JPH03503280A

JPH03503280A - 新規ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH03503280A
Application number: JP89501357A
Authority: JP
Inventors: ナインシュワンダー　ケント　ダブリュー; レーガン　ジョン　アール; コスミダー　ベネディクト　ジェイ; スコッテス　アントニー　シー
Original assignee: ロウラー　インターナショナル　（オーバーシーズ）　インコーポレーテッド
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1988-12-21
Publication date: 1991-07-25
Also published as: MX9203768A; WO1989005639A1; US4863957A; AU636102B2; EP0403487A1; AU2925989A; EP0403487A4

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤発明の背景本出願は１９８７年１２月２１日に提出した米国特許出願第１．３５，８０５号の一部継続出願である。

１、発明の分野本発明はヒトにおける血清コレステロールの低下に有用な化合物、薬学的組成物および方法に関する９より詳しくは、本発明は酵素、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−補酵素Ａ　Ｌ／ダクターゼ（以下ＨＭ’Ｇ−ＣｏＡレダクターゼとして示す）の有効な阻害剤であるトランス−６−（（２−アリール−置換シクロアルキルおよび置換シクロアルキル）アルケニルおよびアルキル〕−３．４，５．６−チトラヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン、それから誘導された相当する環開裂ヒドロキシ酸およびそれらの薬学的に許容できる塩、それらの薬学的組成物、並びにアテローム硬化症、高脂質血症およびコレステロール過剰血症の治療のためのコレステロールの生合成を抑制する方法に関する。

２、関連従来技術ＨＭ　Ｇ　−Ｃｏ　Ａの阻害剤は血漿コレステロール濃度の低下およびヒトにおけるコレステロールの生合成の抑制に有効である。それ故ＨＭＧ−ＣＯＡの阻害剤は冠心臓疾患の予防および治療に有用である。従来技術はそのような化合物の重要性を認めている１、例えばベスリソジ（Ｂｅｔｈｒｉｄｇｅ）ほか、ブリティッシュ・メディカル、ジャーナル（Ｂｒｔ、　Ｍｅｄ、　Ｊ、）　、４，５００　（１，９７５）およびブラウン（Ｂｒａｗｎ）ほか、サイエンティフィフク・アメリカン（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ）　５８　Ｎｏｖ、　（１９８４）、そのような化合物を指向する例示文献は次のとおりである。

ロス（Ｒ，Ｄ、　Ｒｏｔｈ）に対する米国特許第４，６８１，８９３号は低コレステロール血剤として有用なトランス−６−（２−（３−または４−カルボキサミド−置換ビロール−１−イル）アルキルゴー４−ヒドロキシピラン−２−オンに関する。

ホフマン（Ｉ（ｏｆｆｍａｎ）ほかに対する米国特許第４，６６８．６９９号には抗高コレステロール血適用のためのコンパクチン（ｃｏＴ＠ｐａｃｔｉｎ）およびメビノリン（＋ｎｅｖｉｎｏｌｉｎ）の半合成類似体並びにそれらのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体が開示されている。

スミスＣ５ｍｊ　ｔｈ）ほかに対する米国特許第４．２８２．１５５号はコレステロールの生合成の抑制に対する６　（Ｒ）　−（２−（８’−エーテル化−ヒドロキシー２’、６’−ジメチルポリヒドロナフチル−１′）エチル）−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オンに向けられている。

米国特許第４，５６７．２８９号はＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤であるＥ −（３Ｒ，５Ｓ）−７−（４’−フルオロ−３，３’。

５−トリメチル（１，１’−ビフェニル〕−２−イル）’−３．５−ジヒドロキシー６−ヘブテン酸のメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−（アセチルアミノ）エチルまたは！、−（２，３−ジヒドロキシ）プロピルエステルに関する。

米国特許第４，６１ＬＯ６７号には４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−オフ部分を含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の製造法が開示されている。

発明の概要本発明によれば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの有効な阻害剤である一定のトランス−６−（（２−アリール−置換シクロアルケニルおよび置換シクロアルキル）アルケニルおよびアルキル〕−３．４．．５．’６−チトラヒドロー２Ｈ−ビラン−２−オン、それから誘導される相当する環開裂ヒドロキシ酸およびそれらの薬学的に許容できる塩が提供される。とりわけ、本発明は式Ｉの化合物を提供する。

式中、Ｙは−ＣＩＩＲ−１ −ＣＩＩＰＣＩＩＲ−５ −ＣＩＩＲ（：ＩＩＲＣＩＩＲ−１または−ＲＣ＝ＣＲ−であり；Ｘ、Ｘ、およびＸ、は独立に、１−１、Ｆ。

ＣＡ。

１（「、Ｃｐ３、Ｎ［］、、Ｎｌ（（Ｃｏ）　Ｒ、Ｎ（Ｒ）ｔ　、またはＲ９およびＲ１は独立に、０Ｈ。

ＯＲ。

Ｃ２，またはｒであり；Ｒ４およびＲ４は独立に、Ｈまたは低級アルキルであり；ＲはＨまたは低級アルキルであり；ｎは０〜２であり；ｍはＯ〜２であり；シクロアルキル環中の炭素１と２または２と３の間の点線は場合による二重結合を示す。

発明の詳細な説明前記および明細書中に用いた次の語は特に示さなければ次の意味を有すると理解されるものとする。

「低級アルキル」は１〜４個の炭素原子をもつ直鎖または枝分れ鎖であることができる飽和または不飽和脂肪族炭化水素を意味する。

「アルキル」は約１〜約６個の炭素原子をもつ直鎖または枝分れ鎖であることができる飽和または不飽和脂肪族炭化水素を意味する。

「アルコキシ」は「アルキル」が前記のとおりであるアルキルオキシ基を意味する、低級アルコキシ基が好ましく、それにはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、５ｅｃ−プロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。

「アリール」は６〜１０個の炭素原子をもつ芳香族炭化水素基を意味する。好ましいアリール基はフェニル、置換フェニルおよびナフチルである。「置換」という語は「アルキル」置換を意味する。

本発明の薬学的に許容できる塩にはナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛、リジン、アルギニン、ブロカイン、エチレンジアミンおよびピペラジンから形成された塩が含まれる。

