RU2448104C2 - Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды - Google Patents

Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды Download PDF

Info

Publication number
RU2448104C2
RU2448104C2 RU2008129370/04A RU2008129370A RU2448104C2 RU 2448104 C2 RU2448104 C2 RU 2448104C2 RU 2008129370/04 A RU2008129370/04 A RU 2008129370/04A RU 2008129370 A RU2008129370 A RU 2008129370A RU 2448104 C2 RU2448104 C2 RU 2448104C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyridyl
hydroxymethyl
thiophene
compound
thienyl
Prior art date
Application number
RU2008129370/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008129370A (ru
Inventor
Шайфу ЛИ (US)
Шайфу ЛИ
Майка ГЛИДТ (US)
Майка ГЛИДТ
Ричард АНДЕРСОН (US)
Ричард Андерсон
Original Assignee
Зингента Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зингента Лимитед filed Critical Зингента Лимитед
Publication of RU2008129370A publication Critical patent/RU2008129370A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2448104C2 publication Critical patent/RU2448104C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I, в которой: X обозначает S, N-R5 или O; R обозначает H; алкил; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный алкилом; R1 обозначает алкил; арил, необязательно замещенный галогеном; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный алкилом, галогеном, метоксигруппой; R2 обозначает гетероарил, который представляет собой 2-, 3- или 4-пиридил; R3 обозначает Н; арил, необязательно замещенный галогеном, метоксигруппой; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный галогеном; алкил, необязательно замещенный окситетрагидропиранилом; R4 обозначает Н; R5 обозначает H; алкил; или его соли. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений, которые могут найти применение в качестве средств защиты культурных растений для борьбы с заражением грибами или его предупреждения, а также для борьбы с другими вредителями, такими как сорняки, насекомые или клещи, которые приносят вред сельскохозяйственным культурам. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 7 пр.

