KR20080080373A - 살진균제로서 치환된 방향족 헤테로사이클 화합물 - Google Patents

살진균제로서 치환된 방향족 헤테로사이클 화합물 Download PDF

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KR20080080373A
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리차드 앤더슨
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
화학식 I
Figure 112008050729869-PCT00042
상기 화학식 I에서,
X는 S, O 또는 NR5이며, 이들의 염 및 이를 포함하는 조성물을 포함한다. 상기 화합물은, 다른 것들 중에서 농작물 보호제로서 진균 침습에 대항 또는 예방하거나, 기타 해로운 요소, 예컨대 농작물에 유해한 잡초, 벌레 또는 진드기 등을 방제하는 데 유용하다.
살진균제, 진균 침습, 농작물 보호제, 병원성 미생물

Description

살진균제로서 치환된 방향족 헤테로사이클 화합물{Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides}
관련 출원
본 출원은, 본원에 참조로서 인용된 2005년 12월 19일 제출된 미국 가출원 제60/751,558호의 우선권을 주장한다.
본 발명은 치환된 방향족 헤테로사이클 화합물, 예컨대 티오펜, 푸란 및 피롤에 관한 것이며, 이를 식물에 대한 세균성 해충, 특히 진균성 해충의 방제에 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
식물, 동물 및 사람에 대한, 전신성 또는 국부성의 심각한 진균 감염의 발생이 계속 증가하고 있다. 많은 진균류들이 주위 환경에서 흔하게 발견되고 식물 또는 포유류에 무해하다. 그러나 몇 가지 진균류는 식물, 사람 및/또는 동물에게 질환을 발생시킨다.
살진균제는, 난균강(oomycetes)을 포함한 진균류에 의해 유발된 손상에 대항하여 식물을 보호하는 작용을 하는 천연의 또는 합성된 화합물이다. 최근의 농업 방식은 살진균제의 사용에 크게 의존한다. 사실상, 몇몇의 농작물은 살진균제의 사용 없이는 유용하게 자라지 못한다. 살진균제를 사용하는 것은 재배자로 하여금 농작물의 수확량을 증가시킬 수 있게 하며, 결과적으로 농작물의 가치를 상승시킨다. 수많은 살진균제가 개발되어 왔으나, 진균 침습 및 감염의 치료는 중요한 문제가 되고 있다. 게다가, 살진균제 및 항진균성 약물에 대한 저항으로 인해, 몇몇 농업상 및 치료학상 사용시 이들 약제의 효력이 상실된다는 심각한 문제가 발생되고 있다. 이와 같이, 새로운 살진균제 및 항진균성 화합물의 개발에 대한 필요성이 존재하고 있다[참조: 예를 들어 미국 특허 제6,673,827호 및 살진균제로서 피리미딘-4-에나민을 기술한, 월터(Walter)에게 허여된 미국 특허 제6,617,330호].
발명의 요약
본 발명의 첫번째 태양은 화학식 I의 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure 112008050729869-PCT00001
상기 화학식 I에서
X는 S, O 또는 NR5이고;
R은 H; 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알 케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이며;
R1은 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이고;
R2는 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴, 특히 2-, 3- 또는 4- 피리딜; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 5-피리미디닐; 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 2- 또는 5-티아졸릴이며;
R3는 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티 오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이고;
R4는 H; 아실(예를 들어, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸); 할로아실; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐이며;
R5는 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이다.
또한 본 발명은, 본원에 기술된 활성 화합물을 적절한 담체(예를 들어 농학상의 담체)와 배합하여 필수적으로 포함하거나 이루어진 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 농작물 보호제로서 진균 침습에 대항 또는 예방하거나, 기타 해로운 요소, 예컨대 농작물에 유해한 잡초, 벌레 또는 진드기 등을 방제하는 데 유용하다.
본 발명의 두번째 태양은, 본원에 기술된 활성 화합물을 적절한 담체와 배합하여 포함하는, 식물 병원성 미생물 억제 및 예방용 조성물이다.
본 발명의 세번째 태양은, 본원에 기술된 활성 화합물을, 병원성 미생물을 억제시키는 유효량으로 경작된 식물, 이의 일부분 또는 이의 서식지에 살포함을 포함하는, 병원성 미생물에 의한 경작된 식물의 침습 억제 또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가적인 태양은, 본원에 기술된 활성 화합물을, 병원성 미생물을 억제시키는 유효량으로 기술적 물질(technical material), 물질의 부분 또는 이의 서식지에 살포함을 포함하는, 병원성 미생물에 의한 기술적 물질의 침습 또는 예방 방법이다.
본 발명의 추가적인 태양은, 본원에 기술된 활성 화합물을 진균 감염의 치료 유효량으로 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 진균 감 염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 진균 감염의 치료 방법이다.
또한, 본 발명의 추가적인 태양은, 본원에서 기술된 방법(예컨대, 본원에서 기술된 농학상의 치료법, 본원에서 기술된 기술적 물질의 치료법, 본원에서 기술된 물질 내의 진균 감염의 치료법)을 수행하기 위한 조성물의 제조(예컨대, 농학상의 제형화, 약제학상의 제형화)를 위해 본원에 기술된 활성 화합물의 용도이다.
전술한 것과 그외의 본 발명의 대상 및 태양은 이하에서 자세히 설명된다.
바람직한 양태에 대한 상세한 설명
본원에서 사용된 "알킬"은 선형 또는 분지형(예를 들어 에틸, 아이소프로필, t-아밀 또는 2,5-디메틸헥실) 또는 환형(예를 들어 사이클로부틸, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸)인 포화된 탄화수소기를 지시하며, 1 내지 24개의 탄소 원자를 함유한다. 상기의 정의는, 상기 용어가 단독으로 사용되거나, 예컨대 "할로알킬" 및 이와 유사한 용어에서 화합물 용어의 부분으로 사용되더라도 모두 적용된다. 몇 가지 양태에서, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기는 "저급 알킬"로서도 지칭된다. 몇 가지 양태에서, 바람직하게는 5 또는 6 내지 24개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기는 "고급 알킬"로서도 지칭된다.
본원에서 사용된 "알케닐"은, 2 내지 24개의 탄소를 함유하고 2개의 수소를 제거함으로써 형성된 적어도 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. "알케닐"의 대표적인 예로는, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 3-데세닐 등이 있으며, 여기에 국한되지 않는다. 본원에 사용된 "저급 알케닐"은 알케닐의 하위 집합이며, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "알키닐"은, 2 내지 24개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다. 알키닐의 대표적인 예로는, 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 1-부티닐 등이 있으며, 여기에 국한되지 않는다. 본원에서 사용된 "저급 알키닐"은 알킬의 하위 집합이며, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소기를 지칭한다.
"알콕시"는 전술한 알킬기가 산소 치환체를 함유하여 또다른 탄화수소기와 공유 결합할 수 있는 것(예컨대, 메톡시, 에톡시 및 t-부톡시)을 지칭한다.
본원에서 사용된 "알킬티오"는, 본원에서 정의된 알킬기가 본원에서 정의된 티오 부분을 통해 모(母) 분자 부분에 부착된 것을 지칭한다. 알킬티오의 대표적인 예로는, 메틸티오, 에틸티오, tert-부틸티오, 헥실티오 등이 있으며, 여기에 국한되지 않는다.
"아릴" 또는 "방향족 고리 부분"은 함께 융합하거나, 공유 결합하거나, 일반적인 기, 예컨대 에틸렌 또는 메틸렌 부분에 결합하는 단일 고리 또는 다중 고리인 방향족 치환체를 지칭한다. 방향족 고리는 각각 헤테로원자를 함유하며, 따라서 "아릴"은 본원에서 사용된 "헤테로아릴"을 포함한다. 아릴의 대표적인 예로는, 아줄레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 디페닐 메틸, 2,2-디페닐-1-에틸, 티에닐, 피리딜 및 퀴녹살릴 등이 있다. "아릴"은 달리 지시하지 않으면 치환 또는 미치환된 아릴을 의미하며, 따라서 아릴 부분이 임의로 할로겐 원자 또는 다른 기, 예컨대 니트로, 카르복실, 알콕시, 페녹시 등으로 치환될 수 있다. 추가적으로, 아릴기는 아릴기의 어떤 부위에서도 다른 부분과 부착될 수 있으며, 그렇지 않으면 수소 원자가 자리를 차지할 수 있다(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜).
"헤테로아릴"은 1 또는 그 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 교체된 환형, 방향족 탄화수소를 뜻한다. 헤테로아릴기가 1 초과의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자들은 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는, 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피롤릴, 피라닐, 아이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리지닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리지닐, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 아이소티아졸릴 및 벤조[b]티에닐 등이 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 5원 및 6원 고리이며, O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한다. 각각의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 화학적으로 실현가능한 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로원자 S는 1 또는 2개의 옥소기로 치환될 수 있으며, =O로써 표현된다.