本発明には構造式により示される化合物の光学および立体異性体、並びにそれらの混合物が包含される。

本発明の化合物を製造する一般的操作は次のとおりである：反応例 ↓５あるいは、ａ〜Ｆの段階は次に示ず段階ｉ譲ｉよびｍで置きかえることができる。

ａ　＝　Ｆ　−ＣＥ）−Ｍ　ｇ口ｒ　　ｂ＝５０％Ｉ１．ＳＯ，ｃ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド　ｄ　＝　［ＬＪｌ’′ｃｌｌＣＮ　　ｅ　＝　（ｌｌｏｔｃ）　ｘ　　　ｒ　＝ジ７ソ”−、Ｄ　／　−Ｊ−７ｊ　＝ＮａｒＪＩ１．　Ｉ′！ｔ［ｌｌｌ　　ｋ　＝ＣｇｌｌｓＣ１１，，熱　Ｉ　＝ＭｅｔＮＩＴＩＩ［１，Ｉ’１ｌＣＩ！−出発物質はアルドリッチ・ケミカル社（八Ｉｄｒｉｒ：ｂ　（：ｂｒ＋ｍ１ｃａｌ　Ｃｏ、）から入手されたが、しかしそれらはまた当該技術において知られた方法により合成することができる。

以下の製造例はさらに本発明を例示する。

実施例１［貨階１　：　１−　（４−フルオロフー、ニル）−１−ヒドロ４−シー；）。

３．５．５−テトラメチルシクロヘキ→ノンのｑ！’７．４３、　３．　５．　５−ブトラメチルシクロへキザノン５１．４２ｇ（３３３，３ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＩＩＦ）　２００ｍｅ中の溶液を、４〜フルオロフエニルマグネシウムプロミドの２Ｍエーテル溶液２００ｍｅ（４００ミリモル）およびＴＩＩＦｌｏｏＷｄｌで作った氷玲溶液に潤油した。反応混合物を室温に温め、− 夜かくはんした。次いで反応混合物を氷およびＩ　Ｎ−１１ｃｊ！　５００ｍｅに注油した。０．５時間かくはんした後層を分離した。水層をエーテルで１回抽出し、有機層を合せて真空で蒸発させると表題化合物が油状物質の形態で得られた。

段階２：１−＜４−フルオロフェニル）　−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキザンの製造段階１から生じた油状物質に水冷５０％１ＩｉｓＯｎ　　１５０　ｍｅを加えた。室温で４５分間かくはんした後、反応混合物を砕氷９（）Ｏｄ上に注ぎ、ニーデルで抽出した。ニーデル層を飽和Ｎａ１ｌＣｒｌ＝およびブラインで抽出した。エーテルを真空で除去し、生じた油状物質を蒸留した。沸点１０３〜１０６℃ ７１１ＩＩＩＩ＋１１ｇ０段階３：１−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル） −４，４゜６．６−チトラメチルシクロへキサ−２−エンのＩＩｕ造Ｎ−ブロモスクシンイミド（１９，５８ｇ、１１０ミリモル）および過酸化ベンゾイル（２，４２ｇ、　　Ｉ　Ｏミリモル）を段階２からの生成物２３．２ｇ（Ｉｎ（１ミリモル）の０．５　Ｍ　−４：［：４２４溶液に加えた。生じた混合物を０．５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を線通し、ＣＣ１，を真空で除去した。

生じた残留物をシリカゲル上でヘキサノを溶離剤としてクロマトグラフィーにかけた。収率２９．５７ｇ（９５，１ミリモル）。

段階４：２−ジエチルアミノ−２−Ｃ２−（イーフル４０７０℃ニル）４．４．（ｉ、６−チトラメチルシ〃ロヘキ４ト２−エン〕アセトニトリルの製造ジイソプロピルアミン（１８，４７ＰＮ、１３２ミリモル）のＴ叶２５０ｍ１！中の一７８℃で窒素下にかくはんした溶液にｎ−プチルリヂウｌ、の２．５　Ｍ　ヘキサン溶液／Ｉ　８．４ｍｇ　（１２１ミリモル）を加えた。

１５分後、ジエチルアミノアセトニトリルＩ　４．２５ｍ（！　（ｌ　Ｉ　ＯミＩＪモル）の２、ＯＭ　−Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆ溶液を潤油した。さらに１５分間かくはんした後、段階３で得られた生成物（１００ミリモル）の２．０Ｍ−ＴＩＩＦ溶液を加え、混合物を徐々に３時間にわたり室温に温まらせた。反応混合物を１１２０に注油し、エーテルで抽出した。

有機層をブラインで抽出し、溶媒を真空で蒸発させた。

段階５　：　２−　（４−フルオロフェニル）　−４，４，６，６−チトラメチルシクロへキイノー２−エン−１−カルボ４→ノ゛アルデヒドの製造段階４の残留物をＴＩＩＦ２０Ｏｍｅ中に溶解し２、Ｉｔ２＋１２００　ｒＪ中のシュウ酸６０ｇの溶液を加えた。生じた混合物を０．５時間加り（（還流した。冷却後反応混合物を１１２０中に注油し、エーテルで抽出し７〕、−３，ニーデル層を飽和Ｎａ１ｌｒ［ｉ、で２回抽出し、真空で蒸発さｌ！゛、残■１物をシリカゲル十のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。総括収用１９．３ｒ、　　＜７４．２　ミ’Ｊ−モル）。

段階Ｇ：２−（４−フルーＡ１１フエニル）　　−４，４，６，（ｉ−テトラメチルシクロト・キ′１１−１−エンー１−カルボ；１・→ノアルデヒドの製造段階５で得られたアルデヒド（１３，Ｏｇ、５　（ｌ　ミ’Ｊモル）を１’ｌｌ　Ｆ　５０ｍｅとエタノール５（１ｍ（！の溶液中に溶解した。この溶液に１．５−ジアザ−ビシクロ−［：Ｌ　　：１．　０１−１．ノナ−５−エンｆ）６２　ｍｅ　（５ミリモル）を加え、反応ｊ７合物ｆ；室渦で’、　（ｌ　１ｌｌｉ間かくはんした。次いで反応混合物をエーテルで希釈し、希Ｈｃｉ、飽和Ｎａ）ＩｃＯ，およびブラインで抽出した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

