KR20100045435A - 살진균제로서의 이소티아졸 및 피라졸 유도체 - Google Patents
살진균제로서의 이소티아졸 및 피라졸 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 N-옥사이드, 및 진균 감염, 특히 식물에서의 진균 감염을 방제 및/또는 예방하기 위한 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, R1, R2, R3 또는 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
청구된 화합물은 이소티아졸 및 피라졸 유도체이다.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서, R1, R2, R3 또는 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
청구된 화합물은 이소티아졸 및 피라졸 유도체이다.
Description
본 발명은 신규한 치환된 이소티아졸 및 피라졸-함유 화합물, 및 진균 감염, 특히 식물에서의 진균 감염의 방제 및/또는 예방을 위한 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
전신적 또는 국소적인 심각한 진균 감염의 발생이 식물, 동물 및 사람에서 계속 증가하고 있다. 많은 진균이 자연 환경에 일반적으로 존재하며, 이들은 식물 또는 포유동물에게 유해하지 않다. 그러나, 일부 진균은 식물, 사람 및/또는 동물에서 질환을 일으킬 수 있다.
살진균제는 오마이세테스 (oomycetes)를 포함하는 진균에 의해 유발되는 손상으로부터 식물을 보호하는 역할을 하는 천연 또는 합성 기원의 화합물이다. 현행 농업 방법은 살진균제의 사용에 많이 의존한다. 사실, 일부 작물은 살질균제의 사용 없이는 유용하게 재배될 수 없다. 살진균제의 사용은 재배자로 하여금 작물의 수율을 증가시켜 결국 작물의 가치를 높인다. 그러나, 진균 침입 및 감염의 처리가 계속해서 주요한 문제가 되고 있다. 또한, 살진균제 및 항진균 약물의 내성이 심각한 문제가 되어 왔으며, 이들 제제는 일부 농업적 및 치료적 이용을 무력화시킨다. 이에, 새로운 살진균제 및 항진균 화합물의 개발이 필요하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 N-옥사이드를 제공한다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X는 S, N 또는 NR5이고, Y는 N 또는 NR5이며, 단 X와 Y 모두가 아닌 이 중 하나만 N이고;
R1 및 R3는 독립적으로 수소이거나, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 트리알킬실릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 단 이들 모두가 수소는 아니며;
R2는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소이거나 생물학적 조건 하에서 절단되어 이 위치에서 알콜 (즉, -OR4는 -OH이다)을 형성할 수 있는 그룹 (이러한 그룹의 예는 아실, 할로아실, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬아미노카보닐 또는 디알킬아미노카보닐 그룹이다)이며;
R5는 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 트리알킬실릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 하기 용어는 하기의 의미를 갖는다:
"알킬"은 탄소수 1 내지 8의 직쇄의 포화된 일가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 8의 측쇄의 포화된 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-아밀, n-헥실 등을 의미한다. 이러한 정의는 상기 용어가 단독으로 사용될 때 및 "할로알킬"과 같은 화합물 용어 및 유사한 용어의 일부로서 사용될 때 모두 적용된다는 것이 주목된다. 바람직하게는, 직쇄 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필 중에서 선택된다. 바람직하게는, 측쇄의 알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 보다 바람직하게는 이소-프로필 (1-메틸에틸), 2급-부틸 (1-메틸프로필), 이소-부틸 (2-메틸프로필), 3급-부틸 (1,1-디메틸에틸) 또는 이소-아밀 (3-메틸부틸) 중에서 선택된다.
"알케닐"은, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 탄소수 2 내지 8의 직쇄의 일가 포화된 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 8의 측쇄의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다. 적합한 경우, 알케닐기는 (E)- 또는 (Z)-배열일 수 있다. 바람직하게는, 직쇄의 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 보다 바람직하게는 에테닐, 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐, 프로프-1,2-디에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부트-1,2-디에닐 및 부트-1,3-디에닐 중에서 선택된다. 바람직하게는, 측쇄의 알케닐기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 보다 바람직하게는 1-메틸에테닐, 1-메틸프로프-1-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐 및 2-메틸프로프-2-에닐 중에서 선택된다.
"알킬" 및 "알케닐"기는 또한 각각 사이클로알킬 및 사이클로알케닐기를 포함한다. 이들은 3 내지 8개의 환 탄소, 보다 바람직하게는 3 내지 6개의 환 탄소의 일가 사이클릭 탄화수소 라디칼이다. 사이클로알킬기는 완전히 포화되며, 사이클로알케닐기는 일- 또는 이-불포화될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실 중에서 선택된다. 바람직하게는, 일-불포화된 사이클로알케닐기는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐 중에서 선택된다.
