BRPI0620079A2 - compostos heterocìclicos aromáticos substituìdos como fungicidas - Google Patents

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BRPI0620079A2
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Shy-Fuh Lee
Micah Gliedt
Richard James Anderson
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Abstract

COMPOSTOS HETEROCìCLICOS AROMáTICOS SUBSTITUIDOS COMO FUNGICIDAS. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I: em que X é S, O ou NR~ 5~, junto com sais desse e composições contendo os mesmos. Os compostos são úteis como, entre outras coisas, agentes de proteção de colheita para combater ou prevenir infestações fúngicas, ou para controlar outras pestes tais como ervas daninhas, insetos, ou acarídeos que são nocivos às colheitas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS SUBSTITUÍDOS COMO FUNGI- CIDAS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a composições heterocíclicas a - romáticas substituídas tais como tiofenos, furanos e pirróis, e métodos de uso dessas para o controle de pestes microbianas, particularmente pestes fúngicas, em plantas.
Antecedentes da Invenção
A incidência de sérias infecções fúngicas, ou sistêmicas ou tópi- cas, continua a aumentar em plantas, animais e seres humanos. Muitos fun- gos são comuns no ambiente e não nocivos a plantas ou mamíferos. Entre- tanto, alguns fungos podem produzir doenças em plantas, seres humanos e/ou animais.
Os fungicidas são compostos, de origem natural ou sintética, que agem para proteger plantas contra danos causados por fungos, incluindo oomicetes. Métodos atuais de agricultura contam expressivamente com o uso de fungicidas. De fato, algumas colheitas não podem crescer com proveito sem o uso de fungicidas. O uso de fungicidas permite que o crescimento aumente o resultado da colheita e conseqüentemente, aumente o valor da colheita. Numerosos agentes fungicidas têm sido desenvolvidos. Entretanto, o tratamento de infestações e infecções fúngicas continua a ser o problema maior. Além disso, a resistência de fármacos fungicidas e antifúngicos se tornou um sério problema, tornando esse agentes ineficazes para alguns usos terapêuticos e agrícolas. Como tal, uma necessidade exis- te no desenvolvimento de novos compostos fungicidas e antifúngicos (ver, por exemplo, Patente US Ns 6.673.827; Ver também Patente US N9 6.617.330 para Walter, que descreve pirimidin-4-amina como fungicidas).
Sumário da Invenção
Um primeiro aspecto da invenção é composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 3</formula>
onde:
X é S, O, ou NR5;
R é H; alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, ha- loalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariloxial- quila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halo- gênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ha- loalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila;
R1 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, ha- loalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariltioal- quila opcionalmente substituída {por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halo- gênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ha- loalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila;
R2 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila, especi- almente 2-, 3-, ou 4-piridila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; 5-pirimidinila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloal- cóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou 2- ou 5-tiazolila opcionalmente substitu- ida (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, al- quinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro;
R3 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, ha- loalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariltioal- quila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halo- gênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ha- loalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila;
R4 é H; acila (por exemplo, acetila, benzoíla, fenilacetila); haloa- cila; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; alquilaminocarbonila; ou dialquilamino- carbonila;
R5 é H; alquila; alquenila, alquinila, alcoxialquila; haloalquila; ari- Ialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com ha- logênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquil- tio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; ariltioalquila opcionalmente substituída {por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcio- nalmente substituída {por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alqui- la, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída (por e- xemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo- alquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou ni- tro; ou alquilsilila;
e sais desses.
A presente invenção também considera composições compre- endendo ou consistindo essencialmente em um composto ativo como descri- to aqui em combinação com um veículo adequado (por exemplo, um veículo agrícola).
Os compostos e composições da presente invenção são úteis como agentes de proteção de colheita para combater ou prevenir infesta- ções fúngicas, ou para controlar outras pestes tais como ervas daninhas, insetos ou acarídeos que são nocivos às colheitas.
Um segundo aspecto da presente invenção é uma composição para controlar e prevenir microorganismos patogênicos em plantas compre- endendo, em combinação, um composto ativo como descrito aqui junto com um veículo adequado.
Um terceiro aspecto da presente invenção é um método de con- trolar ou prevenir a infestação de plantas cultivadas por microorganismos patogênicos, compreendendo aplicar um composto ativo como descrito aqui às ditas plantas, partes dessas ou o foco dessas em uma quantidade eficaz para controlar os ditos microorganismos.
Um aspecto adicional da presente invenção é um método de controlar ou prevenir a infestação de materiais técnicos por microorganismos patogênicos, compreendendo aplicar um composto ativo como descrito aqui aos ditos materiais técnicos, partes desses e o foco desses em uma quanti- dade eficaz para controlar os ditos microorganismos.
Um aspecto adicional da presente invenção é um método de tra- tar uma infecção fúngica em um sujeito em necessidade desse, compreen- dendo administrar um composto ativo como descrito aqui ao dito sujeito em uma quantidade eficaz para tratar a dita infecção fúngica.
Um aspecto ainda adicional da presente invenção é o uso de um composto ativo como descrito aqui para a preparação de uma composição (por exemplo, uma formulação agrícola, uma formulação farmacêutica) para executar um método como descrito aqui (por exemplo, um tratamento agrí- cola como descrito aqui, o tratamento de materiais técnicos como descrito aqui, o tratamento de uma infecção fúngica em um sujeito como descrito a- qui).
Os objetivos e aspectos anteriores e outros da presente inven- ção são explicados em maiores detalhes abaixo.
Descrição Detalhada das Modalidades Preferenciais
"Alquila" como usado aqui se refere a um radical hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou de cadeira ramificada (por exem- pio, etila, isopropila, t-amila, ou 2,5-dimetilexila) ou cíclico (por exemplo, ci- clobutila, ciclopropila, ou ciclopentila) e contém de 1 a 24 átomos de carbo- no. Essa definição se aplica a ambos quando o termo é usado sozinho e quando é usado como parte de um termo composto, tal como "haloalquila" e termos similares. Em algumas modalidades, os grupos alquila preferenciais são aqueles contendo 1 a 4 átomos de carbono, que são também referidos como "alquila inferior". Em algumas modalidades preferenciais, os grupos alquila são aqueles contendo 5 ou 6 a 24 átomos de carbono, que podem também ser referidos como "alquila superior".
"Alquenila" como usado aqui, refere-se a um hidrocarboneto de cadeira linear ou de cadeia ramificada contendo de 2 a 24 átomos de carbo- no e contendo pelo menos uma ligação carbono-carbono dupla formada pela remoção de dois hidrogênios. Exemplos representativos de "alquenila" inclu- em, mas não estão limitados a, etenila, 2-propenila, 2-metil-2-propenila, 3-butenila, 4-pentenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 2-metil-1-heptenila, 3- decenila e seus similares. "Alquenila inferior" como usado aqui, é um sub- conjunto de alquenila e se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeira Iine- ar ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
"Alquinila", como usado aqui, se refere a um grupo hidrocarbo- neto de cadeia linear ou de cadeia ramificada contendo de 2 a 24 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exem- plos representativos de alquinila incluem, mas não estão limitados a, acetile- nila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila, 1-butinila e seus similares. "Alquinila inferior" como usado aqui, é um sub-conjunto de alquila e se refere a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 4 átomos de carbono.
"Alcóxi" refere-se a um radical alquila como descrito acima que também contém um substituinte de oxigênio que é capaz de ligação covalen- te com um outro radical hidrocarboneto (tal como, por exemplo, metóxi, etóxi e t-butóxi).
"Alquiltio" como usado aqui se refere a um grupo alquila, como definido aqui, anexado à porção molecular precursora através de uma porção tio, como definido aqui. Exemplos representativos de alquiltio incluem, mas não estão limitados a, metiltio, etiltio, terc-butiltio, hexiltio, e seus similares.
"Arila" ou "porção de anel aromático" refere-se a um substituinte aromático que pode ser um único anel ou múltiplos anéis que são fundidos juntos, ligados de forma covalente ou ligados a um grupo comum tal como uma porção etileno ou metileno. Cada um dos anéis aromáticos pode conter heteroátomos e, portanto, "arila" abrange "heteroarila" como usado aqui. E- xemplos representativos de arila incluem, azulenila, indanila, indenila, naftila, fenila, tetraidronaftila, bifenila, difenilmetila, 2,2-difeniM-etila, tienila, piridila e quinoxalila. "Arila" significa arila substituída ou não substituída, a menos que de outra forma indicado e, portanto, as porções arila podem ser opcional- mente substituídas com átomos de halogênio, ou outros grupos tais como nitro, carboxila, alcóxi, fenóxi e seus similares. Adicionalmente, os radicais arila podem ser ligados a outras porções em qualquer posição no radical arila que, de outra forma, seria ocupada por um átomo de hidrogênio (tal como, por exemplo, 2-piridila, 3-piridila, e 4-piridila).
