JPH0592985A - ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター - Google Patents

ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター

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JPH0592985A
JPH0592985A JP3151700A JP15170091A JPH0592985A JP H0592985 A JPH0592985 A JP H0592985A JP 3151700 A JP3151700 A JP 3151700A JP 15170091 A JP15170091 A JP 15170091A JP H0592985 A JPH0592985 A JP H0592985A
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formula
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phenyl
lower alkyl
alkyl
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JP3151700A
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Donald S Karanewsky
ドナルド・エス・カラニユースキー
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターを
提供する。 【構成】式： 【化１】 (式中、ＲはＯＨまたは低級アルコキシ；ＲXはＨまたは
低級アルキルまたはその塩、該塩においてＲXは塩残基
を含み、ＲXおよびＲはそれぞれ塩残基を含む；Ｒ1は低
級アルキル；Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3はフェニル、また
は１個、２個もしくは３個の低級アルキル、低級アルコ
キシ(ｔ−ブトキシを除く)もしくはハロゲンで置換され
たフェニル；Ｒ4はフェニル、または１個、２個もしく
は３個の低級アルキル、低級アルコキシ(ｔ−ブトキシ
を除く)もしくはハロゲンで置換されたフェニルである)
で示される化合物、該化合物の製法、および該化合物を
含有することを特徴とする低コレステロール血性薬また
は抗脂血薬およびコレステロール生合成抑制薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル補酵素Ａ(以下、「ＨＭＧ−ＣｏＡ」と
いう)リダクターゼの活性を阻害し、それゆえコレステ
ロール生合成の抑制に有用な経口活性リン含有化合物、
該化合物を含有する低コレステロール血性剤(経口投与
用のものを含む)、該化合物の製造方法、該化合物の製
造における新規中間体、および、そのような目的に該化
合物を使用する方法に関する。
【０００２】
【従来技術および発明が解決しようとする課題】シンガ
ー(F.M.Singer)らのProc.Soc.Exper.Biol.Med.,１０
２、３７０(１９５９)およびハルチャー(F.H.Hulcher)
らのArch.Biochem.Biophys.,１４６、４２２(１９７１)
には、ある種のメバロン酸誘導体がコレステロールの生
合成を抑制することが開示されている。
【０００３】エンドー(Endo)らの米国特許第４,０４９,
４９５号、同第４,１３７,３２２号および同第３,９８
３,１４０号には、コレステロール生合成の抑制に活性
な発酵生成物が開示されている。この生成物はコンパク
チンと呼ばれ、ブラウン(Brown)ら[J.Chem.Soc.Perkin
Ｉ. １１６５(１９７６)]によって複雑なメバロノラク
トン構造を有することが報告されている。
【０００４】ＧＢ１,５８６,１５２には、式：
【化１７】 (式中、Ｅは直接結合、Ｃ1〜3アルキレン架橋またはビ
ニレン架橋、種々のＲは種々の置換基を示す)で示され
る一群の合成化合物が開示されている。上記英国特許で
報告されている活性はコンパクチンの１％未満である。
【０００５】ウイラード(Willard)らの米国特許第４,３
７５,４７５号には、式：
【化１８】 (式中、ＡはＨまたはメチル；Ｅは直接結合、−ＣＨ
2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−また
は−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれＨ、
ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ハロアルキル、フェ
ニル、置換フェニル(ハロゲン、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ
2〜8アルカノイルオキシ、Ｃ1〜4アルキル、もしくはＣ
1〜4ハロアルキルで置換されたもの)、およびＯＲ4(式
中、Ｒ4はＨ、Ｃ2〜8アルカノイル、ベンゾイル、フェ
ニル、ハロフェニル、フェニルＣ1〜3アルキル、Ｃ1〜9
アルキル、シンナミル、Ｃ1〜4ハロアルキル、アリル、
シクロアルキル−Ｃ1〜3−アルキル、アダマンチル−Ｃ
1〜3−アルキル、または置換フェニルＣ1〜3−アルキル
(置換基は、ハロゲン、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アル
キル、もしくはＣ1〜4ハロアルキルより選ばれたもので
ある)である)より選ばれた基である)で示される低コレ
ステロール血性および抗脂血性化合物；該ラクトン環の
加水分解的開裂により生成した対応ジヒドロキシ酸、お
よび該酸の薬理学的に許容し得る塩、および該ジヒドロ
キシ酸のＣ1〜3アルキルエステル、およびフェニル、ジ
メチルアミノもしくはアセチルアミノ置換Ｃ1〜3−アル
キルエステルが開示されている。これら化合物はすべて
上記式に示されたトランスラセミ体のテトラヒドロピラ
ン残基中に４Ｒ立体配置を有するエナンシオマーであ
る。
【０００６】サンドス(Sandoz AG)により出願されたＷ
Ｏ８４／０２１３１(ＰＣＴ／ＥＰ８３／００３０８)
(１９８２年１１月２２日に出願の米国特許出願第４４
３,６６８号および１９８３年１１月４日出願の米国特
許出願第５４８,８５０号に基づく)には、式：
【化１９】 (式中、ＲおよびＲoの一方は式：
【化２０】 で示される基であり、他方は第一級または第二級Ｃ1〜6
アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたはフェニル−(Ｃ
Ｈ2)m−である、Ｒ4は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4ア
ルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)、トリフルオロメチル、
フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシ、
Ｒ5は水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、トリ
フルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたは
ベンジルオキシ、Ｒ5aは水素、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2
アルコキシ、フルオロまたはクロロ、ｍは１、２または
３である、
【０００７】ただし、Ｒ4が水素である場合はＲ5および
Ｒ5aの両方とも水素でなければならず、Ｒ5が水素であ
る場合はＲ5aは水素でなければならず、Ｒ4およびＲ5の
うち多くとも一方がトリフルオロメチルであり、Ｒ4お
よびＲ5のうち多くとも一方がフェノキシであり、Ｒ4お
よびＲ5のうち多くとも一方がベンジルオキシである、
Ｒ2は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、
Ｃ1〜4アルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)、トリフルオロ
メチル、フルオロ、クロロまたはベンジルオキシ、Ｒ3
は水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、トリフル
オロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベン
ジルオキシ、ただしＲ2が水素である場合はＲ3は水素で
なければならず、Ｒ2およびＲ3のうち多くとも一方がト
リフルオロメチルであり、Ｒ2およびＲ3のうち多くとも
一方がフェノキシであり、Ｒ2およびＲ3のうち多くとも
一方がベンジルオキシである、Ｘは−(ＣＨ2)n−または
−ＣＨ＝ＣＨ−(ｎは０、１、２または３)、Ｚは式：
【化２１】 で示される基、Ｒ6は水素またはＣ1〜3アルキルである)
で示されるメバロノラクトンの異項環類似体およびその
誘導体(遊離の酸の形態または生理学的に加水分解し得
るまたは生理学的に許容し得るエステルまたはそのδラ
クトンまたは塩の形態)が開示されている。
【０００８】ＧＢ２１６２−１７９−Ａには、式：
【化２２】 (式中、Ｒ1はＣ1〜3アルキル、Ｚは式Ｚ1またはＺ2で示
される基、
【化２３】 Ｒ7はＨ、加水分解し得るエステル基またはカチオンで
ある)で示されるコレステロール生合成インヒビターと
して有用なメバロノラクトンのナフチル類似体が開示さ
れている。
【０００９】ヨーロッパ特許第１６４−６９８−Ａに
は、アミドを有機スルホニルハライドＲ5ＳＯ2Ｘで処理
し、ついで保護基Ｐｒを除くことを特徴とする、抗高コ
レステロール血症剤として有用なラクトン化合物の調製
法が開示されている。
【化２４】 (式中、Ｘはハロ；Ｐｒはカルビノール保護基；Ｒ1はＨ
またはＣＨ3；Ｒ3、Ｒ4はＨ、Ｃ1〜3アルキルまたはフ
ェニル−(Ｃ1〜3アルキル)、該フェニルはＣ1〜3アルキ
ル、Ｃ1〜3アルコキシまたはハロで任意に置換されてい
る；Ｒ2は式(Ａ)または(Ｂ)で示される基；
【化２５】
【００１０】Ｑは式：
【化２６】 で示される基；Ｒ6はＨまたはＯＨ；ＲはＨまたはＣ
Ｈ3；ａ、ｂ、ｃおよびｄは任意に二重結合；Ｒ7はフェ
ニルまたはベンジルオキシであり、各場合における環は
Ｃ1〜3アルキルまたはハロで任意に置換されている；Ｒ
8、Ｒ9はＣ1〜3アルキルまたはハロ；Ｒ5はＣ1〜3アル
キル、フェニルまたはモノ−もしくはジ−(Ｃ1〜3アル
キル)フェニルである)。
【００１１】アンダーソン、ポール・レロイ(Anderson,
Paul Leroy)の西独特許出願公開３,５２５,２５６に
は、式：
【化２７】 (式中、Ｒ1はアルキル、ＺはＱまたはＱ1、Ｒ7はＨまた
は加水分解し得るエステル基)で示される、コレステロ
ール生合成のインヒビターとして、また動脈硬化症の治
療に有用なメバロノラクトンのナフチル類似体が開示さ
れている。
【００１２】サンドスにより出願されたＷＯ８４０２−
９０３(１９８３年１月２４日に出願の米国特許出願第
４６０,６００号に基づく)には、式：
【化２８】 (式中、２つのＲO基は一緒になって式：
【化２９】 で示される基を形成する、Ｒ2はＨ2、Ｃ1〜4アルキル、
Ｃ1〜4アルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)、トリフルオロ
メチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジル
オキシ、Ｒ3は水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキ
シ、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキ
シまたはベンジルオキシ、ただしＲ2およびＲ3のうち多
くとも一方はトリフルオロメチルであり、Ｒ2およびＲ3
のうち多くとも一方はフェノキシであり、Ｒ2およびＲ3
のうち多くとも一方はベンジルオキシである、Ｒ1は水
素、Ｃ1〜6アルキル、フルオロ、クロロまたはベンジル
オキシ、Ｒ4は水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキ
シ(ｔ−ブトキシを除く)、トリフルオロメチル、フルオ
ロ、クロロ、フェノキシまたはベンジルオキシ、Ｒ5は
水素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、トリフルオ
ロメチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジ
ルオキシ、
【００１３】Ｒ5aは水素、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アル
コキシ、フルオロまたはクロロ、ただしＲ4およびＲ5の
うち多くとも一方はトリフルオロメチルであり、Ｒ4お
よびＲ5のうち多くとも一方はフェノキシであり、Ｒ4お
よびＲ5のうち多くとも一方はベンジルオキシである、
Ｘは式：
【化３０】 (式中、ｎは０、１、２または３、ｑは両方とも０であ
るかまたは一方が０で他方が１である)で示される基、
Ｚは式：
【化３１】 (式中、Ｒ6は水素またはＣ1〜3アルキル)で示される
基、ただし−Ｘ−Ｚとフェニル基を有するＲ4とは互い
にオルトの位置にある)で示される、低リポタンパク血
性剤として有用なメバロノラクトン類似体(遊離の酸の
形態、または生理学的に加水分解し得るおよび生理学的
に許容し得るエステルまたはそのラクトン、または塩の
形態)が開示されている。
【００１４】ワレイング(Wareing)の米国特許第４,６１
３,６１０号(サンドスに譲渡)には、式：