Description

Родственные заявки
По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США 60/751558, поданной 19 декабря 2005 г., раскрытие которой во всей ее полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным ароматическим гетероциклическим композициям, таким как содержащие тиофены, фураны и пирролы, и к способам их применения для борьбы с микробными вредителями, в особенности грибами-вредителями, на растениях.
Уровень техники
У растений, животных и людей продолжает увеличиваться распространенность тяжелых грибковых инфекций. Многие грибы обычны для окружающей среды и не являются вредными для растений или млекопитающих. Однако некоторые грибы могут вызвать заболевание у растений, людей и/или животных.
Фунгициды являются соединениями натурального или синтетического происхождения, которые защищают растения от повреждений, вызванных грибами, включая оомицеты. Современные технологии ведения сельского хозяйства в значительной степени основаны на использовании фунгицидов. В действительности, некоторые культуры невозможно эффективно вырастить без использования фунгицидов. Использование фунгицидов позволяет фермеру повысить урожайность культуры и тем самым увеличить стоимость урожая. Разработано много фунгицидных средств. Однако борьба с заражением грибами и инфекциями остается трудной задачей. Кроме того, серьезной проблемой остается устойчивость к фунгицидным средствам, что делает эти средства неэффективными в некоторых случаях применения в сельском хозяйстве и медицине. Сохраняется потребность в разработке новых фунгицидных соединений (см., например, патент US №6673827; см. также патент US №6617330, выданный Walter, в котором описаны пиримидин-4-енамины в качестве фунгицидов).
Краткое изложение сущности изобретения
Первым объектом настоящего изобретения являются соединения формулы I:
Figure 00000001
в которой:
X обозначает S, О или NR5;
R обозначает Н; алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;
R1 обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;
R2 обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; гетероарил, предпочтительно - 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; 5-пиримидинил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или 2- или 5-тиазолил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой;
R3 обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;
R4 обозначает Н; ацил (например, ацетил, бензоил, фенилацетил); галогенацил; алкоксикарбонил; арилоксикарбонил; алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил;
R5 обозначает Н; алкил; алкенил; алкинил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил; и его соли.
Настоящее изобретение также относится к композициям, включающим или в основном содержащим активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в комбинации с подходящим носителем (например, применяющимся в сельском хозяйстве носителем).
Соединения и композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве средств защиты растений для борьбы с заражением грибами или его предупреждения, а также для борьбы с другими вредителями, такими как сорняки, насекомые или клещи, которые приносят вред сельскохозяйственным культурам.
Вторым объектом настоящего изобретения является композиция, предназначенная для борьбы с патогенными микроорганизмами растений и предупреждения их появления, включающая в комбинации активное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вместе с подходящим носителем.
Третьим объектом настоящего изобретения является способ борьбы с заражением культурных растений патогенными микроорганизмами или предупреждения их появления, включающий нанесение активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на указанные растения, их части или место их произрастания в количестве, эффективном для борьбы с указанными микроорганизмами.
Другим объектом настоящего изобретения является способ борьбы с заражением технических материалов патогенными микроорганизмами или предупреждения их появления, включающий нанесение активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на указанные технические материалы, их части или место их нахождения в количестве, эффективном для борьбы с указанными микроорганизмами.
Другим объектом настоящего изобретения является способ борьбы с грибковой инфекцией у нуждающегося в ней субъекта, включающий введение активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, указанному субъекту в количестве, эффективном для борьбы с указанной грибковой инфекцией.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления композиции (например, сельскохозяйственного препарата, фармацевтического препарата), предназначенной для осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении (например, для обработки сельскохозяйственных объектов, описанной в настоящем изобретении, для обработки технических материалов, описанной в настоящем изобретении, для борьбы с грибковой инфекцией у субъекта, описанной в настоящем изобретении).
Указанные выше и другие объекты и варианты осуществления настоящего изобретения более подробно описаны ниже.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
"Алкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенный углеводородный радикал, который может обладать линейной или разветвленной цепью (например, этил, изопропил, трет-амил или 2,5-диметилгексил) или быть циклическим (например, циклобутил, циклопропил или циклопентил) и содержит от 1 до 24 атомов углерода. Это определение относится к случаю, когда термин используется по отдельности и когда он используется в качестве части соединения, например, "галогеналкил" и аналогичные термины. В некоторых вариантах осуществления предпочтительными алкильными группами являются содержащие от 1 до 4 атомов углерода, которые также называются "низш. алкил." В некоторых вариантах осуществления предпочтительными алкильными группами являются содержащие от 5 или 6 до 24 атомов углерода, которые также можно назвать "высш. алкил".
"Алкенил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающий линейной или разветвленной цепью углеводород, содержащий от 2 до 24 атомов углерода и содержащий по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, которая может быть образована путем удаления двух атомов водорода. Типичные примеры "алкенила" включают но не ограничиваются только ими, этинил, 2-пропенил, 2-метил-2-пропенил, 3-бутенил, 4-пентенил, 5-гексенил, 2-гептенил, 2-метил-1-гептенил, 3-деценил и т.п. "Низш. алкенил" при использовании в настоящем изобретений относится к подмножеству алкенилов и означает обладающую линейной или разветвленной цепью углеводородную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
"Алкинил" при использовании в настоящем изобретении означает обладающую линейной или разветвленной цепью углеводородную группу, содержащую от 2 до 24 атомов углерода и содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Типичные примеры "алкинила" включают, но не ограничиваются только ими, ацетиленил, 1-пропинил, 2-пропинил, 3-бутинил, 2-пентинил, 1-бутинил и т.п. "Низш. алкинил" при использовании в настоящем изобретении относится к подмножеству алкинилов и означает обладающую линейной или разветвленной цепью углеводородную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода.
"Алкоксигруппа" означает алкильный радикал, описанный выше, который также содержит кислород и который способен ковалентно связываться с другим углеводородным радикалом (такой как, например, метоксигруппа, этоксигруппа и трет-бутоксигруппа).
"Алкилтиогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает алкильную группу, определенную в настоящем изобретении, присоединенную к исходному молекулярному фрагменту через тиогруппу, определенную в настоящем изобретении. Типичные примеры алкилтиогруппы включают, но не ограничиваются только ими, метилтиогруппу, этилтиогруппу, трет-бутилтиогруппу, гексилтиогруппу, и т.п.
"Арил" или "ароматический кольцевой фрагмент" означает ароматический заместитель, который может представлять собой одно кольцо или несколько колец, которые сконденсированы друг с другом, связаны ковалентной связью или связаны обычной группой, такой как этиленовый или метиленовый фрагмент. Все ароматические кольца могут содержать гетероатомы и поэтому при использовании в настоящем изобретении "арил" включает "гетероарил". Типичные примеры арила включают, азуленил, инданил, инденил, нафтил, фенил, тетрагидронафтил, бифенил, дифенилметил, 2,2-дифенил-1-этил, тиенил, пиридил и хиноксалил. Если не указано иное, то "арил" означает замещенный или незамещенный арил и поэтому арильные фрагменты необязательно могут быть замещены атомами галогенов или другими группами, такими как нитрогруппа, карбоксигруппа, алкоксигруппа, феноксигруппа и т.п. Кроме того, арильные радикалы могут быть присоединены к другим фрагментам по любому положению арильного радикала, которые в противном случае заняты атомом водорода (такие как, например, 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил).
"Гетероарил" означает циклический ароматический углеводород, в котором один или большее количество атомов углерода заменены гетероатомами. Если гетероарильная группа содержит более одного гетероатома, то гетероатомы могут быть одинаковыми или разными. Примеры гетероарильных групп включают пиридил, пиримидинил, имидазолил, тиенил, фурил, пиразинил, пирролил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, индолил, изоиндолил, индолизинил, триазолил, пиридазинил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, изотиазолил и бензо[b]тиенил. Предпочтительными гетероарильными группами являются 5- и 6-членные кольца, которые содержат от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей О, N и S. Гетероарильная группа, включая каждый гетероатом, может быть незамещенной или содержать от 1 до 4 заместителей, если это возможно с химической точки зрения. Например, гетероатом S может быть замещен одной или двумя оксогруппами, которые можно представить в виде =O.
"Сельскохозяйственно приемлемая соль" означает соль катиона, который известен и является приемлемым в данной области техники для приготовления соли, предназначенной для применения в сельском хозяйстве или садоводстве. Предпочтительными являются растворимые в воде соли.
"Цианогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу -CN.
"Галоген" при использовании в настоящем изобретении означает -Cl, -Br, -I или -F.
"Галогеналкил" при использовании в настоящем изобретении означает по меньшей мере один галоген, определенный в настоящем изобретении, присоединенный к исходному молекулярному фрагменту через алкильную группу, определенную в настоящем изобретении. Типичные примеры галогеналкила включают, но не ограничиваются только ими, хлорметил, 2-фторэтил, трифторметил, пентафторэтил, 2-хлор-3-фторпентил и т.п.
"Гидроксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу
-ОН.
"Нитрогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает группу -NO2.
"Оксигруппа" при использовании в настоящем изобретении означает фрагмент -O-.
"Тиогруппа" при использовании в настоящем изобретении означает фрагмент -S-.
Раскрытие всех патентов США, цитированных в настоящем изобретении, включено в настоящее изобретение в качестве ссылки во всей их полноте, как если бы они были полностью включены в настоящее изобретение.
2. Соединения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой I, включая формулы Ia-Ic:
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
в которой:
X обозначает S, О или NR5;
R обозначает Н; алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;
R1 обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;
R2 обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; гетероарил, предпочтительно - 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; 5-пиримидинил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или 2- или 5-тиазолил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкилом, галогеналкенилом, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой;
R3 обозначает алкил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил;
R4 обозначает Н; ацил (например, ацетил, бензоил, фенилацетил); галогенацил; алкоксикарбонил; арилоксикарбонил; алкиламинокарбонил или диалкиламинокарбонил;
R5 обозначает Н; алкил; алкенил; алкинил; алкоксиалкил; галогеналкил; арилалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арилтиоалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; или алкилсилил.
Способы получения. Системы общей структуры Ia, в которой R и R4=Н, можно получить с помощью [3+2]-циклоприсоединения ацетилентиолатного аниона II и ацетиленкетона III и получить тиофенкетон IV, который после восстановления дает соответствующий тиофеновый спирт Ia (синтез родственных тиофенов описан в публикации L.S.Rodinova, М.L.Petrov, and A.A.Petrov, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1981, 17(10), 2071-2075):
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Реакцию [3+2]-циклоприсоединения проводят путем предварительного получения ацетилентиолата в инертном растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран) при низкой температуре, предпочтительно - при -78°, и последующего его прибавления к раствору ацетиленкетона III в инертном растворителе или смеси растворителей, таком как ТГФ и ацетонитрил, при температурах в диапазоне от 0 до -20°С. Ацетилентиолат II получают по реакции серы с литиевой солью (VI) концевого альдегида V (Н.G.Raubenheimer, G.J.Kruger, С.F.Marais, R. Otte, and J.T.Z.Hattingh, Organometallics 1988, 7, 1853-1858):
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Ацетиленид лития VI получают путем обработки концевого ацетилена V сильным основанием, таким как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком как ТГФ, при низкой температуре, предпочтительно - от -40 до -78°C. Присоединение серы к ацетилиду VI при низкой температуре (от -40 до -78°C) и проведение реакции в течение 1,5-3 ч дает ацетилентиолат II. Восстановление тиофенкетона IV проводят восстановительным реагентом, таким как LiAlH4, в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, или посредством NaBH4 в растворителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 0 до 20°С.
Альтернативно реакцию Хека можно использовать для арилирования активированных тиофенов, которые являются промежуточными продуктами синтеза Ia, когда R1 и R3 обозначают арил (L.Lavenot, C.Gozzi, K.Ilg, I Orlova, V.Penalva, and M.Lemaire, Journal of Organometallic Chem. 1998, 567, 49-55). Таким образом, тиофен-3-карбоксальдегид VII можно селективно арилировать арилйодидом R3I в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как катализатор на основе палладия(II), и получить 2-арилированный промежуточный продукт VIII. Вторая катализируемая палладием реакция арилирования с использованием другого арилйодида R1I после этого дает 2,4-диарилтиофен-3-карбоксальдегид IX. Обработка IX
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
металлоорганическим реагентом R2M дает систему общей структуры Ia (R и R4=Н).
Figure 00000015
Figure 00000016
