JPH02731A - 新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

新規なＨＭＧ―ＣｏＡ還元酵素阻害剤

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JPH02731A
JPH02731A JP64000864A JP86489A JPH02731A JP H02731 A JPH02731 A JP H02731A JP 64000864 A JP64000864 A JP 64000864A JP 86489 A JP86489 A JP 86489A JP H02731 A JPH02731 A JP H02731A
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hydroxy
alkyl
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JP64000864A
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William F Hoffman
ウイリアム　エフ．ホフマン
Ta Jyh Lee
タ　ジー　リー
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Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロール血症は動脈硬化症及び冠状動脈心臓病
の第一の危険因子の一つとして知られており、西側諸国
における死亡と障害の主要な原因である。胆汁酸封鎖剤
は適度に有効と見られるが、それらは大量すなわち一度
に数グラムを消費しなければならず、それらは非常に味
がよいとは言えない。
しかしながら、ヒドロキシメチルグルタリル補酵素Ａ　
（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害することによりコレ
ステロール生合成を制限することにより機能する極めて
活性の強い抗高コレステロール血症剤が知られている。
これらの薬品にはメバスタチン（ｍｅｖａｓｔａｔｉｎ
）、ロバスフチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）及びプラバ
スタチン（ｐｒａｖａｓ　ｔａ　ｔ　ｉｎ）のような天
然醗酵生産物とシンパスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉ
ｎ）のような半合成アナログが含まれる。これらの化合
物は次の化学構造 最近、ロバスタチンを活性薬剤として含むＭＥメバスク
チン ロバスタチン プラバスタチン シンパスタチン を持つ。
ＶＡＣＯＲ■は抗高コレステロール血症薬としての使用
がフード・アンド・ドラッグ・アトミニストレージョン
により承認された。
これらの化合物の多数のアナログとホモログが特許文献
に記述されている。米国特許第４．４４４，７８４号は
ポリヒドロナフチル部分とそれに付着した種々な８−ア
シルオキシ基を持つロバスタチンのアナログを開示して
いる。又米国特許第４．６６Ｌ４８３号もまたロバスタ
チンのアナログを開示しており、そこで８−アシルオキ
シ基につき詳しく述べている。更に、１９８６年５月５
日に出願し係属中の米国特許願第８５９．５１３号、第
８５９．５２４号、第８５９，５２５号、第８５９．５
３０号、第８５９．５３４号及び第８５９，５３５号は
官能化された８−アシルオキシ基を持つロバスタチンの
別のアナログを開示している。６−メチル基を含むシン
パスタチンを含むすべてのロバスタチンアナログは天然
の６α（アキシアル）配置にある置換基を持つ。
１９８７年５月１５日に出願し係属中の米国特許願第０
４８．１３６号はポリヒドロナフチル部分の６位で置換
されブこヒドロキシメチル基、アシルオキシメチル基、
カルバモイルオキシメチル基、カルボキシ基、アルコキ
シカルボニル基又はカルバモイル基を持つロバスタチン
のアナログと関連する化合物を開示している。この出願
の化合物は６α又は６β立体配置のいずれかの６位の置
換基を持つことができる。
１９８７年９月２日に出願し係属中の米国特許願第０９
２．３５４号は６β立体配置の６位のメチル基を持つロ
バスタチンのアナログと関連する化合物を開示している
。
本発明はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であって抗高コ
レステロール血症剤として有用な新規な化合物に関する
。特別には、本発明の化合物はポリヒドロナフチル部分
の４，４α位と５．６位に２つの二重結合又は５．６位
に１つの二重結合を含むロバスタチンのアナログと関連
する化合物である。更に、単一の治療活性成分として及
び胆汁酸封鎖剤と組み合わせたこれらの新規化合物の医
薬組成物が開示されている。本発明の他の具体化は高コ
レステロール血症が病因である疾病状態の治療法と新規
化合物の製造法である。
本発明の特別なＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａ還元酵素阻害剤は
、次の一般構造式（Ｉ）及び（Ｉ［）（式中、 ＲはＣＨｚＯＨ，ＣＨ□０ＣＲ３、ＣＨ，又はＣＯ□Ｒ
４であり、 Ｒ１及びＲ３は独立に（ｉ）Ｃ１〜１ｏアルキル基、（
２）置換されたＣ１〜１０アルキル基（１つ又は複数の
置換基は（ａ）ハロゲン、（ｂ）水酸基、（ｃ）Ｃ＋〜
１゜アルコキシ基、　（ｄ）ｃ、〜、アルコキシカルボ
ニル基、（ｅ）Ｃ＋〜５アシルオキシ基、（ｆ）Ｃ３〜
８シクロアルキル基、（ｇ）フェニル基、（ｈ）置換さ
れたフェニル基（置換基はＸとＹである。）、及び（＋
）オキソから選ばれる。）、（３）Ｃ：１〜８シクロア
ルキル基、（４）置換されたＣ３〜ｌｌシクロアルキル
基、（１つの置換基は（ａ）Ｃ＋〜、。アルキル基、（
ｂ）置換されたＣＩ〜１゜アルキル基、（置換基は（ｉ
）ハロゲン、（ｉｉ）水酸基、（ｉｉｉ）　Ｃ＋−ｔｏ
アルコキシ基、（ｉｖ　）ＣＩ〜、アシルオキシ基、（
ｖ）Ｃ＋〜５アルコキシカルボニル基、（ｖｉ）フェニ
ル基（ｖｉ）置換されたフェニル基（置換基はＸとＹで
ある。）、及び（ｖｉＨ）オキソから選ばれる。）、（
Ｃ）ハロゲン、（ｄ）水酸基、（ｅ）Ｃ＋〜、。アルコ
キシ基、（ｆ）Ｃ３〜５アルコキシカルボニル基、（ｇ
）０１〜，７シルオキシ基、（ｈ）フェニル基、（ｉ）
　ｉｆｆ換されたフェニル基（置換基はＸとＹである。
）から選ばれる。）、（５）フェニルアミノ基、（６）
置換されたフェニルアミノ基（置換基はＸとＹである。
）、（７）フェニルＣＩ〜１゜アルキルアミノ基、及び
（８）置換されたフェニル０１〜．。アルキルアミノ基
（置換基はＸとＹである。）から選ばれる。
Ｒ２及びＲ４は独立に（ａ）水素、（ｂ）Ｃ＋−ｓアル
キル基、（Ｃ）置換されたＣ２〜．アルキル基（置換基
は（ｉ）フェニル基、（ｉｉ）ジメチルアミノ基、及び
（ｉｉｉ　）アセチルアミノ基から選ばれる。）、及び
（ｄ）２．３−ジヒドロキシプロピル基から選ばれ、 Ｘ及びＹは独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル
基、Ｃｔ〜３アルキル基、ニトロ基、シアノ基又は（１
）Ｒ８０（ＣＨ２）−（ｍはθ〜３であり、Ｒ１１は水
素、ＣＩ〜３アルキル基又はヒドロキシ−０２〜、チル
キル基である。）、（２）は水素、０１〜３アルキル基
、ヒドロキシ−０２〜３アルキル基、フェニル基、ナフ
チル基、アミノ−Ｃ０〜３アルキル基、ＣＩ〜３アルキ
ルアミノ−Ｃ１〜。
アルキル基、ジ（Ｃ＋〜３アルキル）アミノ−Ｃ８゜ア
ルキル基、ヒドロキシ−０２〜３アルキルアミノ０１〜
３アルキル基又はジ（ヒドロキシ−０２〜。
アルキル）アミノ−Ｃ１〜３アルキル基である。）、］
１ （３）ＲＩ’ＯＣ（ｃＨｔ）イ　（ＲＩ　Ｏは水素、Ｃ
１〜３アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキル基、
Ｃ１〜３アルコキシ−ＣＩ〜３アルキル基、フェニル基
又はナフチル基である。）、（４）Ｒ”Ｒ”Ｎ（ＣＨｚ
）ｌＩ、Ｒ”Ｒ”ＮＣ（ＣＨ２）ｍ又はＲ”ＲＩ２ＮＧ
Ｏ（ＣＨｚ）ｌＩ　（Ｒ”とＲ′２は独立に水素、Ｃ１
