DK175707B1

DK175707B1 - 7-substituerede 3,5-dihydroxyhept-6-ynsyre og deres derivater samt de tilsvarende lactoner, fremgangsmåde til fremstilling af disse forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne, anvendelse af forbindelserne samt......

Info

Publication number: DK175707B1
Application number: DK198904695A
Authority: DK
Inventors: Ernold Granzer; Wilhelm Bartmann; Guenther Wess; Kurt Kesseler
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1988-09-24
Filing date: 1989-09-22
Publication date: 2005-01-24
Also published as: AU617529B2; IE893043L; NZ230751A; NO893777D0; EP0361273A3; IL91753A0; DE58907280D1; KR900004724A; ATE103267T1; AU4161589A; NO177004B; DE3832570A1; PT91766B; ZA897233B; JP2866678B2; FI894477A; NO177004C; DK469589A; EP0361273A2; JPH02243650A

Description

I DK 175707 B1 I

I i

Omdannelsen af 3-hydroxy-3-methylglutarsyre (HMG) I

til mevalonsyre udgør nøgletrinnet ved biosyntesen af kole- I

H sterol. Dette trin katalyseres med enzymet 3-hydroxy-3-me- I

H thylglutaryl-coenzym-A-reduktase (HMG-CoA-reduktase). Der I

H 5 er beskrevet et stort antal forbindelser, som hæmmer akti- I

viteten af HMG-CoA-reduktasen. I de fleste tilfælde drejer I

det sig herved om derivater af 3,5-dihydroxyheptansyren og I

H 3, 5-dihydroxyhept-SE-ensyren samt om derivater af 3,5-di- I

hydroxy-6-oxy-hexansyren (jfr. f.eks. Drugs of the Future, I

10 12i 437 (1987)), der i 7-stilling eller ved oxygenatomet er I

substitueret med sterisk fordringsfulde lipofile· grupper. I

Som egnede lipofile delstrukturer er der f.eks. beskrevet I

hexahydronaphthylgrupper som f.eks. ved naturstofferne com- I

pact in (jfr. A.G. Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, I

H 15 JL5, 1975, 1165) og mevinolin (jfr. A.W. Alberts et al., I

Proc. Natl. Sci. U.S.A., 77, 3957 (1980)) substituerede I

I phenylkerner (jfr. f.eks. G.E. Stokker et al., J. Med. Chem., I

29, 170 (1986)), heteroaromatiske grupper (jfr. f.eks. Drugs I

I of the Future, 12., 437 (1987), ΕΡ-Α-0 221 025) eller tredob- I

I 20 belt substituerede ethylengrupper (jfr. f.eks. E. Baader et I

I al., Tetrahedron Lett., 29, 929 (1988)). I

Substitutionsgrad og -mønster for de nævnte lipofile I

H grupper er af afgørende betydning for den biologiske virkning I

H af HMG-CoA-reduktase-inhibitorerne. Ved egnet substitue- I

25 ring af de lipofile grupper kan der opnås enzymhæmningsvær- I

I dier på IC50 s 1 10"8 mol/liter. I

Om 7-substituerede 3,5-dihydroxyhept-6-ynsyrederivater I

I og deres hæmmende virkning på HMG-CoA-reduktasen er der kun I

offentliggjort meget lidt. I litteraturen er der, såvidt I

I 30 det er bekendt, kun nævnt et enkelt eksempel på et 7-phenyl- I

I substitueret derivat (G.E. Stokker et al., J. Med. Chem., I

I 28., 346 (1985)). Enzymhæmningen for denne forbindelse er I

I imidlertid svag (IC50 >> 1 · 10'6 mol/liter) og derudover I

tydeligt ringere end for den identisk substituerede 3,5- I

I 35 dihydroxyheptan- eller 3,5-dihydroxyhept-6E-ensyre. I

I I modsætning til disse resultater har det vist sig, I

2 DK 175707 B1

at derivater af 3,5-dihydroxyhept-6-ynsyren med de almene formler I og II

a) er potente inhibitorer for HMG-CoA-reduktasen (IC50 s 1 - 10'8 mol/liter) og 5 b} har en lige så stor eller større hæmmende værkning end de tilsvarende, dvs. i 7-stilling identisk substituerede derivater af 3,5-dihydroxyhept-6E-ensyren.

10 Den foreliggende opfindelse angår således 7-substi

tuerede 3,5-dihydroxyhept-6-ynsyrer og deres derivater med formlen I

OH OH

15 ^ >^'N^,ll^swxrC02R* i

R

samt de tilsvarende lactoner med formlen II 20 OH

Λ 25 i hvilke formler I og II R betyder a) en gruppe med formlen a, yV’ l z y / hvori R1 og R2 uafhængigt af hinanden betyder en ligekædet eller 35

I DK 175707 B1 I

forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer eller en phenyl- I

gruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 ens eller I

forskellige substituenter valgt fra gruppen bestående af I

ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 4 C-atomer og halo- I

5 gen, og I

X = Y-Z betyder en gruppe med formlen CR3=CR4-CR®, N=CR4-CR5, I

N=N-CR5 eller N=CR4-N, hvori I

R3, R4 og R5 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, en I

10 ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer I

eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1- I

3 ens eller forskellige substituenter valgt fra gruppen I

bestående af ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 4 I

C-atomer og halogen, I

b) en gruppe med formlen b, I

»V A_,«7 b I

20 ΐοΥ I

hvori I

R® og R7 uafhængigt af hinanden betyder en ligekædet eller I

25 forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer eller en phenyl- I

gruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 ens eller I

forskellige substituenter valgt fra gruppen bestående af I

ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 4 C-atomer og halo- I

gen, og I

30 I

U-V-W betyder en gruppe med formlen C-NR9-CR8, I

hvori R® betyder hydrogen, I

35 R9 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med I

højst 6 C-atomer eller en phenylgruppe, der eventuelt er I

4 DK 175707 B1 substitueret med 1-3 ens eller forskellige substituenter valgt fra gruppen bestående af ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 4 C-atomer og halogen, eller 5 c) en gruppe med formlen c, R ------- l·3 10 hvori A-B betyder en gruppe med formlen CH-CH eller C=C, og 15 R11, R12 og R12 uafhængigt af hinanden betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 ens eller forskellige substituenter valgt fra gruppen bestående af ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 4 C-atomer og 20 halogen,og R° betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer, et alkalimetalatom eller ammonium.

25 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er angivet i krav 2-4.

Opfindelsen angår de rene enantiomere samt racematerne med formlen I og blandinger af disse, nemlig racematerne 30 med den absolutte konfiguration 3RS/5RS, samt de rene enantiomere med den absolutte konfiguration 3R/5S.

Opfindelsen angår endvidere de rene enantiomere samt racematerne med den almene formel II, som fremgår af de ovennævnte stereoisomere dihydroxycarboxylsyre-derivater 35 med den almene formel I. I almindelighed er dette racematerne med den absolutte konfiguration 4RS/6SR og de rene enan-

DK 175707 B1 I

tiomere med den absolutte konfiguration 4R/6S. I

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til I

fremstilling af forbindelserne med de almene formler I og I

II, der er ejendommelig ved, at I

5 a) aldehyder med formlen III H

^CHO HI I

R-^ ^ I

10 hvori R har den ovenfor angivne betydning, omdannes til de I

tilsvarende hydroxyketoestere med den almene formel IV H

OH 0 I

0AA/cv iv I

R I

15 I

hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R° betyder I

alkyl med 1-6 C-atomer, I

b) at hydroxyketoesterne med formlen IV omdannes til H

de tilsvarende 3,5-dihydroxyforbindelser med formlen I H

OH OH

j I

B I

25 hvori R har den i formel I angivne betydning, og R° betyder H

alkyl med 1-6 C-atomer, at en fremkommen forbindelse even- H

j tuelt forsæbes til en forbindelse med formlen I, hvori R° I

er et alkalimetal, at den frie syre {R° = hydrogen) eventuelt H

frigøres derfra, og at den frie syre eventuelt omdannes til I

30 en forbindelse med formlen I, hvori R° har den i formel I I

angivne betydning med undtagelse af hydrogen, og H

c) at en fremkommen forbindelse med den almene for- H

mel I eventuelt omdannes til en lacton med formlen II H

6 DK 175707 B1 ΗΟγ'-Νη

V

5 «'

R

hvori R har den ovenfor angivne betydning.

Omdannelsen af forbindelser med formlen III til for-10 bindeiser med formlen IV sker alt efter de givne forhold og behov ifølge forskellige varianter, f.eks. som følger: 1. Omsætning af dianionen af aceteddikesyreestere med aldehyder med formlen III fører i opløsningsmidler såsom

15 THF ved fra -78°C til stuetemperatur til racemiske forbindelser med formlen IV. Dianioner af aceteddikesyreestere kan med forskellige baser, fortrinsvis natrium-hydrid, n-butyllithium og lithiumdiisopropylamid (LDA) fremstilles i etheriske opløsningsmidler, fortrinsvis i 20 diethylether, THF eller dimethoxyethan, ved fra -40°C

til stuetemperatur.

2. Omsætning af enolater af ikke-chirale eddikesyreestere, f.eks. methyl-,.ethyl- eller propylestere, som kan frem- 25 stilles med stærke baser, f.eks. metalamider,·fortrinsvis LDA, i etheriske opløsningsmidler, f.eks. THF, med aldehyder med formlen III fører i opløsningsmidler såsom THF ved temperaturer mellem -78°C og 0°C til racemiske forbindelser med formlen V 30 OH 0 s14 R—-- 2 35 hvori R14 betyder en ikke-chiral syrebeskyttelsesgruppe, f.eks. methyl-, ethyl- eller propylgruppen. Omsætning

I DK 175707 B1 I

I 7,1

med et yderligere eddikesyreesterenolat i opløsningsmidler I

som f.eks. THF ved temperaturer fra -78°C til 30°C fører I

til racemiske forbindelser med formlen IV. I

5 3. Omsætning af aldehyder med formlen III med enolater af I

I optisk aktive eddikesyreestere, fortrinsvis af lithium- I

I eller magnesiumenolater, fører i opløsningsmidler som I

I f.eks. THF ved temperaturer fra -78°C til 0°C til optisk I

H aktive additionsprodukter med formlen V. I dette tilfælde I

I 10 betyder R14 en egnet, optisk aktiv syrebeskyttelsesgruppe, I

som bestemmer konfigurationen ved C-3. Herved anvendes I

fortrinsvis gruppen

I 15 I

I som ifølge R. Devant, U. Mahler og M. Braun (Chem. Ber., I

I 121. 397 (1988)) giver 3R-konfigurationen og fremstilles I

I 20 ud fra L-(+)-mandelsyre. Andre optisk aktive grupper er H

I imidlertid også egnede. De fremkomne optisk aktive for- H

I bindeiser med formlen V omsættes enten direkte med ikke- I

I -chirale eddikesyreesterenolater til optisk aktive for- I

I bindeiser med formlen IV eller omdannes først ved omeste- H

I 25 rificering til alkylestere med formlen V, fortrinsvis I

I methylestere, som derefter ifølge variant 2 omdannes til H

I forbindelser med formlen IV. I

Omdannelsen af forbindelser med formlen IV til for- I

30 bindeiser med formlen I sker analogt med fra litteraturen

kendte metoder (jfr. f.eks. B.K. Naraska, H.C. Pai, Chem. H

Lett., 1980, 1415 eller K.M. Chen, K.G. Gunderson, I

I G.E. Hardtmann, K. Prasad, 0. Repic og M. J. Shapiro, Chem. H

I Lett., 1978, 1923). Først omsættes en forbindelse med form- I

I 35 len IV med en trialkyl- eller alkoxydialkylboran, fortrinsvis H

I triethyl- eller methoxydiethylboran, og derpå reduceres der I

8 DK 175707 B1 ved fra -78°C til 0°C, eventuelt under tilsætning af methanol. Der fås således forbindelser med formlen I med den angivne relative konfiguration ved C-3 og C-5. (3R*, 5S*).

Saltene og syrerne af forbindelser med den almene 5 formel I opnås ifølge alment kendte metoder.