段階７　：　　（Ｅ）−３−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−４，４゜６．６ −テ］・ラメチルシクロへキセニル〕−２−プロペ２ヱ止デ旦上盗ｌ−造− ＴＨＦ　１４４−中のジイソプロピルアミン（１０，０７ｍｆｆ１．７２ミリモル）の−６０℃で窒素下にかくはんした溶液にｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液２６．４ｍｆ（６６ミリモル）を加えた。１５分後、温度が一４０℃ に温まったときにエチリデンシクロヘキシルアミン（７，５ｇ、６０ミリモル）の１．０Ｍ−ＴＨＦ？容液を潤油した。反応混合物を３０分間かくはんし、その間に温度は一１０℃に上昇した。

一１０℃でさらに１０分間かくばんした後暗橙色溶液を一７０℃に冷却した。段階６中で製造された不飽和アルデヒド（１０，４ｇ、４０ミリモル）の１．０　Ｍ　−Ｔ　ＨＦ溶液を潤油し、徐々に一１０℃に温まらせ、さらに１時間かくはんした。

反応混合物をＨ，Ｏ中に注油し、エーテルで抽出した。有機層をブラインで抽出し、溶媒を真空で蒸発させた。

粗中間体をシリカゲル上で、−＼キサン、最後にヘキサン／酢酸エチル（２０／１）を溶離剤としてクロマトグラフィーにかけた。

中間体３−ヒドロキシプロピリデンシクロへキシル−アミンをシリカゲルカラム上で２．４−ジェナールに加水分解した。

段階８　：　　（Ｅ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４゜６．６ −チトラメチルシクロへギセニル〕−５−ヒドロ土之ニー３」じ１土ｙ二」ニー２フ’ｊ２Ｊ１．）乏四ｙυ１逍−−−−ジイソプロピルアミン（１２，０９ｄ、８６．４ミリモル）のＴＨＦ１７：Ｍ中の、−６０℃で窒素下にかくはんした溶液にｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液３１．６８ｄ（７９，２ミリモル）を加えた。１５分後、温度が一４０℃に温まったとき、アセト酢酸メチル（３，８９Ｔａｌ、３６ミリモル）を潤油した。反応混合物を３０分間かくはんし、その間に温度を一１０℃に温まらモる吉ジアニオンの黄色溶液が得られた。

ジアニオンの黄色溶液に、段階７で製造されたアルデヒド８，５８ｇ（３０ミリモル）の０．２５Ｍ−ＴＨＦ溶液を加えた。添加ば３０分を要した。反応混合物を・−１０℃でさらに３０分間かくはんし、次いでＴＨＦ４０−中の酢酸９．４７　ｇ　（１６５，６ミリモル）でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル中へ注油し、Ｈ２Ｏ、飽和Ｎａ１（Ｇｏ、およびブラインで抽出した。

残留物をヘキサン／酢酸エチル（５／　１　）を溶離剤としたシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ・−により精製した。

段階９：エリトロ（Ｅ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−チトラメチルンクロへキセニル〕−−３．−１ニクーＶ１坦先２二玉−二公１−チーＺ敢−２」ソリプ製−造−−一段階８で製造された５−ヒドロキシ−３ −ケトエステル（１０，０２ｇ１２４ミリモル）を乾燥Ｔ　Ｉ４　Ｆ　６０−中に溶解し、トリエチルボラン（ＴＨＦ中ＩＭ、３６ＰＮ、３６ミリモル）を加えた。室温で５分間わかした後、反応混合物を・−９８℃（ＭｅＯｔｌ−液体Ｎ、浴）に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１，０４ｇ、２７．６ミリモル）を加え、次いでメタノール（２４１Ｒ１）を３０分間にわたり潤油した。反応混合物を一９８℃で３０分間かくはんし、次の３０分にわたり一６０℃に温まらゼた。−６０℃で反応混合物をＨ，０（＋２５．ｊ＞中の３０　％　Ｉ（ｚ（ｈ（５０ｍ）の潤油によりクエンチした。

次いで反応混合物を室温に温まらせ、３０分間かくはんした。

それを酢酸エチル１リツトル中へ注油し、Ｉ　Ｎ−１（ＣＩ！６２０１１ｉで抽出した。有機層を飽和ＮａｔｌＣＯ３およびブラインで洗浄した。

段階１０：エリトロ（Ｅ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４，、６，６−チトラメチルシクロヘキセニル〕二１−五ニ乏−１ドロキシ−（−仝１ ′ｉ２−酸〜包賢Ｌ−一段階９で製造された３、５−ジヒドロキシエステル（９，７０ｇ、２４ミリモル）とエタノール６０Ｉｌｌｊ！との溶液にＩＮ”ＮａＯＨ溶液（３０−１３０ミリモル）を加えた６　１０分間かくはんした後エタノールを真空で蒸発させた。残留物をＨ，Ｏ中に再び熔解し、エーテルで２回抽出したつ水層をｌＮ−ＨＣ７！　３３−で酸性になし、ｕ、ｃｃ　ＩＩ！　２で２回抽出した。Ｈｔｃｃ　６　ｇを真空で除去した。

段階１１ニドランス−（Ｅ）−６−Ｃ２−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−チトラメチルシクロヘキセニル）エチニル）−３，４，５，６− チトラヒドロヨニ、見上ｌ−辷−２Ｈ−イ立ム」二ｔパルは段階１０からの３．５−ジヒドロキシカルボン酸（９，０ｇ、２３ミリモル）およびトルエン２５０ｄをディーン・スターク装置中で１．５時間還流し、た。トルエンを真空で除去し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（３／１）を溶離剤として用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。生成物をエーテル／ヘキサンから再結晶した。融点１２１〜１２２℃。

段階１２：エリトロ（Ｅ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−チトラメチルシクロへキセニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩９１ばｉ−一一一一一□−一段階１１で製造されたラクトン１．１７ｇ　（３，１４ｉりチル）さ・エタノール２Ｉｍｅとの溶液にｌ　Ｎ−９ｈ０１１　３．　Ｉ　４　ｍｅ　（３，１４ミリモル）を加えた。３０分間がくはんした後エタノ一ルを真空で除去した。残留物をＨＰ　Ｉ、　Ｃ級１１ｄｌ　５０　ｍｅ中に再び溶解し、へ４−（ノンで２回抽出しまた。水層を凍結※２仔するＬ白色粉末が生じた。融点１　ｆｉ　０〜１９０℃（分解）。