〜３アルキル基、ヒドロキシ−０２〜３アルキル基、又
はそれらが付着している窒素原子と共にピペリジニル基
、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基又
はチオモルホリニル基から選ばれる複素環基を形成する
。）、（５）Ｒ１３３（０）、（ＣＨ２）−（Ｒ′３は
水素、ＣＩ〜３アルキル基、アミノ基、ＣＩ〜３アルキ
ルアミノ基又はジ（Ｃ，〜３アルキル）アミノ基である
。）から選ばれ、又 ａは単結合又は二重結合を表す。）の化合物又はその医
薬的に受容し得る塩である。
特に別に定義した場合を除いて、用語「アルキル」、「
アルコキシ」及び「アシル」は、用語の直鎖及び分枝鎖
の種類の両方を含む。
本発明の１つの具体化は、ＲはＣＨ２０Ｈ１は（１）Ｃ
，〜、。アルキル基、（２）Ｃ３〜８シクロアルキル基
から選ばれ、Ｒ′３は（ｉ）ｃ＋〜、。アルキル基、（
２）Ｃ３〜８シクロアルキル基、（３）フェニルアミノ
基、及び（４）置換基はＸとＹである置換されたフェニ
ルアミノ基から選ばれ、Ｒ４は水素であり、又ａは二重
結合である式（Ｉ）と（ｎ）の化合物の種類である。
この具体化の１つの種類は、ＲはＣＨ２０Ｈであり、Ｒ
１は０１〜．。アルキル基である式（１）と（ＩＩ）の
化合物である。
この種類の例は次の式（１）と（ＩＩ）の化合物、６　
　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−ヒドロキシメチ
ル−１，２，３，７，８，８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］　−エエチル−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オン、並びに相当する開環ジヒドロキシ酸及びそ
のエステルである。
この具体化の第２の種類は、ＲはＣＯ□Ｈであり、Ｒ１
はＣ４〜、。アルキル基である式（Ｉ）と（ｎ）の化合
物である。
この種類の例は次の弐Ｎ）と（ＩＩ）の化合物、６　　
（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリ
ルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６−カルボキシ−１
，２，３，７，８，８ａ　（Ｒ）　−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）］−エチルコー４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン、並びに相当する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステ
ルである。
この具体化の第３の種類は、ＲはＣＨ，ＯＣＲ”であり
、Ｒ１はＣ２〜、０アルキル基であり、Ｒ３はフェニル
アミノ基である式（Ｉ）と（ＩＩ）の化合物である。
この種類の例は次ぎの式（１）と（ＴＩ）の化合物、６
　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）　　−２（Ｓ）−メチル−６−フエニ
ルアミツカルポニルオキシメチルー１゜２．３，７，８
．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］
　−エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、並びに相当
する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステルである。
この具体化の第４の種類は、ＲはＣＨであり、Ｒ１はＣ
Ｉ−Ｉｏアルキル基である式（１）と（ＩＩ）の化合物
である。
この種類の例は次の式（１）と（ＩＩ）の化合物、６　
　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−ホルミル−１，
２，３，７，８，８ａ　（Ｒ）　−ヘキサヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］　−エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オ
ン、並びに相当する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステ
ルである。
この発明の第２の具体化はＲはＣＨ２０Ｈ１Ｒ１は（１
）Ｃｒ−，。アルキル基、（２）Ｃコル８シクロアルキ
ル基から選ばれ、Ｒ″は（１）Ｃｔ〜１゜アルキル基、
（２）Ｃ３〜８シクロアルキル基、（３）フェニルアミ
ノ基、及び（４）置換基はＸとＹである置換されたフェ
ニルアミノ基から選ばれ、Ｒ４は水素であり、又ａは単
結合である式（１）と（ＩＩ）の化合物の種類である。
式（１）の化合物は、ここでは６　（Ｒ）　−［２−［
８（Ｓ）−（２，２−ジメチル−ブチリルオキシ）　　
−２（Ｓ）　、６　（Ｒ）−ジメチル−４ａ（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−５（Ｓ）−クロロ＝１，２゜４ａ、５，６，
７，８．８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ
）］　−エチル］　−４（Ｒ）　−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ビランー２−オンを例として挙げる６　（Ｒ）−［２−
［８（Ｓ）−アシルオキシ−２（Ｓ）　、６　（Ｒ）−
ジメチル−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−クロロ
−１，２゜４ａ、５，６，７．８．８ａ　（Ｓ）−オク
タヒドロナフチル−１（Ｓ）］　−エエチル−４（Ｒ）
トリアルキルシリルオキシ−３，４，５，６−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンから好便に製造され、前
期例示化合物は１９８７年１２月１１日に出願し係属中
の米国特許側第１３１，６９５号に記述されている一般
的方法に従い、次の合成径路で製造される。
Ｄ （ＩＤ） （ＩＢ） （ＩＥ） 径路Ａに示すように、６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）
−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）　、
６　（Ｒ）−ジメチル−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−５（
Ｓ）−りＯＣ＋−１，２，４ａ、５゜６．７，８．３ａ
　　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エチ
ル］　−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オ
ン、化合物１は炭素上ロジウム触媒上、標準条件下で水
素添加するとデカヒドロアナログ、化合物２が得られる
。化合物２を有機塩基中低温で塩化ニトロシルで処理す
ると化合物３が得られる。次いで化合物３の溶液を標準
のバートン（Ｂａｒｔｏｎ）反応条件下で照射すると化
合物４と化合物５の混合物が得られる。混合物中の化合
物４はアルコールと有機塩基で処理して化合物５に変換
される。化合物５を亜硝酸ナトリウム、次いで酢酸水溶
液と反応させ、シリカゲル単離工程を経た後ホルミル中
間体、化合物６が得られる。
工程Ｂに示すように、ＲはＣＨ，ＯＨであり、ａは二重
結合である式（１）の化合物を製造するには、化合物６
を標準条件下で水素化ホウ素ナトリウムで処理して化合
物７を得、次いでこれをフ・７化水素酸で処理してトリ
アルキルシリル保護基を除き、４，４ａ二重結合を導入
して所望の生成物を得る。
径路Ｃに示すように、ＲはＣ０２Ｈであり、ａは二重結
合である式（１）の化合物を製造するには、痕跡量の２
−メチル−２−ブテンと共にｔブチルアルコールに溶解
した化合物６を亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナト
リウムで処理して化合物８を得、次いでこれを標準条件
下でフッ化水素酸で処理してトリアルキルシリル保護基
を除き、４，４ａ二重結合を導入して所望の生成物を得
る。
Ｉ 径路りに示すように、ＲはＣＨであり、ａは二重結合で
ある式（［）の化合物を製造するには、化合物６を単純
にフッ化水素酸で処理してトリアルキルシリル保護基を
除き、４，４ａ二重結合を導入して所望の生成物を得る
。又は化合物６を塩化メダンスルホニルとトリエチルア
ミンで処理して所望の生成物を得ることができる。所望
の生成物は標準条件下で水素化ホウ素ナトリウムで還元
してＲはＣＨ２０Ｈであり、ａは二重結合である弐（Ｉ
）の化合物を得ることができることに注意すべきである
。
径路Ｅに示すように、ＲはＣＲ２０ＣＲ”であり、Ｒ３
はフェニルアミノ基であり、ａは二重結合である式（Ｉ
）の化合物を製造するには、ＲはＣＨ２０Ｈであり、ａ
は二重結合である式（Ｉ）の化合物をイソシアン酸フェ
ニルと反応させて所望の生成物を得る。
Ｒはａは単結合である式（１）の化合物を製造するには
、化合物ＩＢをクラブトリー（Ｃｒａｂ　ｔｒｅｅ）触
媒の存在下で水素添加してＲはＣＨ２０Ｈであり、ａは
単結合である式（１）の化合物を得、次いでこれをモフ
ァソｌ−（Ｍｏｆｆａｔｔ）酸化反応のスワーン（Ｓｗ
ｅｒｎ）変法を用いて酸化し相当するアルデヒドを得る
。これらの化合物から、ａは単結合である式（１’）の
化合物は標準の化学変換により容易に得ることができる
。
上に記述の合成径路により形成された生成物が所望の化
合物の形態でない場合は、その生成物を１つ又は複数の
通常の方法による加水分解、塩化、エステル化、アシル
化、アンモノリシス又はラクトン化のような反応を更に
加える事ができ、それについては後で詳細に述べる。
好ましい金属塩はナトリウム又はカリウムのようなアル
カリ金属の塩、カルシウムのようなアルカリ土類金属の
塩、又はマグネシウム、アルミニウム、鉄、亜鉛、銅、
ニッケル又はコバルトのような他の金属の塩であり、そ
れらの内ではアルカリ金属、アルカリ土類金属、マグネ
シウムとアルミニウム塩が好ましく、ナトリウム、カル
シウム及びアルミニウム塩が最も好ましい。
アミノ酸塩を形成する好ましいアミノ酸はアルギニン、
リジン、ヒスチジン、α、β−ジアミノ酪酸又はオルニ
チンのような塩基性アミノ酸である。
アミノ塩を形成する好ましいアミンはｔ−オクチルアミ
ン、ジベンジルアミン、ジクロロヘキシルアミン、モル
ホリン、Ｄ−グルコサミン及びＤフェニルグリシンのア
ルキルエテスルヲ包含スる。アンモニアもアンモニウム
塩を形成するために好ましい。
エステルは好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル又はペンチルエステルの
ようなアルキルエステルであるが、中ではメチルエステ
ルが好ましい。しかしながら、フェニル−Ｃ１〜、アル
キル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜５アルキル又はアセチル
アミノ−Ｃ８〜、アルキルのような他のエステルは所望
なら使用することができる。
式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩は水性溶媒中で選ばれ
た金属の水酸化物、カルボン酸塩又は類似の反応性化合
物を式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることにより得
るとかできる。使用する水性溶媒は好ましくは水であり
、又は水と有機溶媒、好ましくはメタノール又はエタノ
ールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、Ｔ
ＨＦのような脂肪族エーテル又は酢酸エチルのようなエ
ステルとの混合物であることもできる。親水性有機溶媒
と水の混合物を使用するのが好ましい。そのような反応
は通常室温で行うか、所望なら加熱又は冷却しながら行
うこともできる。
式（ＩＩ）のカルボン酸のアミン塩は水性溶媒中でアミ
ンを式（ｎ）のカルボン酸と接触させることにより得る
ことができる。適当な水性溶媒は水及び水とメタノール
又はエタノールのようなアルコール、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル
又はアセトンのようなケトンとの混合物を包含し、この
反応の溶媒としては水性アセトンを使用するのが好まし
い。
反応は好ましくは室温又はそれ以下の温度、より好まし
くは５°〜ｌＯ℃で行う。反応は直ちに完了する。
式（Ｉ［）のカルボン酸のアミノ酸塩はアミノ酸を水溶
液中で式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることにより
得ることができる。適当な水性溶媒は水及び水とメタノ
ール又はエタノールのようなアルコール、もしくはテト
ラヒドロフランのようなエーテルとの混合物を包含する
。
弐（ＩＩ）のカルボン酸のエステル、好ましくはアルキ
ルエステルは式（ｎ）のカルボン酸を好ましくは酸触媒
、例えば塩酸又は硫酸のような鉱酸、ルイス（Ｌｅｗｉ
ｓ）の酸例えば酸フッ化ホウ素又はイオン交換樹脂の存
在下で適当なアルコールと接触させることにより得るこ
とができる。この反応に使用する溶媒はそれが反応に悪
影響を与えない限り決定的ではなく、適当な溶媒にはベ
ンゼン、クロロホルム、エーテルなどが包含される。
もしくは、所望の生成物は式（ｎ）のカルボン酸をアル
カン部分が置換されているか又は置換されていないジア
ゾアルカンと接触させて得ることができる。この反応は
通常酸をジアゾアルカンのエーテル溶液と接触させて行
う。更に別な方法として、このエステルは式（ＩＩ）の
カルボン酸の金属塩を適当な溶媒中でハロゲン化物、好
ましくはハロゲン化アルキルと接触させて得ることがで
き、好ましい前記溶媒にはジメチルホルムアミド、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及びアセトンが
包含される。エステルを生成する反応のすべては好まし
くはほぼ室温で行うが、反応系の性質から必要な場合、
反応を加熱又は冷却しながら行うこともできる。
式（Ｉ）のカルボン酸のラクトンは式（ＩＩ）のカルボ
ン酸を当該技術分野で公知の通常の条件下でラクトン化
させることにより得ることができる。
特許請求をした化合物の個有のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害活性はジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミスト
リー（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、２８巻、３４７〜３
５８ページ（１９８５年）に発表されたインビトロ・プ
ロトコルに従って測定する。
相対的阻害力価評価のため、コンパクチン（Ｃｏｍｐａ
ｃｔｉｎ）（すなわちメバスタチン）の値を１００とし
、試験化合物のｒｃｓ。値をメバスタチン（コンパクチ
ン）のそれと発表されたインビトロ・プロトコルで同時
に測定して比較した。
特許請求した化合物のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性
の代表例はいくつかの特許請求した化合物の下表に示し
た相対力価である。
ＲＲ’　　　　　ａ　　　相対力価 Ｃ１１□０１１　　　　　１．１−ジメチルプロピル　
　　ｄｂ　　　　　　　　７５ｃｏｚｕ　　　　　　　
１，１−ジメチルプロピル　　　ｄｂ　　　　　　　１
００ＰｈＮＩＩＣＯＣＩｌｚ　　　１．１−ジメチルプ
ロピル　　　ｄｂ　　　　　　　２００ｄｂ＝二重結合 本発明の化合物は人間における動脈硬化症、高脂血症、
家族性高コレステロール血症などの疾病ノ治療のための
抗高コレステロール血症剤として有用である。それらは
カプセル、錠剤、注射用製剤の形で経口的又は非経口的
に投与することができる。通常は経口径路で使用するの
が望ましい。
投与量は人間患者の年齢、重篤度、体重及び他の条件に
よって変動させることができるが、成人の毎日の投与量
は約１０ｍｇ〜２０００ｍｇ（好ましくは１０〜１００