Lactoner med den almene formel II opnås ligeledes ifølge i og for sig kendte metoder, f.eks. ved vandfraspalt-ning fra dihydroxycarboxylsyrerne med formlen I (R° = H) i benzen, hexan eller toluen under tilsætning af p-toluensul-10 fonsyre ved fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur, eller også ud fra dihydroxycarboxylsyreestere med formlen I, f.eks. R° = methyl, ethyl, tert.butyl, i dichlormethan under tilsætning af stærke syrer, f.eks. trifluoreddikesyre, ved fra stuetemperatur til tilbagesvalingstemperatur.

15 De racemiske forbindelser med formlerne I og II kan ifølge de kendte metoder til racematspaltning adskilles i de rene enantiomere.

De ved den omhandlede fremgangsmåde som udgangsmateriale anvendte aldehyder III, hvori R har den i den almene 20 formel I angivne betydning, opnås f.eks. som illustreret i skema 1. Egnede aldehyder med den almene formel VI, hvori R har den i formel I angivne betydning, er enten kendt fra litteraturen eller kan fremstilles analogt med de i litteraturen beskrevne metoder: 25

Aldehyder VI med grupper R med formlen a, X=Y-Z = CR3 = CR4-CR5: G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. , 29, 170 (1986); Aldehyder VI med grupper R med formlen a, X=Y-Z = N=CR4-CR5, N=CR4-N: tysk offentliggørelsesskrift 38 23 045 (svarende 30 til EP-A-0307342; US-patentansøgning Serial No. 07/216458) (der beskrives tilsvarende alkoholer R-CI^OH, ud fra hvilke der kan fremstilles aldehyder med formlen III ved oxidation ifølge kendte metoder, f.eks. med pyridiniumchlorchromat); Aldehyder Vi med grupper R med formlen a, X=Y-Z = N=N-CR5: 35 tysk patentansøgning P 38 00 785.1 (svarende til US-patent-ansøgning Serial No. 07/294096);

DK 175707 B1 I

Aldehyder VI med grupper R med formlen b, U-V-w = C-NR8-CR8: I

tysk offentliggørelsesskrift 37 22 806 (svarende til I

EP-A-0300249; US-patentansøgning Serial No. 216 423); I

Aldehyder VI med grupper R med formlen b, U-V-W = C-O-CR8, I

5 C-S-CR8, N-CR10=CR8: EP-A-0 221 025; I

Aldehyder VI med grupper R, med formlen b, U-V-W = C-NR9-N, I

N-N-CR8: WO 86/00307; I

Aldehyder VI med grupper med formlen b, U-V-W = N-CR10=N: I

WO 86/07054; I

10 Aldehyder VI med grupper R med formlen b, U-V-W = C-O-N, I

C-S-N: tysk offentliggørelsesskrift 3621372 og deri citeret I

litteratur (der beskrives tilsvarende alkoholer R-Ci^OH, ud I

fra hvilke aldehyderne med formlen VI fremstilles ved oxida- I

tion ifølge i og for sig kendte metoder) ; I

15 Aldehyder VI med grupper R med formlen c: tysk offentlig- I

gørelsesskrift 37 22 807 (svarende til EP-A-03 06 649; US- I

patentansøgning Serial No. 07/216331). I

Omdannelsen af aldehyder med formlen VI til carboxyl- I

syrer med formlen VIII sker f.eks. analogt med den af I

20 E.J. Corey og L. Fuchs, Tetrahedron Lett., 1972, 3769 be- i I

skrevne metode ved fremstilling af de tilsvarende gem-dibrom- j I

olefiner med den almene formel VII og efterfølgende omsætning I I

med n-butyllithium og carbondioxid. I

j Ved esterificering ifølge i og for sig kendte metoder ! I

25 fremstilles der carboxylsyreestere med formlen IX, hvori | I

R15 betyder en alkylgruppe, fortrinsvis en methyl- eller j I

ethylgruppe. Disse reduceres ifølge kendte metoder, f.eks. | I

ved reduktion med metalhydrider, f.eks. LiAlH4, diisobutyl- -1 I

aluminiumhydrid eller vitrider, til alkoholer med formlen X. il

30 Efterfølgende oxidation ifølge kendte metoder, f.eks. med '! I

pyridiniumchlorchromat, fører til aldehyderne med den almene j I

formel III. i |

I

i I

Skema 1 10 DK 175707 B1

^C02H

^y8r _> »--*** f-cho -R B'r

VIII

VI V11 ^CO-B15

IX

'[^CHO

R"^ ^

III

I DK 175707 B1 I

I 11 I

I Til syntese af forbindelser med de almene formler I I

I og II med phenoliske hydroxygrupper er det hensigtsmæssigt I

I at beskytte disse på en egnet måde. Ved at gå ud fra aide- I

I hyder med den almene formel III med beskyttede phenoliske I

I 5 hydroxygrupper fremstilles der først forbindelser med den I

H almene formel I eller II med ligeledes beskyttede phenoliske I

I hydroxygrupper, hvorefter disse omdannes til forbindelser I

I med den almene formel I eller II med frie phenoliske hydroxy- I

H grupper. Til dette formål egnede beskyttelsesgrupper, f.eks. I

I 10 alkylethere eller silylethere, samt egnede metoder til deres I

I . selektive indføring og fraspaltning er alment kendte (jfr. I

I f.eks. T.W. Grene: Protective Groups in Organic Synthesis, I

I Wiley & Sons, New York 1981). I

I Ud over de i eksemplerne beskrevne forbindelser kan I

I 15 der ifølge den her omhandlede fremgangsmåde fremstilles I

I følgende forbindelser: I

I 7-(4-(2,2 -dimethylethyl) -2- (4-f luorphenyl) -6- (1-methylethyl) - I

I phenyl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester I

20 I

I 7- (2,4-bis - (4 -f luorphenyl) - 6 - {1-methylethyl)-phenyl) -3R, I

5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester I

I 7-(6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-f luorphenyl)-2-(1-methylethyl) - I

I 25 pyridin-3-yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester I

7-(2,6-bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-yl)-

I 3R, 5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester I

I 30 7-(2-cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) -pyridin- I

I 3-yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester I

7 -{2 - eye lopropyl)-6-(2,2-dimethylethyl)- 4 -(4-fluorphenyl)- I

pyridin-3-yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester I

I 35 I

12 DK 175707 B1 7- (4,6-bls- (4-fluorphenyl) -2-cyclopropylpyrldin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester 7-(4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin-5-5 yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester 7- (6- (2,2-dimethylethyl) -4- (4-fluorphenyl) -2- (1-methylethyl) -pyrimidin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert .butylester 10 7- (4,6-bis- (4 -f luorphenyl) -2- (1-methylethyl) -pyrimidin-3- yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-tert.butylester 7- (4-(2,2-dimethyl) -2- (4 - f luorphenyl) -6- (1-methylethyl) -phenyl)-3R,5S-dihydroxyhept-5-ynsyre-natriumsalt 15 7 - (2,4-bis - (4 - f luorphenyl) - 6- (2 - met hylethyl) -phenyl) -3R, 5 S-dihydroxyhept- 6-ynsyre-natriumsalt 7-(6-(2,2-dimethylethyl-4- (4-f luorphenyl) - 2- (1-methylethyl) -20 pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-natriumsalt 7-(2,6-bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3-yl)-3R,5S-dihydroxyhept- 6-ynsyre-natriumsalt 25 7- (2-cyclopropyl)-4- (4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-pyri- din-3-yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-natriumsalt 7- (2-cyclopropyl-6- (2,2-dimethylethyl) -4- (4-fluorphenyl) -pyridin-3-yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-natriumsalt 30 7- (4 , 6-bis- (4 - f luorphenyl) -2-cyclopropylpyridin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxyhept- 6-ynsyre-natriumsalt 7- (4-(4-fluorphenyl)-6- (1-methylethyl)-3-phenylpyridazin-5-35 yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-natriumsalt

I DK 175707 B1 I

I I

I 7 - (6- (2,2- dimethylethyl )-4- (4-f luorphenyl) -2- (1-methylethyl) - I

I pyrimidin-3-yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-natriumsalt I

I 7-(4,6-bis-(4 -f luorphenyl)-2-(1-methylethyl) -pyrimidin-3- I

I 5 yl)-3R,5S-dihydroxyhept-6-ynsyre-natriumsalt I

I 6S- (2-{4-(2,2-dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methyl- I

I ethyl)-phenyl)-ethynyl-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I pyran-2-on I

I 10 I

I 6S-(2 - (2,4-bis-{4 - f luorphenyl)-6-{1-methylethyl)-phenyl) - I

I ethynyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on I

I 6S-(2-{6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2- (1-methyl- I

I 15 ethyl)-pyridin-3-yl)-ethynyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro- I

I 2H-pyran-2-on I

I 6S- (2- (2,6-bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-pyridin-3- I

I yl)-ethynyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on I

1 20 I

6S-{2-(2-cyclopropyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) - I

I pyridin-3-yl) -ethynyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

I pyran-2-on I

I 25 6S- (2-(2-cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl) -4-(4-fluorphenyl) - I

I pyridin-3-yl)-ethynyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H- I

pyran-2-on H

6S-(2-(4 , 6-bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl) - I

I 30 esthynyl) -4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on I

I 6S-(2-(4-f luorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- I

I 5-yl)-ethynyl)-4R-hydroxy-3,4,5, 6-tetrahydro-2H-pyran-2-on I

14 DK 175707 B1 6S-(2-(6-{2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)-pyrimidin-3-yl)-ethynyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-2H-pyran-2-on 5 6S-(2-(4,6-bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-pyrimidin- 3-yl)-ethynyl)-4R-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on

Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske præparater som angivet i krav 6, anvendelse af en forbindelse I eller 10 II til fremstilling af et lægemiddel som angivet i krav 7 samt udgangsforbindelser med formlen III og IV som angivet i krav 8 og 9.

Biologiske forsøgssystemer: 15 1. HMG-CoA-reduktase-aktivitet i enzympræparater HMG-CoA-reduktase-aktiviteten blev målt på solubili-serede enzympræparater af levermikrosomer fra rotter, som 20 efter omstilling af dag-og-nat-rytmen blev induceret med cholestyramin (®Cuemid). Som substrat tjente (Sm R) 14C-HMG- '

CoA, og koncentrationen af NADPH blev under inkubationen opretholdt ved et regenererende system. Fraskillelsen af 14C-mevalonat fra substratet og andre produkter (f.eks.

25 14C-HMG) skete via søjleeluering, idet elueringsprofilen af hver enkeltprøve blev konstateret. Den vedvarende medbrin-gelse af 3H-mevalonat blev ladt ude af betragtning, idet det ved bestemmelsen drejer sig om den relative angivelse af den hæmmende virkning. Ved en række forsøg blev hver 30 gang den enzymfrie kontrol, det enzymholdige normale udgangsprodukt (= 100%) og sådanne med præparattilsætninger, slut-koncentration fra 10"5 til 10"9 M, behandlet under ét. Hver enkeltværdi fås som gennemsnitlig værdi fra 3 parallelprøver. Signifikansen af forskellene af den gennemsnitlige værdi 35 mellem præparatfrie og præparatholdige prøver blev bedømt ifølge t-forsøget.

I DK 175707 B1 I

I 15 I

I Ifølge den ovenfor beskrevne metode blev f.eks. føl- I

gende hæmningsværdier for de her omhandlede forbindelser på I

I HMG-CoA-reduktasen konstateret [IC5ø/mol/liter betyder den I

I molære koncentration af den forbindelse pr. liter, der er I

I 5 nødvendig til en 50%'s hæmning]: I

De således for forbindelser med den almene formel I I

I opnåede IC50-værdier er blevet sammenlignet med dem, der er I

I opnået for enzymhæmningen af de på samme måde substituerede I

I 10 3,5-dihydroxyhept-6-E-ensyrederivater (ref. forbindelse) I

I (IC5Qref.). Kvotienten IC5oref/IC5o giver den relative virk- I

I ning. I

I Tabel A angiver f.eks. de opnåede værdier i detaljer.

16 .

DK 175707 B1

Tabel A

Forbin- Rel.

delser virkning ifølge Ref. for- IC50 ref·/ eksempel R R° IC50/mol/l bindelse IC50 7 a a; X=Y-Z: N = CR4CR5, 3,0 x 10'9 0,97

Rl.iC3H„ R2 .