Реакцию Хека обычно проводят в растворителях, таких как ацетонитрил или вода, или в их смеси, при температуре в диапазоне 20-80°C в течение 4-72 ч. Типичными палладиевыми катализаторами являются хлорид палладия, обычно использующийся совместно с хлоридом лития, или ацетат палладия, использующийся совместно с тетра-н-бутиламмонийбромидом без прибавления или с прибавлением фосфина, такого как трифенилфосфин.
Присоединение металлоорганического реагента R2M обычно проводят в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, в атмосфере N2 при температуре 0-20°C в течение 1-5 ч. Металлоорганическим реагентом может быть литийорганический реагент или, предпочтительно, магнийорганический реагент.
Систему общей структуры Ia, в которой R4=H, также можно получить путем присоединения по Михаэлю замещенного α-меркаптокетона X (R'=H) к ацетиленкетону III и получить промежуточный дигидротиенил XI. Дегидратация XI в тиофен XII и последующее
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
восстановление XII дает систему Ia (R4=Н).
Присоединение по Михаэлю проводят по реакции α-меркаптокетона X (R'=Н) и ацетиленкетона III в присутствии основания, предпочтительно - органического основания, такого как морфолин, и инертного растворителя, такого как диэтоксиметан, при повышенных температурах, таких как температура кипения, в течение 1-8 ч. Альтернативно, в присоединении по Михаэлю можно использовать α-ацетилтиокетон X (R'=COCH3), когда такое основание, как морфолин, расщепляет сложный тиоэфир in situ с образованием искомого α-меркаптокетона X (R'=Н).
Промежуточный продукт XI эффективно дегидратируется путем обработки п-толуолсульфоновой кислотой или уксусным ангидридом в толуоле при повышенных температурах (80-100°C) в течение 12-48 ч с образованием тиенилкетона XII, восстановление которого проводят так, как описано выше, восстановительным реагентом, таким как LiAlH4, в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, или с помощью NaBH4 в растворителе, таком как этанол при температуре в диапазоне от 0 до 20°C.
α-Ацетилтиокетоны X (R'=СОСН3) и α-меркаптокетоны X (R'=H) легко получить
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
путем обработки соответствующих α-бромкетонов XIII тиоуксусной кислотой в основной среде и получить X (R'=СОСН3), который после обработки водным раствором основания (например, водным раствором NaOH) дает X (R'=H).
Системы Ib можно получить из XIII (R=Н) или его хлорсодержащего аналога по реакции со сложным β-кетоэфиром XIV при катализе щелочью и получить дигидрофуран XV (см. F.Feist, Chem, Ber. 1902, 35, 1537-44), дегидратация которого дает фуран XVI. Эту дегидратацию эффективно проводить путем обработки XV п-толуолсульфоновой кислотой или уксусным ангидридом в толуоле при повышенных температурах (80-100°C) в течение 12-48 ч. Восстановление фурилового сложного эфира XVI в фуриловый спирт XVII и последующее окисление в фурилкарбоксальдегид XVIII с последующим присоединением металлоорганического реагента R2Li или R2MgX' дает соединение Ib (R4=H). Восстановление XVI в спирт XVII проводят с помощью гидрида, такого как LiAlH4 или диизобутилалюминийгидрид (ДИБАЛ) в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ. Окисление XVII в альдегид можно провести реагентами, включая активированный MnO2, о-йодозобензойную кислоту (IBX) в ДМСО или CrO3/пиридин, в инертных растворителях, таких как дихлорметан. Присоединение металлоорганического реагента к альдегиду XVIII обычно проводят в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, в атмосфере N2 при 0-20°C в течение 1-5 ч. Металлоорганическим реагентом может быть литийорганический реагент или, предпочтительно, магнийорганический реагент.
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Альтернативно, фуриловый сложный эфир XVI можно гидролизовать в фуроевую кислоту XIX в водной щелочной среде, такой как водный раствор NaOH или LiOH. Превращение кислоты XIX в амид Вайнреба XX можно провести путем сочетания XIX и N,O-гидроксиламингидрохлорида с использованием 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) и диизопропилкарбодиимида (ДИК) в присутствии диизопропилэтиламина (ДИЭА) в инертном растворителе, таком как дихлорметан (ДХМ). Присоединение металлоорганического реагента R2MgX' к XX в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ в атмосфере N2 при 0-20°С в течение 1-5 ч дает кетон XXI, восстановление которого проводят так, как описано выше, восстановительным реагентом, таким как LiAlH4, в инертном растворителе, таком как эфир или ТГФ, или с помощью NaBH4 в растворителе, таком как этанол, при температуре в диапазоне от 0 до 20°C с получением соединения Ib (R4=Н).
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Системы Ic можно получить по методике, аналогичной использованной для тиофенов Ia, но с присоединением α-аминокетонов XXII к алкинилкетону III по реакции присоединения по Михаэлю. Дегидратация дигидропиррола XXIII дает пирролилкетон XXIV и последующее восстановление с помощью LiAlH4 или NaBH4 дает Ic (R4=Н). Можно использовать условия проведения реакции, аналогичные применяющимся для получения указанных выше фуранов Ib.
Figure 00000037
Figure 00000018
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Альтернативно, конденсация α-аминокетона XXII и сложного β-кетоэфира XIV в щелочной среде дает дигидропиррол XXV (см. L.Knorr, Chem. Ber. 1884, 17, 1635; А.Н.Corwin, Heterocyclic Compounds, 1950, 1, 287), дегидратация которого дает пирролильный сложный эфир XXVI. Алкилирование XXVI с помощью R5I дает N-замещенный пирролильный сложный эфир XXVVII. По реакциям, аналогичным описанным для фурановой систем, сложный эфир XXVII превращают в соединение Ic (R4=Н).
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Сложный эфир XXVII также можно гидролизовать в соответствующую кислоту XXX и превратить в ее амид Вайнреба XXXI, как это описано выше. Присоединение металлоорганического реагента R2MgX' дает кетон XXXII, восстановление которого дает соединение Ic (R4=Н).
Figure 00000045
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Типичные соединения. Соединениями Ia, предлагаемыми в настоящем изобретении, которые являются особенно подходящими для борьбы с патогенными грибами, являются такие, в которых:
R=Н или алкил;
R1 = арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой; или гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, цианогруппой, нитрогруппой;
R2 = гетероарил, предпочтительно - 2-, 3- или 4-пиридил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; или 5-пиримидинил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой;
R3 = алкил; арилоксиалкил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой или нитрогруппой; арил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; гетероарил, необязательно замещенный (например, 1, 2, 3 или 4 раза) галогеном, алкилом, алкенилом, алкинилом, галогеналкилом, галогеналкенилом, алкоксигруппой, алкилтиогруппой, галогеналкоксигруппой, галогеналкилтиогруппой, цианогруппой, нитрогруппой; или алкилсилил;
R4=Н; и
R5 обозначает Н, алкил или галогеналкил.
Примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются только ими, следующие:
Соединение № Структура Химическое название
1
Figure 00000053
 2,4-Бис-(3-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
2
Figure 00000054
 4-(3-Хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
3
Figure 00000055
 4-(3-Хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
4
Figure 00000056
 4-(4-Хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
5
Figure 00000057
 4-(4-Хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
6
Figure 00000058
 2-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
7
Figure 00000059
 4-(2,4-Дифторфенил)-2-(1,1-диметилэтил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
8
Figure 00000060
 2,4-Бис-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидрокеиметил]-тиофен
9
Figure 00000061
 4-(4-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен
10
Figure 00000062
 2-(4-Хлорфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил] -тиофен
11
Figure 00000063
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
12
Figure 00000064
 2-(4-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)тиофен
13
Figure 00000065
 2-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)тиофен
14
Figure 00000066
 2-(2,4-Дифторфенил)-4-(5-метил-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил] -тиофен
15
Figure 00000067
 2-(4-Бутилфенил)-4-(5-метил-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
16
Figure 00000068
 2,4-Бис-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
17
Figure 00000069
 4-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3 -пиридил)гидроксиметил]-тиофен
18
Figure 00000070
 2,4-Бис-(2-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
19
Figure 00000071
 2,4-Бис-(3-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
20
Figure 00000072
 2,4-Бис-(4-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
21
Figure 00000073
 4-(4-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен
22
Figure 00000074
 2-(5-Бром-2-тиенил)-4-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
23
Figure 00000075
 4-(4-Хлорфенил)-2-(5-метил-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
24
Figure 00000076
 2-(3,5-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(3-тиенил)тиофен
25
Figure 00000077
 2-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(3-тиенил)тиофен
26
Figure 00000078
 2-(3,5-Дифторфенил)-4-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
27
Figure 00000079
 2-(2,4-Дифторфенил)-4-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
28
Figure 00000080
 2-(4-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(3-тиенил)тиофен
29
Figure 00000081
 3-[(3-Пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тетрагидропиранилоксиметил)-4-(3-тиенил)тиофен
30
Figure 00000082
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен
31
Figure 00000083
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен
32
Figure 00000084
 4-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен
33
Figure 00000085
 2-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)тиофен
34
Figure 00000086
 2-(4-Хлорфеноксиметил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)тиофен
35
Figure 00000087
 2-(4-Хлорфеноксиметил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(3-тиенил)тиофен
36
Figure 00000088
 2-(4-Хлорфенилэтил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)тиофен
37
Figure 00000089
 2-(4-Хлорфенилэтил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(3-тиенил)тиофен
38
Figure 00000090
 4-(4-Фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен
39
Figure 00000091
 4-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен
40
Figure 00000092
 4-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(триметилсилил)тиофен
41
Figure 00000093
 4-(4-Хлорфенил)-2-(4-хлорфенилэтил)-3-[(3 -пиридил)гидроксиметил]-тиофен
42
Figure 00000094
 2-(4-Хлорфенилэтил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил] -тиофен
43
Figure 00000095
 2-(4-Хлорфеноксиметил)-4-(4-хлорфенил)-3 -[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
44
Figure 00000096
 2-(4-Хлорфеноксиметил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
45
Figure 00000097
 2-(2,4-Дифторфенил)-4-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
46
Figure 00000098
 2-(4-Хлорфенил)-4-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
47
Figure 00000099
 2-(4-Хлорфенил)-4-(3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
48
Figure 00000100
 4-(3-Фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен
49
Figure 00000101
 2,4-Бис-(2-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
50
Figure 00000102
 2,4-Бис-(3-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
51
Figure 00000103
 2,4-Бис-(фенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
52
Figure 00000104
 2,4-Бис-(2,4-дихлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
53
Figure 00000105
 2,4-Бис-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
54
Figure 00000106
 2,4-Бис-(3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
55
Figure 00000107
 2-(3-Хлорфенил)-4,5-диметил-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
56
Figure 00000108
 4-(5-Хлор-2-фуранил)-2-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
57
Figure 00000109
 4-(5-Хлор-2-фуранил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
58
Figure 00000110
 2,4-Бис-(2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
59
Figure 00000111
 2,4-Бис-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
60
Figure 00000112
 2-(3-Хлорфенил)-4-фенил-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
61
Figure 00000113
 2,4-Бис-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
62
Figure 00000114
 2,4-Бис-(2,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
63
Figure 00000115
 2,4-Бис-(4-хлор-3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
64
Figure 00000116
 2,4-Бис-(3-метоксифенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
65
Figure 00000117
 4-(2-Фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен
66
Figure 00000118
 2,4-Бис-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
67
Figure 00000119
 2,4-Бис-(4-метоксифенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
68
Figure 00000120
 2-(3-Хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
69
Figure 00000121
 2-(5-Бром-2-тиенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
70
Figure 00000122
 2-(5-Хлор-2-тиенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
71
Figure 00000123
 5-Хлор-2-(5-хлор-2-тиенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
72
Figure 00000124
 4-(4-Хлорфенил)-2-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
73
Figure 00000125
 4-(4-Хлорфенил)-2-(3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
74
Figure 00000126
 2-(2-Хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
75
Figure 00000127
 4-(2,4-Дифторфенил)-2-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
76
Figure 00000128
 2-(4-Хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
77
Figure 00000129
 2-(3-Хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
78
Figure 00000130
 4-(2,4-Дифторфенил)-2-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен
79
Figure 00000131
 4-(2,4-Дихлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен
80
Figure 00000132
 4-(4-Фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен
81
Figure 00000133
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен
82
Figure 00000134
 4-(2-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен
83
Figure 00000135
 4-(4-Хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
84
Figure 00000136
 4-(4-Хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
85
Figure 00000137
 4-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
86
Figure 00000138
 4-(4-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)фуран
87
Figure 00000139
 2,4-Бис-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
88
Figure 00000140
 4-(4-Хлорфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
89
Figure 00000141
 2-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
90
Figure 00000142
 4-(2,4-Дифторфенил)-2-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
91
Figure 00000143