"Heteroarila" significa um hidrocarboneto aromático cíclico no qual um ou mais átomos de carbono foram substituídos com heteroátomos. Se o grupo heteroarila contém mais do que um heteroátomo, os heteroáto- mos podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de grupos heteroarila incluem piridila, pirimidinila, imidazolila, tienila, furila, pirazinila, pirrolila, pira- nila, isobenzofuranila, cromenila, xantenila, indolila, jsoindolila, indolizinila, triazolila, piridazinila, indazolila, purinila, quinolizinila, isoquinolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinoxalinila, isotiazolila, e benzo[b]tienila. Grupos heteroarila preferenciais são anéis de cinco e seis membros e contêm de um a três heteroátomos independentemente selecionados dentre O, N e S. O grupo heteroarila, incluindo cada heteroátomo, pode ser não substituído ou substituído com de 1 a 4 substituintes, como quimicamente possível. Por exemplo, o heteroátomo S pode ser substituído com um ou dois grupos oxo, que podem ser mostrados como =O.
"Sal agricolamente aceitável" significa um sal onde o cátion do qual é conhecido e aceito na técnica para a formação de sais para uso agrí- cola ou horticultural. Preferencialmente, os sais são solúveis em água.
"Ciano" como usado aqui se refere a um grupo -CN.
"Halo" ou "halogênio", como usado aqui, se refere a -Cl, -Br, -I ou -F.
"Haloalquila" como usado aqui se refere a pelo menos um halo- gênio, como definido aqui, ligado à porção molecular precursora através de um grupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativos de haloal- quila incluem, mas não estão limitados a, clorometila, 2-fluoroetila, trifluoro- metila, pentafluoretila, 2-cloro-3-fluorpentila, e seus similares.
"Hidróxi" como usado aqui, se refere a um grupo -OH.
"Nitro" como usado aqui se refere a um grupo -NO2.
"Óxi" como usado aqui se refere a uma porção -O-.
"Tio" como usado aqui se refere a uma porção -S-.
As descrições de todas as referências de patente US citadas aqui são incorporadas aqui em sua integridade como se completamente a- presentadas.
2. Compostos. Os compostos desta invenção são representados pela fórmu- Ia I, incluindo as fórmulas la-lc:
<formula>formula see original document page 9</formula>
onde:
X éS, O, ou NR5;
R é H; alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída {por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- Ia, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, ha- loalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariltioal- quila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halo- gênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ha- loalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila;
R1 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, ha- loalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariltioal- quila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halo- gênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ha- loalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila;
R2 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- a, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila, especi- almente 2-, 3-, ou 4-piridila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; 5-pirimidinila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloal- cóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou 2- ou 5-tiazolila opcionalmente substitu- ida (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, al- quinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; R3 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, ha- loalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariltioal- quila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halo- gênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ha- loalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída {por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila;
R4 é H; acila (por exemplo, acetila, benzoíla, fenilacetila); haloa- cila; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; alquilaminocarbonila; ou dialquilamino- carbonila;
R5 é H; alquila; alquenila, alquinila, alcoxialquila; haloalquila; ari- lalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com ha- logênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquil- tio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro; ariltioalquila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcio- nalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alqui- la, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída (por e- xemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo- alquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou ni- tro; ou alquilsilila. Métodos de Preparação. As composições de estrutura genérica la onde R e R4 = H podem ser preparadas pela [3+2]-cicloadição de um â- nion de acetilenotiolato II em uma cetona acetilênica III para obter tiofeno cetona IV que mediante redução fornece o álcool à base de tiofeno Ia (ver L. S. Rodinova, M. L. Petrov, e A. A. Petrov1 Zhurnal Organicheskoi Khimii 1981, 17(10), 2071-2075 para uma síntese de tiofeno relacionada):
<formula>formula see original document page 12</formula>
A reação de [3+2]-cicloadição é executada pela pré-formação de acetilenotiolato em um solvente inerte tal como THF (tetraidrofurano) em baixa temperatura, preferencialmente -78°C, e então o adicionando a uma solução da cetona acetilênica III em um solvente inerte ou mistura de solven- tes, tal como THF e acetonitrila, em temperaturas na faixa de 0°C a -20°C. O acetilenotiolato II é preparado a partir da reação de enxofre com um sal de lítio (VI) de um acetileno terminal V (H. G. Raubenheimer, G. J. Kruger, C. F. Marais, R. Otte, e J. Τ. Z. Hattingh, Organometaliics 1988, 7,1853-1858):
<formula>formula see original document page 12</formula>
O acetilídio de lítio Vl é formado pelo tratamento de acetileno terminal V com uma base forte tal como n-butilítio em um solvente inerte tal como THF em baixa temperatura, preferencialmente, de -40°C a -78°C. A adição de enxofre ao acetilídio Vl em baixa temperatura (-40°C a -78°C) e a reação por 1,5 - 3 h fornece o acetilenotiolato II. A redução de cetona à base de tiofeno IV é efetuada com um agente de redução tal como LiAIH4 em um solvente inerte tal como éter ou THF, ou NaBH4 em um solvente tal como etanol em temperaturas na faixa de 0°C a 20°C. Alternativamente, a reação Heck pode ser aplicada a tiofenos ativados por arilato que são intermediários na síntese de Ia quando R1 e R3 são arila (L. Lavenot, C. Gozzi, K. IIg, I Orlova1 V. Penalva, e M. Lemaire, Journal of Organometallic Chem. 1998, 567, 49-55). Assim, tiofeno-3- carboxaldeído VII pode ser seletivamente arilado com iodeto de arila R3I na presença de um catalisador de metal de transição tal como um catalisador paládio (II) para obter um intermediário 2-arilado VIII. Uma segunda arilação catalisada por paládio com um outro iodeto de arila R1I então fornece o 2,4- diariltiofeno-3-carboxaldeído IX. O tratamento de IX com
<formula>formula see original document page 13</formula>
um reagente organometálico R2M produz as composições de estrutura gené- rica Ia
(R e R4 = H).
<formula>formula see original document page 13</formula>
A reação Heck é tipicamente executada em solventes tal como acetonitrila ou água, ou em misturas dos dois, em temperaturas na faixa de 20 - 80°C por 4-72 horas. Os catalisadores de paládio típicos são cloreto de paládio, usualmente usados em associação com cloreto de lítio, ou aceta- to de paládio usado com brometo de tetra-n-butilamônio com ou sem uma fosfina tal como trifenilfosfina.
A adição do reagente organometálico R2M é tipicamente condu- zida em um solvente inerte tal como éter ou THF sob atmosfera de N2 em O - 20°C por 1 - 5 horas. O reagente organometálico pode ser um reagente organolítio, ou preferencialmente um reagente organomagnésio.
As composições de estrutura genérica Ia onde R4 = H podem ser preparadas pela adição Michael de uma α-mercaptocetona X (R' = H) substi- tuída a cetona acetilênica Ill para obter o intermediário diidrotienila XI. A de- sidratação de Xl para tiofeno Xll e subseqüente
<formula>formula see original document page 14</formula>
(R4 = H)
redução de XII fornece a composição Ia (R4 = H).
A adição Michael é executada pela reação da a-mercaptocetona X (Rl = H) e da cetona acetilênica III na presença de uma base, preferenci- almente uma base orgânica tal como morfolina, e um solvente inerte tal co- mo dietoximetano em temperaturas elevadas tal como temperatura de reflu- xo por 1 - 8 horas. Alternativamente, a- acetiltiocetona X (R' = COCH3) pode ser usada na adição Michael onde a base tal como morfolina cliva o tioéster para o requisito α-mercaptocetona X ( R1 = H) localmente.
O intermediário XI é eficientemente desidratado por tratamento com ácido p-toluenossulfônico ou anidrido acético em tolueno em temperatu- ras elevadas (80 - 100°C) por 12 - 48 horas para produzir a tienil cetona XII, redução da qual é executada como acima com um agente de redução tal como LiAIH4 em um solvente inerte tal como éter ou THF, ou NaBH4 em um solvente tal como etanol em temperaturas na faixa de O0C a 20°C.
As α-acetiltiocetonas X (R' = COCH3) e α-mercaptocetonas X ( R' = H) estão prontamente
<formula>formula see original document page 14</formula>
disponíveis por tratamento das α-bromocetonas XIII com ácido tioacético em um meio básico para obter X (R' = COCH3), que mediante tratamento com base aquosa (por exemplo, NaOH aquoso) produz X (R' = H).
As composições Ib podem ser preparadas a partir de XIII (R = H) ou seu análogo de cloro por reação com β-cetoéster XIV sob condições ca- talisadas base pára obter o diidrofurano XV (ver F. Feist, Chem, Ber. 1902, 35, 1537-44), desidratação do qual produz o furano XVI. Essa desidratação é eficientemente efetuada por tratamento de XV com ácido p- toluenossulfônico ou anidrido acético em tolueno em temperaturas elevadas (80 - 100°C) por 12 - 48 horas. A redução de furil éster XVI para álcool furí- lico XVII e subseqüente oxidação para furilcarboxaldeído XVIII seguido pela adição de reagente organometálico R2Li ou R2MgX' fornece composto Ib (R4 = Η). A redução de XVI para álcool XVII é executada usando um reagente 10 hidreto tal como LiAIH4 ou hidreto de diisobutilamônio (DIBAL) em um sol- vente inerte tal como éter de THF. A oxidação de XVII para aldeído pode ser efetuada com reagentes incluindo MnO2 ativado, ácido o-iodosobenzoóico (IBX) em DMSO, ou CrO3/pir em solventes inertes tal como diclorometano. A adição do reagente organometálico para aldeído XVIII é tipicamente condu- zida em um solvente inerte tal como éter ou THF sob atmosfera de N2 em 0 - 20°C por 1 - 5 horas. O reagente organometálico pode ser um reagente organolítio, ou preferencialmente um reagente organomagnésio.