"농학적으로 허용가능한 염"이란 이의 양이온이 당해 기술 분야에서 농학적 또는 원예학적 용도로 염을 형성하는 것이 공지되어 허용된 염을 의미한다. 바람 직하게 상기 염은 수-용해성이다.
본원에서 사용된 "시아노"는 -CN기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 지칭한다.
본원에서 사용된 "할로알킬"은 본원에서 정의된 적어도 1 이상의 할로겐이 본원에서 정의된 알킬기를 통해 모 분자 부분에 부착된 것을 지칭한다. 할로알킬의 대표적인 예로는, 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸 등이 있으며, 여기에 국한되지 않는다.
본원에서 사용된 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "니트로"는 -NO2기를 지칭한다.
본원에서 사용된 "옥시"는 -O- 부분을 지칭한다.
본원에서 사용된 "티오"는 -S- 부분을 지칭한다.
본원에서 인용된 모든 미국 특허의 공개는 충분히 설명된 것과 같이 본원에서 온전하게 병합된다.
2. 화합물. 본 발명의 화합물은 화학식 Ia-Ic를 포함하는 화학식 I에 의해 표현된다.
화학식 I
Figure 112008050729869-PCT00002
Figure 112008050729869-PCT00003
Figure 112008050729869-PCT00004
Figure 112008050729869-PCT00005
상기 화학식 I, Ia, Ib 및 Ic에서:
X는 S, O 또는 NR5이고;
R은 H; 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할 로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이며;
R1은 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이고;
R2는 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴, 특히 2-, 3- 또는 4- 피리딜; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 5-피리미디닐; 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 2- 또는 5-티아졸릴이며;
R3는 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4 회) 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이고;
R4는 H; 아실(예를 들어, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸); 할로아실; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐이며;
R5는 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬 실릴이다.
제조 방법. R 및 R4가 H인 구조식 Ia의 조성물은, 아세틸렌티올레이트 음이온 II 및 아세틸레닉 케톤 III의 [3+2]-환상부가에 의해 제조되어 티오펜 케톤 IV를 수득하고 이를 환원하여 대응되는 티오펜 알코올 Ia를 제공한다[참조: L. S. Rodinova, M. L. Petrov 및 A. A. Petrov, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1981, 17(10), 2071-2075. 관련된 티오펜 합성을 위해].
Figure 112008050729869-PCT00006
저온에서, 바람직하게는 -78 ℃에서 아세틸렌티올레이트를 불활성 용매 예컨대 THF(테트라하이드로푸란) 내에서 프리포밍함으로써 [3+2]-환상부가 반응을 수행한 후, 이를 0 내지 -20 ℃의 온도 범위의 불활성 용매 또는 용매 혼합물 예컨대 THF 및 아세토니트릴 중 아세틸레닉 케톤 III의 용액에 첨가한다. 황을 최종 아세틸렌 V의 리튬 염(VI)과 반응시켜서 아세틸렌티올레이트 II를 제조한다[참조: H. G. Raubenheimer, G. J. Kruger, C. F. Marais, R. Otte 및 J. T. Z. Hattingh, Organometallics 1988, 7, 1853-1858]:
Figure 112008050729869-PCT00007
저온에서, 바람직하게는 -40 내지 -78 ℃에서 불활성 용매 예컨대 THF 중 최종 아세틸렌 V를 강염기 예컨대 n-부틸리튬으로 처리함으로써 리튬 아세틸라이드 VI를 제조한다. 저온에서(-40 내지 -78 ℃) 황을 아세틸라이드 VI에 첨가하고 1.5 내지 3 시간 동안 반응시킴으로써 아세틸렌티올레이트 II를 수득한다. 0 내지 20 ℃의 온도 범위에서, 불활성 용매 예컨대 에테르 또는 THF 속에서 환원제 예컨대 LiAlH4로, 또는 용매 예컨대 에탄올 속에서 환원제 예컨대 NaBH4로 티오펜 케톤 IV을 환원시킨다.
또는, R1 및 R3가 아릴인 경우 Ia의 합성시 중간체인 활성화된 티오펜을 헥(Heck) 반응을 사용하여 아릴화할 수 있다[참조: L. Lavenot, C. Gozzi, K. Ilg, I Orlova, V. Penalva 및 M. Lemaire, Journal of Organometallic Chem. 1998, 567, 49-55]. 따라서, 티오펜-3-카르복스알데하이드 VII를 전이 금속 촉매 예컨대 팔라듐(II) 촉매의 존재 하에서 아릴 요오드 R3I로 선택적으로 아릴화하여 2-아릴화된 중간체 VIII를 수득한다. 또다른 아릴 요오드 R1I와 팔라듐-촉매로 두번째 아릴화 반응을 하여 2,4-디아릴티오펜-3-카르복스알데하이드 IX를 수득한다. IX를 유기금속제 R2M으로 처리하면 구조식 Ia(R 및 R4는 H)의 조성물이 생산된다.
Figure 112008050729869-PCT00008
Figure 112008050729869-PCT00009
헥 반응은 20 내지 80 ℃의 온도 범위에서 4 내지 72 시간 동안 용매 예컨대 아세토니트릴 또는 물 중에서 또는 이 둘의 혼합물 중에서 전형적으로 수행된다. 전형적인 팔라듐 촉매는 일반적으로 리튬 클로라이드와 배합하여 사용되는 팔라듐 클로라이드이거나, 포스핀 예컨대 트리페닐포스핀의 존재 또는 부존재 하에서 테트라-n-부틸암모늄 브롬과 사용되는 팔라듐 아세테이트이다.
유기금속제 R2M의 첨가는 N2 분위기 하의 0 내지 20 ℃에서 1 내지 5 시간 동안 불활성 용매 예컨대 에테르 또는 THF 중에서 전형적으로 수행된다. 유기금속제는 유기리튬제, 바람직하게는 유기마그네슘제일 수 있다.
또한, R4가 H인 구조식 Ia의 조성물은 치환된 α-메르캅토케톤 X(R'는 H)을 아세틸레닉 케톤 III에 마이클(Michael) 첨가함으로써 제조되어 디하이드로티에닐 중간체 XI를 수득한다. XI를 탈수시켜 티오펜 XII을 얻고 이후 XII를 환원시켜 조성물 Ia(R4는 H)를 제공한다.
Figure 112008050729869-PCT00010
마이클 첨가는 α-메르캅토케톤 X(R'는 H)과 아세틸레닉 케톤 III을 염기, 바람직하게는 유기 염기 예컨대 모르폴린 및 불활성 용매 예컨대 디에톡시메탄의 존재 하의 상승된 온도 예컨대 환류 온도에서 1 내지 8 시간 동안 반응시킴으로써 수행한다. 또는, α-아세틸티오케톤 X(R'는 COCH3)은, 염기 예컨대 모르폴린이 그 자리에서 티오에스테르를 필수적인 α-메르캅토케톤 X(R'는 H)으로 분리하는 점에서 마이클 첨가에 사용될 수 있다.
상승된 온도(80 내지 100 ℃)에서 12 내지 48 시간 동안 톨루엔 중 p-톨루엔술폰산 또는 아세트산 무수물로 처리함으로써 중간체 XI를 효율적으로 탈수시켜 티에닐 케톤 XII을 제조하고, 이의 환원은, 0 내지 20 ℃의 온도 범위에서 전술한 대로 불활성 용매 예컨대 에테르 또는 THF 속에서 환원제 예컨대 LiAlH4로 수행되거나 용매 예컨대 에탄올 속에서 환원제 예컨대 NaBH4로 수행된다.
Figure 112008050729869-PCT00011
α-아세틸티오케톤 X(R'는 COCH3) 및 α-메르캅토케톤 X(R'는 H)은 대응되는 α-브로모케톤 XIII을 염기성 매개체 중 티오아세트산에 처리함으로써 용이하게 입수가능하여 X(R'는 COCH3)를 수득하며, 이를 수성 염기(예를 들어 수성 NaOH)에 처리하여 X(R'는 H)를 수득한다.
조성물 Ib는 XIII(R은 H) 또는 이의 염소 유사물로부터 염기 촉매 조건하에서 β-케토에스테르 XIV와 반응시킴으로써 제조가능하여 디하이드로푸란 XV[참조: F. Feist, Chem, Ber. 1902, 35, 1537-44]을 수득하고 이를 탈수하여 푸란 XVI을 제조한다. 상기 탈수는, 상승된 온도(80 내지 100 ℃)에서 12 내지 48 시간 동안 XV를 톨루엔 중 p-톨루엔술폰산 또는 아세트산 무수물로 처리함으로써 효율적으로 수행된다. 푸릴 에스테르 XVI를 환원시켜 푸릴 알코올 XVII을 얻고 이후 푸릴카르복스알데하이드 XVIII로 산화시킨 다음 유기금속제 R2Li 또는 R2MgX'를 첨가하여 화합물 Ib(R4는 H)를 수득한다. XVI를 환원시켜 알코올 XVII을 얻는 것은, 불활성 용매 예컨대 에테르 또는 THF 속에서 수소화제 예컨대 LiAlH4 또는 디아이소부틸알루미늄 수소화물(DIBAL)을 사용하여 수행된다. XVII를 산화시켜 알데하이드를 얻는 것은, DMSO 중 활성화된 MnO2, o-요오도소벤조산(IBX) 또는 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄 중 CrO3/pyr을 포함한 시약으로 수행할 수 있다. 유기금속제를 알데하이드 XVIII에 첨가하는 것은 0 내지 20 ℃에서 1 내지 5 시간 동안 N2 분위기 하에서 불활성 용매 예컨대 에테르 또는 THF 중에서 전형적으로 수행된다. 유기금속제는 유기리튬제 또는 바람직하게는 유기마그네슘제일 수 있다.