 4-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)фуран
92
Figure 00000144
 4-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)фуран
93
Figure 00000145
 2-(5-Хлор-2-тиенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
94
Figure 00000146
 2-(3-Хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил] фуран
95
Figure 00000147
 2-(4-Хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
96
Figure 00000148
 2-(3-Хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
97
Figure 00000149
 2-(2-Хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
98
Figure 00000150
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
99
Figure 00000151
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
100
Figure 00000152
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил] фуран
101
Figure 00000153
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)фуран
102
Figure 00000154
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)фуран
103
Figure 00000155
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
104
Figure 00000156
 2-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
105
Figure 00000157
 2-(3-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
106
Figure 00000158
 2-(2-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
107
Figure 00000159
 4-(2,4-Дихлорфенил)-2-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
108
Figure 00000160
 4-(2,4-Дихлорфенил)-2-(3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
109
Figure 00000161
 2-(2,4-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
110
Figure 00000162
 2-(2,4-Дихлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
111
Figure 00000163
 2-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
112
Figure 00000164
 2-(4-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
113
Figure 00000165
 2-(3-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
114
Figure 00000166
 2-(2-Хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
115
Figure 00000167
 2-(4-Фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
116
Figure 00000168
 2-(3-Фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
117
Figure 00000169
 2-(2-Фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
118
Figure 00000170
 2-(3,5-Дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)фуран
119
Figure 00000171
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
120
Figure 00000172
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
121
Figure 00000173
 2-(4-Хлор-2-фторфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
122
Figure 00000174
 2-(4-Хлорфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
123
Figure 00000175
 2-(3-Хлорфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
124
Figure 00000176
 2-(2-Хлорфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
125
Figure 00000177
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
126
Figure 00000178
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
127
Figure 00000179
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
128
Figure 00000180
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(3,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]фуран
129
Figure 00000181
 4-(4-Хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
130
Figure 00000182
 4-(4-Хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
131
Figure 00000183
 4-(4-Хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
132
Figure 00000184
 4-(4-Хлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)пиррол
133
Figure 00000185
 2,4-Бис-(4-хлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
134
Figure 00000186
 4-(4-Хлорфенил)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
135
Figure 00000187
 2-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(М-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил] пиррол
136
Figure 00000188
 4-(2,4-Дифторфенил)-2-(4-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
137
Figure 00000189
 4-(2,4-Дифторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)пиррол
138
Figure 00000190
 4-(2,4-Дифторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)пиррол
139
Figure 00000191
 2-(5-Хлор-2-тиенил)-4-(2,4-дифторфенил)-l-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
140
Figure 00000192
 2-(3-Хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
141
Figure 00000193
 2-(4-Хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
142
Figure 00000194
 2-(3-Хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
143
Figure 00000195
 2-(2-Хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
144
Figure 00000196
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(4-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
145
Figure 00000197
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(3-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
146
Figure 00000198
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(2-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
147
Figure 00000199
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)пиррол
148
Figure 00000200
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)пиррол
149
Figure 00000201
 4-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
150
Figure 00000202
 2-(4-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
151
Figure 00000203
 2-(3-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
152
Figure 00000204
 2-(2-Хлорфенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил] пиррол
153
Figure 00000205
 4-(2,4-Дихлорфенил)-2-(4-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
154
Figure 00000206
 4-(2,4-Дихлорфенил)-2-(3-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил] пиррол
155
Figure 00000207
 2-(2,4-Дифторфенил)-1-(Н-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
156
Figure 00000208
 2-(2,4-Дихлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
157
Figure 00000209
 2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
158
Figure 00000210
 2-(4-Хлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
159
Figure 00000211
 2-(3-Хлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
160
Figure 00000212
 2-(2-Хлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
161
Figure 00000213
 2-(4-Фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
162
Figure 00000214
 2-(3-Фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
163
Figure 00000215
 2-(2-Фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
164
Figure 00000216
 2-(3,5-Дифторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)пиррол
165
Figure 00000217
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(2,4-дифторфенил)-1-(Н-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
166
Figure 00000218
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
167
Figure 00000219
 2-(4-Хлор-2-фторфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
168
Figure 00000220
 2-(4-Хлорфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
169
Figure 00000221
 2-(3-Хлорфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
170
Figure 00000222
 2-(2-Хлорфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
171
Figure 00000223
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(4-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
172
Figure 00000224
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(3-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
173
Figure 00000225
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(2-фторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
174
Figure 00000226
 4-(5-Хлор-2-тиенил)-2-(3,5-дифторфенил)-1-(N-метил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]пиррол
Соли. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и необязательно все их изомеры можно получить в виде солей. Поскольку некоторые из соединений формулы I содержат основной центр, они могут, например, образовывать соли присоединения с кислотами. Указанные соли присоединения, например, образуются с неорганическими кислотами, обычно с серной кислотой, фосфорной кислотой или с галогенидом водорода, с органическими карбоновыми кислотами, обычно с уксусной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой или фталевой кислотой, с гидроксикарбоновыми кислотами, обычно с аскорбиновой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой или лимонной кислотой, или с бензойной кислотой, или с органическими сульфоновыми кислотами, обычно с метансульфоновой кислотой или п-толуолсульфоновой кислотой. С помощью одной или большего количества кислотных групп соединения формулы I также могут образовывать соли с основаниями. Подходящими солями с основаниями являются, например, соли металлов, обычно соли щелочных металлов, или соли щелочноземельных металлов, например соли натрия, соли калия или соли магния, или соли с аммиаком или органическим амином, например, морфолином, пиперидином, пирролидином, моно-, ди- или
триалкиламином, обычно с этиламином, диэтиламином, триэтиламином или диметилпропиламином, или моно-, ди- или тригидроксиалкиламином, обычно с моно-, ди- или триэтаноламином. Если это является подходящим, то могут образовываться соответствующие внутренние соли. В объеме настоящего изобретения предпочтительными являются агрохимические или фармацевтические соли.
3. Агрохимические композиции и применение. Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для приготовления агрохимических композиций и применять для борьбы с грибами аналогично тому, как применяются другие противогрибковые соединения. См., например, патент US №6617330; см. также патенты US №№6616952; 6569875; 6541500 и 6506794.
Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для защиты растений от болезней, которые вызываются грибами. Для задач настоящего изобретения оомицеты рассматриваются, как грибы. Активные соединения можно использовать в сельском хозяйстве и родственных отраслях в качестве активных соединений для борьбы с вредителями. Активные соединения можно использовать для подавления или уничтожения вредителей на растениях или частях растений (плоды, цветки, листья, стебли, клубни, корни) различных полезных культур, необязательно одновременно с защитой от фитопатогенных микроорганизмов и частей растений, которые вырастают позднее.
Активные соединения можно использовать в качестве протравливающих средств для обработки материала для размножения растений, предпочтительно - семян (плодов, клубней, зерен) и рассады растений (например, риса) для защиты от грибковых инфекций, а также от фитопатогенных грибов, находящихся в почве.
Активные соединения можно использовать, например, для борьбы с грибами следующих классов: Fungi imperfecti (например, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora и Alternaria) и базидиомицетов (например, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Кроме того, их также можно использовать для борьбы с аскомицетами разных классов (например, Venturia и Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) и оомицетами разных классов (например, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Конкретные примеры грибов, с которыми возможна борьба, включают, но не ограничиваются только ими, Septoria tritici, Stagonospora nodorum, Phytophthora infestans, Botrytis cinerea, и Monilinia fructicola.
Целевые культуры, подлежащие защите активными соединениями и композициями, предлагаемыми в настоящем изобретении, обычно включают следующие виды растений: злаки (пшеница, ячмень, рожь, овес, рис, кукуруза, сорго и родственные виды); свеклу (сахарная свекла и кормовая свекла); яблоки, косточковые и ягоды (яблоки, груши, сливы, персики, миндаль, вишни, земляника, малина и черная смородина); бобовые растения (бобы, чечевица, горох, соя); масличные растения (рапс, горчица, мак, оливы, подсолнечник, кокос, клещевина, какао-бобы, земляной орех); огуречные растения (тыквы, огурцы, дыни); волокнистые растения (хлопок, лен, конопля, джут); цитрусовые фрукты (апельсины, лимоны, грейпфруты, мандарины); овощи (шпинат, латук, спаржа, капуста, морковь, луки, томаты, картофель, красный перец); лавровые (авокадо, корица, камфара) и такие растения, как табак, орехи, кофе, баклажаны, сахарный тростник, чай, перец, виноград, хмель, бананы, дерн и натуральные каучуконосные растения, а также декоративные растения (цветковые, кустарники, широколиственные и вечнозеленые деревья, такие как хвойные деревья). Этот перечень не является ограничивающим.
Активные соединения можно применять в форме композиций и их можно наносить на место выращивания или на обрабатываемое растение одновременно или последовательно с дополнительными соединениями. Этими дополнительными соединениями могут быть, например, удобрения или источники микроэлементов или другие препараты, которые влияют на рост растений. Ими также могут быть селективные гербициды, а также инсектициды, фунгициды, бактерициды, нематоциды, моллюскоциды, регуляторы роста растений, активаторы растений или смеси нескольких из этих препаратов, при необходимости вместе с дополнительными носителями, поверхностно-активными веществами или вспомогательными веществами, улучшающими нанесение, обычно применяющимися в области приготовления препаратов.
Активные соединения можно смешивать с другими фунгицидами, что в некоторых случаях приводит к неожиданной синергетической активности.
Компонентами для смешивания, которые особенно предпочтительны, являются азолы, такие как азаконазол, битертанол, пропиконазол, дифеноконазол, диниконазол, ципроконазол, эпоксиконазол, флухинконазол, флусилазол, флутриафол, гексаконазол, имазалил, имибенконазол, ипконазол, тебуконазол, тетраконазол, фенбуконазол, метконазол, миклобутанил, перфуразоат, пенконазол, бромуконазол, пирифенокс, прохлораз, триадимефон, триадименол, трифлумизол или тритиконазол; пиримидинилкарбинолы, такие как анцимидол, фенаримол или нуаримол; 2-аминопиримидин, такой как бупиримат, диметиримол или этиримол; морфолины, такие как додеморф, фенпропидин, фенпропиморф, спироксамин или тридеморф; анилинопиримидины, такие как ципродинил, пириметанил или мепанипирим; пирролы, такие как фенпиклонил или флудиоксонил; фениламиды, такие как беналаксил, фуралаксил, металаксил, R-металаксил, офурац или оксадиксил; бензимидазолы, такие как беномил, карбендазим, дебакарб, фуберидазол или тиабендазол; дикарбоксимиды, такие как хлозолинат, дихлозолин, ипродин, миклозолин, процимидон или винклозолин; карбоксамиды, такие как карбоксин, фенфурам, флутоланил, мепронил, оксикарбоксин или тифлузамид; гуанидины, такие как гуазатин, додин или иминоктадин; стробилурины, такие как азоксистробин, крезоксим-метил, метоминостробин, пираклостробин, пикоксистробин, SSF-129, метил 2[(2-трифторметил)-пирид-6-илоксиметил]-3-метоксиакрилат или О-метоксим метилового эфира 2-[{альфа.[(альфа-метил-3-трифторметил-бензил)имино]-окси}-о-толил]-глиоксиловой кислоты (трифлоксистробин); дитиокарбаматы, такие как фербам, манкозеб, манеб, метирам, пропинеб, тирам, зинеб или зирам; N-галогенметилтиодикарбоксимиды, такие как каптафол, каптан, дихлофлуанид, флкоромид, фолпет или толилфлуанид; соединения меди, такие как Бордосская смесь, гидроксид меди, оксихлорид меди, сульфат меди, оксид меди, манкоппер или оксин меди; производные нитрофенола, такие как динокап или нитротал-изопропил; фосфорорганические производные, такие как эдифенфос, ипробенфос, изопротиолан, фосдифен, пиразофос или токлофос-метил; и другие соединения разных структур, такие как ацибензолар-S-метил, гарпин, анилазин, бластицидин-S, хинометионат, хлоронеб, хлороталонил, цимоксанил, дихлон, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, диметоморф, дитианон, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, фентин, феримзон, флуазинам, флусульфамид, фенгексамид, фосетил-алюминий, гимексазол, касугамицин, метасульфокарб, пенцикурон, фталид, полиоксины, пробеназол, пропамокарб, пирохилон, хиноксифен, квинтоцен, сера, триазоксид, трициклазол, трифорин, валидамицин, (S)-5-метил-2-метилтио-5-фенил-3-фениламино-3,5-дигидроимидазол-4-он (RPA 407213), 3,5-дихлор-N-(3-хлор-1-этил-1-метил-2-оксопропил)-4-метилбензамид (RH-7281), N-аллил-4,5-диметил-2-триметилсилилтиофен-3-карбоксамид (MON 65500), 4-хлор-4-циано-N,N-диметил-5-п-толиоимидазол-1-сульфонамид (IKF-916), N-(1-циано-1,2-диметилпропил)-2-(2,4-дихлорфенокси)-пропионамид (АС 382042) или ипроваликарб (SZX 722).