<formula>formula see original document page 15</formula>
Alternativamente, furil éster XVI pode ser hidrolizado para ácido furóico XIX sob condições básicas aquosas tal como NaOH ou LiOH aquoso. A conversão do ácido XIX ao amido Weinreb XX pode ser executada por acoplamento XIX e hidrocloreto de Ν,Ο-hidroxilamina usando 1-hidroxiben- zotriazol (HOBT) e diisopropilcarbodiimida (DIC) na presença de diisopropile- tilamina (DIEA) em um solvente inerte tal como diclorometano (DCM). A adi- ção de agente organometálico R2MgX' para XX é um solvente inerte tal co- mo éter ou THF sob atmosfera de N2 em O - 20°C por 1-5 horas fornece a cetona XXI1 a redução da qual é executada como acima com um agente de redução tal como LiAIH4 em um solvente inerte tal como éter ou THF, ou NaBH4 em um solvente tal como etanol em temperaturas na faixa de O0C a 20°C para produzir o composto Ib (R4 = H).
<formula>formula see original document page 16</formula>
As composições Ic podem ser preparadas usando uma aproxi- mação similar àquela empregada para os tiofenos Ia, isto é, mas adicionan- do α-aminocetonas XXII à alquinilcetona Ill na adição Michael. A desidrata- ção de diidropirrol XXIII para resultar em pirrilil cetona XXIV e subseqüente redução com LiAIH4 ou NaBH4 fornece Ic (R4 = H). As condições de reação similares àquelas usadas para preparar os furanos Ib mencionados acima podem ser empregadas.
<formula>formula see original document page 16</formula>
Alternativamente, a condensação de α-aminocetona XXII e β- cetoéster XIV sob condições básicas fornece o diidropirrol XXV (ver L. Knorr, Chem. Ber. 1884, 17, 1635; A. H. Corwin, Heterocyclic Compounds, 1950, 1, 287), a desidratação do qual produz o pirrolil éster XXVI. A alquilação de XXVI com R5I resulta no pirrolil éster XXVI. Em reações similares àquelas descritas para o sistema furano, éster XXVII é convertido no composto Ic (R4 = H).
<formula>formula see original document page 17</formula>
O éster XXVII pode também ser hidrolisado para seu ácido cor- respondente XXX e convertido em sua amida Weinreb XXXI como acima. A adição do agente organometálico R2MgX' fornece a cetona XXXII, a redu- ção da qual produz o composto Ic (R4 = H).
<formula>formula see original document page 17</formula> Compostos Exemplificados. Os compostos Ia da invenção que são especialmente úteis para o controle de patógenos fúngicos são aqueles nos quais:
R = H ou alquila;
R1 = arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, alcóxi, alquil- tio, haloalcóxi, ciano, ou nitro; ou heteroarila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ha- loalquila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ciano, ou nitro;
R2 = heteroarila, especialmente 2-, 3-, ou 4-piridila opcionalmen- te substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, al- quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ha- loalquiltio, ciano, ou nitro; 5-pirimidinila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, ha- loalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro;
R3 = alquila; ariloxialquila opcionalmente substituída (por exem- plo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalqui- la, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halo- gênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituí- da (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 vezes) com halogênio, alquila, alquenila, alqui- nila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, cia- no, ou nitro; ou alquilsilila;
R4 = H; e
R5 = H, alquila ou haloalquila.
Exemplos de compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados aos seguintes: <table>table see original document page 19</column></row><table> <table>table see original document page 20</column></row><table> <table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table> <table>table see original document page 24</column></row><table> <table>table see original document page 25</column></row><table> <table>table see original document page 26</column></row><table> <table>table see original document page 27</column></row><table> <table>table see original document page 28</column></row><table> <table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> Composto N9 Estrutura Nome Quimico
<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> Sais. Os compostos descritos aqui e, opcionalmente, todos os seus isômeros podem ser obtidos na forma de seus sais. Como alguns dos compostos I têm um centro básico eles podem, por exemplo, formar sais com adição de ácido. Os ditos sais com adição de ácido são, por exemplo, formados com ácidos minerais, tipicamente ácido sulfúrico, um ácido fosfóri- co ou um haleto de hidrogênio, com ácidos carboxílicos orgânicos, tipica- mente ácido acético, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maléico, ácido fu- márico ou ácido itálico, com ácidos hidrocarboxílicos, tipicamente ácido as- córbico, ácido lático, ácido málico, ácido tartárico ou ácido cítrico, ou com ácido benzóico, ou com ácidos sulfônicos orgânicos, tipicamente ácido me- tanossulfônico ou ácido p-toluenossulfônico. Juntos com pelo menos um grupo ácido, os compostos de fórmula I podem também formar sais com ba- ses. Os sais com bases adequados são, por exemplo, sais de metal, tipica- mente sais de metal alcalino; ou sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de sódio, sais de potássio ou sais de magnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, por exemplo, morfolina, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di-, ou trialquilamina, tipicamente etilamina, dietilamina, trietilamina ou dimetilpropilamina, ou uma mono-, di-, ou triidroxialquilamina, tipicamente mono-, di- ou trietanolamina. Onde apropriado, a formação de sais internos correspondentes é também possível. No escopo desta invenção, sais agro- química ou farmaceuticamente aceitáveis são preferenciais.
3. Composições Agroquímicas e uso. Os compostos ativos da presente invenção podem ser usados para preparar composições agroquí- micas e usados para controlar fungos de maneira similar a outros compostos fungicidas. Ver, por exemplo, Patente US N9 6.617.330; ver também Paten- tes US Nqs 6.616.952; 6.569.875; 6.541.500, e 6.506.794.
Os compostos ativos descritos aqui podem ser usados para pro- teger plantas contra doenças que são causadas por fungos. Para os propósi- tos aqui descritos, oomicetes devem ser considerados fungos. Os compos- tos ativos podem ser usados no setor agrícola e campos relacionados como ingredientes ativos para controlar pestes em plantas. Os compostos ativos podem ser usados para inibir ou destruir as pestes que ocorrem em plantas ou partes de plantas (frutos, flores, folhas, caules, tubérculos, raízes) de dife- rentes colheitas de plantas úteis, opcionalmente enquanto ao mesmo tempo protegendo também aquelas partes das plantas que crescem posteriormen- te, por exemplo, de microorganismos fitopatogênicos.
Os compostos ativos podem ser usados como agentes de cober- tura para o tratamento de material de propagação de planta, em particular, de sementes (fruto, tubérculos, grãos) e cortes de plantas (por exemplo, ar- roz), para a proteção contra infecções fúngicas bem como contra fungos fi- topatogênicos ocorrendo no solo.
Os compostos ativos podem ser usados, por exemplo, contra os fungos fitopatogênicos das seguintes classes: Fungos Imperfeitos (por e- xemplo, Botrytis, Pyricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercos- pora and Alternaria) e Basidiomicetes (por exemplo, Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Adicionalmente, eles podem também ser usados contra as clas- ses Ascomicetes (por exemplo, Venturia e Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) e das classes Oomicetes (por exemplo, Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Exemplos específicos de fungos que podem ser tratados in- cluem, mas não estão limitados a, Septoria tritici, Stagonospora nodorum, Phytophthora infestans, Botrytis cinerea, e Monilinia fructicola.
As colheitas-alvo a serem protegidas com compostos ativos e composições da invenção tipicamente compreendem as seguintes espécies de plantas: cereal (trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho, sorgo e espé- cies relacionadas); beterrabas (beterraba sacarina e beterraba forragem); maçãs, drupas e frutos moles (maçãs, pêras, ameixas, pêssegos, amên- doas, cerejas, morangos, framboesas e amoras silvestres); plantas Iegumi- nosas (feijões, lentilhas, ervilhas, soja); plantas oleosas (canola, mostarda, papoula, azeitonas, girassóis, coco, plantas de óleo de rícino, grãos de ca- cau, amendoins); plantas de frutos com sementes achatadas (abóboras, pe- pinos, melões); plantas de fibra (algodão, linho, cânhamo, juta); fruta cítricas (laranjas, limões, toranjas, tangerinas); vegetais (espinafre, alface, aspargo, repolho, cenoura, cebolas, tomates, batatas, páprica); lauráceas (abacate, canela, cânfora) ou plantas tais como tabaco, nozes, café, berinjelas, cana de açúcar, chá, pimenta, videiras incluindo videiras de uvas, lúpulos, bana- nas, turfa, e plantas de borracha natural, bem como ornamentais (flores, ar- bustos, árvores de folhas amplas e sempre-verdes, tal como coníferas). Esta lista não representa qualquer limitação.
Os compostos ativos podem ser usados na forma de composi- ções e podem ser aplicados à área de colheita ou planta a ser tratada, simul- taneamente ou em sucessão com compostos adicionais. Esses compostos adicionais podem ser, por exemplo, fertilizantes ou doadores de micronutri- entes ou outras preparações que influenciam no crescimento de plantas. Eles podem também ser herbicidas seletivos bem como inseticidas, fungici- das, bactericidas, nematicidas, moluscicidas, reguladores de crescimento de plantas, ativadores de plantas ou misturas de várias dessas preparações, se desejado junto com veículos adicionais, tensoativos ou adjuvantes de pro- moção de aplicação usualmente empregados na técnica de formulação.