4-fc6h4, r4 = J COOMa

L JOH

C6H5, R5 = H Na

€n F

N yCH

6 (tysk offentliggørelses-skrift 38 23 045) 7 1 c; R11=iC3H7, R12 = 5,7 x 10'9 p 1,75 R13=4-FC6H4 As A-B = C=C Na OH OH 0 ί'^'Α,Αοι, (Tetrahedron Lett., 29, 929 (1988)) ___.___

I DK 175707 B1 I

I 17 I

I 2. Supprimering eller inhibering af HMG-CoA-reduktasen I

I i cellekulturer af HEP-G2-celler I

I Monolag af HEP-G2-celler i lipoproteinfrit nærings- I

I 5 medium blev forinkuberet med tilsvarende koncentrationer af I

I forsøgsstofferne i et bestemt tidsrum (f.eks. 1 time), og I

I efter tilsætning af den markerede precursor, f.eks. I

I 14C-natriumacetat, fortsattes inkubationen (f.eks. i I

I 3 timer). Efter tilsætning af en intern standard (3H-kole- I

10 sterol) blev en del af cellerne forsæbet alkalisk. Lipiderne I

af de forsæbede celler blev ekstraheret med en blanding af I

I chloroform og methanol. Denne lipidblanding blev adskilt I

I præparativt og tyndtlagschromatografisk efter tilsætning af I

I bærer-kolesterol, kolesterolbåndene blev efter at være blevet I

I 15 gjort synlige med iod-damp isoleret, og den ud fra I

I -*-4C-precursoren dannede mængde -*-4-C-kolesterol blev bestemt I

I scintigrafisk. I en alikvot del af cellerne blev der bestemt I

celleprotein, således at den i tidsenheden pr. mg cellepro- I

tein dannede mængde 14C-kolesterol kan beregnes. Ved sam- I

I 20 menligning af denne værdi med mængden af 14C-kolesterol, I

I som dannedes pr. mg celleprotein og tidsenhed i en på samme I

måde behandlet, men forsøgsstoffri kultur, konstateredes I

I den hæmmende virkning af det til enhver tid foreliggende I

I forsøgsstof på kolesterol-biosyntesen af HEP-G2-cellekul- I

I 25 turer. I

18 DK 175707 B1

Afprøvning af stoffer med hensyn til hæmning af kolesterol--biosyntesen i cellekulturer/konfluent cellekultur (monolag) af HEP-G2-celler 5 1. Lipoproteinfrit medium (DMEM) 24 t 10 2. Inkubation med forsøgspræparater 1 t 3. Inkubation med 14C-acetat 15 3 t 4. Cytolyse 20 -- 5. DC-fraskillelse af reaktionsproduktet οΤίκ*- σϊο ae 3 n> n>

. I ft Bl P

14C-kolesterol ·*" 2 C tC

o >1 (D Φ H3 g TI

O CT __ __ Φ § *1

“ - A W (0 Φ O

6. Isolering af 1<JC-kolesterol g- g g g M3 (DM- __ o α 3

I—’ OJ I

7. Scintillationsmåling g 30 _\f_V ^ 8. Resultat i nmol 14C-kolesterol/mg celleprotein 35 i sammenligning med opløsningsmiddelkontrollen

Ifølge den ovenfor beskrevne metode konstateredes der for de her omhandlede forbindelser f.eks. følgende hæmningsværdier ved kolesterolbiosyntesen (i HEP-G2-celler) 40 (værdien IC5o/mol er den koncentration af forbindelsen, som bevirker en 50%'s hæmning af kolesterolbiosyntesen). Der konstateredes IC50-værdier for de her omhandlede forbindelser samt for på samme måde substituerede 3,5-dihydroxyhept-6E-ensyrederivater (IC50 ref.). Kvotienten IC50 ref./ICso gav 45 den relative virkning af de her omhandlede forbindelser.

I DK 175707 B1 I

I i

Således blev der f.eks. for forbindelsen ifølge eksempel I

I 8a (R=a; X=Y-Z = N=CR4-CR5, R1=iC3H7, R2=4-FCgH4, R4=CgH5, I

R5=H) bestemt en IC50 på 9 x 10'9 mol/1 samt en relativ I

H virkning på 2,67, beregnet på det analoge hept-6E-ensyrede- I

H 5 rivat (jfr. tabel A, ref.forb./tysk offentliggørelsesskrift I

38 23 045, eksempel 11 e). Forbindelsen ifølge eksempel 8 e I

I (R = a; X=Y-Z = N=CR4-N; R1=iC3H7, R2 = 4-FC6H4, R4 = 4-C6H4) I

I hæmmer kolesterolbiosyntesen med en IC5q på 1,1 x 10~8 mol/1. I

Dette svarer til den 1,6-dobbelte relative virkning, beregnet I

I 10 på det analoge hept-6E-ensyrederivat. I

I Forbindelserne med den almene formel I eller II ud- I

I mærker sig ved kraftig hæmning af HMG-CoA-reduktasen, det I

H hastighedsbestemmende enzym for kolesterolbiosyntesen.

I Enzymet HMG-CoA-reduktase er vidt udbredt i naturen. I

I 15 Det katalyserer dannelsen af mevalonsyre fra HMG-CoA. Denne I

I reaktion er et centralt trin i kolesterolbiosyntesen (jfr. I

I J.R. Sabine i CRC Series in Enzyme Biology: 3-hydroxy-3-me- I

H thylglutaryl Coenzym A Reductase, CRC Press Inc., Boca Raten, I

I j Florida 1983 (ISBN 0-8493-6551-1). I

^h 20 Høje kolesterolspejle sættes i forbindelse med en I række sygdomme, f.eks. coronare hjertesygdomme eller arte-

riosclerose. Sænkningen af forhøjede kolesterolspejle til I

H forebyggelse og behandling af sådanne sygdomme er således I

I et terapeutisk mål. I

Hj 25 Et udgangspunkt herfor ligger i hæmningen eller for- I

H mindskelsen af den endogene kolesterolbiosyntese. Hæmnings- I

H stoffer for KMG-CoA-reduktasen blokerer kolesterolbiosyntesen I

H på et tidligt trin. I

H Forbindelserne med den almene formel I eller II er I

H 30 således egnet som hypolipidemica og til behandling eller I

H profylakse af arteriosclerotiske forandringer. I

H Opfindelsen angår således også farmaceutiske præpa- I

H rater på basis af disse forbindelser samt deres anvendelse H

H som lægemidler, navnlig som hypolipidemica og til profylakse H

H 35 af arteriosclerotiske forandringer. H

H Anvendelsen af forbindelserne med formlen I eller II H

20 DK 175707 B1 som hypolipidemica eller antl-arteriosclerotica sker i orale doser fra 3 til 2500 mg pr. dag, dog fortrinsvis i et dosisområde på 10-500 mg. Disse daglige doser kan efter behov også opdeles i to til fire enkeltdoser eller kan indgives i 5 retardform. Doseringsskemaet kan afhænge af patientens type, alder, vægt, køn og medicinske tilstand.

En yderligere kolesterolsænkende effekt kan opnås ved samtidig indgivelse af de her omhandlede forbindelser og galdesyrebindende stoffer, f.eks. anionbytterharpikser.

10 Galdesyreudskillelsen fører til en forstærket nysyntese og 1 således også til en forøget kolesterolnedbrydning (jfr.

M.S. Brown, P.T. Koranen og J.C. Goldstein, Science, 212. ! 628 (1981); M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wis-senschaft 1985, i, 96).

15 De her omhandlede forbindelser med formlen I eller II kan anvendes i form af δ-lactonerne, som frie syrer, i form af deres fysiologisk uskadelige, uorganiske eller organiske salte eller som estere. Syrer og salte eller estere kan anvendes i form af deres vandige opløsninger eller sus-20 pensioner eller også opløst eller suspenderet i farmakologisk uskadelige organiske opløsningsmidler, f.eks. mono- eller divalente alkoholer, såsom ethanol, ethylenglycol eller glycerol, i triacetin, i alkohol-acetaldehyddiacetalblan-dinger, olier, f.eks. solsikkeolie, eller levertran, ethere, 25 f.eks. diethylenglycoldimethylether, eller også polyethere, f.eks. polyethylenglycol, eller også i nærværelse af andre farmakologisk uskadelige polymerbærere, f.eks. polyvinylpyr-rolidon, eller i faste præparater.

For forbindelserne med formlen I eller II er faste, 30 oralt indgivelige præparatformer foretrukne, som kan indeholde de sædvanlige hjælpestoffer. Disse fremstilles ifølge sædvanlige metoder.

Som præparater til den orale anvendelse er især tabletter, dragéer eller kapsler egnede. En doseringsenhed in-35 deholder fortrinsvis fra 10 til 500 mg virksomt stof.

Forbindelserne med formlerne III og IV er nye for-

I DK 175707 B1 I

I 21 I

bindeiser og er værdifulde mellemprodukter ved fremstil- I

H lingen af forbindelser med formlen I. Opfindelsen angår I

I således også disse forbindelser. I

5 Indledende bemærkning: Såfremt intet andet er angivet, I

I måles NMR-spektre i CDCI3 med intern standard TMS. Til klas- I

I sificering af NMR-signaler anvendes der følgende forkortel- I

ser: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kvartet, h = I

heptet, m = multiplet. I

10 Smeltepunkter er ukorrigerede.. I

Der anvendes følgende substituentforkortelser: I

i = iso, t = tertiær, c = cyclo. I

I Eksempel 1 I

I 15 I

Almen forskrift til fremstilling af forbindelserne med den

almene formel VII I

Eksempel la I

I 20 I

I 1,1-Dibrom-2-(4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenyl- I

pyridin-3-yl)-ethen I

I (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4) I

25 Til en opløsning af 26,5 g (80 mmol) carbontetrabromid I

I i i 500 ml dichlormethan sættes der 5,2 g (80 mmol) aktiveret I

I Zn-støv og 21,0 g (80 mmol) triphenylphosphin. Suspensionen I

I omrøres i 30 timer ved stuetemperatur, hvorefter der tilsæt- I

I tes en opløsning af 12,8 g (4 0 mmol) 4-(4-fluorphenyl)-2- I

I 30 (1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3-aldehyd i 400 ml dichlor- I

I methan. Reaktionsblandingen opvarmes til tilbagesvaling i I

48 timer og filtreres. De faste bestanddele vaskes med 400 I

ml dichlormethan, og filtraterne forenes, udrystes med vand, I

I tørres over MgS04 og inddampes. Ved chromatografisk rensning I

I 35 af remanensen fås der 13,0 g (68%) af titelforbindelsen. I

I Smp.: 116-118°C. I

22 DK 175707 B1 !η-ΝΜΚ: 6=1,4 {d, J=7Hz, 6H) , 3,2 (h, J=7Hz, IH), 7,1 (m, 2H), 7,3-7,5 (m, 6H), 7,5 {s, IH), 8,1 (m, 2H).

MS: m/e 478, 476, 474 (M++H) C22H18Br2FN.

5

Eksempel Ib - lm

Analogt med eksempel 1 a opnås de i tabel I angivne I forbindelser.