ｍｇ）の範囲にあり、これを２〜４回の分割投与で与え
ることができる。より高い投与量は必要に応じて用いる
のが好ましい。
又、この発明の化合物は胆汁酸と結合して消化管内で再
吸収不可能な形態にすることができる薬学的に受容可能
な無毒のカチオン性ポリマーと共同投与することができ
る。そのようなポリマーの例にはコレスチラミン、コレ
スチボル及びポリ［メチル−（３−トリメチルアミノプ
ロピル）イミノ−トリメチレン・シバライド］が含まれ
る。
本発明の化合物とこれらのポリマーの相対的量は１　：
　１００と１：１５，０００の間にある。
本発明の範囲には、そのような治療を必要とする患者に
対して式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物もしくはその医薬
組成物の無毒の治療的有効量を投与することから成る動
脈硬化症、家族性高コレステロール血症又は高脂血症の
治療法が含まれる。
次の実施例は式（Ｉ）と（■）の化合物の製造とそれら
の医薬組成物への配合を例示しており、又それらはここ
に添付した特許請求の範囲に記載した発明を限定するも
のと考えるべきではない。
実施例１ ６　　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６−ヒドロキ
シメチル−１，２，３，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）］　−エエチル］４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン（ＩＢ）の製造 （ａｌ　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）　、６　　
（Ｒ）−ジメチル−４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）
−クロロ−１，２，３，４，４ａ、５．６，７゜８．８
ａ（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　
−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（２
） 酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解した６　（Ｒ）−［２
−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）　
−２（Ｓ）　、６　　（Ｒ）−ジメチル−４ａ　（Ｓ）
−ヒドロキシ−５（Ｓ）−クロロ−１゜２．４ａ、５，
６，７，８．８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１
（Ｓ）　］エエチル−４（Ｒ）ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−３，４，５６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オン１（４，９５ｇ、８．４６　ｍｍｏｌ）に炭
素上ロジウム触媒（４００■）を添加し、混合物をロツ
シュークーナ−（Ｒｏｃｈｅ−Ｋｕｈｎｅｒ）Ｔｙｐ　
　ＮＤＨ上で水素摂取が止まるまで５時間水素添加した
。
反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して無色固体を得、こ
れをヘキサン中２０パーセント酢酸エチルで溶離するフ
ラッシュクロマトグラフにより精製して標記化合物を得
た。ｍｐ　　１３９〜１４０’Ｃ０元素分析（Ｃ：ＩＩ
Ｈ５ＳＣ１０６Ｓ　ｉとして）二計算値（％）　　Ｃ，
６３，３９；Ｈ，９，４４、実測値（％）　　Ｃ，６３
，２５；Ｈ，９，７６、（ｂ）　　６　（Ｒ）−［２−
［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）　−
２（Ｓ）、６　（Ｒ）ジメチル−４ａ（Ｓ）−二トロシ
ルオキシ５（Ｓ）−クロｒ３−１．２，３，４．４ａ、
５゜６．７，８．８ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル−
１（Ｓ）］エチルコー４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビ
ランー２−オン（３）ピリジ７（２５ｍｌ）中化合物２
＜２．０ｇ。
３、４　ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で塩化ニトロシルガス
を５分間通過させた。次いで反応混合物を氷水（２００
ｍｌ）とベンゼン（１００ｍｌ）に注入した。水層をベ
ンゼン（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合併した有機相を
Ｍｇ５Ｏイ上で乾燥した。
混合物を濾過し、更に精製することなく次工程に使用し
た。
（ｃ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−４
ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−５（Ｓ）−クロロ＝６　（Ｓ）
−ヒドロキシ−イミノメチル−１，２゜３．４．４ａ、
５．６，７，８．８ａ　　（Ｓ）　−デカヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２オン（５） 化合物３（２，０９ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を含むベン
ゼン溶液を窒素で約１／２時間脱気した。溶液を約３５
分間照射（４５０ＷＡノビア（Ｉｌａｎｏｖｉａ）中圧
水銀灯、パイレックス・フィルター）した。反応混合物
を５パーセント塩酸（３Ｘ５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）
、飽和重炭酸ナトリウム（２×５０ｍ１）、ブライン（
２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で
乾燥した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して褐
色油状物を得、このものは所望の生成物とその６−ニト
ロシルメチル前駆物質４を含んでいた。褐色油状物をイ
ソプロパツール（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（１ｍｌ）を添加した。５０°Ｃで約１時間撹拌エチ
ルエーテル（１００ｍｌ）に溶解した。有機相を５パー
セント塩酸（１０ｍ　ｌ　）　、水（１０ｍ　ｌ　）、
飽和重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）、ブライン（２Ｘ２
５ｍｌ）で洗浄し、次いでＭ　ｇ　Ｓ　Ｏ４上で乾燥し
た。濾過し蒸発して褐色油状物を得、これをヘキサン中
５パーセントイソプロパノール（５００ｍＩ）、ヘキサ
ン中７．５パーセントイソプロパノール（１５００ｍｌ
）次いでヘキサン中１０パーセントイソプロパノール（
１５００ｍｌ）で溶離するシリカゲル上のフラッシュカ
ラムクロマトグラフにより精製して所望の化合物を得た
。
（ｄ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−４
ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−６−ホルミル−１゜２．３，４
．４ａ、７，８．８ａ　　（Ｓ）−オクタヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２オン（６） 酢酸（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）中化合物５（１，
０６ｇ、１．７２　ｍｍｏｌ　）の溶液を０°Ｃに冷却
し、亜硝酸ナトリウム（１，１８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ
　）を添加した。反応混合物をＯ″Ｃで約１／２時間、
次いで室温で約１時間撹拌した。次いで反応混合物をジ