実施例２反応例の段階βおよびｍを参照し、次の方法もまた有利に使用し、その後実施例１巾の段階７〜１１に記載１〜だ方法に従うこまができる。

段階１：２−クロロ−４，４，６、〔；−テトラメ７−ルンクロヘキ→ノー１− エン−１−カルボキシアルデヒドオキシ塩化リン（４６，６ｍｆ！、５００ミリモル）をジメチルホルムアミドイア、６！１ｇ＜６５２ミリモル）とトリクｎｎエチレン１４５ｄとの水冷溶液に４５分間にわたり潤油した。反応混合物を室温に温まらせ、さらに１．５時間かくはんした。生じた反応混合物に３．３，５．　５−−７−１−ラメチルシクロ＾・キ→ノノン７７．１３ｇ（５００ミリモル）のトリクロロエチレン！４Ｓｍｅ中の溶液を潤油した。

反応混合物を７０℃に５時間加熱し、次いで冷却し、室温で一夜かくはんした。

反応混合物を水浴中で冷却し、酢酸す）　ＩＪウノ・Ｉ　８５　ｇ　（２，２５モル）のＩＩＪ　４０　Ｏｍｅ中の溶液を滴加した。ｉ］二じた層を分離し、有機層を１Ｉｚ１７５００　ｍｅで１回、ブライン２５０ｍ１で２回洗浄した。

川（水硫酸ナトリウム上で乾怪した後混合物を濾過し、トリク［１０エチレンを真空で除去した。濃縮物を真空ジャケット（ｌｌ：ｌ’グ「１−（ＶｉＦＸｒｃｙｕｘ）カラムにより蒸留した。ｉ＋Ｉｃ点Ｇ　（ｉ　〜７　（１″Ｃ″／　ｌ　ｍｎ＋ｆｌｙ　：淡黄色油状′＠ｉＪ質の収量２６．４ｇ（１３２ミリモル）。

段階２ｌ−（４−・フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４゜６．６−テトラメチルシクロヘキサ−１−エン−１−左四」１づビ乙化デ害」江−一−−一−− 一−６−一一一一−−一。

３−プロモー６−フルオロトルエン５５゜９６　ｇ　（２９６ミリモル）、ジブ１コモエタン１１．３９．ｄ　（１３１，６ミリモル）およびマグネシウム粉末１３．０ｇ（５３４゜５ミリモル）から乾燥ＴＨＦ４００＊中で新たに調製したグリニヤール試薬を、酢酸銅（１１）−水和物６．５７ｇ（３２，９ミリモル）、２−クロロ−４，４，６，６−−テトラメチルシクロ・１キサ−１−エン−１ −カルボキサアルデヒド２６．４　ｇ　（１３１，，６ミリモルノおよび乾燥ＴＨＦ３９５−の窒素下の水冷溶液に徐々に加えた。

グリニヤール試薬の添加の間に反応混合物は色が青色から淡黄色に、最後に暗紫色に変った。

添加に２時間を要し、さらに０．５時間０℃でかくはんした後反応混合物を飽和塩化アンモニウム１リツトル中へ注油した。

有機層をＨ２Ｏ、ブラインで抽出し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過後、溶液を減圧で濃縮し、残留物をヘキサン／酢酸エチル（４０／１）を溶離剤としてシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけた。収量１７．８５ｇ（６５ミリモル）。

実施例１および２中に記載された一般法を用い、次の化合物が製造された：実施例３構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン゛−２−オニ／。

融点　９７〜９８℃ 元素分析：　Ｃｚ４Ｈｓ＋ＯｓＦに対する計算（ａ　：Ｃ，７４，５８ｉ　　Ｈ，８，０８測定値：Ｃ，７４，６８；　　Ｈ，８，０３゜実施例４構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）　−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン。

融点　１２１〜１２２℃ 元素分析：　ＣｚｓＨｚｖＦＯｓに対する計算値：Ｃ，７４，１７；　　Ｈ，７，８５測定値：Ｃ，７４，１０；　　Ｈ，？、８０゜実施例５構造；を有するトランス−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−クロロフェニル）　−４，４，６，６−テトラメチルシクロへキニセル〕エチニル）　−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビランー２−オン。

融点　１０３〜１０５℃ 元素分析：　ＣｔｉＨｚｑＣｌｏａに対する計算値：Ｃ，７１，０３ｉ　　）（、７，５２゜測定イ直　：Ｃ，７１，００；　　　　Ｈ，７，３４゜実施例６構造；を有するトランス−（Ｅ）−６−Ｃ２−（２−（３−メチルフェニル）−４，４，６，６−チトラメチルシクロへキセニル）エチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピランー２−オン。

融点　８６〜８８℃ 元素分析：ＣｗａＨ３＊○、に対する計算値：Ｃ，７８，２２；　　Ｈ，８，７５測定イ直　：Ｃ，７７，９３；　　　Ｈ，８，５２。

実施例７構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，，４，６，６−チトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

融点　９６〜９９℃ 元素分析：　Ｃ，４Ｈ，、ＦＯ，に対する計算値：Ｃ，７４，５８，Ｈ，８，０９測定値：Ｃ，７４，２７，Ｈ，７，８６゜実施例８構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−Ｃ２−（２−フェニル−４，４゜６．６−チトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）−３，４゜５．６−テトラヒドロ−４− ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

融点　１２４〜１２５℃ 元素分析：ＣｚｓＨｘ。０．に対する計算値：Ｃ，７７，９３；　　Ｈ，８，５３測定値：Ｃ，７８，３５；　　Ｈ，８，５１゜実施例９構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−［２−Ｃ２−（４−メチルフェニル−４，４，６，６−デトラメチルシクロへキセニル〕エチニル］−３，４，５，６−テ１− ラヒド０−４−ヒドロキシ−２１＋−ピラン−２−オン。

融点　１３８〜１３９℃ 元素分析：Ｃ，４１−１，、Ｏ，に対する計算値：Ｃ，７８，２２；　　［１，８，７５測定値：Ｃ，７８，３６；　　Ｉｌ、　８．６９゜実施例１０構造：を有ずろトランス−（Ｅ＞−６−（２−［２−（４＋・１１７〕【・−４０メチルフエニル）−４，４，６，６−チトラメチルシクロヘキセニル〕エチニル）− ３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

融点　９７〜９９℃ 元素分析’　ＣｚａＨｚｑＦ＊Ｏｚに対する計算値：Ｃ，６Ｂ、２３；　　Ｈ，６，９２測定値：Ｃ，６８，７４；　　Ｈ，？、０４゜実施例１１構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−（２−（２−（３−１−リフルオロメチルフェニル’）−４，４，６，６−チトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４＝ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