【化３２】 (式中、Ｒ1は不斉炭素原子を含まないＣ1〜6アルキル、
Ｒ2およびＲ5はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜3アルキ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、Ｃ1〜3アル
コキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、トリフルオロメ
チル、フルオロ、クロロ、フェニル、フェノキシまたは
ベンジルオキシ、Ｒ3およびＲ6はそれぞれ独立して水
素、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、トリフルオロ
メチル、フルオロ、クロロ、フェノキシまたはベンジル
オキシ、Ｒ4およびＲ7はそれぞれ独立して水素、Ｃ1〜2
アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、フルオロまたはクロロ、
ただしＲ2およびＲ3のうち多くとも一方はトリフルオロ
メチルであり、Ｒ2およびＲ3のうち多くとも一方はフェ
ノキシであり、Ｒ2およびＲ3のうち多くとも一方はベン
ジルオキシであり、Ｒ5およびＲ6のうち多くとも一方は
トリフルオロメチルであり、Ｒ5およびＲ6のうち多くと
も一方はフェノキシであり、Ｒ5およびＲ6のうち多くと
も一方はベンジルオキシである、
【００１５】Ｘは−(ＣＨ2)m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−(式
中、ｍは０、１、２または３)、Ｚは式：
【化３３】 (式中、Ｒ10は水素またはＣ1〜3アルキル、Ｒ11は水
素、Ｒ12またはＭ、Ｒ12は生理学的に許容し得るまたは
加水分解し得るエステル基、Ｍはカチオン)で示される
基、ただし(i)−Ｘ−Ｚ基はピラゾール環の４−位また
は５−位にあり、(ii)Ｒ1基と−Ｘ−Ｚ基とは互いにオ
ルトの位置にある)で示される一連の７−ピラゾロ−３,
５−ジヒドロヘプト−６−エン酸ＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼインヒビターが開示されている。
【００１６】Ｗｏ８６０７−０５４Ａ(サンドスの発明)
には、式：
【化３４】 (式中、Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、アダマンチル
−１またはＲ4、Ｒ5、Ｒ6−置換フェニル(基Ａ)；Ｒ2は
アルキル、シクロアルキル、アダマンチル−１またはＲ
7、Ｒ8、Ｒ9−置換フェニル(基Ｂ)；Ｒ3はＨ、アルキ
ル、シクロアルキル、アダマンチル−１、スチリルまた
はＲ10、R11、Ｒ12−置換フェニル(基Ｃ)；Ｘは−(Ｃ
Ｈ2)m−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−また
は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−；ｍは０〜３；
【００１７】Ｚは−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2−Ｃ(Ｒ13)(Ｏ
Ｈ)−ＣＨ2−ＣＯＯＲ14(基ａ)、−Ｑ−ＣＨ2−Ｃ
(Ｒ13)(ＯＨ)−ＣＨ2−ＣＯＯＲ14(基ｃ)または式
(ｂ)：
【化３５】 で示される基；ＱはＣＯまたは−Ｃ(ＯＲ15)2−；Ｒ15
は第一級または第二級アルキル、各Ｒ15は同じ；または
Ｒ15＋Ｒ15＝(ＣＨ2)2または(ＣＨ2)3；Ｒ13はＨまたは
Ｃ1〜3アルキル；Ｒ14はＨ、Ｒ16またはＭ；Ｒ16はエス
テル基；Ｍはカチオン；
【００１８】ただし、ＸがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2−Ｃ
Ｈ＝ＣＨである場合および／またはＲ13がＣ1〜3アルキ
ルの場合にのみＺは基(ｃ)である；Ｒ4、Ｒ7およびＲ10
はＣ1〜3アルキル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、Ｃ1〜3アルコキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、
ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、フェニル、フェノキシまたは
ベンジルオキシ；Ｒ5，Ｒ8およびＲ11はＨ、Ｃ1〜3アル
キル、Ｃ1〜3アルコキシ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
ＯＯＲ17、Ｎ（Ｒ19）2、フェノキシまたはベンジルオ
キシ；Ｒ17はＨ、Ｒ18またはＭ；Ｒ18はＣ1〜3アルキ
ル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはベンジ
ル；Ｒ19はアルキル；Ｒ6、Ｒ9およびＲ12はＨ、Ｃ1〜2
アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、ＦまたはＣｌ；
【００１９】ただし(１)基Ａ、ＢおよびＣのそれぞれの
多くとも１つの置換基がＣＦ3であり、基Ａ、Ｂおよび
Ｃのそれぞれの多くとも１つの置換基がフェノキシであ
り、基Ａ、ＢおよびＣのそれぞれの多くとも１つの置換
基がベンジルオキシであり；(２)Ｚが基(ｃ；Ｑ＝Ｃ(Ｏ
Ｒ15)2)である場合は、化合物は遊離の塩基の形態であ
り、(i)Ｒ14がＲ16であり各Ｒ17が独立にＲ18であるか
または(ii)Ｒ14がＭであり各Ｒ17が独立にＲ18またはＭ
である；(３)Ｒ14および／または少なくとも１つのＲ17
がＭである場合は、化合物は遊離の塩基の形態である)
で示される、高リポタンパク血症および動脈硬化の治療
に有用なメバロノラクトンのイミダゾール類似体が開示
されている。特に断らない限り、「アルキル」基はすべて
Ｃ1〜6であって不斉炭素を含まず、「シクロアルキル」は
Ｃ3〜7である。
【００２０】ＷＯ８６０４−４８８−Ａ(サンドス)に
は、式：
【化３６】 (式中、ＲはＨまたは第一級または第二級Ｃ1〜6アルキ
ル；Ｒ1は第一級または第二級Ｃ1〜6アルキル；または
Ｒ＋Ｒ1＝(ＣＨ2)mまたは(Ｚ)−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2；ｍは２〜６；Ｒ0はＣ1〜6アルキル、Ｃ3〜7シクロ
アルキルまたはＲ4、Ｒ5、Ｒ6−置換フェニル；Ｒ2およ
びＲ4はＨ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ(ｔ−ブ
トキシを除く)、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、フェノキシまたはベ
ンジルオキシ；Ｒ3およびＲ5はＨ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ
1〜3アルコキシ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、フェノキシまたは
ベンジルオキシ；
【００２１】Ｒ6はＨ、Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコ
キシ、ＦまたはＣｌ；ただし、各フェニル環およびイン
デン環上にはそれぞれ１つずつのＣＦ3、フェノキシま
たはベンジルオキシのみが存在する；Ｘは(ＣＨ2)nまた
は−(ＣＨ2)q−ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)q−；ｎは１〜３；ｑ
は両方とも０であるか、または一方が０で他方が１であ
る；Ｚは−Ｑ−ＣＨ2−Ｃ(Ｒ10)(ＯＨ)−ＣＨ2ＣＯＯＨ
(遊離の酸の形態、エステルまたはデルタ−ラクトンの
形態または塩の形態)；ＱはＣＯ、−Ｃ(ＯＲ7)2または
ＣＨＯＨ；Ｒ7は同じ第一級または第二級Ｃ1〜6アルキ
ルであるか、または一緒になって(ＣＨ2)2または(Ｃ
Ｈ2)3；
【００２２】Ｒ10はＨまたはＣ1〜3アルキル；ただし、
ＸがＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨおよび／また
はＲ10がＣ1〜3アルキルである場合にのみＱはＣＨＯＨ
以外であってよい)で示される、低リポタンパク血性剤
および抗動脈硬化症剤として有用なメバロノラクトンの
インデン類似体(遊離の酸の形態、またはエステルまた
はそのデルタ−ラクトンの形態、または塩の形態)が開
示されている。
【００２３】ホッフル(Hoefle)ら[ウオーナー・ランバ
ート(Warner Lambert)]の米国特許第４,６４７,５７６
号には、式：
【化３７】 (式中、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−またはＣＨ
(ＣＨ3)ＣＨ2−；Ｒ1は１−または２−ナフチル；シク
ロヘキシル；ノルボルネニル；Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｃ
Ｆ3、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシまたはＣ2〜8
アルマノイルオキシで任意に置換されたフェニル；２
−、３−または４−ピリジニルまたはそのＮ−オキシ
ド；または式：
【化３８】 で示される基；
【００２４】Ｒ5はＣ1〜4アルキル；ｈａｌは塩素、臭
素またはヨウ素；Ｒ2およびＲ3はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
Ｎ、ＣＦ3、フェニル、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜8カルボ
アルコキシ、−ＣＨ2ＯＲ6または−ＣＨ2ＯＣＯＮＨ
Ｒ7；Ｒ6はＨまたはＣ1〜6アルカノイル；Ｒ7はアルキ
ルまたはＣｌ、ＢｒもしくはＣ1〜4アルキルで任意に置
換されたフェニル；またはＲ2とＲ3は一緒になって−
(ＣＨ2)n−、−ＣＨ2ＯＣＨ2−、−ＣＯＮ(Ｒ8)ＣＯ−
または−ＣＯＮ(Ｒ9)Ｎ(Ｒ10)ＣＯ−；ｎは３または
４；
【００２５】Ｒ8はＨ、Ｃ1〜6アルキル、フェニルまた
はベンジル；Ｒ9およびＲ10はＨ、Ｃ1〜4アルキルまた
はベンジル；Ｒ4はＣ1〜4アルキル、シクロプロピル、
シクロブチルまたはＣＦ3である)で示される、低脂血性
剤および低コレステロール性剤として有用なＣ−および
Ｎ−置換ピロール化合物が開示されている。
【００２６】Tetrahedron Letters、２９、９２９(１９
８８)には、式：
【化３９】 (式中、ＲはＮａまたはＣ2Ｈ5である)で示される３−ヒ
ドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクターゼ
インヒビターの合成が開示されている。
【００２７】ヨーロッパ特許出願１２７,８４８−Ａ(メ
ルク)には、式：
【化４０】 (式中、Ｚは式：
【化４１】 で示される基：ｎは０、１または２：Ｅは−ＣＨ2−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ2−または−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−；Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は、たとえば水素、クロロ、ブロモ、フル
オロ、Ｃ1−アルキル、フェニル、置換フェニルまたは
ＯＲ7(式中、Ｒ7は、たとえば水素、Ｃ2〜8アルカノイ
ル、ベンゾイル、フェニル、置換フェニル、Ｃ1〜9アル
キル、シンナミル、Ｃ1〜4ハロアルキル、アリル、シク
ロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、アダマンチル−Ｃ1〜3ア
ルキル、またはフェニル−Ｃ1〜3アルキル)；
【００２８】Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は水素、クロロ、ブロ
モ、フルオロまたはＣ1〜3アルキル；Ｘは、たとえば水
素、Ｃ1〜3アルキル、アルカリ金属に由来するカチオン
またはアンモニウム)で示される３−ヒドロキシ−５−
チア−ω−アリール−アルカン酸の誘導体が開示されて
いる。上記化合物は、３−ヒドロキシ−３−メチルグル
タリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)リダクターゼの抑制能
による抗高コレステロール血性作用並びに抗真菌作用を
有する。
【００２９】フランス特許出願２,５９６,３９３Ａ(１
９８６年４月１日出願；サノフィ(Sanofi SA))には、
式：
【化４２】 (式中、Ｒ1およびＲ2はＨ、低級アルキルまたは任意に
置換されたアラルキル；Ｒ3およびＲ4はＨ、低級アルキ
ルまたは任意に置換されたアリールまたはアラルキルで
ある)で示される、低脂血剤として有用な３−カルボキ
シ−２−ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体(その塩
を含む)が開示されている。上記化合物は、メグルトー
ルに比べ、コレステロール、トリグリセリドおよびリン
脂質レベルを大きく減少させることが開示されている。
【００３０】英国特許２２０５８３８(該出願の親出願
である米国特許出願第１０９,６８１号(１９８７年１０
月１９日出願)および同第０５３,２３８号(１９８７年
５月２２日出願)に対応)には、式：
【化４３】 (式中、ＲはＯＨまたは低級アルコキシ、ＲXはＨまたは
低級アルキル、Ｘは−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−または
−ＣＨ2Ｏ−(式中、ＯはＺに結合している)；Ｚは式：
【化４４】 (式中、Ｒ3およびＲ4の一方は式：