Figure 112008050729869-PCT00012
또는, 푸릴 에스테르 XVI를 수성 염기 조건 예컨대 수성 NaOH 또는 LiOH 하에서 푸로인산 XIX으로 가수분해할 수 있다. 산 XIX을 웨인렙(Weinreb) 아미드 XX로 전환시키는 것은, 불활성 용매 예컨대 디클로로메탄(DCM) 중 디아이소프로필에틸아민(DIEA)의 존재 하에서 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT) 및 디아이소프로필카르보디이미드(DIC)를 사용하여 XIX와 N,O-하이드록실아민 하이드로클로라이드를 커플링함으로써 수행할 수 있다. 0 내지 20 ℃에서 1 내지 5 시간 동안 N2 분위기 하에서 불활성 용매 예컨대 에테르 또는 THF 중 XX에 유기금속제 R2MgX'를 첨가하여 케톤 XXI를 수득하고, 이의 환원은, 전술한 대로 0 내지 20 ℃의 온도 범위에서 불활성 용매 예컨대 에테르 또는 THF 속에서 환원제 예컨대 LiAlH4로 수행되거나 용매 예컨대 에탄올 속에서 환원제 예컨대 NaBH4로 수행되어 화합물 Ib(R4는 H)를 제조한다.
Figure 112008050729869-PCT00013
조성물 Ic를 티오펜 Ia을 위해 사용한 방식과 유사한 방식으로 제조하지만, 마이클 첨가 중에 알키닐케톤 III에 α-아미노케톤 XXII를 첨가한다. 디하이드로피롤 XXIII을 탈수하여 피롤릴 케톤 XXIV를 수득하고 이후 LiAlH4 또는 NaBH4로 환원시켜 Ic(R4는 H)를 수득한다. 반응 조건은 전술한 푸란 Ib을 제조하는 데 사용된 조건과 유사한 조건을 사용할 수 있다.
Figure 112008050729869-PCT00014
또는, 염기 조건하에서 α-아미노케톤 XXII 및 β-케토에스테르 XIV를 축합시켜서 디하이드로피롤 XXV을 수득하고[참조: L. Knorr, Chem. Ber. 1884, 17, 1635; A. H. Corwin, Heterocyclic Compounds, 1950, 1, 287], 이를 탈수하여 피롤릴 에스테르 XXVI를 제조한다. XXVI를 R5I로 알킬화하여 N-치환된 피롤릴 에스테르 XXVII를 수득한다. 푸란 계에 대해 기술된 것과 유사한 반응에서, 에스테르 XXVII는 화합물 Ic(R4는 H)로 전환된다.
Figure 112008050729869-PCT00015
또한, 에스테르 XXVII를 이에 대응하는 산 XXX으로 가수분해하여 전술한 바와 같이 이의 웨인렙 아미드 XXXI로 전환시킬 수 있다. 유기금속제 R2MgX'를 첨가하여 케톤 XXXII을 수득하고, 이를 환원하여 화합물 Ic(R4는 H)를 제조한다.
Figure 112008050729869-PCT00016
대표적인 화합물. 진균성 병원체의 억제에 특히 유용한 본 발명의 화합물 Ia는,
R은 H 또는 알킬이며;
R1은 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 시아노, 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴이고;
R2는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜; 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 5-피리미디닐이며;
R3는 알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된(예를 들어 1, 2, 3 또는 4회) 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이 고;
R4는 H이며;
R5는 H, 알킬 또는 할로알킬인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 예로는 이하의 것들이 있으며, 여기에 국한되지 않는다:
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Figure 112008050729869-PCT00018
Figure 112008050729869-PCT00019
Figure 112008050729869-PCT00020
Figure 112008050729869-PCT00021
Figure 112008050729869-PCT00022
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Figure 112008050729869-PCT00024
Figure 112008050729869-PCT00025
Figure 112008050729869-PCT00026
Figure 112008050729869-PCT00027
Figure 112008050729869-PCT00028
Figure 112008050729869-PCT00029
Figure 112008050729869-PCT00030
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염. 본원에 기술된 화합물 및 임의로 이들의 모든 이성질체가 그들의 염의 형태로 얻어질 수 있다. 몇몇의 화합물 I가 염기 중심을 갖기 때문에, 이들은 예를 들어 산부가 염의 형태일 수 있다. 상기 산부가 염은, 예를 들어 무기산(전형적으로 황산, 인산 또는 할로겐화 수소), 유기 카르복실산(전형적으로 아세트산, 옥살산, 말론산, 말레인산, 푸마르산 또는 프탈산), 하이드록시카르복실산(전형적으로 아스코르브산, 젖산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산) 또는 벤조산 또는 유기 황산(전형적으로 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)과 형성된다. 적어도 1 이상의 산성기와 함께, 화학식 I의 화합물은 염기와도 염을 형성할 수 있다. 염기와의 적절한 염은, 예를 들어 금속염 전형적으로 알칼리 금속염; 또는 알칼리 토금속 예 를 들어 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염, 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염 예를 들어 모르폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 모노-, 디- 또는 트리알킬아민 전형적으로 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 디메틸프로필아민, 또는 모노-, 디- 또는 트리하이드록시알킬아민 전형적으로 모노-, 디- 또는 트리에탄올아민 등이 있다. 적절한 곳이면 대응하는 내부 염의 형성 역시 가능하다. 본 발명의 범주 내에서 농화학적 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
3. 농화학적 조성물 및 용도. 본 발명의 활성 화합물은 농화학적 조성물을 제조하는데 사용될 수 있고 기타 항진균성 화합물과 같은 방식으로 진균을 억제하는 데에 사용될 수 있다[참고: 미국 특허 제6,617,330호; 참고: 미국 특허 제6,616,952호; 제6,569,875호; 제6,541,500호 및 제6,506,794호].
본원에 기술된 활성 화합물은, 진균에 의해 유발된 질환에 대항하여 식물을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 본원의 목적을 위해, 난균강을 진균으로 간주한다. 활성 화합물은 농학 분야 및 관련된 분야에서 식물 유해물을 방제하기 위한 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 활성 화합물은, 예를 들어 식물 병원체 미생물로부터, 임의로는 이후에 자라나는 식물의 부분들에 대해서도 동시에 보호하면서, 식물 또는 식물의 부분(과실, 꽃, 잎, 줄기, 덩이줄기, 뿌리)에 발생하는, 유용한 식물의 각종 농작물의 유해물을 억제하고 박멸하는 데에 사용될 수 있다.
활성 화합물은 식물 증식 물질, 특히 종자(과실, 덩이줄기, 곡물) 및 식물 벌채(예를 들어 쌀)의 처치를 위하고 토양 내에서 발생하는 진균 감염 및 식물 병원성 진균에 대항하여 보호하기 위한 비료로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은, 예를 들어 하기 분류된 식물 병원성 진균에 대항하여 사용될 수 있다: 불완전 균류(예를 들어 보트리티[Botrytis], 피리큘라리아[Pyricularia], 헬민토스포리엄[Helminthosporium], 푸사리움[Fusarium], 셉토리아[Septoria], 세르코스포라[Cercospora] 및 알터나리아[Alternaria]) 및 담자균류(예를 들어 리족토니아[Rhizoctonia], 헤밀레이아[Hemileia], 푸치니아[Puccinia]). 추가적으로, 이들은 또한 자낭균 부류(예를 들어, 벤튜리아[Venturia] 및 에리시피[Erysiphe], 포도스패라[Podospaera], 모닐리니아[Monilinia], 운시뉼라[Uncinula]) 및 난균강 부류(예를 들어, 피토프토라[Phytophthora], 피디움[Pythium], 플라스모파라[Plasmopara])에 대항하여 사용될 수 있다. 구체적인 진균류의 예로는, 셉토리아 트리티시(Septoria tritici), 스타고노스포라 노도룸(Stagonospora nodorum), 피토프토라 인페스탄(Phytophthora infestans), 보트리티 시네레아(Botrytis cinerea) 및 모닐리니아 프룩티콜라(Monilinia fructicola) 등이 포함되는 것으로 다뤄지며, 여기에 국한되지는 않는다.