DK 175707 B1 I

23 cn Z (N 2 rg ΓΜ

(N 2 2 CN 2 Z

22 222222 O0(NfNOJfM(MCNC\ 5-iM J-gi-iS-iV-iJ-iS-i mmmmcQmmm ("kor-køcikcri.-ir- pH rH rHrHf— 2 x x x x x x x CNCNr-trHCOOOi-l fMtNCNCNiHCMfNrg υυυυυυυυ + ++ + + + + +

U I

HnosfOJOtNCD'tf σίΓ'ΐηΓ'<Λ ·<ί<Γ'ηΓ' - Η Η CDromrakO^oj^oko \c^r^Lnr' Cr\^j'r~'3,r~ E ^ ^ ^ 'j* Η in r-aoouj^vDojco Η coair'Er'cn^r'^r' Η 4-1

-UCTiHVDkDmOOkOO

Nr^r'^æinvor-Ln 2) T3

D

-tf1 222X2222 UD <X> UD kO UD UD UD k£>

^CNUUUUUUUU

“ t 2 2 2 222222 V—m I I I I I I I I

ff <+<}< ^ -+ si' s}< u*

xtt r-r'-r'-r-f'-r'-r-r- I

22222222 rnnnnnnnmm

2UUUUUUUU

•H U *H Ή -Η Ή -H *H

u I

^ H

(\l 2 2 2 2 kø

tt CO UD ZZZDUU

£} " I

ce u u I i t <+ ^ u u

tt 2 U U 2 < O

>· VO i i \0 t— i [— H

U m m U X tn X H

22 X 2 rø 2 m £ '

i ud kø i u UD U

U U a* -h U m

2 2 I

xzzzzzuuz

f—t ε H

i) (U Λ U Ό (U 2 U12-H

Si CQi—IHH t—I rH rH rH r-{ r-1

ίύ Si <U

η ω α 24 DK 175707 B1 2 2 fa fa

CM CM

u u CQ 03

CO O

H CM

X X

rH 00

CM H

u u + + s s W '—' rH C"

VO CM

M· tJ·

II

q> η σ

\o CM

g Tf IT

m h

Vi v£> r>

S 'T 'T

c«>

0 P

4-> σ n i >, in m CD r Λ >7" §

\ry 'T 'T

XX m m

r* U U

X fa fa

I I

T 'T

t" r*

X X

. in η n tf X u u Φ H " vD >D—>

DC

t X X

5 I I

x υ u "άΤ tn h 2 αι 2 i +> > I t" 4J in x « X n tn in o

4J O -H

P O fa >" X u u

H

Ή k

O) 0) -ΓΊ X

J2 ΜΗ H I-C

ta x o) rI w a

I 25 DK 175707 B1 I

H ro fe Vo (NØ Η P ro 0 fe

VD O

H (N

SS

o« H

Η H ro

U U

.·—s ss w w I O 00

-d* VO

-s* ^ .

u 0» no H -N. rf e <«· 'ί

H ^ ro H

H w 'S· r- S 'i· -»

Ha) H

4J CO r-l >1 ID 0

H^ H

m n

Η H

H

rr <0

t n S U

03 , h vø r>

V-Ø OS CJ IS

JT fe fe u fill

H

s

Xf ø

ro X O

H ve η

SUIS

fefeU

ro <-( xf xr n

I \ 2 I

0—s r- r-

I Η H S S

-— HH mo H

0) —<—S K u u U) -H -H .

Η 11

-P S

-P 0 u u « I I! It w < u u

1 -P

o

I H

I

I H E H

o) a> -η g

£3 (13 Η Η H

<3 .* Cl h w a DK 175707 B1 26

Eksempel 2

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel IX.

5

Eksempel 2a 3- (4- (4-Fluorphenyl) - 2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl)-prop-2-ynsyremethylester 10 (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4F-C6H4, R15=CH3) A) 3- (4- (4-Fluorphenyl) -2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl)-prop-2-ynsyre 15 Til en opløsning af 11,5 g (24,2 mmol) 1,l-dibrom-2- (4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)-ethen (eksempel la) i 70 ml THF dryppes der ved -70°C 30,3 ml (48,4 mmol) af en opløsning af n-butyllithium i hexan, 1,6 M.

Den fremkomne opløsning omrøres i 1 time ved -70°C, derefter 20 il time ved stuetemperatur, hvorefter den afkøles til -60°C. Reaktionsblandingen bringes efter tilsætning af 10,7 g (242 mmol) knust tøris langsomt på stuetemperatur, hydrolyseres på isvand, syrnes med fortyndet saltsyre og ekstraheres flere gange med ether. De forenede organiske faser vaskes 25 med mættet NaCl-opløsning, tørres over MgS04 og inddampes.

Der bliver 11,0 g af titelforbindelsen tilbage, som videre-omsættes uden rensning. Til analytiske formål renses en lille mængde af råproduktet på kiselgel (dichlormethan/methanol 9:1).

30

Smp. : 152 -153 °C.

NMR: δ = 1,4 (m, 7H) , 3,7 (h, J = 7Hz, IH), 7,2 (m, 2H) , 7,4-7,6 (m, 6H), 8,2 (m, 2H).

MS rn/e = 360 (M++H) C23H18FN02.

35

I DK 175707 B1 I

I 27 I

B) 3 - (4 - (4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin- I

3-yl)-prop-2-ynsyremethylester I

I 11,0 g af den rå 3-(4-(4-fluorphenyl}-2-{1-methyl- I

5 ethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)-prop-2-ynsyre opløses i 400 ml I

I diethylether, og der tilsættes portionsvis etherisk diazo-

methanopløsning, indtil omsætningen ifølge DC er fuldstændig. I

Efter inddampning af opløsningsmidlet renses den tilbagebii- I

vende rå ester søjlechromatografisk (silicagel; cyclohexan/-

I 10 dichlormethan 1:1). Titelforbindelsen opnås i et udbytte på I

H 8,85 g, svarende til 98%, beregnet på det anvendte dibromid.

I Srnp.: 118-120°C. I

^1 15 NMR: δ = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H) , 3,7 (h, J = 7Hz, IH), 3,8

I : (s, 3H), 7,0-7,8 (m, 8H), 8,2 (m, 2H). I

I MS: m/e = 374 (M++H) C24H2oFN02. I

20 Eksempel 2b-2m I

I Analogt med eksempel 2a opnås de i tabel II angivne H

forbindelser. H

28 DK 175707 B1 I

Oi I

og OJ O OJ og

O Ol O N O O

2 0 og B og og og og

oj2Bn»aOOB

bCubCMp^Fi-ibb <j\ eo øv co η η σν σ\

H HU HH Og og Η H

a B o B B B B B B

«i co η n o in η n og og-3- o) og og 01 og og II 00^0000 u o u I o (]) K-N «<-S ^ /-S «*>. H ^ -~v <^·

r — + +^++^+ + + + I

j e s sh s s h ε s s a I

*» » · I

Ηη04«τοί0«θο)»'ί CO co r-E η- ov ø τ o- ri o- S mmtnnricoonnm

<#f> I

0) I

4-> gj tn co H© 10 m H o I>, o- o- in o~ co o~ o·

in m n 001 r> o-> η n I

h a a a a a a a a I

« u o uu uuou I

Of I

ru aaaaaaaa I

Q VØVOVDlOVOOlDlO

u og uu uu uuou I

\ I

\ I I I I I I I I I

\S «7'7'<1·*3,·<3"'4·*3,*ί' I

O' O- 0- t" O' O- O' O' I

aa aaaaaa I

Hnnmmnrgnn I

«υυυυυυυυ I

•Η O Η -Η -Η -Η -Η -Η I

% vi

j^x £ I

a a a a m I

-)—x Nuuzsauuu I

a η I

u u «3· 'i u u bu u a 1 u 1 >4 10 I I 10 O- I O' a u in in u a m a

Uj a a fu m a 01 I VO ID 1 u VO u ςΤ U U -31 *H U Ή a a x a s as 2UU2 H 0

0) ΟΛΟ Ό <U HDv a-H

Xt in h og og og og ogogogoi ιβ M 0» E-t W &

I 29 DK 175707 B1 I

<N O) I

o o

b t·* I

O CM

CM CM

x x

ΓΊ O

CM CM

H II O O

Η I

^ + + I

e s s I

<w>

I

W ΛΟ CM

S Π n

^1 I

Ha) I

+) H O

>i x ι- J5 Ό

H i? in r> r> I

ry H S EC

* « O u o

I I

H ' 33 K

& VO vO I

\ (M U U

' « -fe fa a ^

I I

XX

w Η n r>

I I

I * X X I

υ υ

I

0) x

-P Z

-u x i r-

Ri tn s 03 SC o

4J VO U

u υ ·η I o

I x v υ I

w

H

I

I >-t s a> a> ' t-\ x Λ bh m n ' O ^ 0) Η Η H Di DK 175707 B1 30

CM CM

O O

cg cm fel fe«

CO CM

H CM

S X

H ro

CM CM

II O O

0) — -^ + + ε 2 2 w ^ o æ w tf· ω 2 η n <* Q)

P

4-1 tf· Φ >i σ> r" Λ •σ

O

tn <o r>

h XX

«ου ro

X

Tf t£> s o co vo co

r4 O IX

X fe« fe« u

I I I

«s· «ί co co

X

tf VO

X o cm \o co

H O IX

cm co X fe« fe« U

Η Η I I I

X X tf· «tf co

X

^ r- n-

Q) ' I H rS XX

to Η H CO CO

rH -*C-X X U O

0) -H *H

•P II

4-> « X x u υ

lfl I II II

4-> < O O

fel o u> —' tr c\j

H O

IH O

α> ^ I «Η B

Λ \ W iH CM CM

co ·* « E-· w α

DK 175707 B1 I

I I

Eksempel 3 I

H Almen forskrift til fremstilling af forbindelserne med den I

H almene formel X I

5 I

Eksempel 3a I

3 (4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3- I

yl)-prop-2-yn-l-ol I

10 (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4) I

Til en opløsning af 8,80 g {23,6 mmol) 3-{4-(4-fluor- I

phenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)-prop-2-yn- I

syremethylester {eksempel 2a) i 100 ml toluen sættes der I

15 ved 0°C dråbevis 49 ml (58,6 mmol) af en opløsning af DIBAH I

i toluen, 1,2 M, og der omrøres ved 0-20°C under DC-kontrol I

indtil fuldstændig omsætning (1,5 time). Efter tilsætning I

I af 100 ml ethylacetat omrøres der i yderligere 30 minutter, I

I hvorefter blandingen hældes i 100 ml mættet NaCl-opløsning, I

20 syrnes med fortyndet saltsyre, indtil aluminiumsaltene er I

I opløst, og udrystes flere gange med ethylacetat. De forenede I

organiske ekstrakter vaskes med mættet NaHC03-opløsning og I

I vand, tørres over MgS04 og inddampes. Remanensen renses I

chromatografisk (silicagel; cyclohexan/dichlormethan 1:1). I

25 Der opnås 7,14 g (88%) af titelforbindelsen. I

I · Smp.: 119-121°C. I

I NMR: δ = 1,4 (d, J = 7Hz, 6H) , 1,6 (s, (IH), 3,6 (h, J = I

I 30 7 Hz, IH), 4,5 (s, 2H), 7,0-7,7 (m, 8H), 8,2 (m, 2H). I

MS: m/e = 346 (M++H) C23H20FNO. I

DK 175707 B1 I

Eksempel 3b-3m I

Analogt med eksempel 3a opnås de i tabel III angivne I

forbindelser. I

Η 33 DK 175707 B1 I

i

o o I

o I

O O o) I

H o 'T I

o η I

ΙΛ VO I

O (Η · I

H HQ, I

I

· ο, ω I

Ok 8 I

6 0)·- I

tO 04 I

O I

O O o) O O

2 O N S o) 04

04220)2002 I

pHfc,tSjfe|tL|fc,fc(b-l '

^B G^æcncOr-ifHntn I

rHHr-irHO4O404H I

22222222 I

^B nr»o)ojm^rHo4 ^B 040104 04 *H 0403 04 '

ιιυυουυουο I

Q) Λ Λ ^·ι» I

^ + + + + + + + + I

H 6 2SSS22SS I

ninvøtfoi'^rovo I

to νΟ^^νΟΗ^Η^« ^B S nnor> r>nnn

I

Η I

H P'r.O'rocoHininvo

>i o\c\o\a\<y\G\<j\tx> I

X)

Η τι I

I

2X222X22 VDVDVØVØtQVDVfiVØ χοιΟΟΟΟΟΟΟΟ O Ρί£<&ι&·,{»*&·«6*{ι*&* /

I I

\ Ο'Γ-Ο'Ο'Γ-Ο'Γ^Ο- o: 2X222222 h onnnnonri

XUUUUOU OO

-H U -Η -Η -Η -Η *H -Η H

I o I

ry o: ^

I )—XX 2 2¾ I

-/Vn OU222UOU I

I Λ-* t I

o:

I υ u I

H I

or xooxiui

X Ό I I to r- I t- 2 B

O in tn o χ in X B

I bXX^roXn . B

I Ό vD I O vo O B

-tf O U «r -Η O -H B

I td S I

Η X 22222002 I 1

B

I h s I

ω νΑϋ’ϋΦο-ιϋ'Χ-Η B

-Q tOrHnnnoio^nnn I

(O X Q) E-i W Q,

34 DK 175707 B1 I

I o o I

2 2 2 fo

O CN

ΓΜ fM

2 2 r'j σ>

n h I

ii υ υ

"e "s a I

^ w η σ\ W r> σ> S η n

4J vo o I

I >ί σ> σ\ Η Ο Si

«a· I

ry χ χ I

r- o u 2 fo fo

•d1 I

*0; ^ Γ" I

\—ύ xx I

/~Zi vo η n

)2l * - - I

α ^ X s I

u u I

JS 2

P 2 I

« > I r- W in 2 -P 2 r>

M 10 U

O U -H

H 2 O U

r-t k

a> o) -i-ι M

A tn r-t r> n (0 ϋ 0) E-< w α I 35 DK 175707 B1

Η o o I

(N <N I

tu b I

νώ CM I

H rj I

xx I

ΓΜ CN I

ΓΜ (Μ I

H il υ u I

H o ~ I

^^1 *“» + + I

E 2 S I

<<w>'

NO I

W Η ττ I

S η η I

Η I

4J I

4-> ^ Η I

Ν Γ- ® I

Λ I

Η Ό I

I

(Ν η η I

Η Η Η £ I

« · C6 ττ ο I

\ η X ϋ I

Μ η ο r> I

Οί U I X I

I Η In t, Ο I

Η Hilt I

Η —<—« *τ «» η

I I

Η Di η I

χ «3* ®

ν χ u I

Ηθη

« U I X I

x α I

Η ill I

χ "^ί 'Τ η

ο I

I Λ t- Η I

ΟΙ ν Η X X

Η ιο \ η η η I

Η « ο Ο I

Φ “ Η ·Η -μ -μ ftø

to β υ o I

-μ ι ιι π

u < ο υ I

ο ή

hi I

Η Η

I I

I «η ε I

(0 0) Η g

Si to η η η to X <ΐ) Η W α

DK 175707 B1 I

36 I

Eksempel 4 I

Almen forskrift til fremstilling af forbindelserne med den

almene formel III I

Eksempel 4a I

3 - (4 - (4 - Fluorphenyl) - 2 - (I -methyl ethyl) -6-phenylpyridin-3 - I

yl)-prop-2-ynal I

10 {R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FCgH4) I

En opløsning af 7,14 g (20,7 mmol) 3-(4-(4-fluor- I

I phenyl) -2-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)-prop-2-yn- I

l-ol (eksempel 3a) og 6,68 g (31,0 mmol) pyridiniumchlor- I

15 chromat i 150 ml dichlormethan omrøres ved stuetemperatur. I

Omsætningens videre forløb kontrolleres ved DC. Efter 3 ti-

mers forløb er alt udgangsmaterialet omsat. Reaktionsopløs- I

ningen filtreres gennem et silicagellag og inddampes. Ved I

søjlechromatografi af remanensen (silicagel; cyclohexan/- I

20 ethylacetat 20:1) fås der 6,4 g (90%) af titelforbindelsen. I

NMR: (5= 1,4 (d, J=7Hz, 6H) , 3,8 (h, J=7Hø, IH), 7,2 (m, 2H) , I

7,4-7,6 (m, 6H), 8,2 (m, 2H), 9,7 (s, IH). I

25 MS: m/e = 344 (M+ + H) C23H18FNO. I

Eksempel 4b-4m

Analogt med eksempel 4 opnås de i tabel IV angivne 30 forbindelser.

Η 37 DK 175707 B1 O O (N o o

2 O (N 2 (M (S

oj2 2 <nS00 2

fefefefefefefefe -I

r-Or^y?o\(?iHr- I

HHHHHHNH I

xxxxxxxx-

η η (N og σι rr h og I

OgOlOJOgrHOlOJOJ I

ιιυυυυυυυυ I

'— + + + + + + + + I

g S S S S S S S S I

Hn^MOMCO"^ I

co tf> <?*} vo h »a· o I

S onrooronnn I

H I

-p I

-P ιηοιιηοιησ\ΐΛο I

>ι ωαίΟΓ-'Γ'οσννο I

Xt I

Ό I

D I

9 xx xx x xxx I

f: v©VDVOVOVOvDvO<i> I

H u οι uu uuouuu I

K fefefefefefefefe I

\\ I I I I I I I I I

^ I

['•('»Γ^Γ-Γ'Γ'Γ-Ρ' I

XX XXX XXX I

η r>r>nr>nn<nr> I

«υουυυυυυ I

Ή U ·Η Ή ·Η ·Η ·Η -r-i I

I ν I

* = I

/=^ NUU222UUU I

J \ fe

\ V I

, -)—χ * I

I

I υ ο I

Η I

-tf ^ υ υ I

η, χουχιυι I

“ >< «> ι ι \ο r* ι

Uintnoxmx |

feXXfe ro X ro 2 -I

1 VO VO I U ν£> ϋ 'Τ U U 'Τ ·Η υ -Η jjj

I ^ X22222UU2 I

> I

Η

Η I

<”**4 & I

α> «DPO'COfeO'X-H I

Λ (Λ Η ^ <3 ·<3 *3 »3 *3 ττ (0 X Ο)

Η Β Η Οι I

38 DK 175707 B1 o o z Z fe co o Η Γ» x a ΓΊ 0\ CM f-i ii υ υ ! QJ — \ + + g ae s *· H Γ'·* to η σ>

S (NJ

cN> I ® °\ +J CO r- >, CO Γ- ja

o; Ό D

tf -i

X X

vo vo r- au a fe fe

I I

'i ^ tt )—Z r~ r>· /Di s x \ w vo m o

V-> «UU

^*H Ή «0 tt

„ KM

• S I I

a a a β) ta Q) z

4J Z I

I +J > I

i. . « tn M

i tn a n

4-> VD U

g U -H

o <u ^ μ υ α > Η H g O) 0) -r-> Λί

Xi tn h tf tf

<0 Ai <D

H w a

139 DK 175707 B1 I

o o I

(Μ (M

S PU I

VO O

H <N

ss

O CO

ro o) il α υ

d) λ ^ I

+ + I

E S g I

co ω I

w η n 2 o n

<#> I

0) I

p I

P o n r- t"

P

V U

D

η I

S

Tt \o

O n s O

31 Η vo n o suts

v tu iu O

I I I

^ <y n o:

η I

S

'ί VD

CM s U

H VO Γ)

S U IS

Pn fe O

III

ro n tj· η

HH

SS

S Γ·» f-

~ H S S

0) IH Η η n « h s u υ rH -<-β$ ·Η ·Η α> ρ ρ tu s m ο α i ω ι ιι ιι ρ < υ u U Μ ο Ρ

> I

Η η e ω οι >Η g Λ 01 Η <* « χ ω ί-> w a DK 175707 B1 i 40

Eksempel 5

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den almene formel IV

« 5

Eksempel 5a 7- (4- (4-Fluorphenyl) -2- (1-methylethyl) -6-phenylpyridin-3-yl)-5SR-hydroxy-3-oxo-hept-6-ynsyremethylester 10 (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4, R°=CH3)

Til en opløsning af 4,84 g (47,9 mmol) diisopropylamin i 50 ml THF sættes der ved 0°C dråbevis 26 ml (42 mmol) n-butyllithium i hexan, 1,6 M. Efter 30 minutters efterrøring 15 afkøles opløsningen til -78°C, og der tildryppes 1,57 g (13,6 mmol) aceteddikesyremethylester. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres den fremkomne opløsning i 15 minutter ved 0°C og bringes på ny på -78°C. Derpå tildryppes der en opløsning af 1,3 g (9,0 mmol) 3- (4-(4-fluorphenyl)-2-(1-20 methylethyl)-6-phenyl-pyridin-3-yl) -prop-2-ynal (eksempel 4a) i 30 ml THF. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved -78°C, syrnes med 1 M saltsyre og ekstraheres flere gange med ether.

De forenede organiske faser vaskes med NaHC03-opløsning og vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes. Ved en chro-25 matografisk rensning af remanensen fås der 2,09 g (50%) af titelforbindelsen.

NMR: 5=1,4 (d, J=7Hz, 6H) , 2,8 (d, J=6Hz, IH), 2,9 (dd, J=18Hz, 4Hz, IH), 3,0 (dd, J=18Hz, 6Hz, IH), 3,5 (s, 30 2H), 3,7 (h, J=7Hz, IH), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, IH), 7,2 (m, 2H) , 7,4-7,7 (m, 6H) , 8,1 (m, 2H) .

MS: m/e = 460 (M++H) C28H26FN04

I DK 175707 B1 I

| Eksempel 5b-5m I

Analogt med eksempel 5a opnås de i 'tabel V angivne I

forbindelser. I

42 DK 175707 B1 Ί· M ΈΓ O 'i O »r O r* o ·<*· o

a o <n 2 ™ o rJ

rj 2 2 cnj a (N o 2 bpLiCLiC^bfotMb in «s> in 't f- r- o> m njr\ioj<Nnjnj<Nni xxxxxxxk cooot^t^Trcnvor^ ηιηαΜΓΊοιηιΐΝοι li οο υουουυ Q) ^ ^ ^ ^ V. + + + + + + + + ε asssssss «· r« σι o co 10 co ·3· o W Γ^ΐηνΟΓ'-ΜΙΠΓΜίΟ g <r <3 *3 'j *r «a* <#> Φ

4J

+> r- <h σι co m o co >, voioininiovoiO'»

A

τ>

D

nnnncn r»nn o axxxxxxæ a ooouoooo o or nj o xsxxxxxx

O VOlOlOVDlOlDVDlO

<> moooooooo X CLitKhtLifcllll&kfcl T > i i i i i i i i -3--3-^^¾1 *r ^ < (V T" Γ- Γ' Γ" θ' Γ'Γ-Γ' α - x x x x x x x x H η η n c> o η η η x o o o o o o o o

-t-\ u -r-l -Η *H -Η Ή -H

u <3· nj si 0 0 2 2 2 0 O θ’ “WN %

«O

V Λ' *·/—X o o cr i i «3* <3· o u X U U X I O I X ίο i I Ό r- i r~ 2

0 in in o X *? X

I fa X X En m X r>

1 Ό ΙΟ I O Ό O

0: *3· O O ^ ή O ·Η K 33 X 2 2 2 2 2.002 >

H E

<D »ΛΟΌβ'Μ&'Χ-^ X! lOrHininmin inminin io X <u

Ei W ft I

DK 175707 B1 I

I

'S· o o x x fe fe

ID CO

cm cm

X S

H f* ^ cm cm

II U U

I

g s s H w *—-

· · H

H r-

g ί· m· I

Η I

+» in ro O >i in \o x Λ ru Ό od

O*? co co I

o x X

£►( X o u

I

^ -3·

XXX

VO ID

r- O O

X fe fe *?

r- r- r- I

X X X

S - VD CO CO

ΖΞΓ3 x u o

H \v y| Ή ·Η I

I I

o

xx. I

Sil ου

Η I

rH X

, ω xi 4-> > I P*

4J ΙΛ X

H w x η - H

w ve o

-U O -H

o 4-1

'-'DUO

I

H •-i s I

0) 0) -r> X

Λ ω fe in in ' «ο Μ Φ :

Eh ω o, ; 44 DK 175707 B1 d·

O O

(Μ CM

fa fa

-3 CO

CM CM

£ £ in r-

CM CM

ll υ o qj — — -^ + + r e s ε

CD

i w cm in E ^ ! Λ» <L)

P

4-> in H

>1 f" CO

13 Ό

D

n r> O £ £ « u υ n £

CD

U

Ο -3 <n a £ £

CM n co U

Ο Η Ο I

a fa fa r> 0·\ fa oK - ♦v a £ co 'T a £ n cm vo £

H U U

fa fa I

I m

"3" I

fa οι n 'M' Η «Η fa fa £ r- tN.

rH £ £ I η η η n a) h fa u u in —<—fa -η -ri

rH

Q> II

P

P fa CQ U U

« i ii ii u) < υ o P u 0 fa >

iH S

(U 0) I-H S

p ω fa in m id a> H w (¾

I DK 175707 B1 I

I i

Eksempel 6 I

Almen forskrift til fremstilling af forbindelser med den I

almene formel I I

5 I

Eksempel 6a I

I 3RS,5 SR-Dihydroxy-7-(4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl-ethyl)- I