【化４５】 で示される基であり、他方は低級アルキル、シクロアル
キルまたはフェニル−(ＣＨ2)p−、ｐは０、１、２、３
または４；
【００３１】Ｒ10は水素、アルキル、シクロアルキル、
アダマンチル−１、または式：
【化４６】 (式中、Ｒ13、Ｒ14およびＲ14aは前記と同じ、ｑは０、
１、２、３または４である)で示される基；ＹはＯ、Ｓ
またはＮＲ10である)で示される基を含む疎水性アンカ
ーである)で示されるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼイン
ヒビターが開示されている。
【００３２】
【課題を解決するための手段】本発明に従い、酵素３−
ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａリダクター
ゼ(ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ)を阻害するため経口低
コレステロール性剤として有用な経口活性なリン含有化
合物が提供される。本発明の化合物は、下記式(Ｉ)：
【化４７】 (式中、ＲはＯＨまたは低級アルキル；ＲXはＨまたは低
級アルキル；Ｒ1は低級アルキル；Ｒ2は低級アルキル；
Ｒ3はフェニル、または１個、２個もしくは３個の低級
アルキル、低級アルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)もしく
はハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ4はフェニル、ま
たは１個、２個もしくは３個の低級アルキル、低級アル
コキシ(ｔ−ブトキシを除く)もしくはハロゲンで置換さ
れたフェニルである)で示される(薬理学的に許容し得る
その塩を含む)。
【００３３】さらに本発明に従い、上記化合物(Ｉ)の製
造方法が提供され、該方法は、式(ＩＩ)：
【化４８】 で示されるアルデヒド化合物の乾燥不活性有機溶媒およ
び乾燥クロロホルム中の冷却溶液を、不活性雰囲気下、
リチウムビス(トリメチルシリル)アミドで処理し、得ら
れた反応生成物を不活性雰囲気下、無水酢酸およびピリ
ジンで処理して式(ＩＩＩ)：
【化４９】 で示されるトリクロリド化合物(新規中間体)を生成さ
せ、ついで該トリクロリド化合物を不活性雰囲気下、乾
燥不活性有機溶媒中の塩化鉛または臭化鉛およびアルミ
ニウムで処理して式(ＩＶ)：
【化５０】 で示されるジクロリド化合物(新規中間体)を生成させ、
該ジクロリド化合物を用いて化合物(Ｉ)を生成させる、
ことを特徴とする。
【００３４】本明細書において「塩」とは、無機塩基また
は有機塩基で生成した塩基性塩をいう。そのような塩の
例としては、アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム
塩およびカリウム塩(これらが好ましい)などのアルカリ
金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアル
カリ土類金属塩、アミン様塩基(たとえば、ジシクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン、ヒドラバミン塩など)などの有機塩基との塩、ア
ルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩などが挙げられ
る。非毒性で薬理学的に許容し得る塩が好ましいが、た
とえば生成物を単離精製する場合など他の塩も有用であ
る。
【００３５】本明細書において単独または他の基の一部
として使用する「低級アルキル」または「アルキル」なる語
は、直鎖中に１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜７
個の炭素原子を含有する直鎖および分枝鎖炭化水素を意
味し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘ
キシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチルペ
ンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、ノ
ニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびこれらの
種々の分枝鎖異性体、並びにハロ置換基(Ｆ、Ｂｒ、Ｃ
ｌまたはＣＦ3など)、アルコキシ置換基、アリール置換
基、アルキル−アリール置換基、ハロアリール置換基、
シクロアルキル置換基、アルキルシクロアルキル置換
基、ヒドロキシ、アルキルアミノ置換基、アルカノイル
アミノ置換基、アリールカルボニルアミノ置換基、ニト
ロ置換基、シアノ置換基、チオール置換基またはアルキ
ルチオ置換基を有する上記基などが挙げられる。
【００３６】本明細書において単独または他の基の一部
として使用する「シクロアルキル」なる語は、３〜１２個
の炭素原子、好ましくは３〜８個の炭素原子を有する飽
和環状炭化水素を意味し、たとえば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシク
ロドデシルなどが挙げられ、これらのいずれも１個また
は２個のハロゲン、１個または２個の低級アルキル、１
個または２個の低級アルコキシ、１個または２個の水酸
基、１個または２個のアルキルアミノ、１個または２個
のアルカノイルアミノ、１個または２個のアリールカル
ボニルアミノ、１個または２個のアミノ、１個または２
個のニトロ、１個または２個のシアノ、１個または２個
のチオール、および／または１個または２個のアルキル
チオで置換されていてよい。
【００３７】本明細書において「アリール」または「Ａｒ」
とは、環部位に６〜１０個の炭素原子を有する単環また
は二環の芳香族基を意味し、たとえば、フェニル、ナフ
チル、置換フェニルまたは置換ナフチルなどが挙げら
れ、該フェニルまたはナフチル上の置換基としては１
個、２個または３個の低級アルキル、ハロゲン(Ｃｌ、
ＢｒまたはＦ)、１個、２個または３個の低級アルコキ
シ、１個、２個または３個の水酸基、１個、２個または
３個のフェニル、１個、２個または３個のアルカノイル
オキシ、１個、２個または３個のベンゾイルオキシ、１
個、２個または３個のハロアルキル、１個、２個または
３個のハロフェニル、１個、２個または３個のアリル、
１個、２個または３個のシクロアルキルアルキル、１
個、２個または３個のアダマンチルアルキル、１個、２
個または３個のアルキルアミノ、１個、２個または３個
のアルカノイルアミノ、１個、２個または３個のアリー
ルカルボニルアミノ、１個、２個または３個のアミノ、
１個、２個または３個のニトロ、１個、２個または３個
のシアノ、１個、２個または３個のチオール、および／
または１個、２個または３個のアルキルチオ(アリール
は３個の置換基を有するのが好ましい)などが挙げられ
る。
【００３８】本明細書において単独または他の基の一部
として使用する「アラルキル」、「アリール−アルキル」ま
たは「アリール−低級アルキル」なる語は、ベンジルなど
のアリール置換基を有する上記アルキルを意味する。本
明細書において単独または他の基の一部として使用する
「低級アルコキシ」、「アルコキシ」または「アリールオキ
シ」または「アラルコキシ」なる語は、酸素原子に結合し
た上記低級アルキル、アルキル、アラルキルまたはアリ
ール基を意味する。
【００３９】本明細書において単独または他の基の一部
として使用する「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、
「アリールチオ」または「アラルキルチオ」なる語は、硫黄
原子に結合した上記低級アルキル、アルキル、アラルキ
ルまたはアリール基を意味する。本明細書において単独
または他の基の一部として使用する「低級アルキルアミ
ノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミ
ノ」なる語は、窒素原子に結合した上記低級アルキル、
アルキル、アリールまたはアリールアルキル基を意味す
る。
【００４０】本明細書において単独または他の基の一部
として使用する「アルカノイル」なる語は、カルボニルに
結合した低級アルキルを意味する。本明細書において
「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素、ヨ
ウ素およびＣＦ3をいい、塩素またはフッ素が好まし
い。本発明の好ましい化合物は、式(Ｉ)においてＲ1が
イソプロピルであり、Ｒ2がイソプロピルであり、Ｒ3が
フェニルであり、Ｒ4が置換フェニル(ハロフェニルな
ど)である化合物である。
【００４１】本発明の式(Ｉ)の化合物は、下記反応式に
より製造することができる。
【化５１】
【化５２】
【００４２】上記反応式に示すように、式(Ｉ)の化合物
を製造するには、乾燥クロロホルムおよび乾燥不活性有
機溶媒中のアルデヒド化合物(ＩＩ)[アルデヒド(ＩＩ)
とクロロホルムとのモル比は約１.１：１〜約５：１の
範囲]を不活性雰囲気下、たとえばアルゴン下、約−７
８℃〜約−４０℃の温度にてリチウムビス(トリメチル
シリル)アミドで処理し[アルデヒド(ＩＩ)とリチウム化
合物とのモル比は約１：１〜約２：１の範囲]、得られ
た反応生成物を不活性雰囲気下、たとえばアルゴン下、
無水酢酸およびピリジンで処理して[アルデヒド(ＩＩ)
と無水酢酸とのモル比は約１.５：１〜約１０：１の範
囲]、トリクロリド化合物(ＩＩＩ)(新規中間体)を生成
する。
【００４３】ついで、上記トリクロリド化合物(ＩＩＩ)
を不活性有機溶媒(たとえば、ジメチルホルムアミドな
ど)の存在下、約２５℃〜約７５℃の温度にて塩化鉛[ト
リクロリド(ＩＩＩ)とＰｂＣｌ2とのモル比は約１：０.
０５〜約１：０.１の範囲]およびアルミニウム箔[トリ
クロリド(ＩＩＩ)とＡｌとのモル比は約１：１〜約１：
２の範囲]で処理して、ジクロリド化合物(ＩＶ)(新規中
間体)を生成する。この化合物(ＩＶ)を不活性雰囲気下
(たとえば、アルゴン下)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)
などの不活性有機溶媒中の強塩基(ｎ−ブチルリチウム
など)で処理して化合物(Ｖ)を得る。
【００４４】つぎに、ホスホノクロリデート(ＶＩ)(米
国特許第４,９０４,６４６号の記載に従って調製)をＴ
ＨＦなどの不活性有機溶媒に溶解し、この溶液を約−９
０℃〜約０℃、好ましくは約−８５℃〜約−３０℃の範
囲の温度に冷却し、アセチレン化合物(Ｖ)のリチウムア
ニオンの冷溶液(ホスホノクロリデート(ＶＩ)の溶液と
同範囲に冷却)で、化合物(ＶＩ)：化合物(Ｖ)のモル比
が約３：１〜約１：１、好ましくは約１.５：１〜約
２：１となるようにして処理して、式(ＶＩＩ)：
【化５３】 で示されるアセチレン性ホスフィネート化合物(新規中
間体)を生成する。ついで、上記アセチレン性ホスフィ
ネート化合物を用い、下記のようにして本発明の種々の
化合物を調製することができる。
【００４５】アセチレン性ホスフィネート化合物(ＶＩ
Ｉ)をアセチレン性ホスフィネート化合物(ＩＡ)に変換
するには、不活性有機溶媒(テトラヒドロフランなど)中
の化合物(ＶＩＩ)を氷酢酸およびテトラブチルアンモニ
ウムフルオリドで処理することによってシリルエーテル
開裂に供して式(ＩＡ1)：
【化５４】 で示されるエステルを生成させ、該エステル(ＩＡ1)を
不活性雰囲気下(たとえば、アルゴン下)、ジオキサン、
テトラヒドロフランまたは他の不活性有機溶媒の存在
下、２５℃にて強塩基(水酸化リチウムなど)で、塩基：
エステル(ＩＡ1)のモル比が約１：１〜約１：１.１とな
るように処理して、式(ＩＡ2)：
【化５５】 で示される対応塩基性塩を生成させることにより、対応
塩基性塩または酸(すなわち、ＲXがＲxa(アンモニウ
ム、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アミンなどであ
る)である)に加水分解する。
【００４６】ついで、化合物(ＩＡ2)を強酸(ＨＣｌな
ど)で処理して式(ＩＡ3)：
【化５６】 で示される対応酸を生成させる。上記エステル(ＩＡ1)
はまた、５０〜６０℃にて強塩基で処理(塩基：エステ
ル(ＩＡ1)のモル比として約２：１〜約４：１の範囲を
採用)することにより、式(ＩＡ4)：
【化５７】 で示される対応二塩基性塩に変換することもできる。
【００４７】上記二塩基性塩(ＩＡ4)は、ＨＣｌなどの
強酸で処理して酸(ＩＡ)を生成させることにより対応酸
に変換することができる。出発物質であるアルデヒド化
合物(ＩＩ)は、下記実施例１に記載の方法により製造す
ることができる。
【００４８】上記種々の中間体(ＩＩＩ)、(ＩＶ)、(Ｖ)
および(ＶＩＩ)もまた本発明に包含される。これら新規
中間体は下記一般式：
【化５８】
【化５９】 で表すことができる(すべての立体異性体を含む、式
中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は前記と同じ)。本発明の化合物
は、ラセミ混合物として調製した後に分割してＳ−異性
体(好ましい)を得ることができる。しかしながら、本発
明の化合物は下記記載および実施例に示すようにＳ−異
性体の形態で直接製造することもできる。
【００４９】本発明の化合物は、３−ヒドロキシ−３−
メチルグルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)リダクター
ゼのインヒビターであり、従って下記試験に示すように
コレステロール生合成を抑制するのに有用である。 (１)ラット肝臓ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ：エドワー
ズ(Edwards,P.A.)の方法(エドワーズら、J.Lipid Res.