Os compostos ativos podem ser misturados com outros fungici- das, resultando em alguns casos em atividades sinergísticas inesperadas.
Os componentes da mistura que são particularmente preferenci- ais são azóis tais como azaconazol, bitertanol, propiconazol, difenoconazol, diniconazol, ciproconazol, epoxiconazol, fluquinconazol, flusilazol, flutriafol, hexaconazol, imazalil, imibenconazol, ipconazol, tebuconazol, tetraconazol, fenbuconazol, metconazol, miclobutanil, perfurazoato, penconazol, bromuco- nazol, pirifenox, procloraz, triadimefona, triadimenol, triflumizol ou triticonazol; pirimidinil carbinóis tais como ancimidol, fenarimol ou nuarimol; 2-amino- pirimidina tais como bupirimato, dimetirimol ou etirimol; morfolinas tais como dodemorf, fenpropidina, fenpropimorf, espiroxamina ou tridemorf; anilinopiri- midinas tais como ciprodinila, pirimetanila ou mepanipirima; pirróis tais como fenpiclonila ou fludioxonila; fenilamidas tais como benalaxila, furalaxila, meta- laxila, R-metalaxila, ofurace ou oxadixila; benzimidazóis tais como benomila, carbendazim, debacarb, fuberidazol ou tiabendazol; dicarboximidas tais como clozolinato, diclozolina, iprodina, miclozolina, procimidona ou vinclozolina; car- boxamidas tais como carboxina, fenfuram, flutolanil, mepronil, oxicarboxina ou tifluzamida; guanidinas tais como guazatina, dodina ou iminoctadina; estrobilu- rinas tais como azoxiestrobina, kresoxim-metila, metominoestrobina, piraclos- trobina, picoxiestrobina, SSF-129, 2[(2-trifluorometil)-pirid-6-iloximetil]-3-metóxi- acrilato de metila ou metiléster-O-metiloxima de ácido 2-[{alfa.[(alfa-metil-3- trifluorometil-benzil)imino]-óxi}-o-tolil]-glioxílico (trifloxiestrobina); ditiocarbama- tos tais como ferbam, mancozeb, maneb, metiram, propineb, tiram, zineb ou ziram; N-halometiltio-dicarboximidas tais como captafol, captano, diclofluanida, fluoromida, folpet ou tolifluanida; compostos de cobre tais como mistura Borde- aux, hidróxido de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre, oxido cuproso, mancobre ou oxina-cobre; derivados de nitrofenol tais como dinocap ou nitrotal- isopropila; derivados organofosforados tais como edifenfos, iprobenfos, isopro- tiolana, fosdifeno, pirazofos ou toclofos-metila; e outros compostos de diversas estruturas tais como acibenzolar-S-metila, harpina, anilazina, blasticidina-S, chinometionat, cloroneb, clorotalonila, cimoxanila, diclona, diclomezina, diclora- no, dietofencarb, dimetomorf, ditianona, etridiazol, famoxadona, fenamidona, fentina, ferimzona, fluazinam, flusulfamida, fenexamida, fosetil-alumínio, hime- xazol, casugamicina, metasulfocarb, pencicurona, fthalide, polioxinas, probena- zol, propamocarb, piroquilona, quinoxifeno, quintozeno, enxofre, triazoxida, triciclazol, triforina, validamicina, (S)-5-metil-2-metiltio-5-fenil-3-fenilamino-3,5- di-hidroimidazol-4-ona (RPA 407213), 3,5-dicloro-N-(3-cloro-1-etil-1-metil-2- oxopropil)-4-metilbenzamida (RH-7281), N-alil-4,5-dimetil-2-trimetilsililtiofeno- 3-carboxamida (MON 65500), 4-cloro-4-ciano-N,N-dimetil-5-p-tolilimidazol-1- sulfon-amida (IKF-916), N-(1-ciano-1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenóxi)- propionamida (AC 382042) ou iprovalicarb (SZX 722).
Os compostos ativos podem ser misturados com um ou mais in- dutores de resistência sistemicamente adquiridos (indutor "SAR"), sozinhos ou em combinação com um fungicida como acima. Os indutores SAR são conhecidos e descritos, por exemplo, na Patente US N° 6.919.298. Em geral, um indutor SAR é qualquer composto que tem a capacidade de ligar resis- tência em uma planta em um agente causador de doença, incluindo, mas não limitado a um vírus, uma bactéria, um fungo, ou combinações desses agentes. Em adição, um indutor SAR pode induzir resistência para alimentar insetos em uma planta, como definido por Enyedi e outros (1992; Cell 70: 879-886). Indutores SAR exemplificados cobrem muitas famílias estruturais de compostos, mas são unidos por sua capacidade de induzir uma resistên- cia para doenças em plantas e/ou alimentação de peste. Uma classe de in- dutores SAR é os salicilatos. Os indutores SAR comerciais acibenzolar-S- metil (disponível como Actigard® a partir de Syngenta), proteína harpina (disponível como Messenger® a partir de Eden Biosciences), hidrolisato de extrato de levedura a partir de Saccharomyces cerevisiae (disponível como Keyplex® 350-DP®a partir de Morse Enterprises Limited, Inc. de Miami, Fló- rida), e Orizemato são úteis na presente invenção. Elicitores, incluindo os produtos Goemar são uma outra classe de indutores SAR que podem ser usados. Em adição, etileno, seus precursores bio-sintéticos, ou compostos de liberação de etileno tal como Ethrel são considerados indutores SAR de utilidade nesse contexto. Ver também Patente US N° 6.919.298.
Veículos adequados e adjuvantes podem ser sólidos ou líquidos e são substâncias úteis na tecnologia de formulação, por exemplo, substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes de umec- tantes, agente de pegajosidade, espessantes, aglutinantes ou fertilizantes.
Um método preferencial de aplicar um composto ativo da inven- ção, ou uma composição agroquímica que contém pelo menos um dos ditos compostos, é aplicação foliar. A freqüência de aplicação e a taxa de aplica- ção dependerão do risco de infestação pelo patógeno correspondente. En- tretanto, os compostos ativos podem também penetrar na planta através das raízes via o solo (ação sistêmica) encharcando o foco da planta com uma formulação líquida, ou aplicando os compostos na forma sólida ao solo, por exemplo, na forma granular (aplicação no solo). Em culturas de água tal co- mo arroz, tais granulados podem ser aplicados ao campo de arroz inundado. Os compostos ativos podem também ser aplicados a sementes (revestimen- to) impregnando as sementes ou tubérculos ou com uma formulação líquida do fungicida ou revestindo-os com uma formulação sólida.
O termo foco como usado aqui pretende abranger os campos nos quais as plantas de cultura tratadas estão crescendo, ou onde as se- mentes de plantas cultivadas são semeadas, ou o local onde a semente será colocada no solo. O termo semente pretende abranger material de propaga- ção de planta tal como cortes, mudas, sementes e sementes germinadas ou ensopadas.
Os compostos ativos são usados na forma não modificada ou, preferencialmente, junto com os adjuvantes convencionalmente empregados na técnica de formulação. Para esse fim, eles são convenientemente formu- lados da maneira conhecida a concentrados emulsificáveis, pastas revestí- veis, soluções empregadas diretamente por aspersão ou diluídas, emulsões diluídas, pós molháveis, pós solúveis, poeiras, granulados, e também en- capsulamentos, por exemplo, em substâncias poliméricas. Como com esse tipo de composições, os métodos de aplicação, tal como dispersão, atomiza- ção, pulverização, dispersão, revestimento ou escoamento, são escolhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias vigentes.
Taxas vantajosas de aplicação são normalmente de 5 g a 2 kg de ingrediente ativo (i.a.) por hectare (ha), preferencialmente de 10 g a 1 kg i.a./ha., mais preferencialmente de 20 g a 600 g i.a./ha. Quando usado como agente de encharcamento de semente, dosagens convenientes são de 10 mg a 1 g de substância ativa por kg de sementes.
A formulação, isto é, as composições contendo o composto de fórmula I e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido, são preparadas de maneira conhecida, tipicamente misturando intimamente e/ou moendo o composto com extensores, por exemplo, solventes, veículos sólidos e, op- cionalmente, compostos de superfície ativa (tensoativos).
Veículos adequados e adjuvantes podem ser sólidos ou líquidos e correspondem às substâncias normalmente empregadas na tecnologia de formulação, tal como, por exemplo, substâncias minerais naturais ou regene- radas, solventes, dispersantes, agentes umectantes, agente de pegajosida- de, espessantes, agentes de ligação ou fertilizantes. Tais veículos são, por exemplo, descritos em WO 97/33890.
Tensoativos adicionais usualmente empregados na técnica de formulação são conhecidos pelo versado ou podem ser encontrados na téc- nica relevante. As formulações agroquímicas usualmente conterão de 0,1 a 99% em peso, preferencialmente, de 0,1 a 95% em peso do composto de fórmula I, 99,9% a 1% em peso, preferencialmente, 99,8 a 5% em peso de um adjuvante sólido ou líquido, e de 0 a 25% em peso, preferencialmente, 0,1 a 25% em peso de um tensoativo.