融点　７９〜８１℃ 元素分析：　ＣｚａＨｚｑＦｉｏｓに対する計算値：Ｃ，６８，２３；’　　Ｈ，６，９２測定値：Ｃ，，６８，４８，Ｈ，６，８７゜実施例１２構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−（２〜（２−（３，４−ジフルオロフェニル） −４，４，６，６−ブトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン。

融点　１１６〜１１８℃ 元素分析：ＣｚｉＨ□ｅ　Ｆ　ｚ　Ｏｓに対する計算値；Ｃ，７０，７５；　　Ｈ，７，２３測定値：Ｃ，７０，９１；　　Ｈ，７，０６゜実施例１３構造：を有するトランス＝（Ｅ）−６−（２−（２−（３，５−ジメチルフェニル）− ４，４，６，６−ブトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−ヒドロキシ＝２Ｈ−ピラン−２−オン。

融点　１１２〜１１３℃ 元素分析：　Ｃｉｓ　Ｈ：１４０３に対する計算値；Ｃ，７８，４９；　　Ｈ，８，９６測定値：Ｃ，７８，８５；　　Ｈ，８，９３゜実施例１４構造；を有するトランス−（Ｅ）−６−（２−Ｃ２−（４−フルオロフェニル）−４− ヒドロキシ−６，６−シメチルシクロへキセニル）エチニル）−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

元素分析：　Ｃｔ　＋　Ｈｚ　ｓ　Ｆ　Ｏｓに対する計算値：Ｃ，６９，９８，Ｈ，６，９９測定値：Ｃ，６Ｂ、２４．　　Ｈ，６，８７゜実施例１５構造：を有するＩ・ランス−（Ｅ）　−６−（２−［２−（３，５−ジメチル−４−フルオロフェニル）−４，４，Ｇ、　　Ｇ−ブトラメチルシクロへキセニル］エデニル）　−３，４，５，Ｇ−テトラヒドロ−４−ヒト０キシ−２１１−ビラン− ２−オン。

融点　９７〜９９℃ 元素分析：　Ｃ，５１１３３ｒ”Ｏ，に対する３１算値：Ｃ，７４，９７；　　Ｉｌ、　＆３０測定値コＣ，７４，５３：　　Ｉｆ、８．１７゜実施例１Ｇ構造。

を有するｉ・ランス−（１”：）−（ｉ−（２−Ｃ２−（：１．　　Ａ　　ジメチルフェニル）−４，４，６，６−ブトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン。

融点　１２４〜１２６℃ 元素分析：　ＣｚｓＨｔ＊Ｃ１ｔｏに対する計算値；Ｃ，６５，２５；　　Ｈ，６，６７測定値：Ｃ＋　　６５．４６；　　Ｈ，６，６６゜実施例Ｉ７構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−Ｃ２−［２−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−チトラメチルシクロヘキセニル〕エチニル）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。

融点　９６〜９８℃ 元素分析’　ＣｔｓＨｓｓＦＯｓに対する計算値二Ｃ，７４，９７，Ｈ，８，３０測定値：Ｃ，７５，０２；　　Ｈ，８，０７゜実施例１８構造：を存するトランス−（Ｅ）−６−Ｃ２−Ｃ２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−チトラメチルシクロへキセニル〕エチニル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン。

融点　１１０〜１１２℃ 元素分析：ＣｚｎＨ３＋Ｃ／○、に対する計算値：Ｃ，７１，５３；　　Ｈ，７，７６測定値：Ｃ，７１，９１；　　Ｈ，７，７７゜実施例１９構造：を有するトランス−（Ｅ）−６−（２−（２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−チトラメチルシクロへキセニル〕エチニル〕−３，４，５，Ｇ−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２１１−ビラン−２−オン。

融点　１０４〜１０６℃ 元素分析：　Ｃ２，＋（，１ｌＦＣ１０，に対する泪算値：Ｃ，（ｉ？、８９　；　　Ｈ，［ｉ、９４測定値：Ｃ，６７，５０；　　ＩＩ、　７．１８゜実施例１および２に記載した一般法を用いて次の化合物を製造することができるニドランス−６−［２−［２−＜４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−６，６−ジニチルシクロへキセニル］エチル］−３゜４．５．ｆ３−テトラヒト′ロー４−ヒドロ４−シー２＋１−ビラン−２−メン；トランス−６−Ｃ２−［）ランス−２−（４−メチルフェニル）−４，４，６，６−チトラエチルシクロヘキシル〕エチル］−３゜４．５．６−デトラヒドロー４−ヒドロキシ−２１１−ビラン−２−オン；エリトロ（Ｅ）−７−［２−（４−フルメロ−３−メチルフェニル）−４，４− ジエチル−６，６−シメチルシクロヘキシー２−エンーｌ−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘブテン酸；エリトロ？−（２−（３，４−ジクロロフェニル＞−４，４−ジブチル−６，６−シメチルシクロへキセニル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸すトリウム塩；エリトロ（Ｅ）−７−Ｃシス−２−（３，５−ジメチルフェニル）−４，４−ジフェニル−６，６−シメチルシクτνへ；トシル〕−３，５−ジヒドロキシ−６ −ヘブデン酸エチ月ベトランス−（Ｆ、　）　−６’　ｌ：　２−　（２−（４ −フル（ｒｌ　７　ｖニル）−４，４−ジプロピル−６，６−シメチルシクロへキセニル〕エチニル）−３，４，５，６−チトラヒト′ロー４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン；トランス−６−（２−（２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−６，６−シエチルシクロへキセニル〕エチル〕−３゜４．５．６−テトラヒドロ−４ −ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン；およびトランス−６−［２−［）ランス−２−（４−メチルフェニル）−４，４，６，６−チトラエチルシクロヘキシル〕エチル〕−３゜４、　５．　６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン。