２０：４０、１９７９)の変法を用いて、ラット肝臓Ｈ
ＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ活性を測定した。ラット肝臓
ミクロソームは酵素源として有用であり、酵素活性の決
定は14Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡ基質の14Ｃ−メバロン酸への
変換を測定することにより行った。
【００５０】(ａ)ミクロソームの調製：コレスチラミン
を与えた２〜４匹のスプラーグドーリーラットを断頭し
て肝臓を取り出し、リン酸緩衝液Ａ(リン酸カリウム、
０.０４Ｍ、ｐＨ７.２；ＫＣｌ、０.０５Ｍ；ショ糖、
０.１Ｍ；ＥＤＴＡ、０.０３Ｍ；アプロチニン、５００
ＫＩ単位／ｍｌ）中でホモジナイズした。このホモジネ
ートを４℃、１６,０００×ｇにて１５分間回転させ
た。上澄み液を取り、同じ条件下で２回再遠心分離し
た。２回目の１６,０００×ｇ上澄み液を４℃、１００,
０００×ｇで７０分間回転させた。ペレット化したミク
ロソームを最小量の緩衝液Ａ(肝臓当たり３〜５ｍｌ)中
に再懸濁し、ガラス／ガラスホモジナイザーでホモジナ
イズした。ジチオトレイトールを加え(１０ｍＭ)、得ら
れた調製液からアリコートを調製し、アセトン／ドライ
アイス中ですばやく凍結させ、−８０℃で貯蔵した。第
一のミクロソーム調製液の比活性は、０.６８ナノモル
メバロン酸／ｍｇタンパク質／分であった。
【００５１】(ｂ)酵素アッセイ：下記最終濃度の成分を
含有する０.２５ｍｌ中でリダクターゼをアッセイし
た。 ０.０４Ｍ リン酸カリウム(ｐＨ７.０) ０.０５Ｍ ＫＣｌ ０.１０Ｍ ショ糖 ０.０３Ｍ ＥＤＴＡ ０.０１Ｍ ジチオトレイトール ３.５ｍＭ ＮａＣｌ １％ ジメチルスルホキシド ５０〜２００μｇ ミクロソームタンパク質 １００μＭ 14Ｃ−[ＤＬ]ＨＭＧ−ＣｏＡ(０.０
５μＣｉ、３０〜６０ｍＣｉ／ミリモル) ２.７ｍＭ ＮＡＤＰＨ(ニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチドリン酸)
【００５２】反応混合物を３７℃でインキュベートし
た。上記条件下、反応混合物当たりのミクロソームが３
００μｇまでは酵素活性は直線的に増加し、３０分まで
はインキュベーション時間に関して直線的である。薬物
試験のために選択した標準インキュベーション時間は２
０分であり、この結果、ＨＭＧ−ＣｏＡ基質の１２〜１
５％がメバロン酸生成物に変換される。[ＤＬ−]ＨＭＧ
−ＣｏＡ基質は１００μＭで用いるが、これは上記条件
下で酵素を飽和させるのに必要な濃度の２倍である。Ｎ
ＡＤＰＨは、最大の酵素速度を達成するのに必要な濃度
の２.７倍のレベルにて過剰量で用いる。
【００５３】インヒビターの評価のための標準アッセイ
は、下記手順に従って行う。ミクロソーム酵素をＮＡＤ
ＰＨの存在下、３７℃で１５分インキュベートする。被
験化合物とともに、または被験化合物を加えずにＤＭＳ
Ｏビヒクルを加え、混合物を３７℃でさらに１５分イン
キュベートする。14Ｃ−ＨＭＧ−ＣｏＡ基質を加えて酵
素アッセイを開始させる。３７℃で２０分インキュベー
トした後、３３％ＫＯＨ(２５μｌ)を加えて反応を停止
させる。3Ｈ−メバロン酸(０.０５μＣｉ)を加え、反応
混合物を室温で３０分放置する。５Ｎ ＨＣｌ(５０μ
ｌ)を加えてメバロン酸をラクトン化する。ｐＨ指示薬
としてブロモフェノールブルーを加えてｐＨの適当な降
下をモニターする。ラクトン化を室温で３０分進行させ
る。
【００５４】反応混合物を２８００ｒｐｍで１５分遠心
分離する。０.７ｃｍ(内径)ガラスカラム中に注いだ２
ｇ ＡＧ １−Ｘ８アニオン交換樹脂(バイオラド、ギ酸
形)上に上澄み液を重層し、Ｈ2Ｏ(２ｍｌ)で溶出する。
最初の０.５ｍｌを捨て、つぎの０.５ｍｌを回収し、オ
プチ−フルオール(Opti-fluor)シンチレーション液(１
０.０ｍｌ)中でトリチウムおよび炭素１４の両方をカウ
ントする。２０分当たりに生成したメバロン酸のナノモ
ルとして結果を計算し、トリチウムの１００％回復に補
正する。薬物の効果は、複合用量応答データからのＩ50
値(酵素活性を５０％抑制する薬物の濃度)として９５％
信頼区間とともに示した。ラクトン形の薬物のナトリウ
ム塩の形態への変換は、該ラクトンをＤＭＳＯ中に溶解
し、１０倍モル過剰のＮａＯＨを加え、混合物を室温で
１５分放置することにより行う。ついで、この混合物を
１Ｎ ＨＣｌを用いて部分的に中和し(ｐＨ７.５〜８.
０)、酵素反応混合物中に希釈する。
【００５５】(２)新たに単離した肝細胞中でのコレステ
ロール合成：カプッチ(Capuzzi,D.M.)らによって最初に
記載された方法(カプッチおよびマルゴリス(Margolis,
S.)、Lipids、６：６０２、１９７１)を用い、ＨＭＧ−
ＣｏＡリダクターゼのインヒビターとしての活性を示す
化合物が、新たに単離したラット肝細胞懸濁液中でコレ
ステロール中への14Ｃ−酢酸の取り込みを抑制する能力
を評価する。
【００５６】(ａ)ラット肝細胞の単離：スプラーグドー
リーラット(１８０〜２２０ｇ)をネンブタール(５０ｍ
ｇ／ｋｇ)で麻酔する。開腹し、門脈静脈の第一枝をき
つく縛る。ヘパリン(１００〜２００単位)を腹大静脈中
に直接注射する。門脈静脈の遠位切断面に単一閉鎖縫合
をし、この縫合と上記第一枝静脈との間にカニューレを
挿入する。大静脈を切断して流出液の排出を可能にした
後、前以て温めた(３７℃)酸素添加緩衝液Ａ(０.５ｍＭ
ＥＤＴＡを含有するカルシウムまたはマグネシウムな
しのＨＢＳＳ)で２０ｍｌ／分の速度で肝臓を灌流す
る。この肝臓を前以て温めた緩衝液Ｂ(０.０５％細菌コ
ラゲナーゼを含有するＨＢＳＳ)(２００ｍｌ)でさらに
灌流する。緩衝液Ｂで灌流した後、肝臓を切り出し、ウ
エイマウス(Waymouth's)培地(６０ｍｌ)中で被膜剥離し
て遊離細胞を培地に分散させる。肝細胞を室温にて５０
×ｇで３分間、低速遠心分離にかけて単離する。ペレッ
ト化した肝細胞をウエイマウス培地で１回洗浄し、カウ
ントし、ついでトリパンブルー排除により生存度をアッ
セイする。これら肝細胞に富んだ細胞懸濁液は、通常通
り７０〜９０％の生存度を示す。
【００５７】(ｂ)コレステロール中への14Ｃ−酢酸の取
り込み：肝細胞をインキュベーション培地(ＩＭ)[０.０
２Ｍトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、０.１Ｍ ＫＣｌ、０.
３３ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.２２ｍＭクエン酸ナトリウ
ム、６.７ｍＭニコチンアミド、０.２３ｍＭ ＮＡＤ
Ｐ、１.７ｍＭグルコース−６−リン酸]中に２.０ｍｌ
当たり５×１０6細胞にて再懸濁する。被験化合物を常
法によりＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ：Ｈ2Ｏ(１：３)中に
溶解し、上記ＩＭに加える。ＩＭ中のＤＭＳＯの最終濃
度は≦１.０％であり、コレステロール生合成には有意
の影響はない。
【００５８】14Ｃ−酢酸(５０ｍＣｉ／ミリモル、２μ
Ｃｉ／ｍｌ)を加え、この細胞懸濁液(２.０ｍｌ)を３５
ｍｍ組織培養皿中に３７℃で２時間置くことによりイン
キュベーションを開始する。インキュベーション後、細
胞懸濁液をガラス遠心分離管に移し、５０×ｇで室温に
て３分間回転させる。細胞ペレットを再懸濁し、Ｈ2Ｏ
(１ｍｌ)中に溶解し、氷浴中に入れる。
【００５９】本質的にブライ(Bligh,E.G.)およびダイヤ
ー(W.J.Dyer)の方法(Can.J.Biochem.およびPhysiol.,３
７：９１１、１９５９)の記載に従って脂質を抽出す
る。低い方の有機相を取り、窒素流下で乾燥させ、残渣
をクロロホルム：メタノール(２：１)(１００μｌ)中に
再懸濁する。全試料をシリカゲル(ＬＫ６Ｄ)薄層プレー
ト上にスポットし、ヘキサン：エチルエーテル：酢酸
(７５：２５：１)で展開する。プレートをスキャニング
し、バイオスキャン自動スキャニングシステムを用いて
カウントする。コレステロールピーク(ＲＦ＝０.２８)
の放射性標識を測定し、全毎ピーク放射能数および全脂
質抽出物中の標識の％として表す。コントロール培養液
中のコレステロールピークは通常通り８００〜１０００
ｃｐｍを含んでおり、全脂質抽出物中に存在する標識の
９〜２０％である。この結果は、コレステロール中の抽
出物標識が９％であることを示すカプッツィらの結果と
両立するものである。
【００６０】コレステロール中の標識の％をコントロー
ルと薬物処理培養液とで比較することにより、薬物の効
果(コントロール合成の抑制％)を決定する。２以上の複
合データから用量応答曲線を構築し、結果を９５％の信
頼区間にてＩ50値として表す。
【００６１】(３)ヒト皮膚線維芽細胞でのコレステロー
ル合成：肝臓組織において選択的に大きな抑制作用を示
すことはコレステロール合成インヒビターの属性となる
であろう。それゆえ、コレステロール合成インヒビター
を肝細胞で評価することに加えて、コレステロール合成
のインヒビターとしてのこれら化合物の作用を培養線維
芽細胞でも試験する。
【００６２】(ａ)ヒト皮膚線維芽細胞培養：ヒト皮膚線
維芽細胞(継代７〜２７)を１０％ウシ胎仔血清含有イー
グル最小必須培地(ＥＭ)中で増殖させる。各実験におい
て保存培養液をトリプシン処理して細胞単層を分散さ
せ、カウントし、３５ｍｍ組織培養ウエルに入れる(５
×１０5細胞／２.０ｍｌ)。５％ＣＯ2／９５％加湿室内
空気中、３７℃で１８時間、培養液をインキュベートす
る。血清含有培地を取り、細胞単層を洗浄し、１.０％
脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含有するＥＭ(１.０ｍ
ｌ)を加え、ついで培養液をさらに２４時間インキュベ
ートすることによりコレステロール合成酵素を誘発す
る。
【００６３】(ｂ)コレステロール中への14Ｃ−酢酸の取
り込み：誘発した線維芽細胞培養液をＥＭＥＭ100(アー
ル最小必須培地)で洗浄する。被験化合物をＤＭＳＯま
たはＤＭＳＯ：ＥＭ(１：３)中に溶解し(細胞培養液中
のＤＭＳＯの最終濃度：≦１.０％)、培養液に加え、こ
の培養液を５％ＣＯ2／９５％加湿室内空気中、３７℃
にて３０分間プレインキュベートする。薬物とともにプ
レインキュベートした後、[１−14Ｃ]Ｎａ酢酸(２.０μ
Ｃｉ／ｍｌ、５８ｍＣｉ／ミリモル)を加え、培養液を
４時間再インキュベートする。インキュベート後、培地
を取り、細胞単層(培地当たり２００μｇ細胞タンパク
質)を掻き取ってＨ2Ｏ(１.０ｍｌ)中に入れる。肝細胞
懸濁液について記載したのと同様にして、溶解細胞懸濁
液中の脂質をクロロホルム：メタノール中に抽出する。
有機相を窒素下で乾燥し、残渣をクロロホルム：メタノ
ール(２：１)(１００μｌ)中に再懸濁し、全試料をシリ
カゲル(ＬＫ６Ｄ)薄層プレート、Ｖ、ＶＯ上にスポット
し、肝細胞の場合と同様にして分析する。
【００６４】コントロールおよび薬物処理培養液からの
コレステロールピークの標識％を比較することにより、
コレステロール合成の抑制を決定する。結果はＩ50値と
して表し、２以上の実験からの複合用量応答曲線に基づ
く。Ｉ50値の９５％信頼区間もまた複合用量応答曲線か
ら計算する。
【００６５】本発明の他の側面は、本発明の式(Ｉ)で示
される化合物の少なくとも１種を製剤学的ビヒクルまた
は希釈剤とともに含有する医薬組成物である。医薬組成
物の調製は、通常の固体または液体ビヒクルまたは希釈
剤および所望の投与形態に適した医薬添加物を用いて行
うことができる。本発明の化合物は経口により、たとえ
ば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形態で投与す
ることができ、また注射製剤の形態で非経口で投与する
ことができる。これら剤形は、治療に使用するに際して
活性化合物を１〜２０００ｍｇ含有する。経口投与が好