Активные соединения можно смешивать с одним или большим количеством индукторов приобретенной системной устойчивости (индуктор "ПСУ") по отдельности или в комбинации с фунгицидом, как указано выше. Индукторы ПСУ известны и описаны, например, в патенте US №6919298. Обычно индуктором ПСУ является любое соединение, которое обладает способностью придавать растению устойчивость к возбудителю заболевания, включая, но не ограничиваясь только ими, вирусы, бактерии, грибы или комбинации этих возбудителей. Кроме того, индуктор ПСУ может придавать растению устойчивость к поеданию насекомыми, как это определили Enyedi et al. (1992; Cell 70: 879-886). Типичные индукторы ПСУ включают соединения многих структурных групп, которые объединяются своей способностью придавать устойчивость к болезням растений и/или к поеданию вредителями. Одним классом индукторов ПСУ являются салицилаты. Имеющиеся в продаже индукторы ПСУ ацибензолар-S-метил (выпускающийся под названием актигард® фирмой Syngenta), шпилечный белок (выпускающийся под названием мессенджер™ фирмой Eden Biosciences), гидролизат экстракта дрожжей Saccharomyces cerevisiae (выпускающийся под названием кейплекс® 350-DP® фирмой Morse Enterprises Limited, Inc. of Miami, Florida) и ориземат применимы в настоящем изобретении. Другим классом индукторов ПСУ, которые можно использовать, являются активаторы, включая продукты Goemar. Кроме того, в контексте настоящего изобретения индукторами ПСУ считаются этилен, предшественники его биосинтеза и выделяющие этилен соединения, такие как этрел. См. также патент US №6919298.
Подходящие носители и вспомогательные вещества могут быть твердыми или жидкими и являются веществами, применяющимися в технологии приготовления препаратов, например натуральные или регенерированные минеральные вещества, растворители, диспергирующие вещества, смачивающие агенты, вещества, придающие липкость, загустители, связующие или удобрения.
Предпочтительным способом внесения активного соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или агрохимической композиции, которая содержит по меньшей мере одно из указанных соединений, является внекорневое внесение. Частота внесения и вносимая доза будут зависеть от риска заражения соответствующим патогеном. Однако активные соединения также могут проникать в растение через корни из почвы (системное воздействие) при дождевании места произрастания растений жидким препаратом или при внесении соединений в почву в твердом виде, например в гранулированном виде (почвенное внесение). Под затопляемые культуры, такие как рис, такие грануляты можно вносить на залитое рисовое поле. Активные соединения также можно наносить на семена (в виде покрытия) путем пропитывания семян или клубней жидким препаратом фунгицида или нанесения на них твердого препарата.
Термин "место произрастания" при использовании в настоящем изобретении означает место, на котором произрастают культурные растения, или на котором высеяны семена культурных растений, или место, на котором семена культурных растений будут помещены в почву. Термин "семена" означает материал для размножения растений, такой как черенки, рассада, семена и проросшие или замоченные семена.
Активные соединения применяются в неизмененном виде или, предпочтительно, совместно со вспомогательными веществами, обычно применяющимися для приготовления препаратов. Для этого они обычно приготавливаются известным образом в виде эмульгирующихся концентратов, паст для нанесения, непосредственно распрыскиваемых или разбавляемых растворов, разбавленных эмульсий, смачивающихся порошков, растворимых порошков, дустов, гранулятов, а также форм, капсулированных, например, в полимерных веществах. Как и тип композиции, способы внесения, такие как опрыскивание, атомизация, опыление, разбрасывание, нанесение слоя или полив, выбираются в соответствии с назначением и превалирующими обстоятельствами.
Предпочтительные нормы расхода обычно составляют от 5 г до 2 кг активного ингредиента (АИ) на гектар (га), предпочтительно - от 10 г до 1 кг АИ/га, наиболее предпочтительно - от 20 г до 600 г АИ/га. При использовании в качестве средства для замачивания семян обычные дозы составляют от 10 мг до 1 г активного вещества на 1 кг семян.
Препараты, т.е. композиции, содержащие соединение формулы I и при необходимости твердое или жидкое вспомогательное вещество, готовят по известным методикам, обычно путем тщательного смешивания и/или размола соединения с наполнителями, например растворителями, твердыми носителями и необязательно поверхностно-активными веществами.
Подходящие носители и вспомогательные вещества могут быть твердыми или жидкими и являются веществами, применяющимися в технологии приготовления препаратов, такие как, например, натуральные или регенерированные минеральные вещества, растворители, диспергирующие вещества, смачивающие агенты, вещества, придающие липкость, загустители, связующие или удобрения. Такие носители, например, описаны в WO 97/33890.
Другие поверхностно-активные вещества, обычно использующиеся для приготовления препаратов, известны специалисту в данной области техники или описаны в соответствующей литературе.
Агрохимические препараты обычно содержат от 0,1 до 99 мас.%, предпочтительно - от 0,1 до 95 мас.%, соединения формулы I, 99,9 до 1 мас.%, предпочтительно - от 99,8 до 5 мас.% твердого или жидкого вспомогательного вещества, и от 0 до 25 мас.%, предпочтительно - от 0,1 до 25 мас.% поверхностно-активного вещества.
Хотя имеющиеся в продаже препараты предпочтительно готовить в виде концентратов, конечный потребитель обычно использует разбавленные препараты.
Композиции также могут содержать другие вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, противопенные вещества, регуляторы вязкости, связующие или вещества, придающие липкость, а также удобрения, источники питательных микроэлементов или другие препараты, предназначенные для обеспечения специальных эффектов.
4. Промышленные материалы. Соединения и комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно использовать для защиты промышленных материалов от грибковых инфекций (в особенности от плесневых грибов и гнили), включая защиту промышленных материалов от нашествия грибов и уменьшение степени заражения или уничтожения такой инфекции на промышленных материалах после ее возникновения. Промышленные материалы включают, но не ограничиваются только ими, органические и неорганические материалы, такие как древесина, бумага, кожа, натуральные и синтетические волокна, изготовленные из них композиционные материалы, такие как древесностружечная плита, фанера, стеновая плита и т.п., тканые и нетканые материалы, строительные поверхности и материалы, поверхности и материалы систем охлаждения и нагрева, поверхности и материалы систем вентиляции и кондиционирования воздуха и т.п. Соединения и комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно наносить на такие поверхности в количестве, эффективном для подавления или предупреждения неблагоприятных проявлений, таких как гниение, изменение цвета или плесневение, таким же образом, как описано выше. Строения и жилые дома, изготовленные с использованием промышленных материалов или включающие такие материалы, на которые нанесены такие соединения и комбинации, также защищены от нашествия грибов.
5. Применение в фармацевтике. В дополнение к указанному выше активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для борьбы с грибковыми инфекциями людей и животных (включая, но не ограничиваясь только ими, лошадей, крупный рогатый скот, овец, собак, кошек и т.п.) в медицине и ветеринарии. Примеры таких инфекций включают, но не ограничиваются только ими, такие заболевания, как онихомикоз, споротрихоз, копытная гниль, грибковое заболевание гениталий, Pseudallescheria boydii, скопулариопсидоз или эпидермофития стопы, иногда называющаяся болезнью "белой линии", а также грибковые инфекции у пациентов с иммунной недостаточностью, таких как страдающих СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита), и у пациентов, которым проведена трансплантация. Таким образом, могут существовать грибковые инфекции кожи или кератиновых веществ, таких как волосы, копыта и ногти, а также системные инфекции, такие как вызванные Candida spp., Cryptococcus neoformans и Aspergillus spp., такие как легочный аспергиллез и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно объединять с фармацевтически приемлемым носителем и вводить таким субъектам или наносить на инфицированные участки (например, местно, парентерально) в количестве, эффективном для борьбы с инфекцией в соответствии с известными методиками, такими как, например, описанными в патентах US №№6680073; 6673842; 6664292; 6613738; 6423519; 6413444; 6403063; и 6042845; раскрытие которых во всей их полноте включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.
"Фармацевтически приемлемые" используется в настоящем изобретении для указания таких соединений, материалов, композиции и/или дозированных форм, которые в соответствии с медицинскими данными пригодны для применения во взаимодействии с тканями человека и животных без проявления чрезмерной токсичности, раздражающего воздействия, аллергической реакции и других затруднений или осложнений в соответствии с разумным соотношением польза/риск.
"Фармацевтически приемлемый носитель" при использовании в настоящем изобретении означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или разбавитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, инертный наполнитель, растворитель или капсулирующее вещество, участвующее в переносе или доставке субъекту пептидомиметического средства из органа или участка организма в другой орган или участок организма. Каждый носитель должен быть "приемлемым" в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами препарата и не оказывать вредное воздействие на пациента. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; (3) целлюлозу и ее производные, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, этилцеллюлозу и ацетилцеллюлозу; (4) порошкообразную трагакантовую камедь; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) инертные наполнители, такие как масло какао и воска для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоль, такие как пропиленгликоль; (11) полиолы, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический солевой раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяющиеся в фармацевтической промышленности.
Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, включают пригодные для перорального, назального, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), ректального, вагинального и/или парентерального введения. Для удобства препараты можно приготовить в виде разовых дозированных форм и можно приготовить по любым методикам, хорошо известным в области фармацевтики. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем с получением разовой дозированной формы, будет меняться в зависимости от подвергающегося лечению реципиента и конкретного пути введения. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с носителем с получением разовой дозированной формы, обычно будет таким количеством активного ингредиента, которое приводит к терапевтическому эффекту. При количестве, не превышающем 100%, это количество составляет от примерно 1 до примерно 99% активного ингредиента, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 70%, наиболее предпочтительно - от примерно 10 до примерно 30%.
Методики приготовления этих препаратов или композиций включают стадию объединения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с носителем и необязательно одним или большим количеством дополнительных ингредиентов. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения пептида или пептидомиметика, предлагаемого в настоящем изобретении, с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с ними обоими при необходимости с последующим формованием продукта.
Мази, пасты и кремы в дополнение к активному ингредиенту могут содержать инертные наполнители, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакантовую камедь, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевую кислоту, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи в дополнение к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, могут содержать инертные наполнители, такие как лактозу, тальк, кремниевую кислоту, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошкообразный полиамид, или смеси этих веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Препараты, пригодные для перорального введения, могут представлять собой отдельные формы, такие как капсулы, лепешки, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного соединения; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или эмульсии типа масло-в-воде или типа вода-в-масле. Такие препараты можно приготовить с помощью подходящей фармацевтической методики, включающей стадию объединения активного соединения и подходящего носителя (который может содержать один или большее количество дополнительных ингредиентов, указанных выше). Обычно препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят путем равномерного и тщательного смешивания активного соединения с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем, или с ними обоими при необходимости с последующим формованием полученной смеси. Например, таблетку можно изготовить путем прессования или формования порошка или гранул, содержащих активное соединение, необязательно с одним или большим количеством дополнительных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине прессования соединения в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным/диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для парентерального введения, включают одно или большее количество активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, в комбинации с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий, или стерильные порошки, которые непосредственно перед использованием можно восстановить в стерильные растворы или дисперсии для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферные вещества, бактериостатики, растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты.