본 발명의 활성 화합물 및 조성물로 보호해야 할 목적 농작물은 하기 식물 종을 전형적으로 포함한다: 곡류(밀, 보리, 호밀, 귀리, 쌀, 옥수수, 사탕수수 및 관련된 종); 사탕무(설탕용 및 사료용 사탕무); 이과(梨果), 핵과(核果) 및 부드러운 과실(사과, 배, 자두, 복숭아, 아몬드, 버찌, 딸기, 라즈베리 및 블랙베리); 콩과 식물(콩, 렌즈콩, 완두콩, 대두); 유지 식물(유채, 겨자, 양귀비, 올리브, 해바라기, 코코넛, 아주까리, 카카오 씨, 땅콩); 오이 나무(호박, 오이, 멜론); 섬유 나무(면화, 아마, 대마, 황마); 감귤류 열매(오렌지, 레몬, 포도, 만다린); 야채 (시금치, 양상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 양파, 토마토, 감자, 파프리카); 녹나뭇과(아보카도, 시나몬, 장뇌) 또는 담배, 견과(堅果), 커피, 가지, 사탕수수, 차, 후추; 포도, 홉, 바나나, 잔디 및 천연 고무를 포함하는 덩굴식물 등의 식물 및 관상용 식물(꽃, 관목, 잎이 넓은 나무 및 상록수 예컨대 침엽수). 상기 목록에 어떠한 제한은 없다.
활성 화합물은 조성물의 형태로 사용될 수 있고, 처치되어야 할 농작물 구역 또는 식물에 추가적인 화합물과 동시에 또는 연속적으로 살포될 수 있다. 이러한 추가적인 화합물은 예를 들어 비료 또는 미량영양소 제공자 또는 기타 식물의 성장에 영향을 미치는 제조물일 수 있다. 이들은 또한, 제형화 분야에서 관례적으로 사용되는 추가적인 담체, 계면활성제 또는 적용을 촉진시키는 보강제와 함께하는 것이 바람직하다면, 선택적인 제초제 및 살충제, 살진균제, 살균제, 살선충제(nematicide), 살연체동물제(molluscicide), 식물 성장 조절자, 식물 활성화제 또는 이러한 제조물의 몇 가지 혼합물일 수 있다.
활성 화합물은 다른 살진균제와 혼합되어 몇 가지 상황에서 예상치 못한 상승적 활성을 보여줄 수 있다.
특히 바람직한 혼합 화합물은 아졸, 예컨대 아자코나졸, 바이테르타놀, 프로피코나졸, 디페노코나졸, 디니코나졸, 사이프로코나졸, 에폭시코나졸, 플루퀸코나졸, 플루실라졸, 플루트리아폴, 헥사코나졸, 이마잘릴, 이미벤코나졸, 마이클로부타닐, 퍼푸라조에이트, 펜코나졸, 브로무코나졸, 피리페녹스, 프로클로라즈, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리플루미졸 또는 트리티코나졸; 피리미디닐 카르비놀 예컨대 안시미돌, 페나리몰 또는 누아리몰; 2-아미노-피리미딘 예컨대 부피리메이트, 디메티리몰 또는 에티리몰; 모르폴린 예컨대 도데모르프, 펜프로피딘, 펜프로피모르프, 스피록사민 또는 트리데모르프; 아닐리노피리미딘 예컨대 사이프로디닐, 피리메탄일 또는 메파니피림; 피롤 예컨대 펜피클로닐 또는 플루디옥소닐; 페닐아미드 예컨대 베날락실, 푸랄락실, 메탈락실, R-메탈락실, 오푸레이스 또는 옥사딕실; 벤즈이미다졸 예컨대 베노밀, 카르벤다짐, 데바카르브, 푸베리다졸 또는 티아벤다졸; 디카르복스이미드 예컨대 클로졸리네이트, 디클로졸린, 이프로딘, 마이클로졸린, 프로시미돈 또는 빈클로졸린; 카르복스아미드 예컨대 카르복신, 펜푸람, 플루톨라닐, 메프로닐, 옥시카르복신 또는 티플루자미드; 구아니딘 예컨대 구아자틴, 도딘 또는 이미녹타딘; 스트로빌루린 예컨대 아족시스트로빈, 크레속심-메틸, 메토미노스트로빈, 피라클로스트로빈, 피콕시스트로빈, SSF-129, 메틸 2[(2-트리플루오로메틸)-피리드-6-일옥시메틸]-3-메톡시-아크릴레이트 또는 2-[{알파.[(알파-메틸-3-트리플루오로메틸-벤질)이미노]-옥시}-o-톨릴]-글리옥실산-메틸에스테르-O-메틸옥심(트리플록시스트로빈); 디티오카르바메이트 예컨대 페르밤, 만코젭, 마넵, 메티람, 프로피넵, 티람, 지넵 또는 지람; N-할로메틸티오-디카르복스이미드 예컨대 캅타폴, 캅탄, 디클로플루아니드, 플루오로미드, 폴펫 또는 톨리플루아니드; 구리 화합물 예컨대 보르도(Bordeaux) 혼합물, 구리 수산화물, 구리 산염화물, 구리 황산염, 큐프러스 옥사이드, 맨카퍼 또는 옥신-카퍼; 니트로페놀 유도체 예컨대 다이노캡 또는 니트로탈-아이소프로필; 유기 인 유도체 예컨대 에디펜포스, 이프로벤포스, 아이소프로티오레인, 포스다이펜, 피라조포스 또는 토클로포스-메틸; 및 기 타 다양한 구조식의 화합물 예컨대 아시벤졸라-S-메틸, 하르핀, 아닐라진, 블라스티시딘-S, 키노메티오나트, 클로로넵, 클로로탈로닐, 사이목사닐, 디클론, 디클로메진, 디클로란, 디에토펜카르브, 디메토모르프, 디티아논, 에트리디아졸, 파목사돈, 페나미돈, 펜틴, 페림존, 플루아지남, 플루설프아미드, 펜헥스아미드, 포세틸-알루미늄, 히멕사졸, 카수가마이신, 메탄설포카르브, 펜시큐론, 프탈라이드, 폴리옥신, 프로베나졸, 프로파모카르브, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 퀸토젠, 황, 트리아족사이드, 트리사이클라졸, 트리포린, 발리다마이신, (S)-5-메틸-2-메틸티오-5-페닐-3-페닐아미노-3,5-디-하이드로이미다졸-4-온(RPA 407213), 3,5-디클로로-N-(3-클로로-1-에틸-1-메틸-2-옥소프로필)-4-메틸벤즈아미드(RH-7281), N-알릴-4,5-디메틸-2-트리메틸실릴티오펜-3-카르복스아미드(MON 65500), 4-클로로-4-시아노-N,N-디메틸-5-p-톨릴이미다졸-1-술폰-아미드(IKF-916), N-(1-시아노-1,2-디메틸프로필)-2-(2,4-디클로로페녹시)-프로피온아미드(AC 382042) 또는 이프로발리카르브(SZX 722).
활성 화합물은, 1 이상의 조직적으로 습득된 저항 유발자("SAR" 유발자)와 단독으로 또는 상기의 살진균제와 배합하여 혼합될 수 있다. SAR 유발자는 공지되어 예를 들어 미국 특허 제6,919,298호에 기술되어 있다. 일반적으로, SAR 유발자는 바이러스, 박테리아, 진균 또는 이들의 배합을 포함하며 이에 국한되지 않는 질환-유발 인자에 대한 식물 내의 저항력을 발동시키는 능력을 갖는 어떠한 화합물이다. 추가로, SAR 유발자는 엔예디(Enyedi) 등에 의해 정의된 대로 식물 내에서 자라고 있는 해충에 대한 저항력을 유발할 수 있다[참고: 1992; Cell 70:879-886]. 대표적인 SAR 유발자는 화합물의 구조적인 집합체 다수를 포함하나, 식물 질환 및/또는 자라나는 해충에 대한 저항력을 유발하는 이들의 능력에 의해 일체화된다. SAR 유발자 중 하나의 부류는 살리실산염이다. 상업적인 SAR 유발자인 아시벤졸라-S-메틸(신젠타(Syngenta) 사로부터 액티가드(Actigard)®로 입수가능함), 하르핀 단백질(에덴 바이오사이언스(Eden Biosciences) 사로부터 메신저(Messenger)®로서 입수가능함), 사카로마이세스 세레비시아로부터 효모 추출 가수분해물(플로리다주 마이아미의 모르스 엔터프라이즈 리미티드(Morse Enterprises Limited, Inc.) 사로부터 케이플렉스(Keyplex)®350-DP®로서 입수가능함) 및 오리지메이트는 본 발명에서 유용하다. 고마르 제품을 포함한 유도인자 또한 사용될 수 있는 SAR 유발자의 또다른 부류이다. 추가로, 에틸렌, 이의 생합성 전구체 또는 에틸렌 방출 화합물 예컨대 에트렐은 본원에서 유용한 SAR 유발자로 간주된다[참조: 미국 특허 제6,919,298호].