実施例２０出発物！３，３．４．４−テトラメチルシクロペンタノン、３−エチル−４，４ −ジメチルシクロペンタノン、３−フェニル−４，４−ジメチルシクロペンタノン、３．４−ジエチルシクロペンタノンを用いて実施例１または実施例２の方法に実質的に従うと次の５員環化合物をそれぞれ製造することができるニドランス −（Ｅ）−６−（２−［２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチルシクロペンテニル）エチニルツー３．４，５．６−チトラヒドロー４− ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−（２−（２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル− ５，５−ジメチルシクロペンテニル）エチニルツー３．４，５．６−チトラヒドロー４−ヒドロキシ−２Ｈ−ビラン−２−オン；エリトロ（Ｅ）−７−（２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−５，５ −ジメチルシクロペンテニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウノ・塩；およびエリトロ（Ｅ）−７−Ｃ２−（４−フルオロフェニルンー４゜５−ジエチルシクロペンテニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩。

実施例２Ｉ出発物質３．　３．　６．　６−チトラメチルシクロヘブタノン、３−フェニル −６，６−シメチルシクロヘブタノン、３．６−シメチルシクロヘブタノン、３，３−ジエチル−６，６−ジエチルシクロペンタノンを用いて実施例１または実施例２の方法に実質的に従うと次の７員環化合物をそれぞれ製造することができるニドランス−（Ｅ）−６−Ｃ２−（２−（４−フルメロフェニル）−４，４，７，、７−テトラメチルシクロへブテニル）ニブニル〕−３，４，５，、（ｉ− テトラヒドロ−４−ヒドロ手シー２１１−ピランー２−オン；トランス−（Ｅ）−６−［２−（２−（４−フルメロフェニル）〜４−フェニル −７，７−シメチルシクロへブテニル）エチニル〕−３．４，５．．Ｇ−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２１１−ビラン−２−オン、；エリトロ（Ｅ）−７−［２−（４−フルメロフェニル）−４゜７−シメチルシクロへブテニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘブデン酸ナトリウ１１；およびエリトロ（Ｅ）−７−Ｃ２−（４−フルメロフェニル）−４゜４−ジエチル−７，７−シメチルシクロへブテニル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウノ・塩。

本発明の化合物はそれらの酵ｆｆｉｌ１ＭＧ−ＣｏΔレダクターゼの阻害によるコレスプロールの生合成を抑１；ηする轍ＩＩにｔ番゛）低Ｉ　Ｌ−’スプロール血削または低！Ｈ？　”ｉ’曲削七して有用である。その、しうな能力を有するので、化合物は薬学的に許容できる担体中に混合し、そのようなコレスプロール生合成伸側を必要とする患者に経口才たは非経口的に投与される。そのような薬学的配合物は本発明による少くとも１つの化合物を含む。

適当な担体には希釈剤または賦形剤、川（菌水性媒質および種々の非毒性有機溶媒が包含される。組成物は錠剤、カプセル剤、口中錠、トローチ、硬キャンデー、粉末、水性懸濁液または溶液、注射可能溶液、エリキシル剤、シロップなどの形態に処決でき、薬学的にｒ「容できる調製物を与えるために１１味剤、着香剤、着色剤および保存剤４含む群から選ばれるｌｆｔ１またはそれ以上の試剤を含むことができる。

個々の担体Ｊｉよび活性化合物と担体との比は化合物の溶解度および化学的性質、１貨５の個々の様式、曲びに標準薬学的実施により決定される。例えば、賦形剤例えばラクト−ス、クエン酸ナトリウｌ２、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシラｌ１、Ｊｌｊびに種々の崩１裏剤例えばデンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩、＝ＩＩｔびに泪沢剤例えばステアリン酸マグネジウド、ラウリル硫酸すトリウド態に対するラクトースおよび高分子屯ポリエチレングリコールは好ましい薬学的に許容できる担体の１つである。

経］−１使用に対する水性懸濁液を配合ずろ場合に、担体は乳化または懸濁化剤であることができる。希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコールおよびグリセリン、並びにそれらの組合−ｌを他の物質と同様に使用できる。

非経［１没！ｊに対し、これらの化合物の水性アル１ール媒°ｒ（中、あるいはごま油または落ＩＣ生油中の溶液下１：たＣ．ｔグミ燭潜あ７己）イ；溶性の薬学的に二′１容で去乙軟責の水溶液ａ（ＩＥ　ｍでき７，。

本発明の方法の実施における用法は改善が得られるまでの最大治療応答およびその後の軽減を与える最少有効レベルを保証する用法である。用量は患者の年令、病状、体重および他の状態によって変動できるが、しかし通常、経口投与において５〜５００■／ｋｇ体重の範囲中にあり；もちろん、それは２〜４分割量で与えることができる。他の形態の投与で、等価または調整用量を投与の経路により投与されよう。

請求の範囲中に記載される化合物の有用性は以下に記載する試験法により測定される。その方法は下記文献に基づく：クラインセフ（Ｋｌｅｉｎｓｅｋ）ほかによる「ラット肝臓からの３−ヒドロキシ゛　−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼの精製」、プロシーディンゲス・オフ・ザ・ナショナル・アカデミ− ・オフ・サイエンス・オフ・ジ・ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ。

Ｕ　Ｓ　Ａ）　、ｖｏｌ．Ｔｈ　４、ｐｐ．１４３１　〜１４３５、１９７７年４月、バイオケミストリー（Ｂｊｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　；アルパーツ（Ａｌｂｅｒｔｓ）ほかによる「メビノリン：ヒドロキシメチルグルタリル−補酵素Ａレダクターゼの非常に有効な競争的阻害剤およびコレステロール低下剤」、プロシーディンゲス・オフ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オフ・サイエンス・オフ・ジ・ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏｃ。

Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．ＵＳＡ）　、ｖｏｌ．７７、ｐｐ．　　３９５１〜３９６１、１９８０年７月、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　　；エンド（Ｅｎｄｏ）ほかによる「マウス、ラット中のコレステロール代謝に対するＭＬ−２３６Ｂの影響：正常動物における低コレステロール血活性の不足」、ビオシミ力・工・ビオフィシ力・アクタ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｓｉｃａ　Ａｃｔａ）　、５　７　５　（　１　９　７　９　）　、２６６〜２７６；およびパラスブラマニアム（Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ）ほかによる「ラットの非肝性組織中の３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Δレダクターゼ活性およびコレスプロール合成の制御のｆｆｉＴ．ｆｌ」、プロシーディンゲス・オフ′・ザ・ナショナル・アカデミ−・オフ・勺イエンス・オフ・ジ・ニー・ニス・ニー（Ｐｒｏｃ。