I 6-phenylpyridin-3~yl)-hept-6-ynsyremethylester I

10 (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4, R°=CH3) I

6,75 ml af en ΙΜ-opløsning af triethylboran i THF I

I fortyndes med 40 ml THF, og der tilsættes ved 0°C dråbevis I

I 10 ral methanol. Den fremkomne opløsning omrøres i 1 time I

I 15 ved 0°C og afkøles til -78°C. Efter dråbevis tilsætning af I

en opløsning af 2,07 g (4,5 mmol) af ketoesteren (fra eksem- I

I pel 5a) i lidt THF omrøres der i 30 minutter ved 78°C. Derpå I

tilsættes der 34 0 mg (9,0 mmol) natriumborhydrid, og den I

I fremkomne blanding omrøres yderligere i 3 timer ved -78°C. I

I 20 Til oparbejdning fortyndes reaktionsblandingen med ethylace- I

H tat, sættes til mættet ammoniumchloridopløsning og ekstra- I

I heres flere gange med ethylacetat. De organiske faser tørres I

(MgS04) og inddampes, remanensen optages 3 gange i methanol I

I til fjernelse af borsyreestere og inddampes. Det tilbagebii- I

I 25 vende råprodukt renses ved søjlechromatografi (cyclohexan/- I

I ethylacetat 4:1) . Udbyttet af ren titelforbindelse er 1,45 g I

I (70%). I

Smp. 134 °C. I

2

I 30 I

I NMR: δ = 1,4 (d, J=7Hz, 6H) , 1,8 (m, IH), 2,0 (m, IH), I

I 2,4-2,6 (m, 3H) , 2,7 (d, J=3Hz, IH), 3,4 (d, J=2Hz, I

I IH), 3,4 (s, 3H) , 4,2 (m, IH), 5,3 (m, IH), 7,2 (m, I

I 2H), 7,4-7,6 (m, 6H), 8,1 (m, 2H). I

I 35 I

I MS: m/e = 462 (M++H) C28H28FN04· I

DK 175707 B1 46

Eksempel 6b-6m

Analogt med eksempel 6a opnås de i tabel VI angivne forbindelser.

I 47 DK 175707 B1 I

H » -i—t o - w /~> /-V 10 o ^ * r Η ΛνΧΐ . -ΪΪΜβ Ci 04 ^

H 33 C. «η h · cm r-ι n S

r-i - - - /-N CSI . . >-<

-cm « a a *►>«.- ~ - I

B '-'•‘-'O' a - X ^ Λ ^ S ^ ^ v' -co οι · v> mj r- ^ 3- a a .

CO r-v. - - B -ί m S I "h 40 * “ M h

- a n <r o ^ i-i ri m - -jf 03 - ~ H

CN H S fl C- ^ F ’-^ww - B - - oo a X vo ^>. w /-s. s~* · r>. o co vo r. s

ϊιη j IH cm - - B r- 2n ri H

B S ·Η H - S -N N ιΗ ^ I X ° ?5 ^ I

H Dl -CM - - f' 00 - f> too vo -

Ό N g) N CM — N - e^O ri O H

\ j a - ~ a - u a.-a-t^u^-i n -

H to r^· /-s <t r**^ ^ ** ^B

H « ia-ia^ .sans r·« 13. I

- \ ^ Η Λ ^ H 4- . Η N h H - · + CTk ^ _ H o£ H - « - * E ~ C* Ο Η S *o a js a ^ v^eeOBxa:'^'·' ό e 3 s

H g .. s„/ · o w i w v w s/ N N w ^ ^ I

H 4 o O Ol 03 Γ- -θ’ CM - -1-Hgi ® m „T

aw - - a - - c- - - - - H 6 vo H - vi <n H

HS Η N H <J M <t ΗΗΝΠ^^ν sfW ^ W v ^

h I

H

!>i Γ-* o ^ år-- co r-- a a ru o

M o^> I

H i > m co Jp H

o^v o a a x I u tt -ί <* <r a x x Η tb vo u> CM U u p oj bi x x

H

I 'ί ·ί H

H r-- r- Jå H

B X *

1-1 ri CO ep H

Di U U U

*r-i υ H

ru

I i=t I

I \> // a x „ »- /—x fu u u z

Bip

I tt x u u I

o ΙΛ vc> B tii b x B <i u o

B X! Z z Z H

B

I al <D 0) Xl O w

X) CO i-l VO VO VO

co Λ! a> η ω Di 48 DK 175707 B1 CD CD « O * ' H - - ^ P* «V - - - - N — ' ' · c:

s* p χ η X χ co X X m n ·» X

I ri ^ H P ri ™ 6 S i „ li E .~~i fs. * ·«—· <«. '·*-*·" 'M** jjj ^ p e ? . n C *r tnopr-HH.

5 τί » ϊ m - E O - » E » - p

H - O pi hpj^nn O

p-— -cn p - p * Z «» x x - pj

.5 X — X ,5 — rs cl p p —. Z

M PI X Ur - X . X Ut ' ' p J1 Ji * fc M τ PI p rv ^ ri PI VD σ> ~ P ^ rg £C - 2G .J* - CN £C S ' cn

E ^ — Ε X vd^wh^EXU ό ri ™ .C .G E S

Oj (Ν’—’ Γ- - ^ O - ' ^

Ό * Φ CM NtnNVD <N r*·* to g in O 00 CM

\n - r- - U S w * « *» - · U

tO ^ co r* *-* m r* —* co i r- co —- m ^ —* 01 X — II s II S ΓΛ II - X X — ·· ·*» ri - - + »5 H · ^ ri · + P Cj ri (N - ~ CM + KB --- s , . Λ . . Λ s . . * « - . Σ S N X X — ΌΕΧΧΕΧ-'·· Ό Ε X X X Ε - Ζ " ΧΗΙΛ --1-1--01 · — - — Η η η —

ι . . ρ) ΤΡ Ο -pm - OQi Μ »— VO-'-VDCO

X Μ ιι Ε Ε ό - - β - - Ε ® Ε -X-W01E-O) m2 *"3 — — Ti ri Ν - η Tf Τ' Tf (0 ri VO Μ — — — Ρ ΤΡ dp

V

XJ

JL) >τ VD ri

•g Ό VD

S

η η

Ο X X

« υ υ <3· »3*

X X

\ί> φ

ΓΝ Ο U

X Ur Ui

I I

Ti Ti

P P

X X

H ro m K u u -Η Ή

N Z Z

<U

m O

ri I

O) Ti U

.u X i

JJ >T VO P

μ υ ' x CD Ur ΓΟ •U I u

U Ti -H

o lu

X Z Z

w > i *—t 6 o o) ψ *w Λ W I-H vo vo Π5 ^ 0) H W Qi

I DK 175707 B1 I

I 49 I

Η - r~ - » i - - .r---'

Η ϊ η s ϊ · s ri 2 æ siNSffi I

H ^ ri C> Η ^ H · H^H·

6 , i E E 5 E S i . 5 e' X I

^B - ^ * f. —· vo _ r- —' æ ^B æ w .(Μ- æC.f-f' æ C . n ·

m « X - ϊ η Ε < Ν (Λ « E

^B H ™ «S· tN hcn·^·'-' h ^ w o 3 ~ e o 3 — - o 3·-'? a, „.s i·.

Λ 1,1 rri Η (Λ'^ίΝ— IH -

Hi X'-X-fNCi'-XOM X ' - X 0\ N

ε vi5tNWf-ir'X®rgEH-s y> ™ to r-ι * X

^B q, m - « r*· \o »>-·. u> p* ^B Ό N«<N Γ'!Η*ίΝΓΊ Ν*3,ΝΓ')

'^IIX--X->UCT'-S'U X - ' X ~ U

^B o n r^ --. r~ — nr'— H <1) II X II X X — „ X It X ~ II X II X — ^B · ^ P)H-PDrHffi+ M Η . lo H + ri ri + ε tiexxee'-'hexx:e— -d e x λ e ~ ^B S" ---- rri ^ 1 Η ^ " r-ri --- ^

^B ιίο·ο\ιιρο rio.oiæui ino-cocoN

^B XX - ~ cn - - - u> - - w - - m - * cq vo ^B i—I ε i-IN^rillfr' riN^n-i r-ICM-'fl'a«'*

I

Η ω

^B

^B >, σ\ (N n £1 r- r- in

O

^B η m m H

O X X X

ft! U U O

H ^ ^ x x x m v^> . vo kd CN O O u

CC Λ» {if tu H

^H

^ H f- p- r*·* xxx m H ro m ro « U O U m

li I

X X vo NU u u ^H -

I

H

Η H

U

H jj U -

jj >H I Γ» S

ft LO X

CO X ro H

H u \£> u H

H U -H

o

I x υ u z I

Μ M H

V υ C71 Λ -rt

AOli-IVO \£> \D H

ns λ; φ Η w α

50 DK 175707 B1 I

/n - · * ./s ·> “ * ·ρ X CM m i ^ Γ- ΗΐΝ'Λ4'Ι>5

«Η ^ r-4 H

“S

g ,Λ * β · ^ ^

«scXS* ^ *-i £ ^ .c I

hn5 *H . 4 Ϊ*ν.ν3βν4

S <,> 5^ g „ -7 b°°.s g I

^ m ^ ^ % s “ΐή^-JN O I

θ £· s«Niw. - a 3 I

ri. - d £C CO Γ— Γ~~ 3 s—' -*s '—s -3 H

Ό n ,-ι - cm vo m X O cm X I S - - VO O - - * r-1-υ

«O X Kl " M d “ ^ H

a) IS-ajX -B* ‘ϋ Γ I

S ·οβ5'β33^ b2« J.5 v· I

£;.- Ί v/rt N .J· ~ --- i-* _ *0 i-* n-Cfl . - w X - ID s <t -Ό - 11 » £ » t-l ,-1¾ Η N ^ ^ -J ^ -d" -—t CM ' V -?

c> I

% I

° ΰ I

oK % ^ . *> I

5K 3 I

Dl

In d

O X X

X o υ ^vb

Ni— O p q: ctj tu Ui

^ \D A

* * . .a .¾ • X x i* * ΰ ΰ y—s

q) X

t> Z < o > r-

H in X

w X (p

13 VD O

B> O u

M

cti φ ——i J3&

Xt W r-l VO O

m Λ! <u H W D.

DK 175707 B1 I

H 51 I

« vD ' - - «-h I

. X cn X X r-

rH X CN Η Η Η Π I

· <o -* *· * o^ I

e ¢ - <f r~- B _ N w - '-'"Jn' '— P S ^ Ό - σν f'- S ^ f" -Ό - - -00. I - t-l ^ “λ« rH α >-> m Η Ί>Οϊ s . ρ Β

*2^ <r X Λ 5 <t I

- N ^ - tT ^ csi ^ - a £ I

x 3^3 · *> = ^ <n ^ ^ ο I

Η B - p * n / X X - - - - x ^B D. N ~ ^ 5 CM in N ™ z-v N ^ I"

T3 Xcgr:'-'*CM*3CX CM B

· \ I _ p ~ ^ E υ «V. - ^ ^ - O B

‘o i “ « z-v - r-v I

^B <d ^ ’ x m + x z~. B

^ e m rJ - ^ s -- -f _,- q s

^B § S.N ^ “ B I Λ B I ^ B

H 2·· ^ · - χ - - v vz ^ \o

^B I—I ^ p-j z-v 03 rH øv .. ΙΛ csj .. vO B

^B SCO --SISSCN ‘ *fl S m B

^B rH X Η N H ►) H VO <} ιΗ νη ^ vz ^

I

^B B

^B 4J i^ oo B

H vo m B

H -° B

H

Is

r-) ro I

OSS B

oi o o B

Ho I

a <r>

{Vi 31 B

H R υ I

O -j n B

H _ v æ s

H I / ro vo cj B

OT-< rH U B

H -r > C4 H r-1 B

3:/ 0*\ <f Uz

I \ I

(X

^H m H

X

vO

<r o x cn

CN VD X

r-i u o Η ώ fe Η ΓΛ

^ H

H

B η cn m ^

t—4 rH

H ^ Di Oi

B » \ / B

n eQ rv r. H

rH rH S S

O t—( i—I P"l ΓΛ

JJ rH Οί Ο O

iJ — < — eC ·Ή .η

CO I

m o4 cq u u o < ο υ '_l'

I H

>

I I

0> a> rH ε

Si CO ι-H v£> VO H

<9 a> B HI ω a.