ましい。投与量は、単位投与量、症状、および患者の年
齢および体重に依存する。
【００６６】本発明の式(Ｉ)で示される化合物は、ロバ
スタチンなどのコレステロール生合成の抑制に使用する
公知化合物と同様に、ヒト、イヌ、ネコなどの哺乳動物
に投与することができる。それゆえ、本発明の化合物
は、単一投与または分割投与の形態で１日に１〜４回、
約４〜２０００ｍｇの量で、好ましくは１〜１００ｍｇ
の分割投与量で４〜２００ｍｇを、適当には０.５〜５
０ｍｇを１日に２〜４回または徐放形態にて投与する。
【００６７】
【実施例】つぎに、本発明を実施例に基づいてさらに詳
しく説明するが、本発明はこれらに限られるものではな
い。特に断らない限り、温度は℃で示してある。フラッ
シュクロマトグラフィーはメルク６０またはファットマ
ンＬＰＳ−Ｉシリカゲルのいずれかで行った。逆相クロ
マトグラフィーは、三菱(株)より提供されたＣＨＰ−２
０ＭＣＩゲル樹脂上で行った。下記実施例において、略
語「Ｅｔ2Ｏ」、「ＥｔＯＡｃ」、「ＭｅＯＨ」および「ＥｔＯ
Ｈ」は、それぞれエチルエーテル、酢酸エチル、メタノ
ールおよびエタノールを表す。
【００６８】実施例１ (Ｓ)−４−[[[[４−(４−フルオロフェニル)−１,２−
ビス(１−メチルエチル)]−５−フェニル−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル]エチニル]ヒドロキシホスフィニル]−
３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム塩(ＳＱ３４,６３
５)： Ａ．４−(４−フルオロフェニル)−１,２−ビス(１−メ
チルエチル)−５−フェニル−α−(トリクロロメチル)
−１Ｈ−ピロール−３−メタノール酢酸エステル： (１)１−(４−フルオロフェニル)−４−メチル−１−ペ
ンテン−３−オン：
【００６９】メタノール(２２５ｍｌ)中の３−メチル−
２−ブタノン(１３０.７ｍｌ、１.２２ミリモル)および
ｐ−フルオロベンズアルデヒド(１３２.５ｍｌ、１.２
２ミリモル)の混合物を１５％ＫＯＨ(５７ｍｌ)で処理
し、アルゴン下、室温で２４時間撹拌する。この反応混
合物を氷酢酸(７.５ｍｌ)で中和し、水(７６０ｍｌ)で
希釈し、ついで酢酸エチルで抽出する(３８０ｍｌで２
回)。コンバインした有機抽出物を塩水(１９０ｍｌ)で
洗浄し、乾燥し(無水ＭｇＳＯ4)、濾過し、蒸発乾固す
る。得られた液体を蒸留して標記化合物を薄黄−緑色の
シロップとして得る(沸点：１４０℃、６〜７ｍｍ；１
７５.８８ｇ、７５.７％)(1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは一
致)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６３(シリカゲル；ジエチルエーテル
(Ｅｔ2Ｏ)：ヘキサン＝１：４；ＵＶ)
【００７０】(２)２−(４−フルオロフェニル)−５−メ
チル−１−フェニル−１,４−ヘキサンジオン：乾燥ジ
メチルホルムアミド(３０ｍｌ)中のシアン化ナトリウム
(５８８ｍｇ、１２ミリモル)の溶液をアルゴン下、３５
℃(油浴)で３０分間加熱し、ついで乾燥ジメチルホルム
アミド(３０ｍｌ)中のベンズアルデヒド(６.１ｍｌ、６
０ミリモル)の溶液で処理する。この混合物を３５℃で
５分間撹拌し、乾燥ジメチルホルムアミド(５０ｍｌ)中
の上記工程(１)の化合物(８.６５ｇ、４５ミリモル)の
溶液で１.５時間かけて滴下処理し、３５℃でさらに１
時間撹拌する。
【００７１】ついで、この反応混合物を水(１００ｍｌ)
で希釈し、ジクロロメタン(２×４０ｍｌ)で抽出し、コ
ンバインした有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム(１０
０ｍｌ)および水(１００ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(無水Ｍ
ｇＳＯ4)、濾過し、蒸発乾固する。得られたオレンジ色
の液体をシリカゲルカラム(メルク)上のクロマトグラフ
ィーにかけ、このカラムをヘキサンおよびＥｔ2Ｏ：ヘ
キサン(５：９５)で溶出して標記化合物を濃い透明なシ
ロップ(１２.２８ｇ、９１.５％)として得る。(1Ｈ−Ｎ
ＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータは一致)。生
成物を室温で数日放置するとワックス状の固体となっ
た。
【００７２】(３)３−(４−フルオロフェニル)−１,５
−ビス(１−メチルエチル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロ
ール：上記工程(２)の化合物(１１.３４ｇ、３８ミリモ
ル)およびイソプロピルアミン(１９０ｍｌ、５９当量)
の混合物を０℃(氷−塩浴)に冷却し、氷酢酸(１５０ｍ
ｌ)で１.０時間かけて滴下処理し(反応は発熱反応であ
る)、ついで室温に温める。固体の塊を徐々に還流条件
まで加熱し、アルゴン下で２.０時間還流し、ついで室
温に冷却する。得られたオレンジ色の半固体を氷−水
(４００ｍｌ)中に懸濁し、酢酸エチルで抽出し(９００
ｍｌで２回)、コンバインした有機抽出物を飽和重炭酸
ナトリウムで洗浄し(３８０ｍｌで２回)、塩水(２５０
ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(無水ＭｇＳＯ4)、濾過し、蒸発
乾固する。混合物をシリカゲルカラム(メルク)上のクロ
マトグラフィーにかけ、カラムをヘキサンおよびＥｔ2
Ｏ：ヘキサン(５：９５)で溶出して標記化合物を固体
(１１.２１ｇ、９１.８％)として得る(1Ｈ−ＮＭＲおよ
び13Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータは一致)。
【００７３】少量を酢酸エチルから再結晶して標記化合
物を細かな白色結晶として得る(融点：１４９〜１５１
℃)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.８０(シリカゲル；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサ
ン＝１：４；ＵＶ、アニスアルデヒド) 元素分析値(Ｃ22Ｈ24ＦＮとして)： 計算値(％)：Ｃ８２.２０、Ｈ７.５３、Ｎ４.３６、Ｆ
５.９１ 実測値(％)：Ｃ８２.３６、Ｈ７.７６、Ｎ４.２７、Ｆ
６.１２ (４)４−(４−フルオロフェニル)−１,２−ビス(１−メ
チルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カ
ルボキシアルデヒド：
【００７４】乾燥アセトニトリル(２.６ｍｌ)中のオキ
シ塩化リン(０.４３ｍｌ、４.６ミリモル)の溶液をアル
ゴン下、０℃に冷却し、乾燥アセトニトリル中のジメチ
ルホルムアミド(０.３４ｍｌ、４.３７ミリモル)の溶液
で滴下処理し、０℃で１５分間撹拌し、ついで乾燥アセ
トニトリル(１０ｍｌ)中の上記工程(３)の化合物(５０
０ｍｇ、１.５６ミリモル)の冷却(０℃、氷−塩浴)溶液
にカニューレで加える。この混合物を室温に温め、アル
ゴン下で４.０時間還流する。ついで、溶液をトルエン
(１６.９ｍｌ)で希釈し、氷浴中で冷却し、水酸化ナト
リウム溶液(１６.９ｍｌ、１.６９Ｍ)でゆっくりと処理
する(添加の間、混合物の温度を２５℃未満に保持す
る)。混合物を室温まで温め、１.５時間撹拌し、相を分
離し、水性相をさらにトルエン(１７.０ｍｌ)で抽出す
る。コンバインした有機抽出物を乾燥し(無水ＭｇＳ
Ｏ4)、濾過し、蒸発乾固する。得られた粗製の生成物を
シリカゲルカラム(メルク)上のクロマトグラフィーにか
け、カラムをＥｔ2Ｏ：ヘキサン(１：９)で溶出して標
記化合物を固体(５０１ｍｇ、９１.９％)として得る。
【００７５】得られた生成物をメタノールから再結晶し
て標記化合物を白色結晶(４８４.５ｍｇ、融点：１９７
〜１９９℃)として得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(シリカゲル；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサ
ン＝１：９；ＵＶ) 元素分析値(Ｃ23Ｈ24ＦＮＯとして)： 計算値(％)：Ｃ７９.０５、Ｈ６.９２、Ｎ４.０１、Ｆ
５.４４ 実測値(％)：Ｃ７８.７４、Ｈ７.０３、Ｎ３.９１、Ｆ
５.２９ (３)４−(４−フルオロフェニル)−１,２−ビス(１−メ
チルエチル)−５−フェニル−α−(トリクロロメチル)
−１Ｈ−ピロール−３−メタノール酢酸エステル：
【００７６】乾燥テトラヒドロフラン(１.１４Ｌ)中の
上記工程(４)の化合物(５０ｇ、０.１４３モル)および
乾燥クロロホルム(５７.３ｍｌ)の溶液を−７８℃に冷
却し(ドライアイス−アセトン)、１.０Ｍリチウムビス
(トリメチルシリル)アミド(１６０ｍｌ、０.１６モル)
で３０分間かけて滴下処理し、ついでアルゴン下、−７
８℃にて１.０時間撹拌する。２５％ＮＨ4Ｃｌ(４００
ｍｌ)を用いて反応混合物の反応を停止させ、室温まで
温め、酢酸エチル(１.０Ｌ)で希釈する。有機相を分離
し、水(５７０ｍｌ)、５％ＫＨＳＯ4(５７０ｍｌ)、飽
和ＮａＨＣＯ3(５７０ｍｌ)および塩水(５７０ｍｌ)で
順番に洗浄し、乾燥し(無水ＭｇＳＯ4)、濾過し、蒸発
乾固する。得られた暗色のシロップを減圧乾燥し、乾燥
ピリジン(５７０ｍｌ)と無水酢酸(８５８ｍｌ)との混合
物中に溶解し、アルゴン下、室温で一夜撹拌する。
【００７７】ＴＬＣにより反応が完了していないことが
示されたので、混合物を６０℃(油浴)で４.０時間加熱
し、冷却し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。得られた暗褐
色の固体(７５.９９ｇ)を酢酸エチル(２.０Ｌ)中に溶解
し、シリカゲルパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル
(１.０Ｌ)で充分に洗浄する。薄褐色の濾液を蒸発乾固
し、得られた固体をメタノールでトリチュレートして標
記化合物を黄褐色の結晶(６９.１８５ｇ、９４.７％)と
して得る。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶した試料の
融点は２０３〜２０５℃(分解)であった。
【００７８】元素分析値(Ｃ26Ｈ27Ｃｌ3ＦＮＯ2とし
て)： 計算値(％)：Ｃ６１.１３、Ｈ５.３３、Ｎ２.７４、Ｆ
３.７２、Ｃｌ２０.８２ 実測値(％)：Ｃ６１.２４、Ｈ５.２４、Ｎ２.７１、Ｆ
３.８４、Ｃｌ２０.５４1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル＃４０５７６２(４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3)：δ １.０８(ブロードｓ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ(ＣＨ3)2のＣＨ3 ) １.３５(ｄ、３Ｈ、Ｎ−ＣＨ(ＣＨ3)2のＣＨ3 ) 1.４４(ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃ2−ＣＨ(ＣＨ3)2のＣ
Ｈ3 ) ２.２４(ｓ、３Ｈ、−ＣＯ−ＣＨ3 ) ４.１５(ｍ、１Ｈ、Ｎ−ＣＨ−(ＣＨ3)2) ４.６５(ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｃ2−ＣＨ−(ＣＨ3)2) ６.５７(ブロードｓ、１Ｈ、Ｃ3−ＣＨ(ＯＡｃ)ＣＨ3) ６.７９〜７.１９(ｍ、８Ｈ、芳香族プロトン)
【００７９】Ｂ，３−(２,２−ジクロロエテニル)−４
−(４−フルオロフェニル)−１,２−ビス(１−メチルエ
チル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール：工程(Ａ)の化