적절한 담체 및 보강제는 고체 또는 액체일 수 있고 제형 기술 예를 들어 천연 또는 재생된 무기 물질, 용매, 분산제, 습윤제, 점착부여제, 농축제, 결합제 또는 비료에 있어서 유용한 물질이다.
본 발명의 활성 화합물 또는 상기 화합물을 적어도 1 이상 함유하는 농화학적 조성물을 살포하는 바람직한 방법은 잎에 살포하는 것이다. 살포의 빈도 및 살포량은 대응하는 병원체에 의해 침습될 위험에 따른다. 그러나, 활성 화합물은, 식물의 서식지를 액체 제형에 침지시킴으로써(전신적 작용) 또는 화합물을 고체의 형태로 예를 들어 과립 형태로 토양에 살포함으로써(토양 살포) 토양을 경유하여 뿌리를 통해 식물에 침투할 수도 있다. 수상 작물 예컨대 쌀의 경우, 이러한 과립은 물이 가득찬 논에 살포될 수 있다. 활성 화합물은, 살진균제의 액체 제형으로 종자 또는 덩이줄기를 수정시키거나 이들을 고체 제형으로 코팅함으로써 종자(코팅)에 살포할 수도 있다.
본원에서 사용된 서식지라는 용어는 치료된 농작물이 자라는 논밭 또는 재배된 식물의 종자를 파종하는 곳 또는 종자가 토양에 뿌려질 장소를 포괄하는 것으로 의도된다. 종자라는 용어는 식물 증식 물질 예컨대 절단, 묘목, 종자 및 발아되거나 침지된 종자 등을 포괄하는 것으로 의도된다.
활성 화합물은 불변의 형태로 사용되거나, 바람직하게는 제형화 분야에서 통상적으로 사용되는 보강제와 함께 사용된다. 이러한 목적을 위해 이들은 공지된 방법으로 유화가능한 농축물, 코팅가능한 페이스트, 간접적으로 분무가능하거나 희석가능한 용액, 희석된 유탁액, 습윤가능한 분말, 가용성 분말, 먼지, 과립 및 예컨대 중합 물질 내에서의 캡슐화 등으로 간편하게 제형화된다. 조성물의 유형에 따라 예컨대 분무, 분말화, 살포, 흩뿌리기, 코팅 또는 붓기 등의 살포 방법을 의도된 대상 및 일반적인 부대상황에 따라 선택한다.
유리한 살포량은 보통 헥타르(ha) 당 5 g 내지 2 kg의 활성 성분(a.i.)이며, 바람직하게는 10 g 내지 1 kg의 a.i./ha이며, 가장 바람직하게는 20 g 내지 600 g의 a.i./ha이다. 종자 침지제로서 사용될 경우, 간편한 투여량은 종자 1 kg 당 10 mg 내지 1 g의 활성 물질이다.
제형화, 다시 말하면 화학식 I의 화합물을 함유하는 조성물 및, 원한다면 고체 또는 액체 보강제는 공지된 방법으로, 전형적으로는 화합물을 협력제 예컨대 용매, 고체 담체 및 임의로는 계면 활성 화합물(계면 활성제)로 밀집되게 혼합 및/또는 연마함으로써 제조된다.
적절한 담체 및 보강제는 고체 또는 액체일 수 있고, 제형 기술 예를 들어 천연 또는 재생된 무기 물질, 용매, 분산제, 습윤제, 점착부여제, 농축제, 결합제 또는 비료에 있어서 통상적으로 사용되는 물질에 대응된다. 예를 들어 이러한 담체는 국제공개번호 제WO 97/33890호에 기술되어 있다.
제형화 분야에서 관례적으로 사용되는 추가적인 계면 활성제는 전문가들에게 공지되어 있거나 관련된 문헌에서 발견될 수 있다.
농화학적 제형에는 일반적으로 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95 중량%, 고체 또는 액체 보강제를 99.9 내지 1 중량%, 바람직하게는 99.8 내지 5 중량% 및 계면 활성제를 0 내지 25 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 25 중량%를 함유한다.
상업적 제조물을 농축액으로서 제형화하는 것이 바람직한 반면에, 최종 소비자는 일반적으로 희석된 제형을 사용한다.
조성물은 또한 추가적인 보강제 예컨대 안정화제, 거품방지제, 점도 조절제, 결합제 또는 점착 부여제 및 비료, 미량 영양소 제공자 또는 기타 특별한 효과를 얻기 위한 제형을 또한 포함할 수 있다.
4. 기술적 물질. 본 발명의 화합물 및 조합물은 진균류의 침범에 대항하여 기술적 물질을 보호하는 것을 포함하여 기술적 물질의 진균 감염(특히 곰팡이 및 흰곰팡이에 의한)을 억제하고 이러한 감염이 발생한 이후에 기술적 물질의 진균 감염을 감소하거나 제거하는 영역에서도 사용될 수 있다. 기술적 물질은 유기 및 무기 물질들, 목재, 종이, 가죽, 천연 및 합성 섬유, 이들의 합성물 예컨대 파티클 보드(particle board), 합판, 벽판 등, 짜여진 및 짜여지지 않은 섬유, 구조물 표면 및 재료, 냉각 및 가열 시스템 표면 및 재료, 배기 및 공기 정화 시스템 표면 및 재료 등을 포함하되 이에 국한되지 않는다. 본 발명에 따르는 화합물 및 조합물은 이러한 재료 또는 표면에 유효량을 사용하여 전술한 바와 같은 방식으로 나쁜 효과 예컨대 부식, 퇴색 또는 곰팡이를 억제하거나 예방할 수 있다. 이러한 화합물 또는 조합물이 살포된 기술적 물질을 사용하거나 결합하여 건축된 구조물 또는 주택은 진균류에 의한 침범에 대해 마찬가지로 보호된다.
5. 약제학적 용도. 전술한 것에 첨부하여, 본 발명의 활성 화합물은 의학적 및 수의학적 목적으로 인간 및 동물 대상(말, 소, 양, 개, 고양이 등을 포함하며 이에 국한되지 않음)의 진균 감염의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 감염의 예로는, 손발톱진균증, 스포로티코시스(sporotichosis), 부제증, 정글 로트, 수달레스체리아 보이디이(Pseudallescheria boydii), 스코풀라리오프시스(scopulariopsis) 또는 때때로 일반적으로 "백선" 병으로 지칭되는 무좀 및 면역력이 약화된 환자 예컨대 AIDS 환자 및 이식 환자 내의 진균 감염 등이 있으며, 여기에 국한되지 않는다. 따라서, 진균 감염 및 전신성 감염 예컨대 칸디다 종(Candida spp.), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 및 아스페르길루스 종(Aspergillus spp.) 예컨대 폐아스페루길루스증(pulmonary aspergillosis) 및 주폐포자충폐렴 등에 의해 발생되는 감염은 피부 또는 케라틴 물질 예컨대 모발, 발굽 또는 발톱 등으로부터일 수 있다. 본원에서 기술된 활성 화합물은 약제학적으로 허용가능한 담체로 배합될 수 있고, (예를 들어) 미국 특허 제6,680,073호; 제6,673,842호; 제6,664,292호; 제6,613,738호; 제6,423,519호; 제6,413,444호; 제6,403,063호 및 제6,042,845호에 기술된 바와 같이 공지된 기술에 따라서 감염을 치료하기 위한 유효량으로 이러한 대상 또는 감염(예를 들어, 국부적으로, 비경구적으로)에 투여 또는 적용할 수 있다; 이들 출원의 개시는 본원에서 참조함으로써 온전히 병합될 것이 명확히 의도된다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한"이란 용어는, 견실한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 과민상태, 알레르기 반응 또는 기타 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하여, 인간 및 동물의 조직에 접촉하여 사용하기에 적합한 상기의 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭하는 데 사용된다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용가능한 담체"란 용어는, 대상인 펩티도미메틱(peptidomimetic) 약제를 신체의 하나의 기관 또는 부분에서 신체의 다른 기관 또는 부분으로 소지 또는 운반하는 데 연관된, 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비이클 예컨대 액체 또는 고체 충전물, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐용 물질을 의미한다. 각각의 담체는, 제형의 다른 성분과 호환가능하다는 점에서 허용가능해야 하고, 환자에게 해롭지 않아야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 공헌할 수 있는 물질의 몇 가지 예로는, (1) 설탕 예컨대 락토오스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로오스 및 이의 유도체 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; (4) 분말화된 트래거캔스(tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제 예컨대 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 기름 예컨대 땅콩유, 면화씨유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르 예컨대 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충액 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 발열원이 제거된 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액 및 (21) 기타 약제학적 제형화에 사용된 비-독성 호환가능 물질 등을 들 수 있다.