I DK 175707 B1 I

Eksempel 7 I

Almen forskrift til fremstilling af forbindelserne med den I

almene formel I I

Eksempel 7a I

3RS, 5SR-Dihydroxy-7- (4- (4-fluorphenyl) -2- (1-methylethyl) - I

6-phenylpyridin-3-yl)-hept-6-ynsyre-natriumsalt I

10 (R=a; X=Y-2 = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7< R2=4-FC6H4, R°=Na) I

1,40 g {3,02 mmol) 3RS,5SR-dihydroxy-7-(4-{4-fluor- I

phenyl) - 2- (1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)-hept-6-yn- I

syremethylester (eksempel 6a) opløses i 40 ml abs. ethanol, I

15 og der tilsættes 3 ml (30 mmol) 1 M natriumhydroxidopløsning. I

' Reaktionsopløsningen omrøres ved stuetemperatur under DC- I

kontrol. Efter 2 timer kan der ikke længere påvises noget I

udgangsmateriale. Opløsningsmidlet inddampes, og der sættes I

toluen til den faste remanens, hvorefter denne inddampes på I

20 ny. Efter tørring i højvakuum bliver der 1,47 g (100%) af I

titelforbindelsen tilbage i form af hvide krystaller. I

1H-NMR(D20): 1,1 (d, J=7Hz, 6 H) , l,6(m, IH), l,8(m, IH), I

2,1(dd, J=15Hz, 9Hz, IH), 2,3(dd, J=15Hz, 3Hz, I

25 IH), 3,4(h, J=7Hz, IH), 3,9(m, IH), 4,4(dd, I

J=6Hz, 6Hz, IH), 6,5(s, IH), 6,7-6,9(m, 7H) , I

7,3(m, 2H).

Eksempel 7b-7m

Analogt med eksempel 7a opnås de i tabel VII angivne forbindelser.

Η 53 DK 175707 B1

Η I

i .ρα>ιησ>σ\<-ιιη»ιο M >,0><T>0>O»0>O\Ciai

H -Q I

ό I

Η I

_ Οί0(ΰΠ3(ΰ<Τ}β(0<Τ3 I

H I

H

I κ

x\ XXXXXXXX

ry voiovovovovovovo «Μουοουυυυ

r-r^r^r-r^r-'t^r' H

XXXXXXXX

h nmmmmmnm ry «αυυυυυου fy ·Η ϋ *ri ·Η ·Η ·Η ·Η ·Η Η >—ν ι

I £/ ν, I

ty jg Η X X X .X «

WUUSSZO UU

Η [μ Η ι Η

lo; I

υ υ

-a· «i· Ο U

χ u ο χ ι υ ι » ιο ι ι tø * r*» ι t*> Ζ u in in ο χ in χ fn X X fa m X η t ι£> ν£> I υ 1£> Ο U U tf --1 CJ Ή

Ι XX I

Η XZZZZZUUZ

> Η Η I 1—1 ε Q) 0) JXOOOJU-iCr'JX-'-* Λ U>|—ΙΡ'Γ'Ρ-Γ^Ρ'Ι^Γ^Γ' · (Π Α£ Q) eh w α 54 DK 175707 B1

<N> I

(1) I

+J I

4J Η V I

>, σι cn I

λ I

Ό I

D I

O I

k I

w o O o as ιϋ \ Οί z z 1^ «a· \o vo ^pS fcl Pm

I I

s ^ ¢1 ^r- s \o n o

U) tf U U

DC

α ’ s S «

iH Z

4$ I P' +j in æ « > X n

OJ O

«2 h d o υ

H

*0) § *n ^

Xi ti iH [" P* (o x ® eh w a

H DK 175707 B1 I

H

Η I

4J <λ η I

>i cn σ> I

X) I

Ό I

I

o ra nJ I

c; s z I

x I

Η vo I

Η υ I

r>

o a I

% rr υ I

% n x i I

A H vo η I

o « υ i I

i . fe fe I

cW I

I iR * ’ I

η I

x I

Oi «£> I

u

I Μ 'i O I

h a i I

u i

Ui ΰι I

Η I

(N n

Η h «—f I

Pi Pi

N. X I

a f' i'» I

. tu nas I

U1 IH H Od

r-t H Pi U O

0) -<-a 'H -H

-P

P 11 fy

w a cq u o I

+j u < u u o

Η I

H

I

I H S I

<1> i) η E

X) U3 Η Γ" ns X 0)

Eh W α

DK 175707 B1 I

56 I

Eksempel 8 I

Almen forskrift til fremstilling af forbindelserne med den I

almene formel II I

Eksempel 8a I

6RS-2- (4-(4-Fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)-6-phenylpyridin- I

3-yl)-ethynyl-4SR-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on I

10 (R=a; X=Y-Z = N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7) R2=4-FC6H4) I

Til en opløsning af 1,40 g (2,85 mmol) 3RS,5SR-di- I

hydroxy-7-(4-(4-fluorphenyl-2-(1-methylethyl)-β-phenylpyri- I

i din-3-yl)-hept-6-ynsyre-natriumsalt (eksempel 7a) i 50 ml I

15 vand sættes der 3,3 ml (3,3 mmol) 1 M saltsyre. Den fremkomne I

suspension ekstraheres flere gange med ethylacetat. De for- I

1' enede organiske lag vaskes flere gange med mættet NaCl-opløs- I

ning, tørres over MgS04 og inddampes, den tilbageblivende I

harpiks tørres i højvakuum og optages derefter i 20 ml abs. I

20 THF, og der tilsættes under isafkøling 0,32 g (3,14 mmol) triethylamin. Efter 10 minutter tildryppes der 0,31 g (2,85 mmol) chlormyresyremethylester, og den fremkomne opløsning omrøres ved 0°C. Omsætningens videre forløb iagttages tyndt-lagschromatografisk. Efter 2 timer hældes .blandingen i vand 25 og udrystes flere gange med ether. De forenede organiske ekstrakter vaskes med vand og mættet NaCl-opløsning, tørres over MgS04 og inddampes. Ved chromatografisk rensning af remanensen (silicagel; cyclohexan/ethylacetat 2:1) fås der 0,95 g (78%) af titelforbindelsen.

Smp. 161°C.

1H-NMR: 1,4 (d, J=7Hz, 6H) , l,9(s, IH), 2,1 (τη, 2H) , 2,5(dd, J=18Hz, 6Hz, IH), 2,7 (dd, J=18Hz, 6Hz, IH), 3,7(H, 35 J=7Hz, IH), 4,3(m, IH), 5,5(dd, J=6Hz, 5Hz, IH), 7,2(m, 2H), 7,4-7,6(m, 6H), 8,l(m, 2H).

I DK 175707 B1 I

MS: m/e = 430 (M++H) C27H24FNO3 I

Eksempel 8b-8m I

5 Analogt med eksempel 8a opnås de i tabel VIII angivne I

forbindelser. I

B 1 58 DK 175707 B1 - . i * i in * I -» - —» ό ^ m · · -- X - -¾ X g ‘inl^ SN# t-I _ N θ' , (N Ν X HrH-

^« *r (Λ e 01 e IN - -N

ui η p' *3- ' - ~E~ n w “N* x . II in Η „ βςτςΤΜ^ O r?K? '.«1 <y “SSr-'o g °-s<;\

H'»6 ‘O N ‘Βθ N

- *· α> -~· - fe .-i x * x _" y,

—o) ..X t- n n a - % CT ^ £*.X

X n H cn Ctf *· '“I — m W '> VO

Φ - ^ X -tf N-X Q O vocsr- - g - . g C- r- -N S ^ 0 ' -1° a n ,C3 « λ S * ^ S 0 2." Sis·”«0 *™;i 4- 5 ~ 'o Q) II (N 5 nMSB "g * h x > 3 .. 's. (73 ^H ^ ft + Ή n$ Ό x. <n h> n *-1 χ g «· g J- -s g - - Il « m - -CT -

S tj5S Ν'-" winE^f- r-i Ό E ® S

g.. —"''“'* X , '——' ^ I · -- *-* — I -;r ^ VO Γ- O fl)E tf O' ft IflH'n x w - - -x 11 tf· "--Ό-οε --e- ris HNNHb tf HN fS'"!' tf M Hn^tf K$ l '“v +J in ft * o> >1 r- r- P' N \ Λ K w

X

tf tf tf' XX tn VO VO to <n υ u · o X fe fe fe

i 1 I

tf· tf· tf· OJ .

α r- ty jy

S—N1 XX X

/ \ 1-1 η η n

I-(. >- o" o O U

^ 5d W

α n u u z x u u

><10 I I

u tn in

fe X X

I vo vo

tf. O O

Η x 2 z Z

Ίϋ φ o ·ΰ

Λ HH Λ CO CD

« X Φ CO

E-t Wft

I DK 175707 B1 I

CO -C0--O ' rf CO - - I

— - --- N - Ό ' ' ' I

r- X μ i Ϊ co '-(NrgxX I

1 Η Η in in Η «-Η I

^ ' ' μ ' ' X I

~ 3 ' N b ' '1 H v >N=

m OK* 'C· o acS I

-" · CM CM -jl73'3’ * Z ' ' H Λ ^ I

2C —. S cm M * ^ I

OIK fe ^ '«> Εκ fe S—E ' - I

'CM Π —s ID -C ''-'CM CM IDCO'-'JX—' I

E ' cm X '-inri ' cm U _ ίο — W I

—'E K VD CM 10 ' E S O N H ,1/1 H

E CM—ID ' . E" —' Ό O —i '

Dj 'ID CM EM fv\ 10 CM 00 ~ ^ η N I

Tinr-'U X - ^ ' o ή f" ' s I

\ CO Γ- ^ C0 I II ^-v [Ni

*0 0) —. Il I Ξ ^ 33 ' II I

••-V. —. ' + ho CM ' C ' + Γ- ID .—. 'b I

kek—s > -c;*- ς h ^ ‘Sc · I

2 ΗΪ — T3E5JhS — I

’Z ·· ~ιη —'«-'Η—' ' cm · in i—· -—-

i N'O ^ Η Ή N . o ft f^r-'-VD I

33 ω 33 E n ''E'KE^E 'iiEE' I

Η 2 ID — ^ rHCM — 'J'lO—'Ί*0Ο r-) ' Γ0

df> I

0) I

U

xJ cd I

> t- 10

X) I

Ό I

D I

•ςτ I

x x

VO <D

CM O U

fe fe fe ^ ^

r- r- I

SK

μ m m

fe U U I

*H ‘ ·Η I

N Z 2 I

a> 0}

rH

(DU

J-) -u t υ « s i to >H 10 t-

MJ UK

D fe cn

0 U

iw -H

rH I

M x s s

M

> :

rH E I

d) d) ti) MM

XI to i-ι ω co (i X 0) H W Dj 1

I DK 175707 B1 I

| i(N - r- - - in -c-- " ~ o I

Γ~ X cm 33 ® n- 2 CM 33 X - I

r-t Γ-l vø I <-'Ηί-|Γ'

' n£ I

Ée rn oo X co ϊ * n-v I

S O -h ^ 2 - '·-* 7 'S I

cm r-i » H Ό ,—. · en i—i - Jj >-c m I

N— 2 E "'S3—0 ε ^ - o I

JjS te 'lil tN S » n tu I

m cm un — in 33 - -cm in - in 33 — 33 r~ I

. - cm X -'-'in E - cm — ---33 m cm I

n E X vdcmuo'— E 33 X cm h i-h - X I

g 33 — m -_rH— co cm »-N in

Qj vnlXJCM Nf^^-UJCMr-lf^NK CM I

•O II * - o X - _ Γ- - U I

«v. X, n- c- —- v g -— il — I

o <o ^ - ii s .2-- '"ϊ .«^ϊ " I

..\ '-+ n tN - + CMCMI-D-U0+ I

dig Σ --C^3X —-2 -'CT-O-2 I

S; Ό ® — TJE^^.rHX'— η E ^ Λ ^ I

^ in^vø η h -n n . oo t-ι r-i - vo m* <a< m< I

X en -gen - - £ -X E cm ~ - ε - - - en η g m -- ro η cm — μ* in —’ Μ1 η μ — n in n <ο

ti ο Γ" I

Ν CD Γ- I

CM U υ I

θ' tu Cu I

τ-ι "η en I

χ u u I

N S S

i « jp C

m >> a fp

: xi \a U

m X X

M ><i U OJ

W

cd cu On ·£ ϋ m γη co a> (0 M 0! Η ω cu I DK 175707 B1 •CO « »

— ~ — N

K (N K I

H rH VO I

' - II ’

,Jji ' N h « I

*“* HC ro I

-

Hei23 s

~ ·— ' LD Lfl Cl·, I

'ΊΛί - » CM I

33 in f- 03 I

co cn æ i 33 I

£',<-) vo I

Oi (^~i *. - cm I

TS II 33 - Λ r- U I

Γ' ι-ri I

<o 0) Il 33 5 - — I

----s bol + I

(ϋε *;«c® s I

2 Ό Eh - I

g ·· ^ w r-( ·— . i

> ·>3< Η ' <Ό N CO I

33 03 - - E - 33 -3* I

H 2 fC N "—' sT LO ^ I

o¥> I

03 I

u I

u σ> I

>. lo I

S3 I

V I

O I

^ I

33 I

co I

CN O I

C3 I

^ I

Γ- i

33 I

rH co

Di O I

Η I

u I

x I

cd i

NU I

[ij I

"ΐ * ’ I

to I

1—^ I

0) I

.u I

-u I

K I

co S I

4J I

U - I

i o I

U-l I

Μ I

M Xi 2 I

M I

> I

1—i έ I

0) <U -H

S3 to fH CO

<n X <u I

Η ω α I

62 DK 175707 B1 - *3· «- « cn ** · in - ' *—^ ^.—- N *- ^ *· j"> K N J S h «ϊηίΰϊ

ή H ID I H N H wH

- „ il 00 Γ3 ^ win^ “ 'Nb; όe ~0L .