合物(７９.７ｇ、０.１５６モル)、塩化鉛(ＩＩ)(９.２
２ｇ、３２.８モル)および乾燥ジメチルホルムアミド
(１.６Ｌ)の混合物を窒素下、アルミニウム箔(１ｃｍ×
４ｃｍの小片にカッティングしたもの、わずかに皺がよ
っている)(５.１６ｇ、０.１９１モル)で処理する。撹
拌し６０℃に加熱すると、未反応のアルミニウムおよび
鉛−アルミニウム合金の暗色の塊を含有するコハク色の
透明な溶液が最初に得られ、ついで１.５時間後、白色
固体の未反応アルミニウムのスラリーおよび合金が得ら
れる。酢酸エチルで希釈した試料は、ＴＬＣ(２０％酢
酸エチル／ヘキサン)により出発物質の不在を示す。
【００８０】混合物を酢酸エチルで３Ｌに希釈し、セラ
イトパッドで濾過する。濾過ケーキを酢酸エチル(１Ｌ)
で洗浄し、ついで塩化メチレン(１Ｌ)で洗浄する。濾液
をコンバインし、１０％重硫酸ナトリウム(５００ｍ
ｌ)、水(５００ｍｌ×２)、および塩水(５００ｍｌ)で
洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発してス
ラリーを得る。ヘキサンでトリチュレートして湿ったベ
ージュ色の固体を得る。この固体をエーテルで洗浄して
白色固体を得、これを減圧乾燥して標記化合物(５４.１
９ｇ)を得る。
【００８１】母液を減圧蒸発させて(最終的には真空ポ
ンプで)、残渣を得、これをジエチルエーテルでトリチ
ュレートし乾燥させると均一な標記化合物(４.５５ｇ)
がさらに得られ、全収量は５８.７４ｇ(９０.２％)とな
った。生成物(７７ｍｇ)をＥｔ 2Ｏ−ヘキサン(１：５)
から再結晶して標記化合物の結晶(４８.９ｍｇ、融点：
１８２〜３℃)が得られる。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.７２(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ−ヘキ
サン＝１：４；ＵＶ) 元素分析値(Ｃ24Ｈ24Ｃｌ2ＦＮとして)： 計算値(％)：Ｃ６９.２３、Ｈ５.８７、Ｎ３.３６、Ｆ
４.５６、Ｃｌ１７.０３ 実測値(％)：Ｃ６９.０７、Ｈ５.７９、Ｎ３.９０、Ｆ
４.６７、Ｃｌ１６.８６
【００８２】Ｃ．３−エチニル−４−(４−フルオロフ
ェニル)−１,２−ビス(１−メチルエチル)−５−フェニ
ル−１Ｈ−ピロール：乾燥テトラヒドロフラン(９００
ｍｌ)中の上記工程Ｂの化合物(５８.７４ｇ、１４０.７
ミリモル)の溶液を、アルゴン下、−７８℃にて１.６Ｍ
ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中)(１８５ｍｌ、３１２
ミリモル)および乾燥テトラヒドロフラン(２５０ｍｌ)
の混合物に３／４時間かけて加える。−７８℃で１／２
時間撹拌した後、ＴＬＣ(ヘキサン／アセトン、４／１)
は工程Ｂの化合物が相当存在していることを示した。ｎ
−ブチルリチウム(５０ｍｌ)をさらに２回加え、各添加
の後に１／２時間撹拌する。第二の添加の後に痕跡量の
出発物質が残留していた。ｎ−ブチルリチウム(２０ｍ
ｌ)をさらに加え、それから１０分後に飽和塩化アンモ
ニウム(５００ｍｌ)を５分間かけて加える。温浴を用い
て混合物を室温まで温め、ついで酢酸エチルで３Ｌに希
釈する。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発させて固体を得る。ヘキサンでトリチュレート
し、減圧乾燥後に標記化合物をオフホワイトの固体(４
９.１５ｇ、理論値＝４８.７５ｇ)をとして得る(該固体
は、ＮＭＲによれば６％の未反応の工程Ａ化合物を含ん
でいた)。
【００８３】Ｄ．(Ｓ)−４−(クロロメトキシホスフィ
ニル)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニルシリ
ル]オキシ]酪酸：(Ｓ)−４−(ヒドロキシメトキシホス
フィニル)−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジフェニル
シリル]オキシ]酪酸、メチルエステル、ジシクロヘキシ
ルアミン(１：)塩(米国特許第４,９０４,６４６号実施
例２２に記載の方法に従って調製；１２６ｇ、１９８ミ
リモル)を過剰量の１０％重硫酸ナトリウムおよび酢酸
エチル(２Ｌ)とともに震盪する。相を分離し、有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。得られた遊離
の酸をジクロロメタン(５００ｍｌ)中に溶解し、トリメ
チルシリルジエチルアミン(９０ｍｌ)で処理する。窒素
下で１８時間後、揮発成分を減圧蒸発させ、残渣をトル
エン(２５０ｍｌ)で２回共沸する。得られた油状物を減
圧下で３／４時間ポンプにかけ、ついでジクロロメタン
(５００ｍｌ)中に取り、乾燥ジメチルホルムアミド(２
ｍｌ)で処理し、０℃に冷却する。
【００８４】オキサリルクロリド(ジクロロメタンの２
Ｍ溶液を１００ｍｌ)を１／２時間かけて加える。撹拌
を０℃で３／４時間、ついで２０℃で１.５時間続け
る。揮発成分を減圧除去し、残渣をトルエン(２５０ｍ
ｌ)とともに共沸する。得られた半固体を乾燥トルエン
の第二の２５０ｍｌ部分中のスラリーとし、窒素下、乾
燥焼結ガラス漏斗上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ
て油状物とする。透明な褐−赤色油状物の形態の標記エ
ステルを乾燥テトラヒドロフラン(３００ｍｌ)中に溶解
し、この溶液を窒素下、−７０℃に冷却する。
【００８５】Ｅ．(Ｓ)−３−[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジフェニルシリル]オキシ]−４−[[[４−(４−フル
オロフェニル)−１,２−ビス(１−メチルエチル)−５−
フェニル−１Ｈ−ピロール−３−イル]エチニル]メトキ
シホスフィニル]酪酸メチルエステル：上記工程Ｃの化
合物[４０ｇ、乾燥テトラヒドロフラン(６００ｍｌ)中
に工程Ｃ化合物(１０７ミリモル)および工程Ｂ化合物
(７ミリモル)を含有]の溶液を窒素下、−７８℃に冷却
し、ヘキサン中の１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウム(７５ｍ
ｌ、１２０ミリモル)で処理する。−７０℃で２０分間
撹拌した後、得られた透明なコハク色の溶液を工程Ｄ化
合物の冷溶液にカニューレを用いて２０分間かけて加え
る。この混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、ついで飽
和塩化アンモニウム(２５０ｍｌ)を５分間かけて加えて
反応を停止させる。この混合物を１時間かけて温め、つ
いで水と酢酸エチル(２Ｌ)との間に分配する。有機相を
水(１Ｌ×２)および塩水(０.５Ｌ)で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得る。この物質を
ヘキサン中の６％イソプロパノール中に溶解し、同溶媒
中、Ｋ−６０シリカゲル(メルク)(８Ｌ)上のクロマトグ
ラフィーにかける。均一なフラクション(１０Ｌ)をプー
ルし、蒸発させて標記化合物(１０１.４ｇ、８０.７％)
を濃い油状物として得る。
【００８６】Ｆ．(Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェ
ニル)−１,２−ビス(１−メチルエチル)−５−フェニル
−１Ｈ−ピロール−３−イル]エチニル]ヒドロキシホス
フィニル]−３−ヒドロキシ酪酸二ナトリウム：テトラ
ヒドロフラン(７００ｍｌ)中の上記工程Ｅの化合物(１
０１.４ｇ、１３０ミリモル)の溶液を窒素下、氷酢酸
(４６ｇ)、ついでテトラヒドロフラン中のテトラブチル
アンモニウムフルオリドの１Ｍ溶液(６００ｍｌ)で処理
する。周囲温度で２０時間撹拌した後、ＴＬＣ(ヘキサ
ン／アセトン、１／１)は反応の完了を示した。この混
合物を酢酸エチルで２.５Ｌに希釈し、氷浴で冷却し、
１５分間撹拌しながら１.５％塩酸(５００ｍｌ)で処理
する。相を分離し、有機相を酢酸エチル(１Ｌ)でさらに
希釈し、１.５％ＨＣｌ(１Ｌ)、水(１Ｌ×２)、および
塩水(０.５Ｌ)で洗浄する。水性洗浄液を酢酸エチルで
さらに抽出する。有機抽出物を乾燥し、減圧蒸発させて
濃い油状物(１０５ｇ)を得る。
【００８７】この油状物をメタノール(１.１Ｌ)中に溶
解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液(５６０ｍｌ)で処
理する。この混合物をスチームコーン上で１５分間加熱
し、ついで１時間かけて室温とする。この混合物を氷冷
し、充分な１０％ＨＣｌで注意深く処理してｐＨを１.
５まで下げる。この冷混合物を酢酸エチル(２Ｌ)ですば
やく抽出し、得られた抽出物を冷３％ＨＣｌ(０.５Ｌ)
および水(１Ｌ×２)ですばやく洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで１５分間乾燥し、１５℃にて減圧蒸発させて油状物
を得、これをメタノール(５００ｍｌ)中にすばやく溶解
し、充分な１０％水酸化ナトリウムで処理してｐＨを
８.６までもってくる。揮発成分を減圧蒸発させて固体
を得る。これをアセトニトリルでトリチュレートして白
色に近い固体を得る。この物質を濾過し、ついでスチー
ムコーンで温めてアセトニトリル／水(１／１)(１Ｌ)中
に取る。この混合物を熱アセトニトリル(２Ｌ)で熱しな
がら希釈すると、かさ張った綿様の沈殿が生成する。
【００８８】このスラリーを室温近くまで冷却し、濾過
し、アセトニトリル中の１０％水、最後にアセトニトリ
ルで洗浄する。これら濾液をアセトニトリルでさらに希
釈して２つの収分をさらに得る。最後の収分を同様に再
結晶してＴＬＣ(ジクロロメタン／メタノール／酢酸、
８／１／１)により最初の２つの収分と同じ純度の物質
を得る。ついで、同じ純度の物質をコンバインし、アセ
トニトリル／水(１／１)(８００ｍｌ)中に溶解し熱アセ
トニトリル(３Ｌ)で希釈することにより再結晶させる。
温かい間に濾過し、アセトニトリル中の１０％水、つい
でアセトニトリルで洗浄して白色固体を得る。これを２
０℃で２日間減圧乾燥して標記生成物(４０.５７ｇ)を
得る。
【００８９】４−(４−フルオロフェニル)−１,２−ビ
ス(１−メチルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール
−３−カルボキシアルデヒド[実施例１Ａ、工程(４)]の
別法による調製： Ａ．β−(４−フルオロフェニル)−α−(２−メチル−
１−オキソプロピル)−γ−オキソベンゼン酪酸エチル
エステル： (１)２−[(４−フルオロフェニル)メチレン]−４−メチ
ル−３−オキソペンタン酸エチルエステル：
【００９０】乾燥ベンゼン(４５ｍｌ)中のｐ−フルオロ
ベンズアルデヒド(７.７８ｍｌ、７２.５ミリモル)、イ
ソブチリルアセテート(１１.６９ｍｌ、７２.４ミリモ
ル)、ピペリジン(０.７２ｍｌ)および氷酢酸(１２５μ
Ｌ)の混合物をアルゴン下、ディーン−スタークトラッ
プを用いて６.０時間還流する。反応混合物を冷却し、
ジエチルエーテル(５０ｍｌ)で抽出し、有機相を２％Ｈ
Ｃｌ(１８ｍｌ)、５％重炭酸ナトリウム(２０ｍｌ)およ
び塩水(１５ｍｌ)で順番に洗浄する。この有機溶液を乾
燥し(無水ＭｇＳＯ4)、濾過し、蒸発させて可能な限り
溶媒を取り除く。得られたオレンジ色のシロップを蒸留
して標記化合物(１６.９５２ｇ、８７.０％、沸点：１
５５〜１５７℃、１.５ｍｍ)を得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５３(シリカゲル；ＥｔＯＡｃ：ヘキ
サン−１：４；ＵＶ）
【００９１】（２)β−(４−フルオロフェニル)−α−
(２−メチル−１−オキソプロピル)−γ−オキソベンゼ
ン酪酸エチルエステル：工程(１)の化合物(１４.５９
ｇ、５５.４ミリモル)、３−ベンジル−５−(２−ヒド
ロキシエチル)−４−メチルチアゾリウムクロリド(４.