본 발명의 제형화는 경구, 비강, 국부(구강용 및 설하용을 포함한), 직장, 질 및/또는 비경구 투여용으로 적절한 것을 포함한다. 제형화는 간편하게 단위 투여 형태로 나타날 수 있고, 약학 분야에서 널리 공지된 어떠한 방법으로도 제조될 수 있다. 담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 대상에 따라 특정 투여 방식이 변동된다. 담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 치료학적 효과를 나타내는 활성 성분의 양과 일반적으로 동일하다. 일반적으로, 100% 중에서 상기의 양은 활성 성분의 1% 내지 약 99%의 범위이고, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%이며, 가장 바람직 하게는 약 10% 내지 약 30%이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하기 위한 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의로 1 이상의 보조 성분과 화합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 본 발명의 펩타이드 또는 펩티도미메틱을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하게 및 밀접하게 화합시키고, 그후, 필요한 경우 제조물을 구체화함으로써 제조된다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은 활성 성분 외에 부형제 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 기름, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트(bentonite), 규산, 활석 및 아연 산화물 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 분무액은 본 발명의 화합물 외에 부형제 예컨대 락토오스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 상기 물질들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무액은 추가적으로 관습적인 분사제 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 미치환 탄화수소 예컨대 부탄 및 프로판 등을 함유할 수 있다.
경구 투여에 적절한 제형화는 개별 단위 예컨대 각각 활성 화합물의 소정의 양을 함유하는 캡슐, 교갑(膠匣; cachet), 마름모꼴 정제(lozenge) 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 유-중-수(油-中-水) 또는 수-중-유(水-中-油) 유탁액으로서 나타날 수 있다. 이러한 제형은 약학적으로 적절한 어떠한 방법에 의해서도 제조할 수 있으며, 이는 활성 화합물을 적절한 담체(이는 전술한 바와 같은 1 이상의 보조 성분을 함유할 수 있다)와 화합하게 하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 제형은 활성 성분을 액체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이 둘 모두와 균일하고 밀접하게 화합시키고, 그후, 필요한 경우 생성된 혼합물을 구체화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어 임의로 1 이상의 부가 성분과 함께 활성 화합물을 포함하는 분말 또는 과립을 압착하거나 몰딩함으로써 제조할 수 있다. 압착된 정제는 적절한 장비 내에서 자유 유동 형태 예컨대 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 계면 활성/분산제와 혼합된 분말 또는 과립의 형태인 화합물을 압착함으로써 제조할 수 있다. 몰딩된 정제는 적절한 장비 내에서 불활성 액체 결합제로 습윤된 분말화된 화합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다.
비경구적 투여에 적절한 본 발명의 약제학적 조성물은, 사용하기에 바로 앞서서 주사가능한 무균 용액 또는 분산액으로 재구성되고, 산화방지제, 완충액, 정균제(靜菌劑), 제형과 의도된 수용체의 혈액을 등장성으로 만드는 용질 또는 부유제 또는 농축제를 함유하는, 1 이상의 약제학적으로 허용된 무균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 또는 무균 분말과 함께 본 발명의 1 이상의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용된 적절한 수성 및 비수성 담체의 예로는, 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적절한 혼합물, 식물유 예컨대 올리브유 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올리에이트를 포함한다. 적당한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질 예컨대 레시틴의 사용, 분산의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 상기 조성물은 또한 보강제 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 다양한 항박테리아제 및 기타 항진균제 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함물에 의해 미생물의 활동을 확실하게 방지할 수 있다. 또한 등장화제 예컨대 설탕, 나트륨 클로라이드 등을 조성물에 포함시키는 것도 바람직하다. 추가적으로, 주사가능한 약제학적 형태의 장기간의 흡수는, 흡수를 지연시키는 약제 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시킴으로서 일으킬 수 있다.
본 발명의 화합물을 조제약으로서 사람 및 동물에 투여하는 경우, 본질적으로 또는 예를 들어 활성 성분을 약제학적으로 허용가능한 담체와 배합하여 0.1 내지 99.5%(더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)를 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 제조는 경구적, 비경구적, 국부적, 경피적, 직장 투여 등을 포함하는 어떠한 적절한 투여 방식으로든 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 대해 적절한 형태로 제공된다. 예를 들어, 주사, 흡입, 세안제, 연고, 좌약 등에 의한 정제 또는 캡슐 형태 투여, 주사, 주입 또는 흡입에 의한 투여; 로션 또는 연고에 의한 국부 투여; 및 좌약제의한 직장 투여 등의 방식으로 투여된다. 국부적 또는 비경구적 투여가 바람직하다.
본원에서 사용된 "비경구적 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은, 일반적으로 주사에 의하며 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막강내, 피막내, 안와내(眼窩內), 심장 내, 피내(皮內), 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막밑, 거미막밑, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하며 이에 제한되지 않는, 소화관내 및 국부적 투여가 아닌 방식의 투여를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투약 수준은, 환자에게 독성이 없이 원하는 치료학적 반응 예를 들어 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대해 항진균성 활성을 얻는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 변화될 수 있다. 선택된 투약 수준은, 사용된 특정 활성 화합물의 활성도, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 활성 화합물의 배출 속도, 치료 기간, 사용된 특정 억제제와 배합하여 사용된 다른 약제, 화합물 및/또는 물질, 나이, 성별, 체중, 컨디션, 전반적 건강 및 치료받는 환자의 종전의 진료 이력 등 의료 기술에서 익히 공지된 요인들을 포함한 다양한 요인에 따른다. 당해 기술에서 보통의 기술을 가진 의사 또는 수의사는, 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 즉각적으로 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는, 원하는 치료학적 효과를 달성하기 위해 필요한 양 보다 약제학적 조성물을 낮은 수준으로 사용하여 본 발명의 화합물의 투약을 시작하고, 단계적으로 원하는 효과가 달성될 때까지 투약량을 증가시킬 수 있다. 일반적인 제안으로서는, 염이 사용되는 경우를 포함하여 활성 화합물의 질량을 기준으로 계산하여 모든 질량에 대해, 약 0.01 또는 0.1 내지 약 50, 100 또는 200 mg/kg의 투약량이 치료학적 유효성을 갖는다.
본 발명은 이하의 비제한적인 실시예에서 상세하게 설명된다.
실시예 1
2,4-비스-(3-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 1)
N2 분위기 하의 -78 ℃에서 무수 THF 4 mL 중 3-클로로페닐아세틸렌 273 mg(2.0 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 1.25 mL(2.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 교반한 후, 황 64 mg(2.0 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 추가적으로 1.5 시간 지난 후, 적색 용액을 실온으로 승온시키고, THF 4 mL 및 아세토니트릴 1 mL 중 3-(3-클로로페닐)-1-(3-피리딜)-2-프로핀-1-온 400 mg(1.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물에 부었다. 수성층을 에테르로 몇차례 추출하였다. 화합된 에테르 추출물을 포화된 나트륨 클로라이드로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과해내고, 에테르를 로토증발법(rotoevaporation)으로 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,4-비스-(3-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)카르보닐]티오펜 185 mg(0.45 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):7.95(q의 d, 1), 8.56(d의 d, 1) 및 8.73 ppm(d,1). MS m/z 410.0(M+H).
무수 THF 2 mL 중 2,4-비스-(3-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)카르보닐]티오펜 32 mg(0.08 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 10 mg(0.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과해내고, 용매를 로토증발법으로 제거하였다. 조질 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피(prep TLC)로 정제하여 91% 수율로 2,4-비스-(3-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시-메틸]티오펜(화합물 1) 30 mg(0.073 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):5.98(br s, 1), 7.44(br d, 1), 8.08(br s, 1) 및 8.21 ppm(br d, 1). MS m/z 412.0(M+H).
실시예 2
4-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜
(화합물 4)
N2 분위기 하의 -78 ℃에서 무수 THF 2 mL 중 4-클로로페닐아세틸렌 137 mg(1.0 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 1.6 M 용액 0.063 mL(1.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 1.5 시간 동안 교반한 후, 황 32 mg(1.0 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 추가적으로 1.5 시간 지난 후, 적색 용액을 -10 ℃로 승온시켰다. 용액의 절반을 THF 2 mL 및 아세토니트릴 0.5 mL 중 3-(5-클로로-2-티에닐)-1-(3-피리딜)-2-프로핀-1-온 99 mg(0.39 mmol)의 용액에 첨가하였다. 추가적으로 0.5 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 포화된 나트륨 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과해내고, 용매를 로토증발법으로 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)카르보닐]-티오펜 70 mg(0.17 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):6.76(d, 1), 6.95(d, 1), 7.96(br d, 1), 8.59(br d, 1) 및 8.73 ppm(br s, 1). MS m/z 415.9(M+H).