エチルエーテル（２００ｍｌ）に注入し、水（５０ｍｌ
）で洗浄し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（洗液がリド
マスで塩基性になるまで）、及びブライン（５０ｍｌ）
で注意深く洗浄した。
次いで反応混合物をＭ　ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥し、濾過
し蒸発して粗ラクトールを得た。ヘキサン中１５パーセ
ント酢酸エチル（２Ｌ）、次いでヘキサン中２５パーセ
ント酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフランシュカ
ラムクロマトグラフにより、ラクトールを変換して所望
の化合物を得た。
（ｅ）　　６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル４ａ（Ｓ
）−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−１，２，３，
４，４ａ、　７．８．８ａ　（Ｓ）オクタヒドロナフチ
ル−１（Ｓ）］エチル１／ｌ　　（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ３．４，５．６−テトラヒトロー２
Ｈ−ピラン−２−オン（７） ＴＨＦ　（５ｍｌ）中化合物６（５３，６ｍｇ、０．１
ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３，８■
、０、１　ｍｍｏｌ　）を加え、撹拌している溶液を水
浴中で冷却した。次いで水（１ｍｌ）を添加し、混合物
を約１／２時間撹拌した。次いで飽和ＮＨ４ＮＨ４Ｃ１
（５を添加し、反応混合物をジエチルエーテル（３Ｘ５
０ｍｌ）で抽出した。合併した抽出液をブライン（２５
ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥した。濾過
し蒸発して化合物を無色油状物として得、これを更に精
製することなく次工程に使用した。
（ｆ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル６−
ヒドロキシメチル−１，２，３，７，８゜８ａ（Ｒ）−
ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オンＣＩＢ） アセトニトリル（５ｍｌ）中化合物７（５３ｍｇ、０、
０９８ｍｍｏｌ）の溶液にアセトニトリル中４８パーセ
ントフッ化水素酸（５ｍｌ、１　：１９　：Ｖ：■）を
添加し、反応混合物を室温で約２時間撹拌した。反応混
合物をジエチルエーテル（１００ｍｌ）に注入し、エー
テル溶液を飽和重炭酸ナトリウム（２Ｘ１０ｍｌ）、ブ
ライン（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａ上
で乾燥した。濾過し蒸発して粘稠な油状物を得、これを
ヘキサン中２０パーセントイソプロパノール（２カラム
量）とヘキサン中４０パーセントイソプロパノールで溶
離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ
により精製して所望の生成物を得た。
６　　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６ヒドロキシ
メチルー１．２，３，７，８．８ａ（Ｒ）−ヘキサヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２日−ピラン−２
−オン（ＩＢ）の別の製造 氷水浴中で冷却した９５パーセントエタノール（ｌＯｍ
ｌ）中実施例３からの化合物ＩＤ（９５ｍｇ、０．２１
９　ｍｍｏｌ）の溶液に少量の９５パーセントエタノー
ルに溶解した水素化ホウ素ナトリウム（８，３ｍｇ、０
．２１９ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後飽和ＮＨ４Ｃ
１（５ｍ　ｌ　）を添加し、反応混合物をジエチルエー
テル（１００ｍｌ）と水（ｌＯｍｌ）の間で分配した。
水層をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出し、合併し
たエーテル抽出液をブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４上で乾燥した。濾過し蒸発して粘稠な油状物を
得、これをヘキサン中２０パーセントイソプロパノール
で溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグ
ラフにより精製して所望の化合物を無定形固体として得
た。
元素分析（Ｃｚ　ｓ　Ｈ３１１Ｏｂとして）：計算値（
％）　　Ｃ，６９，０９；Ｈ，８，８１、実測値（％）
　　Ｃ，６８，７６；Ｈ，８，８７、実施例２ ６　　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６カルボキシー
１．２，３，７，８．８ａ　（Ｒ）　−ヘキサヒドロナ
フチル−１（Ｓ）　］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オン（ＩＣ）の製造（ａ）　　６　（Ｒ）　−［２−［
８（Ｓ）　−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２
（Ｓ）−メチル４ａ（Ｓ）−ヒドロキシ−６−カルボキ
シ−１゜２．３，４．４ａ、７，８．８ａ　　（Ｓ）−
オクタヒドロナフチル−Ｌ　（Ｓ）　］エチル１−４（
Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３゜４．５．
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（８） Ｌ−ブチルアルコール（２ｍｌ）及び２−メチル−２−
ブテン（０，６ｍ１）中化合物６（５３■、０．１　ａ
ｍｏｌ　）の溶液に水（１ｍｌ）中皿塩素酸ナトリウム
（１００ｍｇ）及びリン酸二水素ナトリウム（１１４ｍ
ｇ）の溶液を滴下添加した。室温で約１／２時間後、溶
媒を真空下で除き、残留物を少量の水に溶解した。混合
物をジエチルエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合併
した抽出液をブライン（２Ｘ２５ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　
ｇ　Ｓ　ＯＪ上で乾燥した。濾過し蒸発して所望の化合
物を淡黄色油状物として得、これを更に精製することな
く次工程に使用した。
（ｂ）６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル６−カルボキ
シ−１，２，３，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサンヒドロ
−１−７−Ｊ−ルー１　（Ｓ）　］エエチル−４（Ｒ）
−ヒドロキシ−３４５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−オン（ＩＣ） アセ１−ニトリル（５ｍｌ）中化合物８（４５ｍｇ）の
溶液にアセトニトリル中４８パーセントフッ化水素酸（
５ｍ１．１：１９：Ｖ：Ｖ）を添加し、反応混合物を室
温で約２時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（１０
０ｍｔ）に注入し、水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、Ｍ　
ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥した。
濾過し蒸発して粘稠な油状物を得、これを酢酸エチル：
ピリジン：酢酸：水（３０：５：ｌ：１）で溶離するシ
リカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフにより精
製して無色泡状物を得た。更に水中２５パーセントアセ
トニトリルで溶離するＣ８アルテックス（Ａｌｔｅｘ）
カラム上の高圧液体クロマトグラフにより所望の化合物