Примеры подходящих водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.) и подходящие их смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и пригодные для инъекций органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Необходимую текучесть или сыпучесть можно обеспечить, например, путем использования материалов для покрытий, таких как лецитин, путем поддерживания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ. Эти композиции также могут содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие. Предупреждение воздействия микроорганизмов можно обеспечить путем включения различных антибактериальных и других противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и т.п. Также может быть необходимым включение в композиции изотонических агентов, таких как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированное всасывание вводимой путем инъекции лекарственной формы можно обеспечить путем включения агентов, которые замедляют всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
Когда соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят в виде лекарственных средств людям и животным, их можно вводить в чистом виде или в виде фармацевтической композиции, содержащей, например, от 0,1 до 99,5% (более предпочтительно - от 0,5 до 90%) активного ингредиента в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Препараты, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, включая пероральный, парентеральный, местный, чрескожный, ректальный и т.п. Разумеется, их используют в форме, подходящей для каждого пути введения. Например, их вводят в виде таблеток или капсул, с помощью инъекции, ингаляции, глазного лосьона, мази, суппозитория, путем инъекции, вливания или ингаляции; местно с помощью лосьона или мази; и ректально с помощью суппозитория. Местное или парентеральное введение является предпочтительным.
"Парентеральное введение" и "введенный парентерально" при использовании в настоящем изобретении означает пути введения, не являющиеся энтеральным местным введением, обычно путем инъекции, и включает, но не ограничивается только ими, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, внутриоболочечное, внутрикапсулярное, внтуриорбитальное, внутрисердечное, внутрикожное, внутрибрюшинное, трахеальное, подкожное, подкутикулярное, внутрисуставное, подкапсулярное, субарахноидальное, внутрипозвоночное и надчревное вливание и инъекцию.
Реальные дозы активных ингредиентов в фармацевтических композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, могут меняться, так чтобы обеспечить количество активного ингредиента, которое эффективно для достижения необходимого терапевтического эффекта, например противогрибковой активности, для конкретного пациента, композиции и пути введения, без токсического воздействия на пациента. Выбранная доза зависит от различных факторов, включая активность конкретного использующегося активного соединения, пути введения, времени введения, скорости выведения конкретного использующегося активного соединения, длительности лечения, других лекарственных средств, соединений и/или веществ, применяющихся в комбинации с конкретным использующимся ингибитором, возраста, пола, массы, состояния, общего состояния здоровья и анамнеза подвергающегося лечению пациента и аналогичных факторов, хорошо известных в медицине. Врач или ветеринар с общей подготовкой в данной области техники может легко определить и назначить эффективное количество необходимой фармацевтической композиции. Например, врач или ветеринар может начать с доз соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использующихся в фармацевтической композиции в содержаниях, меньших, чем требующиеся для достижения необходимого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозу, пока не будет достигнут необходимый эффект. В качестве общих рекомендаций можно предложить дозы, составляющие от примерно 0,01 или 0,1 до примерно 50, 100 или 200 мг/кг, обеспечивающие терапевтическую эффективность, причем все массы указаны в пересчете на массу активного соединения, включая случаи, когда используют соль.
Настоящее изобретение более подробно описано в приведенных ниже неограничивающих примерах.
ПРИМЕР 1
2,4-Бис-(3-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофен (соединение 1)
К раствору 273 мг (2,0 ммоля) 3-хлорфенилацетилена в 4 мл безводного ТГФ в атмосфере N2 при -78°С прибавляли 1,25 мл (2,0 ммоля) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Раствор перемешивали в течение 1,5 ч и затем прибавляли 64 мг (2,0 ммоля) серы. Еще через 1,5 ч при -78°С красный раствор нагревали до комнатной температуры и к раствору прибавляли 400 мг (1,66 ммоля) 3-(3-хлорфенил)-1-(3-пиридил)-2-пропин-1-она в 4 мл ТГФ и 1 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем выливали в воду. Водный слой несколько раз экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Осушающий реагент отфильтровывали и эфир удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и получали 185 мг (0,45 ммоля) 2,4-бис-(3-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)карбонил]-тиофена. 1Н ЯМР (CDC13): 7,95 (dq, 1), 8,56 (dd, 1) и 8,73 част./млн (d, 1). МС (масс-спектроскопия) m/z 410,0 (М+Н).
К раствору 32 мг (0,08 ммоля) 2,4-бис-(3-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)карбонил]-тиофена в 2 мл безводного ТГФ прибавляли 10 мг (0,26 ммоля) алюмогидрида лития. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем разбавляли этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали водой и сушили над сульфатом магния. Осушающий реагент отфильтровывали и растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (препаративная ТСХ) и получали 30 мг (0,073 ммоля) 2,4-бис-(3-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-тиофена (соединение 1) с выходом 91%. 1Н ЯМР (CDCl3): 5,98 (br s, 1), 7,44 (br d, 1), 8,08 (br s, 1) и 8,21 част./млн (br d, 1). МС m/z 412,0 (М+Н).
ПРИМЕР 2
4-(4-Хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 4)
К раствору 137 мг (1,0 ммоля) 4-хлорфенилацетилена в 2 мл безводного ТГФ в атмосфере N2 при -78°С прибавляли 0,063 мл (1,0 ммоля) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Раствор перемешивали в течение 1,5 ч, и затем прибавляли 32 мг (1,0 ммоля) серы. Еще через 1,5 ч при -78°С красный раствор нагревали до -10°С. Половину раствора прибавляли к раствору 99 мг (0,39 ммоля) 3-(5-хлор-2-тиенил)-1-(3-пиридил)-2-пропин-1-она в 2 мл ТГФ и 0,5 мл ацетонитрила. Еще через 0,5 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Осушающий реагент отфильтровывали и растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и получали 70 мг (0,17 ммоля) 4-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)карбонил]-тиофена. 1Н ЯМР (CDCl3): 6,76 (d, 1), 6,95 (d, 1), 7,96 (br d, 1), 8,59 (br d, 1) и 8,73 част./млн (br s, 1). MC m/z 415,9 (M+H).
К раствору 70 мг (0,17 ммоля) 4-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)карбонил]тиофена в 3 мл безводного ТГФ прибавляли 13 мг (0,34 ммоля) алюмогидрида лития. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем разбавляли этилацетатом и минимальным количеством воды для разложения LiAlH4. Этилацетатный раствор сливали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (препаративная ТСХ) и получали 60 мг (0,14 ммоля) 4-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофена (соединение 4) с выходом 84%. 1H ЯМР (CDCl3): 6,08 (br s, 1), 6,81 (d, 1), 6,87 (d, 1), 7,39 (br d, 1), 8,18 (br s, 1) и 8,30 част./млн (br d, 1). MC m/z 417,9 (M+H).
ПРИМЕР 3
3-(3-Хлорфенил)-1-(3-пиридил)-2-пропин-1 -он
К раствору 5,0 г (36,6 ммоля) 3-хлорфенилацетилена в 30 мл безводного ТГФ в атмосфере N2 при -78°С прибавляли 23 мл (36,6 ммоля) 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане. Раствор перемешивали в течение 2 ч и затем прибавляли раствор 3,9 г (36,6 ммоля) пиридин-3-карбоксальдегида в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем выливали в воду со льдом. Раствор несколько раз экстрагировали эфиром. Объединенные эфирные экстракты дважды промывали водным раствором бисульфита натрия для удаления оставшегося альдегида, затем водой и в заключение насыщенным раствором хлорида натрия. Эфирный слой сушили над сульфатом магния. Осушающий реагент отфильтровывали и эфир удаляли на роторном испарителе и получали 8,5 г (34,7 ммоля) маслообразного продукта, 3-(3-хлорфенил)-1-(3-пиридил)-2-пропин-1-ола.
К 8,5 г 3-(3-хлорфенил)-1-(3-пиридил)-2-пропин-1-ола в 50 мл ДМСО порциями прибавляли 10,7 г (38 ммоля) о-йодозобензойной кислоты (IBX). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, и затем разбавляли этилацетатом и водой. Раствор фильтровали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой сушили над сульфатом магния, осушающий реагент отфильтровывали и растворитель удаляли на роторном испарителе и получали 6,84 г (28,3 ммоля) коричневого твердого вещества, 3-(3-хлорфенил)-1-(3-пиридил)-2-пропин-1-она с суммарным выходом неочищенного вещества, равным 77%. 1Н ЯМР (CDCl3): 8,40 (dm, 1), 8,84 (dd, 1) и 9,40 част./млн (d, 1). МС m/z 242,0 (М+Н).
ПРИМЕР 4
2,4-Бис-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен
К суспензии 1,54 г (11,1 ммоля) карбоната калия, 1,44 г (4,46 ммоля) тетрабутиламмонийбромида, и 0,05 г (0,22 ммоля) палладий(II)диацетата в 1,1 мл смеси ацетонитрил/Н2О (9:1) в атмосфере N2 прибавляли 1,83 г (6,69 ммоля) 2,4-дифтор-1-йодбензола и 0,50 г (4,46 ммоля) тиофен-3-карбоксальдегида. Смесь нагревали при 80°С в течение 3 дней и затем разбавляли этилацетатом. Этилацетатный раствор промывали водой и сушили над сульфатом магния. Осушающий реагент отфильтровывали и растворитель удаляли на роторном испарителе и получали коричнево-красное твердое вещество, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле и получали смесь 2-(2,4-дифторфенил)тиофен-3-карбоксальдегида и 2,4-бис-(2,4-дифторфенил)тиофен-3-карбоксальдегида, которую использовали в следующей реакции.
К раствору 0,41 г (2,6 ммоля) 3-бромпиридина в 1,7 мл безводного ТГФ в атмосфере N2 прибавляли 1,3 мл (2,6 ммоля) 2 М изопропилмагнийхлорида в ТГФ. После 2 ч перемешивания прибавляли 0,39 г полученной выше смеси альдегидов в 2 мл ТГФ. Еще через 2 ч реакционную смесь разбавляли водой и к экстракту продукта прибавляли этилацетат. Этилацетатный экстракт промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Осушающий реагент отфильтровывали и растворитель удаляли на роторном испарителе и получали смесь продуктов, которую очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Из продуктов этой реакции выделяли 167 мг 2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофена и 96 мг искомого 2,4-бис-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофена. Для последнего: 1Н ЯМР (CDCl3): 7,67 (br dt, 1), 8,55 (dd, 1) и 8,49 част./млн (br d, 1). MC m/z 416,0 (M+H).
ПРИМЕР 5
2-(3-Хлорфенил)-4,5-диметил-4-гидрокси-3-[(3-пиридил)карбонил]-4,5-дигидротиофен
Раствор 0,20 г (0,83 ммоля) 3-(3-хлорфенил)-1-(3-пиридил)-2-пропин-1-она, 0,10 г (0,99 ммоля) 3-меркапто-2-бутанона и 0,072 мл (0,83 ммоля) морфолина в 3 мл диэтоксиметана кипятили с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 8 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и органический раствор промывали насыщенным раствором хлорида натрия. Этилацетатный слой сушили над сульфатом магния, осушающий реагент отфильтровывали и растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получали 0,18 г (0,53 ммоля) 2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-4-гидрокси-3-[(3-пиридил)карбонил]-4,5-дигидротиофена в виде смеси двух изомеров. 1Н ЯМР (CDCl3): 1,56 (d,3), 1,64 (s, 3), 3,80 (t, 1), 7,82 (dm, 1), 8,45 (dd, 1) и 8,64 част./млн (d, 1). MC m/z 346,0 (M+H).
ПРИМЕР 6
2-(3-Хлорфенил)-4,5-диметил-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 55)
Смесь 0,050 г (0,14 ммоля) 2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-4-гидрокси-3-[(3-пиридил)карбонил]-4,5-дигидротиофена в виде смеси двух изомеров и 0,024 мл уксусного ангидрида в 1,0 мл толуола помещали в герметичный флакон и нагревали при 100°С на песчаной бане в течение 48 ч. Неочищенный продукт реакции очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (препаративная ТСХ) и получали 0,037 г (0,11 ммоля) 2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-пиридилкарбонил]тиофена. 1H ЯМР (CDCl3): 2,09 (s, 3), 2,43 (s, 3), 8,00 (dm, 1), 8,58 (dd, 1) и 8,78 част./млн (d, 1). MC m/z 328,0 (M+H).
К раствору 0,037 г (0,11 ммоля) полученного выше кетона, 2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-3-[3-пиридилкарбонил]тиофена в 3 мл диэтилового эфира прибавляли 0,020 г (0,45 ммоля) алюмогидрида лития. Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем разбавляли этилацетатом и минимальным количеством воды для разложения LiAlH4. Этилацетатный раствор сливали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (препаративная ТСХ) и получали 0,032 г (0,10 ммоля) 2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофена (соединение 55). 1Н ЯМР (CDCl3): 1,82 (s, 3), 2,31 (s, 3), 7,64 (dm, 1), 8,41 (dd, 1) и 8,46 част./млн (br s, 1). МС m/z 330,0,0 (М+Н).
ПРИМЕР 7
Биологические исследования
Фунгицидную активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, определяли с использованием планшетов для микротитрования. При первичном исследовании изучаемые соединения в 1 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) помещали в отдельные лунки 96-луночного планшета для микротитрования. Затем в каждую лунку прибавляли 100 мкл минимальной среды, содержащей 1,5% агар, и давали охладиться. В заключение проводили инокуляцию путем нанесения 10 мкл водной суспензии спор грибов на поверхность агара. Планшеты закрывали и инкубировали в регулируемой среде при 20°С. Фунгицидную активность определяли визуально и с помощью фотометрического анализа роста через 3-5 дней в зависимости от патогена. Во все исследования также включали имеющиеся в продаже стандарты (азоксистробин, беномил, каптан, хлорталонил, фамоксадон, флусилазол и пропиконазол). Исследованные патогены включали Septoria tritici, Stagonospora nodorum, Phytophthora infestans, Monilinia fructicola и Botrytis cinerea. Результаты воздействия в зависимости от дозы для соединений, оказавшихся фунгицидами, при первичном исследовании получали путем скрининга трехкратных серийных разведений исследуемого соединения. Данные по фунгицидной активности, представленные с помощью значений IC50 при концентрации в мкМ, для некоторых соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в представленной ниже таблице 1. В скобках приведены выраженные в процентах значения коэффициента вариации (отношение стандартного отклонения к среднему значению).
Номер соединения В. cinerea P. infestans S. tritici
4 В (с) E A(d)
6 B(d) E A(b)
8 НО E A(d)
9 B(d) E A(c)
12 A(d) E A
14 B(d) E A
IC50 (мкМ): А=≤0,1; В=0,11-1,0; С=1,1-10; D=11-100; Е=>100; НО = не определено
Коэффициент вариации (%): (а)=0-5; (b)=6-15; (с)=16-30; (d)=>30
Приведенные выше данные предназначены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих. Настоящее изобретение определяется приведенной ниже формулой изобретения и в него включены все ее эквиваленты.