ＮａＬｌ，　　八ｃ８ｄ，　　Ｓｃｉ．Ｕ　Ｓ　Ａ）　　、　ｖｏｌ，７　　３　、　ＮｒＬ８　、　ｒ＋ｐ．２５６４　〜２５６８、１９７６年８月、バイオケミストリー（口ｉｏｃｌ＋ｅｍｉｓｔｒｙ）。

用いた′ｆ５１の方法（ＩＩＭＧＲスクリーンと称する）は次のとおりであった。おすラットを２〜３週間交互１２時間明−暗シイクに順応さけた。動物、体重１８０〜２３０ｇ、を中間賠期における屠殺の前５０間、２％コレスチラミンを含むラット食を自由に食させた。ＪＩＴ臓ミクロソームを調製し、ｒｌ　Ｍ　Ｇ　Ｒ酵素を高イオン強度緩衝液中の凍結融解操作によりミクロソームから可溶化させた。酵素調製物を３　０　０　ｔｔ　１２部分試料で一８０℃で貯蔵した。

使用前に酵素を反応混合物中で３０分間３７℃で活性化した。反応混合物は２４０ｔ．ｔ（ｌの容積中に：　０．　Ｉ　／Ｉ　Ｍ　ＩＪン酸カリウｌ−緩（中１剤（ｐＨ７、０）　　；　０．　１　８Ｍ−ＫＣｆ　；　３．５ｍＭ−ＥＤＴΔ ：Ｉ［１ｍＭジチオトレトレーＪし；　０．　１　ｍｇ／　ｍｅ　Ｂ　Ｓ八；　　［”’Ｃ］ＩＩＭＧ−ＣｏＡ３０、０００　ｃｐｍ　；　２　０　／．ＺＭ　　ＴＴＭＧ−Ｃ　ｏΔ、および可溶化した酵素２００μｇを、阻害剤（１０μｎｌ）ＭＳＯ中）とともにまたはそれなく、含有した。３７℃で５分間インキュベートシた後、反応を［１．　２　ｍＭ　−　ＮΔＤ　Ｐｌｌで開始させた。最終倹定容ｆ１゛１は３　０　（ｌ　ｌＬｌであった。次いで反応をＩＮ−ＩＴ（ｌ　ｌ　０　０μｐで終らｌ゛た。生成物の完全なラクトン化を考慮して３７℃でさらに１５分間インキュベートした後、混合物を３ｍｉ２Ｃ，ＤＷで希釈した。

希釈した混合物を次に蒸留水と平衡させた１００〜２００メツシユバイメ・レタス（口ｉｏ−Ｒｅｘ）イメン交換樹脂〔バイオ・ラド（ｌｌｉ−Ｒａｄ）の塩化物形態〕を入れた０．　７　Ｘ　］、　Ａ　ｃｍカラｌ、−にに注油した。この樹脂で、未反応〔１°Ｃ）Ｉ島４Ｇ−ＣｏΔを吸着さＵｏ、生成物〔１４０〕ラクトンは直接シンチレーションバイアル中°へ溶出させた（８０％回収）。アクアゾル（Ａｑｕａｓｏｌ）　＠ｌ　Ｏ　ｙｎｌの添加後、試料の放射能をシンチレーションカウンター中で測定した。実施例１、段階１１で得られた化合物および実施例１、段階１２で得られた化合物に対する結果が表Ｉ中に示される。

用いた第２の方法〔半ビボ（Ｅに一シｉシＯ）非絶食および半ビボ絶食と称する）は次のとおりであった。１７０〜２１０ｇのラットを使用前１週間低コレステロール食で扶養した。薬物（表！中に示した）を給食および絶食（１６時間絶食）の両ラットに０．５％メトセル中で経口的に与えた．１時間後（絶食ラット）および２時間後（給食ラット）、ラットを斬首し、それらの肝臓をとり出し、冷却した酸素化クリブス・リンガ−（Ｋｒｅｂ’　ｓ　−　Ｒｉｎｇｅｒ）炭酸水素塩緩衝液（ｐＨ７．４）に移した。次いで肝臓をマキルバイン（Ｍｃｌｌｗａｉｎ）　Ｍｉｍチョッパーを用いて０．５ｕ片に細断し、同一緩衝液中に懸濁させた。１００ｍｇ組織を含む懸濁液の分割量をピペットで、〔Ｉ′Ｃ〕酢酸ナトリウム（２μＣＬ　　ｌ　ｆｆｉＭ）を容れた培養管に入れた。管に９５％０□ １５％Ｃｏｇを通じ、蓋をし、３７℃で振とう水浴中１５０８動／分で２時間インキュベートした。

最終検定容積は１．０−であった。インキュヘーション後、反応をエタノール中の１５％ＫＯＨ　　１．０−の添加により停止させ、内部標１！１Ｈーコレステロールを加えた。管に再び蓋をし、試料を７５℃で２時間定期的に混合してけん化した。次いでバイオ・ラド（　Ｂｉｏ−Ｒａｄ）の標準キットを用いるタンパク質分析のために分割量をとり出し、けん化試料の残部は石油エーテル１０＋ｄで３０分間抽出した。下部水相をドライアイス／アルコール混合物中で凍結させ、エーテル層を標識した管中へ注油した。次いでエーテルを蒸発乾固し、コレステロールをプラスチックシリカゲルブレ−ト上の薄層クロマトグラフィーにより分離した。ヨウ素で可視化した後コレステロールスポットを切りとり、液体シンチレーシシ５ン流体でカウントした。表１、段階１１の化合物に対する結果が表 ■中に示される。

表−土 ”　ＩＣミ　ロモル　１・　ル　　たは”ＥＤ　　　　　ｕ実施例１、段階１１の　実施例１、段階１２の検　定　　　　　　化合物　　　　　　　化合物ＨＭＧＲスク’Ｊ−７０，１５，ＩＪＭ　　　　　　　　　Ｏ，００３４，１７Ｍ半ビボ非絶食　　　１１■／　ｋｇ半ビボ絶食　　　　１．２■／　ｋｇ＊　コレステロール合成の５０％阻害に必要な化合物のミクロモル濃度−ＩＣ，。