Onde é preferencial formular produtos comerciais como concen- trados, o usuário final normalmente usará formulações diluídas.
As composições podem também conter adjuvantes adicionais tal como estabilizantes, antiespumantes, reguladores de viscosidade, aglutinan- tes ou agentes de pegajosidade bem como fertilizantes, doadores de micro- nutrientes ou outras formulações para obter efeitos especiais.
4. Materiais Técnicos. Os compostos e combinações da presen- te invenção podem ser usados na área de controle de infecção fúngica (par- ticularmente por bolor e mofo) de materiais técnicos, incluindo a proteção de material técnico contra ataque de fungos e redução ou erradicação de infec- ção fúngica de materiais técnicos depois de tal infecção ter ocorrido. Os ma- teriais técnicos incluem, mas não estão limitados, a materiais orgânicos e inorgânicos, madeira, papel, couro, fibras naturais ou sintéticas, compósitos desses tais como prancha particulada, compensado, folha de fibra e seus similares, tecidos trançados e não trançados, superfícies e materiais de construção, superfícies e materiais de sistema de resfriamento e aquecimen- to, superfícies e materiais de sistema de ventilação e condicionamento de ar, e seus similares. Os compostos e combinações de acordo com a presente invenção podem ser aplicados a tais materiais ou superfícies em uma quan- tidade eficaz para inibir ou prevenir efeitos desvantajosos, tais como decom- posição, descoloração ou bolor de maneira similar a descrita acima. Estrutu- ras e residências construídas usando ou incorporando materiais técnicos nos quais tais compostos ou combinações foram aplicados são igualmente pro- tegidas contra ataque por fungos.
5. Uso farmacêutico. Em adição ao anterior, os compostos ativos da presente invenção podem ser usados no tratamento de infecções fúngi- cas de sujeitos humanos e animais (incluindo, mas não limitados a cavalos, gado, ovelhas, cachorros, gatos, etc.) para propósitos médicos e veteriná- rios. Exemplos de tais infecções incluem, mas não estão limitados a, enfer- midades tais como onicomicose, esporoticose, apodrecimento dos cascos, jungle rot, Pseudallescheria boydii, scopulariopsis ou pé de atleta, às vezes geralmente referido como doença da "linha branca", bem como infecções fúngicas em pacientes imunodeficientes tais como pacientes com AIDS e pacientes transplantados. Assim, as infecções fúngicas podem ser de pele ou de material ceratináceo tal como cabelo, cascos, ou unhas, bem como infec- ções sistêmicas tais como aquelas causadas por Candida spp., Cryptococcus neoformans, e Aspergillus spp., tal como em aspergilose pulmonar e pneumo- nia Pneumocystis carinii. Os compostos ativos como descritos aqui podem sercombinados com um veiculo farmaceuticamente aceitável e administra- dos ou aplicados a tais sujeitos ou infecções (por exemplo, topicamente, pa- renteralmente) em uma quantidade eficaz para tratar a infecção de acordo com técnicas conhecidas, como (por exemplo) descritas nas Patentes US Nq 6.680.073; 6.673.842; 6.664.292; 6.613.738; 6.423.519; 6.413.444; 6.403.063; e 6.042.845; as descrições das quais as requerentes especifica- mente pretendem incorporar por referência aqui em sua integridade.
"Farmaceuticamente aceitável" é empregado aqui para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, no escopo de julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma relação risco/benefício razoável.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um veículo líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulamento, envolvido no carregamento ou transporte do agente pepti- deomimético a partir de um órgão ou parte do corpo, a um outro órgão, ou parte do corpo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatí- vel com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuti- camente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tal como lactose, glicose e saca- rose; (2) amidos, tal como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados, tal como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e ace- tato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tal como manteiga de cacau e ceras supositório; (9) óleos, tal como óleo de amendoim, óleo de caroço de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tal como propileno giicol; (11) polióis, tal como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres, tal como oleato de etila e Iaurato de etila; (13) agar; (14) agentes tampão, tal como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água sem pirogênio; (17) salina isotônica; (18) solu- ção de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tampão de fosfato; e (21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas.
As formulações da presente invenção incluem aquelas adequa- das para administração oral, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), re- tal, vaginal e/ou parenteral. As formulações podem convenientemente ser apresentadas na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por quaisquer métodos bem-conhecidos na técnica de farmácia. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de única dosagem variará dependendo do hospedeiro sendo tratado, o modo particular de administração. A quantidade de ingredi- ente ativo que pode ser combinada com um material veículo para produzir uma forma de única dosagem geralmente será aquela quantidade do ingre- diente ativo que produz um efeito terapêutico. Geralmente, dos cem por cen- to, essa quantidade estará na faixa de aproximadamente 1 por cento a apro- ximadamente noventa e nove por cento de ingrediente ativo, preferencial- mente de aproximadamente 5 por cento a aproximadamente 70 por cento, mais preferencialmente de aproximadamente 10 por cento a aproximada- mente 30 por cento.
Os métodos de preparar essas formulações ou composições in- cluem a etapa de colocar em associação um composto da presente invenção que o veículo e, opcionalmente, um ou mais ingredientes de acessório. Em geral, as formulações são preparadas colocando uniforme e intimamente em associação um peptídeo ou peptideomimético da presente invenção com veículos líquidos, ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e en- tão, se necessário, enviando o produto.
As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, em adição ao ingrediente ativo, excipientes, tal como gorduras animal e vegetal, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno gli- cóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas desses.
Pós e aspersões podem conter, em adição a um composto desta invenção, excipientes tal como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de a- lumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas dessas substân- cias. As aspersões podem adicionalmente conter propelentes comuns, tal como cloro flúor hidrocarbonetos e hidrocarbonetos não substituídos volá- teis, tal como butano e propano.
As formulações adequadas para administração oral podem ser apresentadas em unidades discretas, tal como cápsulas, cápsulas, pastilhas, ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma sus- pensão em um líquido aquoso ou não aquoso; ou como uma emulsão óleo em água ou água em óleo. Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método adequado de farmácia que inclui a etapa de colocar em associação o composto ativo e um veículo adequado (que pode conter um ou mais ingredientes acessório como notado acima). Em geral, as formula- ções da invenção são preparadas por misturar uniforme e intimamente o composto ativo com um veículo líquido ou sólido finamente dividido, ou am- bos, e então, se necessário, enviar a mistura resultante. Por exemplo, um comprimido pode ser preparado prensando ou moldando um pó ou grânulos contendo o composto ativo, opcionalmente com um ou mais ingredientes de acessório. Os comprimidos prensados podem ser preparados prensando-se, em uma máquina adequada, o composto em uma forma de fluxo livre, tal como pó ou grânulos opcionalmente misturados com um ligante, lubrificante, diluente inerte, e/ou agente(s) de dispersão/de superfície ativa. Os compri- midos moldados podem ser feitos por moldagem, em uma máquina adequa- da, o composto em pó umedecido com um aglutinante líquido inerte.
As composições farmacêuticas desta invenção adequadas para administração parenteral compreendem um ou mais compostos ativos da invenção em combinação com uma ou mais soluções aquosas ou não aquo- sas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspen- sões ou emulsões ou pós estéreis que podem ser reconstituídas em solu- ções ou dispersões injetáveis estéreis exatamente antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que fazem a formula- ção isotônica com o sangue do recipiente pretendido ou agentes de suspen- são ou espessantes.
Exemplos de veículos aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção inclu- em água, etanol, polióis (tal como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e seus similares), e misturas adequadas desses, óleos vegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A flui- dez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de re- vestimenta, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exi- gido no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos. Essas composições podem também conter adjuvantes tal como conservantes, agentes umectan- tes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes bac- tericidas e outros agentes fungicidas, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenol ácido sórbico, e seus similares. Pode ser também desejável incluir a- gentes isotônicos, tal como açúcares, cloreto de sódio, e seus similares nas composições. Em adição, a absorção prolongada da forma farmacêutica in- jetável pode ser produzida pela inclusão de agentes com absorção atrasada tal como monoestearato de alumínio e gelatina.
Quando os compostos da presente invenção são administrados como compostos farmacêuticos, a seres humanos e animais, eles podem ser obtidos por si mesmo ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1 a 99,5% (mais preferencialmente, 0,5 a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
As preparações da presente invenção podem ser obtidas por qualquer meio adequado de administração incluindo oral, parenteral, tópica, transdérmica ou retalmente, etc. Elas são, é claro, obtidas de formas ade- quadas para cada via de administração. Por exemplo, elas são administra- das na forma de comprimidos ou de cápsulas, por injeção, inalação, loção para o olho, pomada, supositório, etc. administração por injeção, infusão ou inalação; tópica por loção ou pomada; e retal por supositórios. A administra- ção tópica ou parenteral é preferencial.
A "administração parenteral" e "administrada de forma parente- ral" como usados aqui significam modos de administração além da adminis- tração enteral e tópica, usualmente por injeção, e inclui, sem limitação, inje- ção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intra- orbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, trans-traqueal, subcutâ- nea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaraquidiana, intra-espinhal e intra-esternal e infusão.