Claims (10)

1. Соединение формулы I
Figure 00000227

в которой
X обозначает S, N-R5 или O;
R обозначает H; алкил; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный алкилом;
R1 обозначает алкил; арил, необязательно замещенный галогеном; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный алкилом, галогеном, метоксигруппой;
R1 обозначает гетероарил, который представляет собой 2-, 3- или 4-пиридил;
R3 обозначает H; арил, необязательно замещенный галогеном, метоксигруппой; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный галогеном; алкил, необязательно замещенный окситетрагидропиранилом;
R4 обозначает H;
R5 обозначает H; алкил;
или его соль.
2. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей соединения формулы Ia, соединения формулы Ib и соединения формулы Ic
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004

в которой значения R1, R2, R3, R4 и R5 являются такими, как указано выше.
3. Соединение по п.1, в котором R обозначает Н или алкил.
4. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает 2-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,4-дихлорфенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-тиенил, 3-тиенил, 5-хлор-2-тиенил или 5-хлор-2-фурил.
5. Соединение по п.1, в котором R1 обозначает алкил.
6. Соединение по п.1, в котором R2 обозначает 3-пиридил.
7. Соединение по п.1, в котором R3 обозначает фенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,5-дифторфенил, 2-тиенил, 5-хлор-2-тиенил, 3-тиенил или трет-бутил.
8. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
2,4-бис-(3-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 1);
4-(3-хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 2);
4-(3-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 3);
4-(4-хлорфенил)-2-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 4);
4-(4-хлорфенил)-2-(3,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 5);
2-(4-хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 6);
4-(2,4-дифторфенил)-2-(1,1-диметилэтил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 7);
2,4-бис-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 8);
4-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен (соединение 9);
2-(4-хлорфенил)-4-(5-хлор-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 10);
4-(5-хлор-2-тиенил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 11);
2-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)тиофен (соединение 12);
2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)тиофен (соединение 13);
2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(2-тиенил)тиофен (соединение 14);
2-(4-бутилфенил)-4-(5-метил-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 15);
2,4-бис-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 16);
4-(4-хлорфенил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 17);
2,4-бис-(2-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 18);
2,4-бис-(3-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 19);
2,4-бис-(4-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 20);
4-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен (соединение 21);
2-(5-бром-2-тиенил)-4-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 22);
4-(4-хлорфенил)-2-(5-метил-2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 23);
2-(3,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(3-тиенил)тиофен (соединение 24);
2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(3-тиенил)тиофен (соединение 25);
2-(3,5-дифторфенил)-4-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 26);
2-(2,4-дифторфенил)-4-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 27);
2-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-4-(3-тиенил)тиофен (соединение 28);
3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тетрагидропиранилоксиметил)-4-(3-тиенил)тиофен (соединение 29);
4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(3-тиенил)тиофен (соединение 32);
4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен (соединение 39);
2-(2,4-дифторфенил)-4-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 45);
2,4-бис-(2-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 49);
2,4-бис-(3-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 50);
2,4-бис-(фенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 51);
2,4-бис-(2,4-дихлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 52);
2,4-бис-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 53);
2,4-бис-(3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 54);
2-(3-хлорфенил)-4,5-диметил-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 55);
4-(5-хлор-2-фуранил)-2-(4-хлорфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 56);
4-(5-хлор-2-фуранил)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 57);
2,4-бис-(2-тиенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 58);
2,4-бис-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 59); и 2-(3-хлорфенил)-4-фенил-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 60);
2,4-бис-(3-хлор-5-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 61);
2,4-бис-(2,5-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 62);
2,4-бис-(4-хлор-3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 63);
2,4-бис-(3-метоксифенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 64);
4-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]-2-(2-тиенил)тиофен (соединение 65);
2,4-бис-(2-хлор-4-трифторметилфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 66);
2,4-бис-(4-метоксифенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 67);
2-(3-хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 68);
2-(5-бром-2-тиенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 69);
2-(5-хлор-2-тиенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 70);
5-хлор-2-(5-хлор-2-тиенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 71);
4-(4-хлорфенил)-2-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 72);
4-(4-хлорфенил)-2-(3-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 73);
2-(2-хлорфенил)-4-(2,4-дифторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 74);
4-(2,4-дифторфенил)-2-(2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 75);
2-(4-хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 76);
2-(3-хлорфенил)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 77);
4-(2,4-дифторфенил)-2-(4-фторфенил)-3-[(3-пиридил)гидроксиметил]тиофен (соединение 78); и его соли.
9. Способ получения соединения формулы Ia
Figure 00000228

