジアニオンを構造：▲
   数式、化学式、表等があります▼ を有するアルデヒドと縮合して構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ を得、 （ｂ）ケト基をヒドロキシルに還元し、 （ｃ）エステルをケン化し、ラクトン化し、そしてシス
   およびトランスラセミ化合物の分離を行い、（ｄ）トラ
   ンス−ラセミ化合物のジアステレオマーα−メチルベン
   ジルアミドを生成せしめ、そしてジアステレオマーの分
   離を行い、そして（ｅ）生成物（±）−トランスエナン
   チオマーを含有するジアステレオマーの加水分解を行い
   、そしてラクトン化することを特徴とする（＋）−（４
   Ｒ・６Ｓ）−（Ｅ）−６−〔２−（４′−フルオロ−３
   ・３′、５−トリメチル〔１・１′−ビフェニル〕−２
   −イル）エテニル〕−３・４・５・６−テトラヒドロ−
   ４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンの製造方法。