무수 THF 3 mL 중 4-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)카르보닐]티오펜 70 mg(0.17 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 13 mg(0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 최소량의 물로 희석시켜 LiAlH4로 분해시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 따라내고, 증발시켜서 건조시켰다. 조질 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피(prep TLC)로 정제하여 84% 수율로 4-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 4) 60 mg(0.14 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):6.08(br s, 1), 6.81(d, 1), 6.87(d, 1), 7.39(br d, 1), 8.18(br s, 1) 및 8.30 ppm(br d, 1). MS m/z 417.9(M+H).
실시예 3
3-(3-클로로페닐)-1-(3-피리딜)-2-프로핀-1-온
N2 분위기 하의 -78 ℃에서 무수 THF 30 mL 중 3-클로로페닐아세틸렌 5.0 mg(36.6 mmol)의 용액에 헥산 중 n-부틸리튬 1.6 M 용액 23 mL(36.6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, THF 5 mL 중 피리딘-3-카르복스알데하이드 3.9 mg(36.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 얼음 물에 부었다. 용액을 에테르로 몇차례 추출하였다. 화합된 에테르 추출물을 수성 나트륨 바이설파이트 용액으로 두차례 세척하여 잔존하는 알데하이드를 제거한 후, 물로 세척하고, 마지막으로 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 에테르 층을 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과해내고, 에테르를 로토증발법으로 제거하여 유제품인 3-(3-클로로페닐)-1-(3-피리딜)-2-프로핀1-올 8.5 mg(34.7 mmol)을 수득하였다.
DMSO 50 mL 중 3-(3-클로로페닐)-1-(3-피리딜)-2-프로핀-1-올 8.5 mg을 분획으로 o-요오도소벤조산 10.7 mg(38 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 용액을 여과하고 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 화합된 에틸 아세테이트 추출물을 연속적으로 물과 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 건조제를 여과해내고, 용매를 로토증발법으로 제거하여 전체적으로 77%의 조질 수율로 갈색 고체인 3-(3-클로로페닐)-1-(3-피리딜)-2-프로핀-1-온 6.84 mg(28.3 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):8.40(m의 d, 1), 8.84(d의 d, 1) 및 9.40 ppm(d, 1). MS m/z 242.0(M+H).
실시예 4
2,4-비스-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜
N2 분위기 하에서 아세토니트릴/H2O(9:1) 1.1 mL 중 칼륨 카르보네이트 1.54 mg(11.1 mmol), 테트라부틸암모니움 브로마이드 1.44 mg(4.46 mmol) 및 팔라듐(II) 디아세테이트 0.05 mg(0.22 mmol)의 현탁액에 2,4-디플루오로-1-요오드벤젠 1.83 mg(6.69 mmol) 및 티오펜-3-카르복스알데하이드 0.50 mg(4.46 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 일 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과해내고, 용매를 로토증발법으로 제거하여 적갈색 고체를 수득하였고, 이를 실리카 겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,4-디플루오로페닐)티오펜-3-카르복스알데하이드 및 2,4-비스-(2,4-디플루오로페닐)티오펜-3-카르복스알데하이드를 수득하였고, 이를 다음 반응에서 사용하였다.
N2 분위기 하에서 무수 THF 1.7 mL 중 3-브로모피리딘 0.41 mg(2.6 mmol)의 용액에 THF 중 2 M i-프로필마그네슘 클로라이드 1.3 mL(2.6 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, THF 2 mL 중 알데하이드의 상기 혼합물 0.39 mg을 첨가하였다. 2 시간을 더 교반한 후, 반응물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 포화된 나트륨 클로라이드로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시켰다. 건조제를 여과해내고, 용매를 로토증발법으로 제거하여 생성물의 혼합물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC로 정제하였다. 이 반응으로부터 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜 167 mg 및 원하는 2,4-비스-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜 96 mg을 분리하였다. 후자에 대해 1H NMR(CDCl3):7.67(t의 br d, 1), 8.55(d의 d, 1) 및 8.49 ppm(br d, 1). MS m/z 416.0(M+H).
실시예 5
2-(3-클로로페닐)-4,5-디메틸-4-하이드록시-3-[(3-피리딜)카르보닐]-4,5-
디하이드로티오펜
디에톡시메탄 3 mL 중 3-(3-클로로페닐)-1-(3-피리딜)-2-프로핀-1-온 0.20 mg(0.83 mmol), 3-메르캅토-2-부탄온 0.10 mg(0.99 mmol) 및 모르폴린 0.072 mL(0.83 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에서 8 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기 용액을 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 건조제를 여과해내고, 용매를 로토증발법으로 제거하였다. 조질 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-클로로페닐)-4,5-디메틸-4-하이드록시-3-[(3-피리딜)카르보닐]-4,5-디하이드로티오펜 0.18 mg(0.53 mmol)을 두 이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):1.56(d, 3), 1.64(s, 3), 3.80(t, 1), 7.82(m의 d, 1), 8.45(d의 d, 1) 및 8.64 ppm(d, 1). MS m/z 346.0(M+H).
실시예 6
2-(3-클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 55)
톨루엔 1.0 mL 중 두 이성질체의 혼합물로서의 2-(3-클로로페닐)-4,5-디메틸-4-하이드록시-3-[(3-피리딜)카르보닐]-4,5-디하이드로티오펜 0.050 mg(0.14 mmol) 및 아세트산 무수물 0.024 mL의 혼합물을 봉인된 바이알에 두고 모래 욕조에서 48 시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 조질 반응 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피(prep TLC)로 정제하여 2-(3-클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-피리딜카르보닐]티오 펜 0.037 mg(0.11 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):2.09(s, 3), 2.43(s, 3), 8.00(m의 d, 1), 8.58(d의 d, 1) 및 8.78 ppm(d, 1). MS m/z 328.0(M+H).
디에틸 에테르 3 mL 중 상기 케톤인 2-(3-클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[3-피리딜카르보닐]티오펜 0.037 mg(0.11 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 0.020 mg(0.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 최소량의 물로 희석시켜 LiAlH4를 분해하였다. 에틸 아세테이트 용액을 따라내고 증발시켜서 건조시켰다. 조질 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피(prep TLC)로 정제하여 2-(3-클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 55) 0.032 mg(0.10 mmol)을 수득하였다. 1H NMR(CDCl3):1.82(s, 3), 2.31(s, 3), 7.64(m의 d, 1), 8.41(d의 d, 1) 및 8.46 ppm(br s, 1). MS m/z 330.0.0(M+H).
실시예 7
생물학적 심사
본 발명에서 기술된 화합물에 대한 살진균성 활성도는 마이크로타이터(microtiter) 판 형식을 사용하여 결정하였다. 제 1 심사에서 디메틸술폭사이드(DMSO) 1 ㎕ 중 시험 화합물을 96-웰 마이크로타이터 판의 각각의 웰에 인도된다. 이후, 한천 1.5%를 포함하는 최소한의 배지 100 ㎕를 각각의 웰에 인도하고, 방치하여 냉각시킨다. 마지막으로, 진균성 포자의 수성 현탁액 10 ㎕를 고체 한천 의 표면에 부가함으로써 예방 접종을 수행한다. 판은 덮여지고, 20 ℃의 통제되는 환경 속에서 항온배양된다. 살진균성 활성도는, 병원체에 따라 3 내지 5 일 후에 진균의 성장에 대한 시각적 검사 및 광도계 분석으로써 결정된다. 상업적 기준(아족시스트로빈, 베노밀, 캅탄, 클로로탈로닐, 패목사돈, 플루실라졸 및 프로피코나졸)은 모든 검사에 포함된다. 시험 병원체로는 셉토리아 트리티시, 스타고노스포라 노도럼, 피토프토라 인페스탄, 모닐리니아 프룩티콜라 및 보트리티스 시네리아를 포함한다. 제 1 심사에서 살진균성이 발견된 화합물에 대한 투약 반응 데이타를 시험 화합물의 3 배의 일련된 희석물을 심사하여 얻는다. IC50 값이 μM 농도 단위로 표시된, 본 발명에 포함된 특정 화합물에 대한 살진균성 활성도를 하기 표1에 나타내었다. 분산 계수(평균에 대한 표준 편차의 비)는 괄호 내에 % 단위로 표현한다.
화합물 번호 보트리티스 시네리아 피토프토라 인페스탄 스타고노스포라 노도럼 셉토리아 트리티시 모닐리니아 프룩티콜라
4 B(c) E B A(d) A
6 B(d) E B(c) A(b) A
8 ND E B(d) A(d) ND
9 B(d) E A(d) A(c) A
12 A(d) E A(d) A A
14 B(d) E A(b) A A
IC50(μM ): A ≤0.1; B = 0.11 내지 1.0; C = 1.1 내지 10; D = 11 내지 100; E > 100; ND = 결정되지 않음.
C.V.(%): (a)= 0 내지 5; (b)= 6 내지 15; (c) = 16 내지 30; (d) > 30.
전술한 것은 본 발명을 설명하는 것이며, 이에 제한되는 것으로 해석되서는 않된다. 본 발명은 특허청구범위에 포함된 것에 상당한 것으로, 이하의 특허청구범위에 의해서 정의된다.