Os níveis de dosagem reais dos ingredientes ativos nas compo- sições farmacêuticas desta invenção podem ser variados tal como para ob- ter uma quantidade do ingrediente ativo que é eficaz para alcançar a respos- ta terapêutica desejada, por exemplo, atividade antimicótica, para um paci- ente particular, composição e modo de administração, sem ser tóxico ao pa- ciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto ativo particular empregado, a via de administração, o tempo de administração, a taxa de excreção do compos- to ativo particular sendo empregado, a duração do tratamento, outros fárma- cos, compostos e/ou materiais usados em combinação com o inibidor parti- cular empregado, a idade, o sexo, o peso, a condição, saúde geral e históri- co médico anterior do paciente sendo tratado, e fatores similares bem- conhecidos nas técnicas médicas. Um médico ou veterinário versado na téc- nica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz da com- posição farmacêutica exigida. Por exemplo, o médico ou veterinário poderia começar com doses dos compostos da invenção empregados na composi- ção farmacêutica em níveis inferiores àqueles exigidos de modo a alcançar o efeito terapêutico desejado e gradualmente aumentar a dosagem até o efeito desejado ser alcançado. Como uma proposição geral, uma dosagem de a- proximadamente 0,01 ou 0,1 a aproximadamente 50, 100 ou 200 mg/kg terá eficácia terapêutica, com todos os pesos sendo calculados baseados no pe- so do composto ativo, incluindo os casos onde um sal é empregado.
A presente invenção é explicada em mais detalhes nos seguin- tes Exemplos não limitantes.
EXEMPLO 1
2,4-Bis-(3-clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroximetill tiofeno (Composto 1)
A uma solução de 273 mg (2,0 mmols) de 3-clorofenilacetileno em 4 mL de THF anidro sob uma atmosfera de N2 a -78°C foram adiciona- dos 1,25 mL (2,0 mmols) de uma solução 1,6 M de n-butilítio em hexano. A solução foi agitada por 1,5 hora, e então 64 mg (2,0 mmols) de enxofre fo- ram adicionados. Depois de 1,5 hora adicional em -78°C, a solução verme- lha foi aquecida a temperatura ambiente e adicionada a uma solução de 400 mg (1,66 mmol) de 3-(3-clorofenil)-1-(3-piridil)-2-propin-1-ona em 4 mL de THF e 1 mL de acetonitrila. A solução de reação foi agitada por duas horas em temperatura ambiente, e foi então derramada em água. A camada aquo- sa foi extraída várias vezes com éter. Os extratos de éter combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado e secos em sulfato de magnésio. O agente secante foi filtrado, e o éter foi removido por roto-evaporação. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em sílica- gel para obter 185 mg (0,45 mmol) de 2,4-Bis-(3-clorofenil)-3-[(3- piridil)carbonil] tiofeno. 1H RMN (CDCI3): 7,95 (d de q, 1), 8,56 (d de d, 1), e 8,73 ppm (d, 1). MS m/z 410,0 (M+H).
A uma solução de 32 mg (0,08 mmol) de 2,4-Bis-(3-clorofenil)-3- [(3-piridil)carbonil] tiofeno em 2 mL de THF anidro foram adicionados 10 mg (0,26 mmol) de hidreto de alumínio e lítio. A mistura foi agitada em 0°C por 0,5 hora e foi então diluída com acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com água e seca em sulfato de magnésio. O agente secante foi filtrado, e o solvente foi removido por roto-evaporação. O produto brutofoi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (TLC preparativa) para obter 30 mg (0,073 mmol) de 2,4-Bis-(3-clorofenil)-3-[(3-piridil)hidróxi- metil] tiofeno (Composto 1) em resultado de 91%. 1H RMN (CDCI3): 5,98 (br s, 1), 7,44 (br d, 1), 8,08 (br s, 1), e 8,21 ppm (br d, 1). MS m/z412,0 (M+H).
EXEMPLO 2 4-(4-Clorofenil)-2-(5-cloro-2-tienil)-3-í(3-piridil)hidroximetintiofeno (Composto 4)
A uma solução de 137 mg (1,0 mmol) de 4-clorofenilacetileno em 2 mL de THF anidro sob uma atmosfera de N2 a -78°C foram adicionados 0,063 mL (1,0 mmol) de uma solução 1,6 M de n-butilítio em hexano. A solu- ção foi agitada por 1,5 hora, e então 32 mg (1,0 mmol) de enxofre foram adi- cionados. Depois de 1,5 hora adicional em -78°C, a solução vermelha foi aquecida a -10°C. Uma metade da solução foi adicionada a ums solução de 99 mg (0,39 mmol) de 3-(5-cloro-2-tienil)-1-(3-piridil)-2-propin-1-ona em 2 mL de THF e 0,5 mL de acetonitrila. Depois de 1,5 hora, a reação foi diluída com acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com cloreto de sódio saturado e seca em sulfato de magnésio. O agente secante foi filtrado, e o solvente foi removido por roto-evaporação. O produto brutofoi purificado por cromatografia em coluna instantânea em sílica-gel para obter 70 mg (0,17 mmol) de 4-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-2-tienil)-3-[(3-piridil)carbonil]-tiofeno. 1H RMN (CDCI3): 6,76 (d, 1), 6,95 (d, 1), 7,96 (br d, 1), 8,59 (br d, 1), e 8,73 ppm (br s, 1). MS m/z 415,9 (M+H).
A uma solução de 70 mg (0,17 mmol) de 4-(4-clorofenil)-2-(5- cloro-2-tienil)-3-[(3-piridil)carbonil]-tiofeno em 3 mL de THF anidro foram adi- cionados 13 mg (0,34 mmol) de hidreto de alumínio e lítio. A mistura foi agi- tada em 0°C por 0,5 hora e foi então diluída com acetato de etila e uma quantidade mínima de água para decompor o LiAIH4. A solução de acetato de etila foi decantada e evaporada à secura. O produto bruto foi purificado por cromatografia de camada fina preparativa (TLC preparativa) para obter 60 mg (0,14 mmol) de 4-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-2-tienil)-3-[(3-piridil)carbonil]- tiofeno (Composto 4) em resultado de 84%. 1H RMN (CDCI3): 6,08 (br s, 1), 6,81 (d, 1), 6,87 (d, 1), 7,39 (br d, 1), 8,18 (brs, 1), e 8,30 ppm (br d, 1). MS m/z 417,9 (M+H).
EXEMPLO 3
3-(3-Clorofenil)-1 -(3-piridil)-2-propin-1 -ona
A uma solução de 5,0 gm (36,6 mmols) de 3-clorofenilacetileno em 30 mL de THF anidro sob uma atmosfera de N2 a -78°C foram adiciona- dos 23 mL (36,6 mmols) de uma solução 1,6 M de n-butilítio em hexano. A solução foi agitada por duas horas, e então uma solução de 3,9 gm (36,6 mmols) de piridina-3-carboxaldeído em 5 mL de THF foi adicionada. A mistu- ra de reação foi agitada em -78°C por duas horas e então foi derramada em água gelada. A solução foi extraída várias vezes com éter. Os extratos de éter combinados foram lavados duas vezes com solução aquosa de bissulfi- to de sódio para remover qualquer aldeído restante, então com água, e fi- nalmente com solução de cloreto de sódio saturado. A camada de éter foi seca em sulfato de magnésio. O agente secante foi filtrado, e o éter foi re- movido por roto-evaporação para obter 8,5 gm (34,7 mmols) de produto ole- oso, 3-(3-clorofenil)-1-(3-piridil)-2-propin-1-ol.
Aos 8,5 gm de 3-(3-clorofenil)-1-(3-piridil)-2-propin-1-ol em 50 mL de DMSO foram adicionados 10,7 gm (38 mmols) de ácido o- iodosobenzóico (IBX) em partes. A mistura resultante foi agitada por duas horas em temperatura ambiente, e então foi diluída com acetato de etila e água. A solução foi filtrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila. Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados consecutivamente com água e solução de cloreto de sódio saturado. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de magnésio, o agente secante foi filtrado, e o sol- vente foi removido por roto-evaporação para obter 6,84 gm (28,3 mmols) de sólido marrom 3-(3-clorofenil)-1-(3-piridil)-2-propin-1-ona em um resultado bruto total de 77%. 1H RMN (CDCI3): 8,40 (d de m, 1), 8,84 (d de d, 1), e 9,40 ppm (d, 1). MS m/z 242,0 (M+H).
EXEMPLO 4
2,4-Bis-(2,4-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno
À suspensão de 1,54 gm (11,1 mmols) de carbonato de potás- sio, 1,44 gm (4,46 mmols) de brometo de tetrabutilamônio, e 0,05 gm (0,22 mmol) de diacetato de paládio (II) em 1,1 mL de acetonitrila/H20 (9:1) sob uma atomosfera de N2 foram adicionados 1,83 gm (6,69 mmols) de 2,4- diflúor-1-iodobenzeno e 0,50 gm (4,46 mmols) de tiofeno-3-carboxaldeído.