４８４ｇ、０.３当量)およびトリエチルアミン(５.４ｍ
ｌ、０.７当量)の混合物をベンズアルデヒド(１.９ｍ
ｌ)で処理し、アルゴン下で７０℃(油浴)まで加熱し、
７０℃で１.０時間撹拌する。ベンズアルデヒドの添加
をさらに３回繰り返し(各１.９ｍｌ)、各添加の後に混
合物を１.０時間加熱する。この反応混合物を室温に冷
却し、酢酸エチル(８００ｍｌ)で希釈し、５％ＫＨＳＯ
4(１５０ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(１５０ｍｌ)お
よび塩水(１５０ｍｌ)で順番に洗浄する。
【００９２】この有機溶液を乾燥し(無水ＭｇＳＯ4)、
濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。得られた粗製の生
成物を上記生成物(８８１.６ｍｇおよび２３６.５ｍｇ)
とコンバインし、シリカゲルカラム(メルク)上でクロマ
トグラフィーにかけ、カラムをＥｔ2Ｏ：ヘキサン混合
物(５：９５；１：９)で溶出して標記化合物を淡黄色の
濃いシロップ(２０.６９４ｇ、９８.３％)として得る。
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.２２(シリカゲル；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサ
ン−１５：８５；ＵＶ)
【００９３】Ｂ．４−(４−フルオロフェニル)−１,２
−ビス(１−メチルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボン酸エチルエステル：乾燥トルエン
(２７ｍｌ)中の工程Ａの化合物(２.５ｇ、６.７７ミリ
モル)の溶液をアルゴン下、０℃(氷−塩浴)に冷却し、
イソプロピルアミン(３.０４ｍｌ、５.２８当量)および
１.０Ｍ ＴｉＣｌ4(６.７７ｍｌ、１当量)で処理する。
この混合物を室温まで温め、２４時間撹拌し、再び０℃
に冷却し、もう一度イソプロピルアミン(１.９ｍｌ、
３.３３当量)および１.０Ｍ ＴｉＣｌ4(４.１ｍｌ、０.
６当量)で処理する。この混合物を室温に温め、さらに
２４時間撹拌し、酢酸エチル(３７５ｍｌ)で希釈し、ミ
リポア単位のセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エ
チル(１７５ｍｌ)で充分に洗浄する。
【００９４】コンバインした有機溶液を５％ＫＨＳＯ
4(２×７５ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ3(５０ｍｌ)、塩水
(７５ｍｌ)で洗浄し、乾燥し(無水ＭｇＳＯ4)、濾過
し、蒸発乾固し、減圧乾燥する。得られた粗製の生成物
の混合物(２.５８９ｇ)をシリカゲルカラム(メルク)上
のクロマトグラフィーにかけ、カラムをヘキサンおよび
Ｅｔ2Ｏ：ヘキサン混合物(５：９５；１：９)で溶出し
て標記化合物を淡灰色の固体(１.２１７ｇ、４５.８％)
として得る。 生成物(１００ｍｇ)をＥｔ2Ｏ：ヘキサン(１：１)から
再結晶させて標記化合物を白色固体(３６.４ｍｇ、融
点：１５２〜１５３℃)として得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.６０(シリカゲル；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサ
ン−１：４；ＵＶ) 元素分析値(Ｃ25Ｈ28ＦＮＯ2として)： 計算値(％)：Ｃ７６.３１、Ｈ７.１７、Ｎ３.５６、Ｆ
４.８３ 実測値(％)：Ｃ７６.２３、Ｈ７.２２、Ｎ３.５７、Ｆ
４.７５
【００９５】Ｃ．４−(４−フルオロフェニル)−１,２
−ビス(１−メチルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロ
ール−３−メタノール：乾燥テトラヒドロフラン(１２.
５ｍｌ)中の工程Ｂの化合物(１.１６６ｇ、２.９６ミリ
モル)の溶液を、乾燥テトラヒドロフラン(２.５ｍｌ)中
の水素化リチウムアルミニウム(１６９ｍｇ、４.４５ミ
リモル)の冷(０℃、氷−塩浴)懸濁液に滴下し、室温に
温め、アルゴン下で２４時間撹拌する。反応混合物を再
び０℃に冷却し、水(０.１７ｍｌ)、１５％ＮａＯＨ
(０.１７ｍｌ)および水(０.５１ｍｌ)を加えて反応停止
させ、１５分間撹拌し、ついで室温に温める。この反応
混合物を酢酸エチル(２５ｍｌ)で希釈し、ミリポア単位
のセライトパッドで濾過し、パッドを酢酸エチル(１５
ｍｌ)で充分に洗浄する。得られた透明な濾液を蒸発乾
固し、減圧乾燥させて標記化合物を固体(１.０７６ｇ、
１００％)として得る。
【００９６】得られた粗製の生成物をＥｔ2Ｏ：ヘキサ
ン(１：４)から再結晶させて標記化合物を白色固体(６
０ｍｇ、融点：１３９〜１４０℃)として得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１５(シリカゲル；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサ
ン−１：４；ＵＶ） 元素分析値（Ｃ23Ｈ26ＦＮＯとして)： 計算値(％)：Ｃ７８.６０、Ｈ７.４６、Ｎ３.９９、Ｆ
５.４１ 実測値(％)：Ｃ７８.４３、Ｈ７.６２、Ｎ４.００、Ｆ
５.２９
【００９７】Ｄ．４−(４−フルオロフェニル)−１,２
−ビス(１−メチルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロ
ール−３−カルボキシアルデヒド：９７％ ４−メチル
モルホリンＮ−オキシド(４６１.６ｍｇ、３.８３ミリ
モル、１.８当量)溶液を乾燥ジクロロメタン(１５ｍｌ)
中に溶解し、乾燥し(無水ＭｇＳＯ4)、濾過する。この
溶液を工程Ｃの化合物(７５０ｍｇ、２.１３ミリモル)
および４Åシーブ(１.２５ｇ、オーブン乾燥)の混合物
に加え、アルゴン下で５分間撹拌し、ついでテトライソ
プロピルアンモニウムパーウチネート(peruthinate)(Ｔ
ＰＡＰ)(４０.６ｍｇ、０.１１５ミリモル)で処理す
る。
【００９８】この反応混合物を３０分間撹拌し、ジエチ
ルエーテル(１７５ｍｌ)で希釈し、ミリポア単位のセラ
イトパッドで濾過し、パッドをジエチルエーテル(９０
ｍｌ)およびＣＨ2Ｃｌ2(１５ｍｌ)で充分に洗浄し、得
られた透明な淡褐色の濾液を蒸発乾固し、減圧乾燥させ
る。得られた粗製の生成物をシリカゲルカラム(メルク)
上のクロマトグラフィーにかけ、カラムをヘキサンおよ
びＥｔ2Ｏ：ヘキサン(５：９５)で溶出して標記化合物
を固体(６６３.９ｍｇ、８９.２％)として得る。
【００９９】上記１００ｍｇをジエチルエーテルから再
結晶させて標記化合物を白色固体(７４.３ｍｇ、融点：
１９６〜１９８℃)として得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０(シリカゲル；Ｅｔ2Ｏ：ヘキサ
ン−１：４；ＵＶ) 元素分析値(Ｃ23Ｈ24ＦＮＯとして)： 計算値(％)：Ｃ７９.０５、Ｈ６.９２、Ｎ４.０１、Ｆ
５.４４ 実測値(％)：Ｃ７８.９５、Ｈ６.８７、Ｎ３.８５、Ｆ
５.４０
【０１００】実施例２ (Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−１,２−ビ
ス(１−メチルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロール
−３−イル]エチニル]ヒドロキシホスフィニル]−３−
ヒドロキシ酪酸二リチウム塩(ＳＱ３４,３４６)： Ａ．(Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェニル)−１,２
−ビス(１−メチルエチル)−５−フェニル−１Ｈ−ピロ
ール−３−イル]エチニル]メトキシホスフィニル]−３
−ヒドロキシ酪酸メチルエステル：
【０１０１】乾燥テトラヒドロフラン(６.５ｍｌ)中の
実施例１工程Ｅの化合物(８６７ｍｇ、１.１１ミリモ
ル)の溶液を氷酢酸(０.２５ｍｌ、４.２６ミリモル、４
当量)および１.０Ｍ (ｎ−Ｃ4Ｈ9)4ＮＦ(３.３２ｍｌ、
３.３２ミリモル、３当量)で順番に処理し、アルゴン
下、室温で４８時間撹拌する。この反応混合物を水(６.
２ｍｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(２×４０ｍｌ)で抽出
し、コンバインした有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ3(８.
１ｍｌ)、１.０Ｎ ＨＣｌ(３×３.４ｍｌ)および塩水
(６.０ｍｌ)で洗浄する。ついで、この溶液を乾燥し(無
水ＭｇＳＯ4)、濾過し、蒸発乾固し、減圧乾燥させる。
【０１０２】得られた粗製の生成物(９５８ｍｇ)を乾燥
ジエチルエーテル(１０ｍｌ)中に溶解し、０℃(氷−塩
浴)に冷却し、ジエチルエーテル中の過剰のジアゾメタ
ンで処理し、アルゴン下、０℃で１.０時間撹拌する。
この反応混合物に氷酢酸(０.２ｍｌ)を滴下して反応停
止させ、蒸発乾固し、減圧乾燥させる。得られた粗製の
生成物をシリカゲルカラム(メルク、５０：１)上のクロ
マトグラフィーにかけ、カラムをアセトン：ヘキサン混
合物(１：９；１：４；１：２)で溶出し、所望のフラク
ションをコンバインし、蒸発乾固して標記化合物をシロ
ップ(５１６.３ｍｇ、８６.２％)として得る(1Ｈ−ＮＭ
Ｒおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータは一致)。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３８(シリカゲル；アセトン：ヘキサ
ン−１：１；ＵＶ)
【０１０３】Ｂ．(Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェ
ニル)−１,２−ビス(１−メチルエチル)−５−フェニル
−１Ｈ−ピロール−３−イル]エチニル]ヒドロキシホス
フィニル]−３−ヒドロキシ酪酸二リチウム塩(ＳＱ３
４,３４６)：ジオキサン(１９.８ｍｌ)中の工程Ａの化
合物(６１７ｍｇ、１.１４ミリモル)の溶液を１.０Ｎ
ＬｉＯＨ(４.０ｍｌ、３.５当量)で処理し、アルゴン
下、室温で２０時間、および５０℃(油浴)で３.０時間
撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、減圧乾燥させる。
得られた粗製の生成物をＨＰ−２０カラム(１”×７”)
上のクロマトグラフィーにかけ、カラムを水蒸気蒸留水
(５００ｍｌ)および水性ＣＨ3ＯＨ(１０％、５００ｍ
ｌ；２０％、５００ｍｌ；５０％、５００ｍｌ)で溶出
する。所望のフラクションをコンバインし、蒸発乾固
し、減圧乾燥させる。得られた固体生成物を水蒸気蒸留
水中に溶解し、凍結乾燥して標記生成物を羽毛状の白色
固体凍結乾燥物(４４４.８ｍｇ、６９.９％)として得
る。 ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３５(シリカゲル；ｉ−Ｃ3Ｈ7：ＮＨ
4ＯＨ：Ｈ2Ｏ−８：１：１；ＵＶ)
【０１０４】元素分析値(Ｃ28Ｈ29ＦＬｉ2ＮＯ5Ｐ×１.