中＊　コレステロール合成の５０％阻害に必要な薬物、国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物、そのヒドロキシ酸およびその薬学的に許容できる塩。式中、Ｙは−ＣＨＲ−、 −ＣＨＲＣＨＲ−、 −ＣＨＲＣＨＲＣＨＲ−、または −ＲＣ＝ＣＲ−であり；Ｘ、Ｘ１およびＸ２は独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＦ３、アルキル、アルコキシ、アリール、ＮＯ２、ＮＨ（ＣＯ）Ｒ、Ｎ（Ｒ）２、またはＳ（Ｏ）ｍＲであり；Ｒ１およびＲ２は独立に、Ｈ、アルキル、アリール、ＯＨ、ＯＲ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈまたは低級アルキルであり；ＲはＨまたは低級アルキルであり；ｎは０〜２であり；ｍは０〜２である。
２．Ｘ、Ｘ１およびＸ２がフルオロである、請求項１記載の化合物。
３．Ｘ、Ｒ１およびＲ２が１〜６個の炭素原子のアルキルである、請求項１記載の化合物。
４．ＸおよびＸ１がアリールであり、Ｘ２がトリフルオロメチルである、請求項１記載の化合物。
５．Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２基の少くとも１つがフェニルである、請求項１記載の化合物。
６．Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２基の少くとも１つが置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
７．Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＲ２基の少くとも１つがナフチルである、請求項１記載の化合物。
８．Ｒが１〜４個の炭素原子をもつ低級アルキルである、請求項１記載の化合物。
９．Ｒがメチルである、請求項１記載の化合物。
１０．ｎが１である、請求項１記載の化合物。
１１．Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の化合物。
１２．Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１記載の化合物。
１３．トランス−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６ −テトラメチルシクロヘキセニル〕エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ− ４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
１４．エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６ −テトラメチルシクロヘキセニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩。
１５．トランス−６−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル −６，６−ジエチルシクロヘキセニル〕エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
１６．トランス−６−〔２−〔トランス−２−（４−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラエチルシクロヘキシル〕エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
１７．エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４−ジエチル−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸。
１８．エリトロ７−〔２−〔３，４−ジクロロフェニル）−４，４−ジブチル− ６，６−ジメチルシクロヘキセニル〕−３，５−ジヒドロキシヘプテン酸ナトリウム塩。
１９．エリトロ（Ｅ）−７−〔シス−２−（３，５−ジメチルフェニル）−４，４−ジフェニル−６，６−ジメチルシクロヘキシル〕−３，５−ジヒドロキシ− ６−ヘプテン酸エチル。
２０．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
２１．トランス−６−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル −６，６−ジエチルシクロヘキセニル〕エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
２２．トランス−６−〔２−〔トランス−２−（４−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラエチルシクロヘキセニル〕エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
２３．トランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチルシクロペンテニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
２４．トランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル−５，５−ジメチルシクロペンテニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
２５．エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル− ５，５−ジメチルシクロペンテニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩。
２６．エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジエチルシクロペンテニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩。
２７．トランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−７，７−ジメチルシクロヘプテニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
２８．トランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−７，７−ジメチルシクロヘプテニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
２９．エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，７−ジメチルシクロヘプテニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩。
３０．エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジエチル−７，７−ジメチルシクロヘプテニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩。
３１．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
３２．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
３３．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
３４．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
３５．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
３６．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−フェニル−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
３７．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
３８．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
３９．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４０．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）− ４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４１．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３，５−ジメチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４２．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６，６−ジメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４３．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３，５−ジメチル−４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４４．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４５．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４６．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４７．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−シクロヘキシル−４，４，６，６− テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ− ４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４８．トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４、５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン。
４９．請求項１記載の化合物の治療有効量および薬学的に許容できる担体を含む低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５０．化合物が：トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩；トランス−６−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル −６，６−ジエチルシクロヘキセニル〕エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびトランス−６−〔２−〔トランス−２−（４−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラエチルシクロヘキシル〕エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ− ４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、からなる群から選ばれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５１．化合物が：エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４− ジエチル−６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エン−１−イル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸；エリトロ７−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）−４，４−ジブチル−６，６ −ジメチルシクロヘキセニル〕−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸ナトリウム塩；エリトロ（Ｅ）−７−〔シス−２−（３，５−ジメチルフェニル）−４，４− ジフェニル−６，６−ジメチルシクロヘキシル〕−３，５−ジヒドロキシ−６− ヘプテン酸エチル；およびトランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、からなる群から選ばれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５２．化合物が：トランス−６−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−６，６−ジエチルシクロヘキセニル〕エチル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４ −ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）− ４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル｝エテニル〕−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチルシクロペンテニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびトランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−エチル− ５，５−ジメチルシクロペンテニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、からなる群から選はれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５３．化合物が：エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−５，５ −ジメチルシクロペンテニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩；エリトロ７−〔２−〔４−フルオロフェニル）−４，５−ジエチルシクロペンテニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩；トランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４，４，７，７−テトラメチルシクロヘプテニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびトランス−（Ｅ）−６−〔２−｛２−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル −７，７−ジメチルシクロヘプテニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、からなる群から選ばれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５４．化合物が：エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，７−ジメチルシクロヘプテニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩；エリトロ（Ｅ）−７−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４−ジエチル−７，７−ジメチルシクロヘプテニル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸ナトリウム塩；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル｝エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびトランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、からなる群から選ばれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５５．化合物が：トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−クロロフェニル）−４，４，６，６ −テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ −４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３−メチルフェニル）−４，４，６，６ −テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ −４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）− ４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびトランス− （Ｅ）−６−〔２−〔２−フェニル−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ− ピラン−２−オン、からなる群から選ばれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５６．化合物が：トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−メチルフェニル）−４，４，６，６ −テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ −４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）− ４−メトキシ−４，６，６−トリメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびトランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、からなる群から選ばれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５７．化合物が：トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３，５−ジメチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−６，６−ジメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびトランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３，５−ジメチル−４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン、からなる群から選ばれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５８．化合物が：トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３，４−ジクロロフェニル｝−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３−エチル−４−フルオロフェニル｝− ４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６ −テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；トランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６− テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オン；およびトランス−（Ｅ）−６−〔２−〔２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４，４，６，６−テトラメチルシクロヘキセニル〕エテニル〕−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−２Ｈ−ピラン−２−オンからなる群から選ばれる、請求項４９記載の低コレステロール血、低脂質血薬学的組成物。
５９．請求項４９記載の薬学的組成物を投与することからなる治療を必要とする患者におけるコレステロール生合成を抑制する方法。