A mistura foi aquecida em 80°C por 3 dias, e então diluída com acetato de etila. A solução de acetato de etila foi lavada com água e seca em sulfato de magnésio. O agente secante foi filtrado, e o solvente foi removido por roto- evaporação para obter um sólido vermelho-marrom que foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em sílica-gel para obter uma mistura de 2-(2,4-difluorfenil)tiofeno-3-carboxaldeído e 2,4-Bis-(2,4- difluorfenil)tiofeno-3-carboxaldeído que foi usada na próxima reação.
A uma solução de 0,41 gm (2,6 mmols) de 3-bromopiridina em 1,7 mL de THF anidro sob uma atmosfera de N2 foi adicionado 1,3 mL (2,6 mmols) de 2M cloreto de i-propilmagnésio em THF. Depois de duas horas de agitação, 0,39 gm da mistura acima de aldeídos em 2 mL de THF foi adicio- nado. Depois de outras duas horas, a reação foi diluída com água, e acetato de etila foi adicionado para extrair os produtos. O extrato de acetato de etila foi lavado com cloreto de sódio saturado e seco em sulfato de magnésio.
O agente secante foi filtrado, e o solvente foi removido por roto-evaporação para obter uma mistura de produtos que foi purificada por HPLC preparativo. A partir dessa reação, 167 mg de 2-(2,4-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroxime- tiljtiofeno e 96 mg do 2,4-Bis-(2,4-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno desejado foram isolados. Para o último, 1H RMN (CDCI3): 7,67 (br d de t, 1), 8,55 (d de d, 1), e 8,49 ppm (br d, 1). MS m/z 416,0 (M+H).
EXEMPLO 5
2-(3-Clorofenin-4.5-dimetil-4-hidróxi-3-f(3-piridil)carbonin-4,5-diidrotiofeno
Uma solução de 0,20 gm (0,83 mmol) de 3-(3-clorofenil)-1-(3- piridil)-2-propin-1-ona, 0,10 gm (0,99 mmol) de 3-mercapto-2-butanona, e 0,072 mL (0,83 mmol) de morfolina em 3 mL de dietoximetano foi aquecida a refluxo sob uma atmosfera de N2 por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, e a solução orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio saturado. A camada de acetato de etila foi seca em sulfato de mag- nésio, o agente secante foi filtrado e o solvente foi removido por roto- evaporação. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel para resultar em 0,18 g (0,53 mmol) de 2-(3-clorofenil)-4,5-dimetil- 4-hidróxi-3-[(3-piridil)carbonil]-4,5-diidrotiofeno como uma mistura de dois isômeros. 1H RMN (CDCI3): 1,56 (d,3), 1,64 (s, 3), 3,80 (t, 1), 7,82 (d de m, 1), 8,45 (d de d, 1), e 8,64 ppm (d, 1). MS m/z 346,0 (M+H). EXEMPLO 6
2-(3-Clorofenil)-4,5-dimetii-3-[(3-piridinhidroximetil1tiofeno (composto 55)
Uma mistura de 0,050 gm (0,14 mmol) de 2-(3-clorofenil)-4,5- 10 dimetil-4-hidróxi-3-[(3-piridil)carbonil]-4,5-diidrotiofeno como uma mistura de dois isômeros e 0,024 mL de anidrido acético em 1,0 mL de tolueno foi loca- lizada em um frasco selado e aquecida a 100°C em um banho de areia por 48 horas. O produto bruto da reação foi purificado por cromatografia em ca- mada fina preparativa (TLC prep) para obter 0,037 gm (0,11 mmol) de 2-(3- 15 clorofenil)-4,5-dimetil-3-[3-piridilcarbonil]tiofeno. 1H RMN (CDCI3): 2,09 (s, 3), 2,43 (s, 3), 8,00 (d de m, 1), 8.58 (d de d, 1), e 8,78 ppm (d, 1). MS m/z 328,0 (M+H).
A uma solução de 0,037 gm (0,11 mmol) da cetona anterior, 2-(3-clorofenil)-4,5-dimetil-3-[3-piridilcarbonil]tiofeno, em 3 mL de dietil éter foi adicionado 0,020 gm (0,45 mmol) de hidreto de alumínio e lítio. A mistura foi agitada em 0°C por 0,5 hora e foi então diluída com acetato de etila em uma quantidade mínima de água para decompor o LiAIH4. A solução de ace- tato de etila foi decantada e evaporada à secura. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia de camada fina preparativa (TLC preparativa) para obter 0,032 gm (0,10 mmol) de 2-(3-clorofenil)-4,5-dimetil-3-[(3-piridil)hidro- ximetiljtiofeno (Composto 55). 1H RMN (CDC13): 1,82 (s, 3), 2,31 (s, 3), 7,64 (d de m, 1), 8,41 (d de d, 1), e 8,46 ppm (br s, 1). MS m/z 330,0 (M+H).
EXEMPLO 7
Bloqueio Biológico
A atividade fungicida para os compostos descritos nesta invenção foi determinada usando um formato de placa de microtítulo. Em bloqueio pri- mário, os compostos de teste em 1 pL de dimetilsulfóxido (DMSO) são forne- cidos em cavidades individuais de uma placa de microtítulo de 96 cavidades. Então, 100 μL de meios mínimos consistindo em 1,5% de ágar são fornecidos a cada cavidade e permitidos resfriar. Finalmente, a inoculação é executada pela adição de 10 μL de uma suspensão aquosa de esporos fúngicos à super- fície do ágar sólido. As placas são cobertas e incubadas em um ambiente controlado em 20°C. A atividade fungicida é determinada por inspeção visual e analise fotométrica de crescimento fúngico depois de 3 - 5 dias, dependen- do do patógeno. Padrões comerciais (azoxistrobina, benomila, captano, cloro- talonila, famoxadona, flusilazol, e propiconazol) são incluídos em todos os en- saios. Os patógenos de teste incluem Septoria tritici, Stagonospora nodorum, Phytophthora infestans, Monilinia fructicoia e Botrytis cinerea. Os dados de resposta à dose para compostos descobertos como sendo fungicidas em blo- queio primário são obtidos por bloqueio de diluições seriais de 3 dobras do composto de teste. A atividade fungicida, notada como valores IC50 em con- centração de μΜ, para certos compostos cobertos nesta invenção é incluída na seguinte tabela 1. O coeficiente de variação (relação de desvio padrão com
<table>table see original document page 52</column></row><table>
IC50(pM): A = ≤ 0,1; B = 0,11 - 1,0; C = 1,1 -10; D = 11-100; E = > 100; ND = Não Deter- minado
C.V.(%): (a) = 0 - 5; (b) = 6 -15; (c) = 16-30 (d) = > 30
O anterior é ilustrativo da presente invenção, e não é para ser construído como Iimitante dessa. A invenção é definida pelas seguintes rei- vindicações, com equivalentes das reivindicações a serem incluídos nesta.