Claims (29)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008050729869-PCT00034
    상기 화학식 I에서,
    X는 S, O 또는 NR5이고;
    R은 H; 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이며;
    R1은 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이고;
    R2는 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴, 특히 2-, 3- 또는 4- 피리딜; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치 환된 5-피리미디닐; 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 2- 또는 5-티아졸릴이며;
    R3는 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이고;
    R4는 H; 아실; 할로아실; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐이며;
    R5는 H; 알킬; 알케닐; 알키닐; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 Ia의 화합물, 화학식 Ib의 화합물 및 화학식 Ic의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    화학식 Ia
    Figure 112008050729869-PCT00035
    화학식 Ib
    Figure 112008050729869-PCT00036
    화학식 Ic
    Figure 112008050729869-PCT00037
    상기 화학식 Ia, Ib 및 Ic에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 전술한 것과 동일하다.
  3. 제1항에 있어서,
    R이 H 또는 알킬인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 아릴; 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-트리플루오로-메틸페닐, 4-트리플루오로메 톡시페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-클로로-2-티에닐 또는 5-클로로-2-푸릴인 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 알킬 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R2가 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    R2가 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 3-피리딜 또는 5-피리미디닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    R3가 알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 헤테로아릴; 또는 알킬실릴인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    R3가 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-메틸페닐, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 3-티에틸, t-부틸 또는 트리메틸실릴인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    R4가 H인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    R이 H 또는 알킬이고;
    R1이 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 아릴; 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알 콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴이며;
    R2가 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 헤테로아릴이고;
    R3이 알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이며;
    R4가 H이고;
    R5가 알킬 또는 할로알킬인 화합물 또는 이의 염.
  13. 제12항에 있어서,
    R1이 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-트리플루오로-메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-클로로-2-티에닐 또는 5-클로로-2-푸릴인 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    R2가 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 3-피리딜 또는 5-피리미디닐인 화합물.
  15. 제12항에 있어서,
    R3가 페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-메틸페닐, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 5-메틸-2-티에닐, 3-티에닐, t-부틸 또는 트리메틸실릴인 화합물.
  16. 제12항에 있어서,
    2,4-비스-(3-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 1);
    4-(3-클로로페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 2);
    4-(3-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 3);
    4-(4-클로로페닐)-2-(5-클로로-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 4);
    4-(4-클로로페닐)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 5);
    2-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 6);
    4-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 7);
    2,4-비스-(4-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 8);
    4-(4-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-2-(2-티에닐)티오펜(화합물 9);
    2-(4-클로로페닐)-4-(5-클로로-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 10);
    4-(5-클로로-2-티에닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 11);
    2-(4-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-4-(2-티에닐)티오펜(화합물 12);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-4-(2-티에닐)티오펜(화합물 13);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-4-(2-티에닐)티오펜(화합물 14);
    2-(4-부틸페닐)-4-(5-메틸-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 15);
    2,4-비스-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 16);
    4-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 17);
    2,4-비스-(2-트리플루오로메틸페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 18);
    2,4-비스-(3-트리플루오로메틸페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 19);
    2,4-비스-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 20);
    4-(4-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-2-(3-티에닐)티오펜(화합물 21);
    2-(5-브로모-2-티에닐)-4-(4-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 22);
    4-(4-클로로페닐)-2-(5-메틸-2-티에닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 23);
    2-(3,5-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-4-(3-티에닐)티오펜(화합물 24);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-4-(3-티에닐)티오펜(화합물 25);
    2-(3,5-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸] 티오펜(화합물 26);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 27);
    2-(4-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-4-(3-티에닐)티오펜(화합물 28);
    3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-2-(2-테트라하이드로피라닐옥시-메틸)-4-(3-티에닐)티오펜(화합물 29);
    4-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-2-(3-티에닐)티오펜(화합물 32);
    4-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-2-(2-티에닐)티오펜(화합물 39);
    2-(2,4-디플루오로페닐)-4-(2-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 45);
    2,4-비스-(2-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-티오펜(화합물 49);
    2,4-비스-(3-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 50);
    2,4-비스-(페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 51);
    2,4-비스-(2,4-디클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 52);
    2,4-비스-(2-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 53);
    2,4-비스-(3-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 54);
    2-(3-클로로페닐)-4,5-디메틸-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 55);
    4-(5-클로로-2-푸라닐)-2-(4-클로로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 56);
    4-(5-클로로-2-푸라닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 57);
    2,4-비스-(2-티에닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 58);
    2,4-비스-(4-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 59); 및
    2-(3-클로로페닐)-4-페닐-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 60);
    2,4-비스-(3-클로로-5-트리플루오로메틸페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-티오펜(화합물 61);
    2,4-비스-(2,5-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 62);
    2,4-비스-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 63);
    2,4-비스-(3-메톡시페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-티오펜(화합물 64);
    4-(2-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-2-(2-티에닐)티오펜(화합 물 65);
    2,4-비스-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 66);
    2,4-비스-(4-메톡시페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 67);
    2-(3-클로로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-티오펜(화합물 68);
    2-(5-브로모-2-티에닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 69);
    2-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 70);
    5-클로로-2-(5-클로로-2-티에닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-티오펜(화합물 71);
    4-(4-클로로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 72);
    4-(4-클로로페닐)-2-(3-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 73);
    2-(2-클로로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 74);
    4-(2,4-디플루오로페닐)-2-(2-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 75);
    2-(4-클로로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 76);
    2-(3-클로로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]-티오펜(화합물 77);
    4-(2,4-디플루오로페닐)-2-(4-플루오로페닐)-3-[(3-피리딜)하이드록시메틸]티오펜(화합물 78); 및 이들의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  17. 제1항의 화합물을 적절한 담체와의 배합물로 포함하는, 식물 병원성 미생물 억제 및 예방용 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    하나 이상의 부가적인 살진균제 또는 SAR 유발자를 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제1항에 따르는 화합물을, 병원성 미생물을 억제시키는 유효량으로 경작된 식물, 이의 일부분 또는 이의 서식지에 살포함을 포함하는, 병원성 미생물에 의한 경작된 식물의 침습 억제 또는 예방 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    미생물이 진균성 유기체인 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    진균성 유기체가 셉토리아 트리티시(Septoria tritici), 스타고노스포라 노도럼(Stagonospora nodorum), 피토프토라 인페스탄(Phytophthora infestans), 보트리티스 시네리아(Botrytis cinerea) 및 모닐리니아 프룩티콜라(Monilinia fructicola)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제1항에 따르는 화합물을 병원성 미생물을 억제시키는 유효량으로 식물 증식 물질에 살포함을 포함하는, 병원성 미생물에 의한 식물 증식 물질의 침습 억제 또는 예방 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    식물 증식 물질이 종자를 포함하는 방법.
  24. 제22항에 있어서,
    미생물이 진균성 유기체인 방법.
  25. 제1항에 따르는 화합물을, 병원성 미생물을 억제시키는 유효량으로 기술적 물질(technical material)에 살포함을 포함하는, 병원성 미생물에 의한 기술적 물질의 침습 억제 또는 예방 방법.
  26. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 진균 감염의 치료 유효량으로 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하는, 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 진균 감염의 치료 방법.
  27. 제1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염을 약제학적으로 허용가능한 담체와의 배합물로 포함하는, 진균 감염의 치료를 필요로 하는 대상에서의 진균 감염 치료용 조성물.
  28. (a) 화학식 II의 아세틸렌티올레이트를 불활성 용매 내에서 화학식 III의 아세틸레닉 케톤과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계 및
    (b) 화학식 IV의 화합물을 환원시켜 화학식 Ia의 화합물(여기서, R은 H이다)을 제조하는 단계를 포함하는,
    화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    화학식 Ia
    Figure 112008050729869-PCT00038
    상기 화학식 Ia에서,
    R은 H이고;
    R1은 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이며;
    R2는 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 5-피리미디닐; 또는 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 2- 또는 5-티아졸릴이고;
    R3는 알킬; 알콕시알킬; 할로알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴옥시알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 아릴티오알킬; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노, 니트로로 치환된 아릴; 임의로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 알콕시, 알킬티오, 할로알콕시, 할로알킬티오, 시아노 또는 니트로로 치환된 헤테로아릴; 또는 알킬실릴이며;
    R4는 H; 아실(예를 들어, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸); 할로아실; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 알킬아미노카르보닐; 또는 디알킬아미노카르보닐이다.
    화학식 II
    Figure 112008050729869-PCT00039
    화학식 III
    Figure 112008050729869-PCT00040
    화학식 IV
    Figure 112008050729869-PCT00041
    상기 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV에서,
    R1, R2 및 R3는 위에서 정의한 바와 같다.
  29. 제28항에 있어서,
    환원 단계가 불활성 용매 속에서 LiAlH4로 수행되거나 알코올성 용매 속에서 NaBH4로 수행되는 방법.
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