９２８モルＨ2Ｏとして[有効(Eff.)分子量＝５５８.１
０２])： 計算値(％)：Ｃ６０.３８、Ｈ５.９３、Ｎ２.５１、Ｆ
３.４０、Ｐ５.５５ 実測値(％)：Ｃ６０.３８、Ｈ６.０２、Ｎ２.３９、Ｆ
３.７９、Ｐ５.６８ ＩＲ(ＫＢｒ)＃７４２３９(２１５９ｃｍ-1、Ｃ≡Ｃ；
１５９２ｃｍ-1、ＣＯＯ-のＣ＝Ｏ) ＭＳ(ＦＡＢ／ＳＩＭＳ)(Ｍ＋Ｈ)+＝５２４1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル(２７０ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ)：δ １.４３(ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ)、１.５６(ｄ、６Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ)、１.８５(ｍ、２Ｈ)、２.３２(ｄｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８、１５Ｈｚ)、２.４４(ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝
４、１５Ｈｚ)、３.４３(ｓｅｐｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ)、４.３９(ｍ、２Ｈ)、６.８２〜７.３５(ｍ、９Ｈ)
【０１０５】実施例４〜１０ 上記発明の詳細な説明および実施例に記載した手順に従
い、下記化合物をさらに製造することができる。
【化６０】
【化６１】
【化６２】
【化６３】 実施例１１ 本発明の化合物(ＳＱ３４,３４６)を下記インビトロ試
験で試験した。 (１)ラット肝臓ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ[上記試験
(１)] (２)新たに単離したラット肝細胞中でのコレステロール
合成[上記試験(２)] (３)ヒト皮膚線維芽細胞でのコレステロール合成[上記
試験(３)] 得られた結果は以下の通りであった。 (１)ラット肝臓ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ試験 リダクターゼＩ50＝０.０００６μＭ (２)新たに単離したラット肝細胞中でのコレステロール
合成試験 肝細胞Ｉ50＝０.０７８μＭ (３)ヒト皮膚線維芽細胞でのコレステロール合成 線維芽細胞Ｉ50＝２.５μＭ 上記インビトロ試験結果は、本発明の化合物(ＳＱ３４,
３４６)がコレステロール生合成の強力なインヒビター
であることを示している。
【０１０６】実施例１２ 経口または静脈内投与型の化合物ＳＱ３４,３４６につ
いて、ラットのコレステロール生合成に及ぼす作用につ
いてインビボ試験した(14Ｃ−酢酸モデル)。下記インビ
ボ試験ではラットモデル系を用い、全細胞系(新たに単
離したラット肝細胞および培養ヒト皮膚線維芽細胞)で
コレステロール合成抑制を示しＨＭＧ ＣｏＡリダクタ
ーゼの強力なインヒビターである本発明化合物のインビ
ボコレステロール生合成抑制作用を決定した。このモデ
ルに使用した方法は被験化合物がコレステロールのイン
ビボ合成を抑制するかどうかを決定するために設計した
ものであり、被験化合物が血中コレステロールレベルを
低下させる能力を調べるための直接アッセイではない。
しかしながら、このインビボモデルで活性な化合物は適
当な動物系(ＬＤＬが主要なコレステロール運搬血液成
分である)でも低コレステロール性作用を示すと思われ
る。というのは、インビボでコレステロール生合成を抑
制する他の化合物も合成の抑制により循環コレステロー
ルレベルを低下させ、肝臓ＬＤＬレセプターの上昇制御
と調和するからである。
【０１０７】方法：静脈内および経口薬物試験に使用す
る方法は、サンドスによって最初に記載された方法[米
国特許第４,６１３,６１０号(１９８６年９月２３日)、
および国際公開ＷＯ ８６／００３６７、ダーウエント
(Derwent)、Nos.８６２７１６４０および８６２８２７
４号]から採用した。この方法はもともと、ラットにお
けるコレステロール合成が(１２時間光／１２時間暗)の
日周光サイクルの暗中点(mid-dark point)で最大になる
という観察に基づいて設計されたものであった。雄スプ
ラーグ／ドーリーラット(２００〜３００ｇ)を逆光サイ
クルに７〜１０日間適合させ、プリナ(Purina)ラット餌
(＃５００１)を任意に与えた。コレステロール生合成を
測定するため、日周サイクルの暗中点の２時間前に[１
−14Ｃ]−酢酸ナトリウム(１〜３ｍＣｉ／ミリモル)(２
５μＣｉ／１００ｇ体重)を腹腔内注射した。暗中点の
１時間後に被験動物をケタミン／キシラジンで麻酔し、
腹部大動脈からＥＤＴＡ処理遠心管中に採血した。１１
００×ｇで１０分間遠心分離にかけて血漿を得た。１ｍ
ｌの血漿試料をアリコートし、直接処理するかまたは−
２０℃で凍結した。
【０１０８】静脈内試験のため、塩の形態の被験化合物
を常法通り食塩水に溶解し、14Ｃ−酢酸の注射の５分前
に尾静脈中に静脈内注射した。経口試験のためには、薬
物を食塩水中に溶解し(または食塩水中の０.０５％ＣＭ
Ｃ中に懸濁し)、14Ｃ−酢酸注射の３０分前に与えた。
これら投与手順は、特に断らない限り常法通りに行っ
た。コレステロール合成の測定は、血漿１ｍｌ中に存在
する14Ｃ−非鹸化脂質レベルを決定することにより行っ
た。使用した方法は、ダガン(Dugan,R.E.)らにより記載
された方法[ダガン、スレーキー(L.L.Slakey)、ブリー
ディス(A.V.Briedis)およびポーター(J.Porter)のArch.
Biochem.Biophys.,１５２：２１(１９７２)]の変法であ
った。
【０１０９】血漿(１ｍｌ)に生理食塩水(１ｍｌ)を加
え、ついで無水エタノール中の１０％ＫＯＨ(５.０ｍ
ｌ)を加えた。試料を混合し、７５℃で１時間鹸化し
た。冷後、約０.０２μＣｉ(４４,０００ｄｐｍ)の[１,
２−3Ｈ]コレステロール(４０〜６０Ｃｉ／ミリモル)を
各試料に加えた。試料を石油エーテル(５ｍｌ)で１回抽
出し、有機相を食塩水(５ｍｌ)で逆洗した。この抽出手
順により、添加した3Ｈ−コレステロール内部標準の５
０〜９０％が回収された。抽出物をガラスバイアル中で
乾燥し、残渣をクロロホルム／メタノール(２：１)(０.
５ｍｌ)中に再懸濁した。二重標識カウント用にプログ
ラムしたベックマンＬＳ３８０１カウンターを用い、１
０ｍｌのオプチフルオールシンチレーション液中で3Ｈ
と14Ｃの両方について試料をカウントした。各試料から
の3Ｈ−コレステロール内部標準％回収値を用い、各試
料を14Ｃ−コレステロールの１００％回収に補正した。
【０１１０】個々の動物間でコレステロール合成が変動
するので、処置群当たり４〜５匹のラットを用いる必要
がある。試験結果はコレステロール合成の抑制％(また
は血漿14Ｃ−非鹸化脂質の抑制％)として表し、コント
ロール動物群および薬物処理動物群からの血漿１ｍｌ当
たりの平均14Ｃ−非鹸化血漿脂質値を比較することによ
り得る。薬物の投与量の対数に対して抑制％をプロット
し、各実験について直線状最適合回帰直線を決定する。
ＥＤ50値(インビボでコントロール合成を５０％抑制す
るのに必要な薬物レベル)を各実験について計算する。
２以上の実において試験した薬物については平均ＥＤ50
±Ｓ.Ｅ.Ｍ.を決定し報告する。予測ＥＤ50値は平均Ｅ
Ｄ50値の計算に含まれていない。
【０１１１】下記結果が得られた。インビボ ＥＤ50＝０.０５ｍｇ／ｋｇ(静脈内) ＥＤ50＝１.１３ｍｇ／ｋｇ(経口) 上記インビボ試験の結果は、静脈内および経口投与した
場合に本発明の化合物(ＳＱ３４,３４６)がコレステロ
ール生合成の強力なインヒビターであることを示してい
る。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 (式中、ＲはＯＨまたは低級アルコキシ；ＲXはＨまたは
    低級アルキルまたはその塩、なお該塩を形成している場
    合にはＲXは塩残基を含み、あるいはＲXに加えＲもそれ
    ぞれ塩残基を含む；Ｒ1は低級アルキル；Ｒ2は低級アル
    キル；Ｒ3はフェニル、または１個、２個もしくは３個
    の低級アルキル、低級アルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)
    もしくはハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ4はフェニ
    ル、または１個、２個もしくは３個の低級アルキル、低
    級アルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)もしくはハロゲンで
    置換されたフェニルである)で示される化合物。
  2. 【請求項２】 ＲがＯＨである請求項１に記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 ＲXがＨまたは塩残基である請求項１に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3がフェニルでありＲ4がハロ置換フェ
    ニルである請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1がイソプロピルでありＲ2がイソプロ
    ピルである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 式： 【化２】 (ジナトリウム塩またはジリチウム塩を含む)で示される
    請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 (Ｓ)−４−[[[４−(４−フルオロフェニ
    ル)−１,２−ビス(１−メチルエチル)−５−フェニル−
    １−Ｈ−ピロール−３−イル]エチニル]ヒドロキシホス
    フィニル]−３−ヒドロキシ酪酸、そのジナトリウム塩
    またはジリチウム塩である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物を含有すること
    を特徴とする、低コレステロール血性薬または抗脂血
    薬。
  9. 【請求項９】 経口投与用である請求項８に記載の低コ
    レステロール血性薬または抗脂血薬。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の化合物を含有するこ
    とを特徴とする、コレステロール生合成抑制薬。
  11. 【請求項１１】 経口投与用である請求項１０に記載の
    コレステロール生合成抑制薬。
  12. 【請求項１２】 式： 【化３】 (式中、Ｑは式： 【化４】 で示される基、−ＣＨ＝ＣＣｌ2または−Ｃ≡ＣＨであ
    る)で示される化合物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化５】 (すべての立体異性体を含む)で示される化合物。
  14. 【請求項１４】 式： 【化６】 (式中、Ｒ1は低級アルキル；Ｒ2は低級アルキル；Ｒ3は
    フェニル、または１個、２個もしくは３個の低級アルキ
    ル、低級アルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)もしくはハロ
    ゲンで置換されたフェニル；Ｒ4はフェニル、または１
    個、２個もしくは３個の低級アルキル、低級アルコキシ
    (ｔ−ブトキシを除く)もしくはハロゲンで置換されたフ
    ェニルである)で示される化合物の製造方法であって、
    式： 【化７】 で示されるアルデヒド化合物の乾燥有機溶媒および乾燥
    クロロホルム中の冷却溶液を、不活性雰囲気下、リチウ
    ムビス(トリメチルシリル)アミドで処理し、得られた反
    応生成物を不活性雰囲気下、無水酢酸およびピリジンで
    処理して式： 【化８】 で示されるトリクロリド化合物を生成させ、ついで該ト
    リクロリド化合物を不活性雰囲気下、乾燥不活性有機溶
    媒中の塩化鉛およびアルミニウムで処理して所望のジク
    ロリド化合物を生成させる、ことを特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】 式： 【化９】 (式中、ＲはＯＨまたは低級アルコキシ；ＲXはＨまたは
    低級アルキルまたはその塩、なお該塩を形成している場
    合にはＲXは塩残基を含み、あるいはＲXに加えＲもそれ
    ぞれ塩残基を含む；Ｒ1は低級アルキル；Ｒ2は低級アル
    キル；Ｒ3はフェニル、または１個、２個もしくは３個
    の低級アルキル、低級アルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)
    もしくはハロゲンで置換されたフェニル；Ｒ4はフェニ
    ル、または１個、２個もしくは３個の低級アルキル、低
    級アルコキシ(ｔ−ブトキシを除く)もしくはハロゲンで
    置換されたフェニルである)で示される化合物の製造方
    法であって、式： 【化１０】 で示されるアルデヒド化合物の乾燥不活性有機溶媒およ
    び乾燥クロロホルム中の冷却溶液を不活性雰囲気下、リ
    チウムビス(トリメチルシリル)アミドで処理し、得られ
    た反応生成物を不活性雰囲気下、無水酢酸およびピリジ
    ンで処理して式： 【化１１】 で示されるトリクロリド化合物を生成させ、該トリクロ
    リド化合物を不活性雰囲気下、乾燥不活性有機溶媒中の
    塩化鉛およびアルミニウムで処理して式： 【化１２】 で示されるジクロリド化合物を生成させ、該ジクロリド
    化合物を強塩基と反応させて式： 【化１３】 で示されるアセチレン化合物を生成させ、該アセチレン
    化合物を式： 【化１４】 で示されるホスホノクロリデート化合物と塩基の存在下
    で縮合して式： 【化１５】 で示されるエステル化合物を生成させ、該エステル化合
    物をシリルエーテル開裂剤と反応させて式： 【化１６】 で示されるエステル化合物を生成させ、ついで該エステ
    ル化合物をアルカリ金属水酸化物で加水分解して対応す
    るジアルカリ金属塩を生成する、ことを特徴とする方
    法。
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