CO a E ~ JTh W ^ »Ηϊ2 » n “l - η n -Z η ,-l ·. II Ό ,—. . ο ην * 11 νο <Ν Ο a *-> "-a — ζ a ^ ‘ j- ζ

-—- »η η S Fm - S

.—. cn sx - - cn n· a - ό

a » — in ω ·. cg Z C" - »r-l^n <N

vo in ro '-'S a ^ ί m 'X v a a - ^VO'-'iO Z N H t" n cu n 0 v -in in n ω ηϊ ^ ^ o il a *- ^ vo - u *- u

\ r- W-. ^ a Λ s il s C

_P S ^gaeSæw -o sl£5 e v 5 / V I roo^nJN^r' «»^in~tOvpHn °^\ P aw - - e ~ x e h ^a-a-ii-oo \_/ ris Η N ντί in 'x' <ί H 10 <N '— it l"D n- ro s\ * <o 4-> 4J Tf Ol >i r* vo Λ

IS

or n· -=r \__, a a yP\? VO *> ^ « ? ¥ / T* "Sf io a* a* an ^n I ·Η Ή s a a 4J Z ^ W i r- m > in a -p an p ό υ o υ -η s»*» h a o υ

Q) Φ -ro X

Xi to»—I 00 CO

O X 0) H Ha

I DK 175707 B1 I

I 63 I

*.».*. I

^R N

« s 15 « 5 I

ug« I

£Λω'π>η<Λ·Ί,,ηΊη I

H * · t-j O r* o I

^R H cm 1 r\j r-t <m | CM

Η i ϊ fe ' cn fe-.

^R CM <-* · VD

^R Λ * cm —* -S Ό rvj

X cm n S X X X U

^R KO * Μ· Ό X * Ό S * UlH N ^ββ? N -

O. Μ v ' U N ..-¾ U

Η Ό X * i> X g cm - I

* I

I |s. flB e'11 S η ^ I

Z B w'-'w — · - X

. i .. Η H cm «-« \D Η Ο^Φ ^ X to •.••.χσ* ^ *l il ru M HSr-tCMM’r-ir) rlNnb

I I

Η P

-Pr-t in >1 CO Is·

P

T3 I

I

X

KO

I o o C™ 6 <e n

\ S X

o KO U

r h o i *,,, Pi fe. o

I

M* fer

I * I

X

o I o -tf ri

x B

cm r> cm vo O M

Η H 1-C u & Pi K lu n v / 0) 03 ^ fe.

(/] r-t I h M·

Q> H

P -<-Pi Is- t" - P H a x W II η r> n m os o υ

P Pi -P -H

I o

I to υ υ I

M

M c u O

M

>

I

r-c g o) οι ε

P Μ rH 00 CO

f0 X 0) E-« W ft

Claims

35 X = Y-Z betyder en gruppe med formlen CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5, N=N-CR^ eller N=CR4-N, hvori I DK 175707 B1 I I i R3, R4 og R5 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, en I H ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer I H eller en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1- I 3 ens eller forskellige substituenter valgt fra gruppen I 5 bestående af ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 4 ' I C-atomer og halogen, I b) en gruppe med formlen b, I V hvori I I 15 I I R6 og R7 uafhængigt af hinanden betyder en ligekædet eller I I forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer eller en phenyl- I gruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 ens eller I forskellige substituenter valgt fra gruppen bestående af I I 20 ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 4 C-atomer og halo- I I gen, og I U-V-W betyder en gruppe med formlen C-NR9-CR®, I I 25 hvori R^ betyder hydrogen, I I R^ betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med I I højst 6 C-atomer eller en phenylgruppe, der eventuelt er I I substitueret med 1-3 ens eller forskellige substituenter I 30 valgt fra gruppen bestående af ligekædet eller forgrenet I I alkyl med højst 4 C-atomer og halogen, eller 1 c) en gruppe med formlen c, li I

35 I

66 I DK 175707 81 I = I i I R13 I
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at-R betyder a) en gruppe med formlen a, hvori

25 R1 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med højst 4 C-atomer, R2 betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 ens eller forskellige substituenter valgt fra gruppen bestående af C1-C4-alkyl, fluor og chlor, 30 og X=Y-Z betyder en gruppe med formlen CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5, N=N-CR5 eller N=CR4-N, hvori R3 og R5 uafhængigt af hinanden betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med højst 4 C-35 atomer eller en phenylgruppe, der eventuelt er sub stitueret med 1-3 ens eller forskellige substituent- DK 175707 B1 I I 67 I H er valgt fra gruppen bestående af Ci~C4-alkyl, fluor I H og chlor, I H R4 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe I med højst 4 C-atomer eller en phenylgruppe, der even- I H 5 tuelt er substitueret med 1-3 ens eller forskellige I substituenter valgt fra gruppen bestående af Ci~C4- I H alkyl, fluor og chlor, I H b) en gruppe med formlen b, hvori I Η ίο I R6 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med I højst 4 C-atomer, H R7 betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret I H med 1-3 ens eller forskellige substituenter valgt fra I 15 gruppen bestående af C1-C4-alkyl, fluor og chlor, og I U-V-W betyder en gruppe med formlen C-NR9-CR8, hvori I R8 betyder hydrogen, I R9 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe I med højst 4 C-atomer eller en phenylgruppe, der even- I I 20 tuelt er substitueret med 1-3 ens eller forskellige I substituenter valgt fra gruppen bestående af C1-C4- I alkyl, fluor og chlor, eller I c) en gruppe med formlen c, hvori H

25 I I A-B betyder en gruppe med formlen CH-CH eller C=C, I R11 betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med I I højst 6 C-atomer, og I I R12 og R13 uafhængigt af hinanden betyder en ligekædet eller I I 30 forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer eller en I I phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 I ens eller forskellige substituenter valgt fra gruppen H I bestående af C1-C4-alkyl og halogen, H I 35 og R° betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkyl- I I gruppe med.højst 4 C-atomer, natrium eller kalium. H DK 175707 B1 68
3. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betyder a) en gruppe med formlen a, hvori
4. Forbindelser ifølge krav 1,kendetegnet I H ved, at de har formlen I. I I 10 I
5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne I I med de almene formler I og II ifølge krav 1, k e n d e- I tegnet ved, at I I 15 a) aldehyder med formlen III I I ^^-cho 111 I I I I 20 hvori R har den ovenfor angivne betydning, omdannes til de H I tilsvarende hydroxyketoestere med den almene formel IV H I OH O I I ,ΛΛ. C02Re IV I I 25 R-"”· I I hvori R har den ovenfor angivne betydning, og R° betyder I I alkyl med 1-6 Oatomer, H b) at hydroxyketoesterne med formlen IV omdannes til H I 30 de tilsvarende 3,5-dihydroxyforbindelser med formlen I I OH OH I I I I R’*’" I I 35 I hvori R har den i formel I angivne betydning, og R° betyder : I I DK 175707 B1 I alkyl med 1-6 C-atomer, at en fremkommen forbindelse even- I tuelt forsæbes til en forbindelse med formlen I, hvori R° I er et alkalimetal, at den frie syre (R° = hydrogen) eventuelt I , frigøres derfra, og at den frie syre eventuelt omdannes til I 5 en forbindelse med formlen I, hvori R° har den i formel I I angivne betydning med undtagelse af hydrogen, og I 1 c) at en fremkommen forbindelse med den almene for- I . mel I eventuelt omdannes til en lacton med formlen II I Sr° n I hvori R har den ovenfor angivne betydning. I

5 X=Y-Z betyder en gruppe med formlen CR2=CR4-CR5, hvori R8 betyder hydrogen, R4 betyder isopropyl, tert.butyl, phenyl eller 4- fluorphenyl, og r5 betyder hydrogen, og 10 R1 betyder isopropyl, og R2 betyder 4-fluorphenyl, X=Y-Z betyder en gruppe med formlen N=CR4-CR^, hvori R4 betyder isopropyl, tert.butyl, phenyl eller 4- fluorphenyl, og

15 R5 betyder hydrogen, og R8 betyder isopropyl, og R2 betyder 4-fluorphenyl, X=Y-Z betyder en gruppe med formlen N=N-CR5, hvori R^ betyder phenyl eller 4-fluorphenyl, og 20 R1 betyder isopropyl, og R2 betyder 4-fluorphenyl, eller X=Y-Z betyder en gruppe med formlen N=CR4-N, hvori R4 betyder isopropyl, tert.butyl, phenyl eller 4- fluorphenyl, og

25 R1 betyder isopropyl, og R2 betyder fluorphenyl, b) en gruppe med formlen b, hvori R8 betyder isopropyl,

30 R7 betyder 4-fluorphenyl, og U-V-W betyder en gruppe med formlen C-NR9-CR8, hvori R8 betyder hydrogen, og R9 betyder isopropyl eller phenyl, eller I DK 175707 B1 I I i c) en gruppe med formlen c, hvori I I A-B betyder en gruppe med formlen C=C, I I R^ betyder isopropyl, og I I R12 = R12 betyder 4-fluorphenyl eller 4-fluor-3-methylphenyl, I 5 og R° betyder hydrogen, methyl, ethyl, tert.butyl, natrium I I og kalium. I

5. I hvori I A-B betyder en gruppe med formlen CH-CH eller C=C, og I

10 R1·1-, R12 og R13 uafhængigt af hinanden betyder en ligekædet I eller forgrenet alkylgruppe med højst 6 C-atomer eller en I I! phenylgruppe, der eventuelt er substitueret med 1-3 ens I ! eller forskellige substituenter valgt fra gruppen bestående I af ligekædet eller forgrenet alkyl med højst 4 C-atomer og I 15 halogen,og I R° betyder hydrogen, en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe I med højst 6 C-atomer, et alkalimetalatom eller ammonium. I
6. Farmaceutiske præparater indeholdende en forbin- I 20 delse ifølge krav 1. I
7. Anvendelse af en forbindelse ifølge krav 1 til I fremstilling af et lægemiddel til profylakse og terapi af I hypercholesterolæmi.
8. Forbindelser med formlen III ^CHO hvori R har den i formel I ifølge krav 1 angivne betydning.
9. Forbindelser med formlen IV, hvori R har den i formel I ifølge krav 1 angivne betydning, og R° betyder 35 alkyl med 1-6 C-atomer. H DK 175707 B1 H 7-Substituerede derivater af 3,5-dihydroxvhept-6- H ynsyre, deres fremstilling og anvendelse samt ved fremstil- lingen anvendelige mellemprodukter.