を無定形固体として得た。
元素分析（ＣｚｓＨ３６０ｔ・１　１／２Ｈ，Ｏとして
）： 計算値（％）　　Ｃ，６３，１１；Ｈ，８，２７、実測
値（％）　　Ｃ，６３，３８ｉＨ，８，０７、実施例３ ６　　（Ｒ）　　−［２−［ｓ　　（ｓ）−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６ホ
ルミルー１．２，３，７，８，８ａ　（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）］−エエチル−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オン（ＩＤ）の製造アセトニトリル（９ｍｌ）中
化合物６（２１６ｍｇ）の？容液にアセトニトリル中４
８パーセントフッ化水素酸（２０ｍｌ、１：１９：Ｖ：
Ｖ）を添加し、反応混合物を室温で約６時間撹拌した。
次いで反応混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に
注入し、水（２０ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（２０
ｍｌ）、ブライン（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、次いでＭ
　ｇ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥した。濾過し蒸発して粘稠な油
状物を得、これをヘキサン中２０パーセントイソプロパ
ノールで溶離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロ
マトグラフにより精製して所望の化合物を無色油状物と
して得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　６０．７３（３Ｈ。
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８６　（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、１．０３　（３Ｈ，ｓ）、１．０５　（３Ｈ，Ｓ）
、４．３８　　（Ｈ，ｍ）　　、　４．６６　　（Ｈ，
ｍ）　　、　５．５２（Ｈ，ｍ）　、６．２２　（Ｈ，
ｍ）　、６．９５　（Ｈ，ｍ）、９．５１　（Ｈ，ｓ）
。
実施例４ ６　　（Ｒ）−Ｃ２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６フエニルア
ミノカルボニルオキシメチルー１，２゜３．７，８．８
ａ　（Ｒ）−ヘキサンドロナ７−］−／Ｌ／１（Ｓ）］
−エエチル−４（Ｒ）〜ヒドロキシ３．４，５．６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−オン（ＩＥ）の製造 ピリジン（１ｍｌ）中化合物ＩＢ（１５ｍｇ、０、０３
４５　ｍｍｏｌ）の溶液に室温でイソシアン酸フェニル
（４，１ｍｇ、０．３４５　ｍｍｏｌ）を添加し、反応
混合物を約１６時間撹拌した。追加のイソシアン酸フェ
ニル（４μＩ）を添加し、反応混合物を６０°Ｃで１時
間加熱した。再びイソシアン酸フェニル（１０μｍ）を
添加し、反応混合物、を６ｏ″Ｃで更に１時間加熱した
。これをもう１度繰り返し、次いで反応混合物をジエチ
ルエーテル（５０ｍｌ）に注入した。溶液をＩＮ塩酸（
３Ｘ５ｍｌ）、水（５ｍｌ）、飽和重炭酸ナトリウム（
５ｍｌ）、ブライン（２Ｘ５ｒｎｌ）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥した。濾過し蒸発して粘稠な油状物を得、
これをヘキサン中２０パーセントイソプロパノールで溶
離するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフ
により精製して所望の化合物を無色泡状物として得た。
この泡状物をジエチルエーテルに溶解し、濾過し蒸発し
て所望の化合物を粘稠な油状物として得、これを静置し
て固体化した（ｍｐ＝５８〜６１°Ｃ）。
元素分析（Ｃ３□Ｈａ　３　Ｎ　Ｏ’ｒとして）：計算
値（％）　　Ｃ，６９，４）；Ｈ，７，８２；Ｎ、　　
　２．５３゜ 実測値（％）　　Ｃ，６９，２２；Ｈ，８，１２；Ｎ、
　　　２．３４゜ 実施例５〜１２ 実施例工〜４に記述した一般的方法を用いて、式（Ｉ）
の次の化合物が適当に置換された出発物質と反応物から
製造される。
化合物番号　　Ｒ ９Ｃ１ｈＯＨ １０ＣＯ□１１ １１　　　　　　Ｃｌ１０ ＣＩｌ□０ＣＮｌｌＰｈ Ｃ）１．０１１ ＣＯ□１（ Ｒ’　　　　　　ａ ｓｅｃ　　−ブチル　　　　ｄｂ ｓｅｃ　　−ブチル　　　　ｄｂ ｓｅｃ　　−ラチ＋ｋ　　　　　ｄｂ ｓｅｃ−ブチル ｓｅｃ　　−ブチル １．１−シメチルブｌビル ｓｅｃ　　−ブチル ｓｂ−単結合、 ＣＩｌ□０ＣＮＩＩＰｈ １．１−シメチルブＵビル ｄｂ−二重結合 ｓｂ 実施例１３ 化合物Ｈのアンモニウム塩の製造 実施例１からラクトン（１，０ｍｍｏｌ）を室温で０、
ＩＮ　　ＮａＯＨ（１，１ｍｍｏｌ）に攪拌しながら溶
解する。生成する溶液を冷却し、ＩＮ　　ＨＣＩを滴下
添加しながら酸性にする。生成する混合物をジエチルエ
ーテルで抽出し、抽出液をブラインで洗浄し、乾燥する
（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）。Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａを濾過して除
き、濾液をアンモニア（ガス）で飽和してガム状物を得
、これを固体化してアンモニウム塩を得る。
実施例１４ 化合物Ｈのアルカリ及びアルカリ土類塩の製造２ｍｌの
エタノール中４２■の実施例１からのラクトンの溶液に
１ｍｌのＮ　ａ　ＯＨ水溶液（１当量）を添加する。室
温で１時間後、混合物を真空下で乾燥して所望のナトリ
ウム塩を得る。
同様の方法で、１当量の水酸化カリウムを使用してカリ
ウム塩が製造され、又１当量のＣａＯを使用してカルシ
ウム塩が製造される。
実施例１５ 化合物Ｈのエチレンジアミン塩の製造 １０ｍ１のメタノール中０．５０　ｇの実施例１３から
のアンモニウム塩の溶液に７５ｍ１のエチレンジアミン
を添加する。メタノールを真空下で除いて所望のエチレ
ンジアミン塩を得る。
実施例１６ 化合物■のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩
の製造 ５ｍｌのメタノール中２０２■の実施例１３からのアン
モニウム塩の溶液に、５ｍｌのメタノール中６０．５■
のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの溶液を添
加する。溶媒を真空下で除いて所望のトリス（ヒドロキ
シメチル）アミノメタン塩を得る。
実施例１７ 化合物■のＬ−リジン塩の製造 １５ｍ１の８５％エタノール中０．００１ｍｏｌのし一
リジンと０．００１１ｍｏｌのアンモニウム塩の溶液を
真空下で濃縮して乾燥し、所望のし−リジン塩を得る。
Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン及びＮ−メチルグルカ
ミン塩は同様に製造される。
実施例１８ 化合物■のテトラメチルアンモニウム塩の製造２ｍｌの
二塩化メチレン中６８ｎｗの実施例１３からのアンモニ
ウム塩と０．０８ｍ１のメタノール中２４％テトラメチ
ルアンモニウム・ヒドロキシドの混合物をエーテルで希
釈して所望のテトラメチルアンモニウム塩を得る。
実施例１９ 化合物Ｈのメチルエステルの製造 １００ｍ１の無水メタノール中４００ｍｇの実施例１か
らのラクトンの溶液に１０ｍ１の無水メタノール中０．
１　Ｍナトリウム・メトキシドを添加する。この溶液を
室温で１時間静置し、次いで水で希釈し酢酸エチルで２
回抽出する。有機相を分離し、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）
、濾過し真空下で蒸発して所望のメチルエステルを得る
。
当量のプロパツール、ブタノール、イソブタノール、し
−ブタノール、アミルアルコール、イソアミルアルコー
ル、２，２−ジメチルアミノエタノール、ベンジルアル