Claims (29)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 53</formula> em que: X é S, O, ou NR5; R é H; alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo- alquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou ni- tro; ariltioalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, al- quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ha- loalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída com halogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila; R1 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo- alquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou ni- tro; ariltioalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, al- quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ha- loalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída com halogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila; R2 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalque- nila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcional- mente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, ha- loalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroari- la, especialmente 2-, 3-, ou 4-piridila opcionalmente substituída com halogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, ha- loalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; 5-pirimidinila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou 2- ou 5-tiazolila opcional- mente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, ha- loalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; R3 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo- alquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou ni- tro; ariltioalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, al- quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ha- loalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída com halogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila; R4 é H; acila; haloacila; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; alquila- minocarbonila; ou dialquilaminocarbonila; R5 é H; alquila; alquenila, alquinila, alcoxialquila; haloalquila; ari- lalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquini- la, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, al- quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ha- loalquiltio, ciano, ou nitro; ariltioalquila opcionalmente substituída com halo- gênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, al- quiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsili- la; ou um sal·desses.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em compostos de fórmula Ia, compostos de fórmula Ib, e compostos de fórmula Ic: <formula>formula see original document page 55</formula> em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como dados acima.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R é H ou alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo- alquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou ni- tro; ou heteroarila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é 2- clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-fluorfenila, 2,4-difluorfenila, 3,5- difluorfenila, 4-triflúor-metilfenila, 4-trifluorometoxifenila, 2-tienila, 3-tienila, 5- cloro-2-tienila, ou 5-cloro-2-furila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é al- quila ou arialquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alqueni- la, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquil- tio, ciano, ou nitro.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é he- teroarila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquini- la, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é 3- piridila ou 5-pirimidinila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquiniia, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é al- quila; arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, al- quiniia, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquiniia, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é fenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 4-fluorfenila, 3,5-difluorfenila, 4-metilfenila, -2-tienila, 5-cloro-2-tienila, 5-metil-2-tienila, 3-tienila, í-butila, ou trimetilsilila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é H.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que: R é H ou alquila; Ri é arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, al- quenila, alquiniia, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ha- loalquiltio, ciano, ou nitro; ou heteroarila opcionalmente substituída com ha- logênio, alquila, alquenila, alquiniia, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquil- tio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; R2 é heteroarila opcionalmente substituída com halogênio, alqui- la, alquenila, alquiniia, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; R3 é alquila; arila opcionalmente substituída com halogênio, al- quila, alquenila, alquiniia, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloal- cóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, al- quiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila; e R4 éH; R5 é alquila e haloalquila; ou um sal desses.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que Ri é -2-clorofenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-fluorfenilâ, 2,4-difluorfenila, -3,5-difluorfenila, 4-triflúor-metilfenila, 4-trifluorometoxifenila, 2-tienila, 3- tienila, 5-cloro-2-tienila, ou 5-cloro-2-furila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que R2 é -3-piridila ou 5-pirimidinila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que R3 é fenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 4-fluorfenila, 2,4-difluorfenila, 3,5-difluorfe- nila, 4-metilfenila, 2-tienila, 5-cloro-2-tienila, 5-metil-2-tienila, 3-tienila, t- butila, ou trimetilsilila.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 12, selecionado a partir do grupo que consiste em: 2,4-Bis-(3-clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroxime- til]tiofeno (composto 1); 4-(3-Clorofenil)-2-(5-cloro-2-tienil)-3-[(3-piridil)hidroxi- metil]tiofeno (composto 2); 4-(3-Clorofenil)-2-(3,5-difluorfenil)-3-[(3-piridil)- hidroximetil]tiofeno (composto 3); 4-(4-Clorofenil)-2-(5-cloro-2-tienil)-3-[(3- piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 4); 4-(4-Clorofenil)-2-(3,5-difluorfenil)-3- [(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 5); 2-(4-Clorofenil)-4-(2,4-difluorfe- nil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 6); 4-(2,4-Difluorfenil)-2-(1,1- dimetiletil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 7); 2,4-Bis-(4-clorofenil)- -3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 8); 4-(4-Clorofenil)-3-[(3-piridil)hi- droximetil]-2-(2-tienil)tiofeno (composto 9); 2-(4-Clorofenil)-4-(5-cloro-2- tienil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 10); 4-(5-Cloro-2-tienil)-2- (2,4-difluorfenil)--3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 11); 2-(4- Clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-4-(2-tienil)tiofeno (composto 12); 2-(2,4- Difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-4-(2-tienil)tiofeno (composto 13); 2-(2,4- Difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-4-(2-tienil)tiofeno (composto 14); 2-(4- Butilfenil)-4-(5-metil-2-tienil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 15); -2,4-Bis-(2,4-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 16); 4-(4- Clorofenil)-2-(2,4-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 17); -2,4-Bis-(2-trifluorometilfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 18); -2,4-Bis-(3-trifluorometilfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 19); -2,4-Bis-(4-trifluorometilfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 20); 4- (4-Clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-2-(3-tienil)tiofeno (composto 21); 2-(5- Bromo-2-tienil)-4-(4-clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 22); -4-(4-Clorofenil)-2-(5-metil-2-tienil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto -23);2-(3,5-Difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-4-(3-tienil)tiofeno (composto -24);2-(2,4-Difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-4-(3-tienil)tiofeno (composto -25);2-(3,5-Diflüorfenil)-4-(4-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (com- posto 26); 2-(2,4-Difluorfenil)-4-(4-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 27); 2-(4-Clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-4-(3-tienil)tiofeno (composto 28); 3-[(3-Piridil)hidroximetil]-2-(2-tetraidropiranilóxi-metil)-4-(3- tienil)tiofeno (composto 29); 4-(2,4-Difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-2-(3- tienil)tiofeno (composto 32); 4-(2,4-Difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-2-(2- tienil)tiofeno (composto 39); 2-(2,4-Difluorfenil)-4-(2-fluorfenil)-3-[(3-piridil)- hidroximetil]tiofeno (composto 45); 2,4-Bis-(2-clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroxi- metil]-tiofeno (composto 49); 2,4-Bis-(3-clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]- tiofeno (composto 50); 2,4-Bis-(Fenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (com- posto 51); 2,4-Bis-(2,4-diclorofenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto -52); 2,4-Bis-(2-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 53); 2,4- Bis-(3-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 54); 2-(3- Clorofenil)-4,5-dimetil-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 55); 4-(5- Cloro-2-furanil)-2-(4-clorofenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 56); -4-(5-Cloro-2-furanil)-2-(2,4-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (com- posto 57); 2,4-Bis-(2-tienil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 58); -2,4-Bis-(4-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 59); e 2-(3- Clorofenil)-4-fenil-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 60); 2,4-Bis-(3- cloro-5-trifluorometilfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-tiofeno (composto 61); 2,4- Bis-(2,5-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno(composto 62); 2,4-Bis- (4-cloro-3-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno(composto 63); 2,4-Bis- (3-Metoxifenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-tiofeno (composto 64); 4-(2- Fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-2-(2-tienil)tiofeno (composto 65); 2,4-Bis- (2-cloro-4-trifluorometilfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 66); -2,4-Bis-(4-Metoxifenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 67); 2-(3- Clorofenil)-4-(2,4-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-tiofeno (composto 68); -2-(5-Bromo-2-tienil)-4-(2>4-dif!uorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (com- posto 69); 2-(5-Cloro-2-tienil)-4-(2,4-difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]- tiofeno (composto 70); 5-Cloro-2-(5-cloro-2-tienil)-4-(2,4-difluorfenil)-3-[(3- piridil)hidroximetil]-tiofeno (composto 71); 4-(4-Clorofenil)-2-(2-fluorfenil)-3- [(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 72); 4-(4-Clorofenil)-2-(3-fluorfenil)-3- [(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 73); 2-(2-Clorofenil)-4-(2,4- difluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno(composto 74); 4-(2,4-Difluorfenil)- -2-(2-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 75); 2-(4-Clorofenil)- 4-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (composto 76); 2-(3- Clorofenil)-4-(4-cloro-2-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]-tiofeno(composto -77); 4-(2,4-Difluorfenil)-2-(4-fluorfenil)-3-[(3-piridil)hidroximetil]tiofeno (com- posto 78); e sais desses.
17. Composição para controlar e prevenir microorganismos pa- togênicos em plantas compreendendo, em combinação, um composto como definido na reivindicação 1, junto com um veículo adequado.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, adicional- mente compreendendo pelo menos um fungicida adicional ou indutor de SAR.
19. Método de controlar ou prevenir infestação de plantas culti- vadas por microorganismos patogênicos, compreendendo: aplicar um composto, como definido na reivindicação 1, às ditas plantas, partes dessas ou no foco dessas em uma quantidade eficaz para controlar os ditos microorganismos.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, em que o micro- organismo é um organismo fúngico.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, em que o dito or- ganismo fúngico é selecionado a partir do grupo que consiste em Septoria tritici, Stagonospora nodorum, Phytophthora infestans, Botrytis cinerea, e Monilinia fructicoia.
22. Método de controlar ou prevenir infestação de material de propagação de planta por microorganismos patogênicos, compreendendo: aplicar um composto, de acordo com a reivindicação 1, ao dito mate- rial de propagação de planta em uma quantidade eficaz para controlar os ditos microorganismos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que o dito material de propagação de planta compreende sementes.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que o micro- organismo é um organismo fúngico.
25. Método de controlar ou prevenir infestação de material técni- co por microorganismos patogênicos, compreendendo: aplicar um composto, como definido na reivindicação 1, ao dito mate- rial técnico em uma quantidade eficaz para controlar os ditos microorganis- mos.
26. Método de tratar uma infecção fúngica em um sujeito em ne- cessidade desse, compreendendo: administrar um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse ao dito sujeito em uma quantida- de eficaz para tratar a dita infecção fúngica.
27. Composição para tratar uma infecção fúngica em um sujeito em necessidade desse, compreendendo, em combinação, um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse junto com um veículo farmaceuticamente aceitável.
28. Método de fabricar um composto de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 60</formula> em que: Ré Η; Ri é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, dano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo- alquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, dano, ou ni- tro; ariltioalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, al- quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ha- loalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída com halogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila; R2 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcio- nalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; hete- roarila, especialmente 2-, 3-, ou 4-piridila opcionalmente substituída com ha- logênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquil- tio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; 5-pirimidinila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou 2- ou 5- tiazolila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquini- la, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; R3 é alquila; alcoxialquila; haloalquila; arilalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloal- quenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ariloxialquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, halo- alquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou ni- tro; ariltioalquila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; arila opcionalmente substituída com halogênio, alquila, al- quenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, ha- loalquiltio, ciano, ou nitro; heteroarila opcionalmente substituída com halogê- nio, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila, haloalquenila, alcóxi, alquiltio, haloalcóxi, haloalquiltio, ciano, ou nitro; ou alquilsilila; R4 é H; acila (por exemplo, acetila, benzoíla, fenilacetila); haloa- cila; alcoxicarbonila; ariloxicarbonila; alquilaminocarbonila; ou dialquilamino- carbonila; O dito método compreendendo: (a) reagir um acetilenotiolato de fórmula II <formula>formula see original document page 62</formula> em que Ri é como dado acima com uma cetona acetilênica de fórmu- la III: <formula>formula see original document page 62</formula> em que R2 e R3 são como dados acima em um solvente inerte para produzir um composto de fórmula IV, <formula>formula see original document page 62</formula> e então: (b) reduzir o dito composto de fórmula IV para produzir o dito composto de fórmula la (R = H).
29. Método, de acordo com a reivindicação 28, em que a dita etapa de redução é executada com LiAIH4 em um solvente inerte ou com NaBH4 em um solvente alcoólico.
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