в которой
R обозначает Н;
R1 обозначает алкил; арил, необязательно замещенный галогеном; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный алкилом, галогеном, метоксигруппой;
R2 обозначает гетероарил, который представляет собой 2-, 3- или 4-пиридил;
R3 обозначает Н; арил, необязательно замещенный галогеном, метоксигруппой; гетероарил, который представляет собой тиенил, необязательно замещенный галогеном; алкил, необязательно замещенный окситетрагидропиранилом;
R4 обозначает Н;
R5 обозначает Н; алкил;
указанный способ включает:
(a) введение в реакцию ацетилентиолата формулы II
Figure 00000229

в которой R1 является таким, как указано выше, с ацетиленкетоном формулы III
Figure 00000230

в которой R2 и R3 являются такими, как указано выше, в инертном растворителе с получением соединения формулы IV
Figure 00000231

с последующим:
(b) восстановлением указанного соединения формулы IV с получением указанного соединения формулы Ia (R=H).
10. Способ по п.9, в котором указанную стадию восстановления проводят с помощью LiAlH4 в инертном растворителе или с помощью NaBH4 в спиртовом растворителе.
RU2008129370/04A 2005-12-19 2006-12-14 Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды RU2448104C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75155805P 2005-12-19 2005-12-19
US60/751,558 2005-12-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008129370A RU2008129370A (ru) 2010-01-27
RU2448104C2 true RU2448104C2 (ru) 2012-04-20

Family

ID=38218484

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008129370/04A RU2448104C2 (ru) 2005-12-19 2006-12-14 Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20070244162A1 (ru)
EP (1) EP2020851A4 (ru)
JP (1) JP5237111B2 (ru)
KR (1) KR20080080373A (ru)
CN (1) CN101404884A (ru)
AU (1) AU2006332019B2 (ru)
BR (1) BRPI0620079A2 (ru)
CA (1) CA2632565A1 (ru)
CR (1) CR10076A (ru)
EC (1) ECSP088552A (ru)
EG (1) EG26136A (ru)
IL (1) IL191955A (ru)
RU (1) RU2448104C2 (ru)
WO (1) WO2007075487A2 (ru)
ZA (1) ZA200804961B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6989379B1 (en) 1999-04-22 2006-01-24 H. Lundbick A/S Selective NPY (Y5) antagonists
CN101909442A (zh) * 2007-11-15 2010-12-08 巴斯夫欧洲公司 包含取代的3-羟基甲基吡啶和另一杀真菌化合物的杀真菌混合物
GB0823001D0 (en) * 2008-12-17 2009-01-28 Syngenta Participations Ag Thiophene,furan and pyrrole derivatives with plant growth regulating properties
BR112013001265A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Syngenta Participations Ag microbicidas
WO2012010567A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 Syngenta Participations Ag Isoxazole, isothiazole, furane and thiophene compounds as microbicides
EP2447261A1 (en) 2010-10-29 2012-05-02 Basf Se Pyrrole, furane and thiophene derivatives and their use as fungicides
EP2447262A1 (en) 2010-10-29 2012-05-02 Basf Se Pyrrole, furane and thiophene derivatives and their use as fungicides
CN103044479B (zh) * 2012-12-12 2015-09-02 河南农业大学 杀菌剂硅噻菌胺的合成方法
WO2015108941A1 (en) 2014-01-14 2015-07-23 Volcano Corporation Devices and methods for forming vascular access
CN112442008B (zh) * 2020-09-22 2022-05-27 华南理工大学 一种温度调控单质硫与活泼内炔制备1,4-二噻烯和噻吩类化合物的方法及其转化反应

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258360A (en) * 1986-04-17 1993-11-02 Imperial Chemical Industries Plc Alphamethoxy acrylic acid derivatives as fungicides
US20030069237A1 (en) * 1998-12-23 2003-04-10 Fevig John M. Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
US6645989B2 (en) * 1992-01-13 2003-11-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO2005044008A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-19 Syngenta Participations Ag 2 -aminothiophene compounds as fungicides
RU2252222C2 (ru) * 1999-07-15 2005-05-20 Байер Акциенгезельшафт Замещенные тиен-3-ил-сульфониламино(тио)карбонил- триазолиноны, гербицидное средство на их основе и промежуточные продукты

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8008732A (pt) * 1979-06-28 1981-04-28 Ciba Geigy Ag Estabilizadores para compostos termoplasticos clorados
US5068237A (en) * 1990-05-21 1991-11-26 Warner-Lambert Company Substituted furans and derivatives thereof acting at muscarinic receptors
US5506192A (en) * 1990-06-07 1996-04-09 Sandoz Ltd. Substituted phthalides and heterocyclic phthalides
CA2043525A1 (en) * 1990-06-24 1991-12-25 Donald S. Karanewsky Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors, new intermediates and method
US5696164A (en) 1994-12-22 1997-12-09 Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. Antifungal treatment of nails
US5750720A (en) * 1996-03-28 1998-05-12 Ortho Pharmaceutical Corporation 4- (thien-3-yl)methyl!-imidazole analgesics
US5854265A (en) * 1996-04-03 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6063930A (en) * 1996-04-03 2000-05-16 Merck & Co., Inc. Substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5872136A (en) * 1996-04-03 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5874452A (en) * 1996-04-03 1999-02-23 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6080870A (en) * 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5883105A (en) * 1996-04-03 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5880140A (en) * 1996-04-03 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5859035A (en) * 1996-04-03 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Arylheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0912548A1 (en) * 1996-07-11 1999-05-06 Pfizer Inc. Pyridylpyrrole compounds useful as interleukin- and tnf antagonists
JP3455230B2 (ja) * 1996-07-11 2003-10-14 ファイザー製薬株式会社 インターロイキン―およびｔｎｆアンタゴニストとして有用なピリジルピロール化合物
US5854264A (en) * 1996-07-24 1998-12-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
PT853083E (pt) * 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
US6605624B1 (en) * 1998-02-13 2003-08-12 Pharmacia Corporation Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
TR200003113T2 (tr) * 1998-04-27 2001-05-21 Centre National De La Recherche Scientifique 3-(amino- veya aminoalkil) piridinon türevleri ve bunların HIV bağımlı hastalıkların tedavisinde kullanılması.
US6423519B1 (en) 1998-07-15 2002-07-23 Gpc Biotech Inc. Compositions and methods for inhibiting fungal growth
US6613738B1 (en) 1998-08-10 2003-09-02 Hmv Corporation Cyclic lipopeptide from Cryptosporiopsis quercina possessing antifungal activity
US6680073B1 (en) 1999-04-08 2004-01-20 Bryon J. Tarbet Composition and method for the treatment of onychomycosis in animals
US6403063B1 (en) 1999-07-26 2002-06-11 Kenneth I. Sawyer Method of treating nail fungus
US6413444B1 (en) 1999-08-02 2002-07-02 The University Of Chicago Methods and apparatus for producing phase change ice particulate saline slurries
US6664292B2 (en) 2001-06-04 2003-12-16 Mark H. Bogart Methods for the treatment of nail fungus and other microbial and mycotic conditions and compositions useful therefor
US20050101657A1 (en) * 2001-12-28 2005-05-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Androgen receptor antagonists
JP4316232B2 (ja) * 2001-12-28 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 アンドロゲン受容体拮抗剤
US6673842B2 (en) 2002-03-20 2004-01-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Method of treating onychomycosis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258360A (en) * 1986-04-17 1993-11-02 Imperial Chemical Industries Plc Alphamethoxy acrylic acid derivatives as fungicides
US6645989B2 (en) * 1992-01-13 2003-11-11 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US20030069237A1 (en) * 1998-12-23 2003-04-10 Fevig John M. Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
RU2252222C2 (ru) * 1999-07-15 2005-05-20 Байер Акциенгезельшафт Замещенные тиен-3-ил-сульфониламино(тио)карбонил- триазолиноны, гербицидное средство на их основе и промежуточные продукты
WO2005044008A2 (en) * 2003-10-22 2005-05-19 Syngenta Participations Ag 2 -aminothiophene compounds as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009519959A (ja) 2009-05-21
CR10076A (es) 2009-07-23
EP2020851A4 (en) 2009-09-02
ZA200804961B (en) 2009-05-27
CA2632565A1 (en) 2007-07-05
IL191955A0 (en) 2008-12-29
KR20080080373A (ko) 2008-09-03
EP2020851A2 (en) 2009-02-11
BRPI0620079A2 (pt) 2011-11-01
EG26136A (en) 2013-03-25
AU2006332019A1 (en) 2007-07-05
US20070244162A1 (en) 2007-10-18
JP5237111B2 (ja) 2013-07-17
WO2007075487A2 (en) 2007-07-05
CN101404884A (zh) 2009-04-08
WO2007075487A3 (en) 2008-12-18
ECSP088552A (es) 2008-07-30
AU2006332019B2 (en) 2012-03-29
RU2008129370A (ru) 2010-01-27
IL191955A (en) 2013-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2448104C2 (ru) Замещенные ароматические гетероциклические соединения, как фунгициды
RU2392273C2 (ru) Замещенные изоксазолы в качестве фунгицидов
RU2259356C2 (ru) Пиразолкарбоксамидные и пиразолтиоамидные производные в качестве фунгицидов
US6699818B1 (en) Trifluoromethylpyrrole carboxamides and trifluoromethylpyrrolethioamides as fungicides
JP2003520269A (ja) 殺菌剤としてのピロールカルボキサミド及びピロールチオアミド
KR20030007867A (ko) Ｎ-페닐-4-(4-피리딜)-2-피리미딘아민 유도체
KR20100045435A (ko) 살진균제로서의 이소티아졸 및 피라졸 유도체
KR20100029210A (ko) 살진균제로서의 치환된 방향족 헤테로사이클릭 화합물
US7998983B2 (en) Substituted isoxazoles as fungicides
MX2008007789A (en) Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides
US7541472B2 (en) 3-Aryl-3-hydroxy-2-methylenepropionic acid esters as fungicides
US20050277663A1 (en) 3-Aryl-3-hydroxy-and 3-aryl-3-oxopropionic acid esters as fungicides
MXPA00005363A (en) Thiazole-, isothiazole- and thiadiazole-derivatives having microbicidal and plant immunizing activities

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20131215