コール、フェネタノール、２−アセタミドエタノールな
どを使用し、同様の方法で相当するエステルが得られる
。
実施例２０ 遊離ジヒドロキシ酸の製造 実施例１０からの化合物■のナトリウム塩を２ｍｌのエ
タノール−水（１：１：Ｖ：Ｖ）に溶解し、１０ｍ１の
ＩＮ塩酸を添加し、これからジヒドロキシ酸を酢酸エチ
ルで抽出する。有機抽出液を水で１回洗浄し、乾燥しく
Ｎ　ａ　ｚＳ　Ｏ４）　、３０°Ｃを越えない浴温で真
空下で蒸発する。生成するジヒドロキシ酸誘導体は静置
するとゆっくり相当する親のラクトンに変換する。
実施例２１ 本発明の組成物の特別の具体化として、２０＋ｎｇの実
施例１からのラクトンを十分量の微粉砕した乳糖と配合
して５８０〜５９０ｍｇの全量を得、これをサイズＯの
硬ゼラチンカプセルに充填する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般構造式（ I ）及び（II） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼ （ I ）（II） （式中、 ＲはＣＨ＿２ＯＨ、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 又はＣＯ＿２Ｒ＾４であり、 Ｒ＾１及びＲ＾３は独立に（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０ア
    ルキル基、（２）置換されたＣ＿１＿〜＿１＿０アルキ
    ル基（１つ又は複数の置換基は（ａ）ハロゲン、（ｂ）
    水酸基、（ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ基、（ｄ
    ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル基、（ｅ）Ｃ＿
    １＿〜＿５アシルオキシ基、（ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シク
    ロアルキル基、（ｇ）フェニル基、（ｈ）置換されたフ
    ェニル基（置換基はＸとＹである。）、及び（ｉ）オキ
    ソから選ばれる。）、（３） Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル基、（４）置換されたＣ
    ＿３＿〜＿８シクロアルキル基、（１つの置換基は（ａ
    ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基、（ｂ）置換されたＣ
    ＿１＿〜１＿０アルキル基、（置換基は（ｉ）ハロゲン
    、（ｉｉ）水酸基、（ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アル
    コキシ基、（ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ基、（
    ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル基、（ｖｉ）
    フェニル基、（ｖｉｉ）置換されたフェニル基（置換基
    はＸとＹである。）、及び（ｖｉｉｉ）オキソから選ば
    れる。）、（ｃ）ハロゲン、（ｄ）水酸基、（ｅ）Ｃ＿
    １＿〜＿１＿０アルコキシ基、（ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５ア
    ルコキシカルボニル基、（ｇ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオ
    キシ基、（ｈ）フェニル基、（ｉ）置換されたフェニル
    基（置換基はＸとＹである。）から選ばれる。）、（５
    ）フェニルアミノ基、（６）置換されたフェニルアミノ
    基（置換基はＸとＹである。）、（７）フェニルＣ＿１
    ＿〜＿１＿０アルキルアミノ基、及び（８）置換された
    フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ基（置換基
    はＸとＹである。）から選ばれ、Ｒ＾２及びＲ＾４は独
    立に（ａ）水素、（ｂ）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル基、（
    ｃ）置換されたＣ＿１＿〜＿５アルキル基（置換基は（
    ｉ）フェニル基、（ｉｉ）ジメチルアミノ基、及び（ｉ
    ｉｉ）アセチルアミノ基から選ばれる。）、及び（ｄ）
    ２，３−ジヒドロキシプロピル基から選ばれ、 Ｘ及びＹは独立に水素、ハロゲン、トリフ ルオロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、ニトロ基
    、シアノ基又は（１）Ｒ＾８Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍは
    ０〜３であり、Ｒ＾８は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
    基又はヒドロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキル基である。 ）、（２）▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾９は水素、Ｃ
    ＿１＿〜＿３ア ルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキル基、フ
    ェニル基、ナフチル基、アミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキ
    ル基、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿３
    アルキル基、ジ（Ｃ＿１＿〜＿３アルキル）アミノ−Ｃ
    ＿１＿〜＿３アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３
    アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基又はジ（ヒ
    ドロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキル）アミノ−Ｃ＿１＿
    〜＿３アルキル基である。）、（３）▲数式、化学式、
    表等があります▼ （Ｒ＾１＾０は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、ヒド
    ロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキル基、Ｃ＿１＿〜＿３ア
    ルコキシ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、フェニル基又は
    ナフチル基である。）、（４）Ｒ＾１＾１Ｒ＾１＾２Ｎ
    （ＣＨ＿２）＿ｍ、▲数式、化学式、表等があります▼
    又は▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＾１＾１とＲ＾１＾２は独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿
    ３アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキル基
    、又はそれらが付着している窒素原子と共にピペリジニ
    ル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル
    基又はチオモルホリニル基から選ばれる複素環基を形成
    する。）、 （５）Ｒ＾１＾３Ｓ（Ｏ）＿ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ（Ｒ＾
    １＾３は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル基、アミノ基、
    Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ基又はジ（Ｃ＿１＿〜＿
    ３アルキル）アミノ基である。）から選ばれ、又ａは単
    結合又は二重結合を表す。）の化合物又はその医薬的に
    受容し得る塩。 ２、Ｒ＾１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基、（
    ２）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ＾
    ３は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基、（２）Ｃ＿
    ３＿〜＿８シクロアルキル基、（３）フェニルアミノ基
    、及び（４）置換されたフェニルアミノ基（置換基はＸ
    とＹである。）から選ばれ、Ｒ＾４は水素であり、又ａ
    は二重結合である請求項１記載の化合物。 ３、ＲはＣＨ＿２ＯＨ又はＣＯ＿２Ｈであり、Ｒ＾１は
    Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基である請求項２記載の化
    合物。 ４、（１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジ
    メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−ヒド
    ロキシメチル−１，２，３，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
    サヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−
    ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
    ラン−２−オン、 （２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−カルボキ
    シ−１，２，３，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
    フチル−１（Ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ
    −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
    オン、又は相当する開環ジヒドロキシ酸及びそのエステ
    ルである請求項３記載の化合物。 ５、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式
    、化学式、表等があります▼であり、Ｒ＾１はＣ＿１＿
    〜＿１＿０アルキル基であり、Ｒ＾３はフェニルアミノ
    基である請求項２記載の化合物。 ６、（１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジ
    メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−フェ
    ニルアミノカルボニルオキシメチル−１，２，３，７，
    ８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］−
    エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
    トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、（２）６（Ｒ）
    −［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキ
    シ）−２（Ｓ）−メチル−６−ホルミル−１，２，３，
    ７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）
    ］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−
    テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、並びに相当す
    る開環ジヒドロキシ酸及　びそのエステルである請求項
    ５記載の化合物。 ７、Ｒ＾１は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基、（
    ２）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル基から選ばれ、Ｒ＾
    ３は（１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル基、（２）Ｃ＿
    ３＿〜＿８シクロアルキル基、（３）フェニルアミノ基
    、及び（４）置換されたフェニルアミノ基（置換基はＸ
    とＹである。）から選ばれ、Ｒ＾４は水素であり、又ａ
    は単結合である請求項１記載の化合物。 ８、医薬的に受容し得る担体と請求項１記載の化合物の
    無毒有効量とから成る低コレステロール血性、低脂血性
    医薬組成物。 ９、化合物は （１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−ヒドロキ
    シメチル−１，２，３，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
    ドロナフチル−１（Ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−ヒド
    ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
    −２−オン、 （２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−カルボキ
    シ−１，２，３，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナ
    フチル−１（Ｓ）］−エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ
    −３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
    オン、 （３）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
    ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−フェニル
    アミノカルボニルオキシメチル−１，２，３，７，８，
    ８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］−エチ
    ル］４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５， ６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、（４）６
    （Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリ
    ルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６−ホルミル−１，２
    ，３，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１
    （Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５
    ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、並びに
    相当する開環ジヒドロキシ酸及びエステルから選ばれる
    請求項８記載の化合物。
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