"헤테로사이클릴"은, N, O 또는 S(O)n (여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 포함하고 나머지 환 원자는 탄소 (1 또는 2개의 탄소 원자는 임의로 카보닐기에 의해 대체될 수 있다)인, 상기 정의된 바와 같은 사이클릭 탄화수소 라디칼을 의미한다. 이러한 환의 예는, 이로 제한됨이 없이, 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥산, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥사지난, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 및 피페라진을 포함한다. 보다 바람직게는, 헤테로사이클릴기는 하나의 O 및/또는 하나의 N 환 원자를 포함한 3 내지 6개의 환 원자를 포함한다.
"알키닐"은, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는, 탄소수 2 내지 8의 직쇄의 일가 포화된 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 4 내지 8의 측쇄의 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 티에닐, 프로피닐 등을 의미한다. 바람직하게는, 직쇄의 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함하며, 보다 바람직하게는 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐 및 부트-3-이닐 중에서 선택된다. 바람직하게는, 측쇄의 알키닐기는 4 내지 6개의 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 1-메틸프로프-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 1-메틸부트-3-이닐 및 1-메틸부트-3-이닐 중에서 선택된다.
"알콕시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다)을 의미한다. 알콕시기는, 이로 제한됨이 없이, 메톡시, 에톡시, 1-메틸에톡시, 프로폭시, 1-메틸프로폭시 및 2-메틸프로폭시를 포함한다. 바람직하게는, 알콕시는 메톡시 또는 에톡시를 의미한다.
"알킬티오"는 라디칼 -SR (여기서, R은 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다)을 의미한다. 알킬티오기는, 이로 제한됨이 없이, 메틸티오, 에틸티오, 3급-부틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
"아릴" 또는 "방향족 환 잔기"는 단일 환 또는 서로 융합되거나 공유결합되거나 에틸렌 또는 메틸렌 잔기와 같은 일반기에 의해 연결되는 다수 환일 수 있는 방향족 치환체를 언급한다. 방향족 환은 각각 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있으므로 "아릴"은 "헤테로아릴"을 포함한다. 아릴의 대표적인 예는 아줄레닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 페닐, 테트라하이드로나프틸, 비페닐, 디페닐메틸, 2,2-디페닐-1-에틸, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐 및 퀴녹살릴을 포함한다. "아릴"은 달리 언급이 없는 한 치환되거나 비치환된 아릴을 의미하므로, 아릴 잔기는 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자 및/또는 하나 이상의 다른 기, 예를 들어 니트로, 카복실, 알콕시, 페녹시 등으로 임의로 치환될 수 있다. 추가로, 아릴 라디칼은, 달리는 수소 원자에 의해 차지되는 아릴 라디칼 상의 임의의 위치에서 다른 잔기에 부착될 수 있다 (예: 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜).
특히, "헤테로아릴"은 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 사이클릭 방향족 환을 의미한다. 헤테로아릴기가 하나 초과의 헤테로원자를 포함하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴. 피라지닐, 피롤릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 이소티아졸릴, 및 벤조[b]티에닐을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴기는 5원 및 6원 환이고, O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함한다. 환 탄소 및 각각의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴기는 화학적으로 실시가능한 바와 같이 1 내지 4개의 치환체로 치화되거나 비치환될 수 있다. 예를 들어, 헤테로원자 S는 1 또는 2개의 옥소기 (=O로 표시될 수 있음)로 치환될 수 있다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 의미한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬기의 예는, 이로 제한됨이 없이, 클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-트리플루오로에틸, 2-클로로-에틸, 2-요오도에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2-트리플루오로-1-클로로에틸 및 1-디플루오로-2-디플루오로-3-트리플루오로프로필을 포함한다.
"할로알케닐"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알케닐을 의미한다. 할로알케닐기의 예는, 이로 제한됨이 없이, 2-디브로모에테닐, 2-플루오로-2-브로모에테닐, 5-브로모펜트-3-에닐 및 3 디클로로프로프-2-에닐을 포함한다.
"할로알키닐"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로 원자로 치환되는 상기 정의되는 바와 같은 알키닐을 의미한다.
"할로알콕시"는 라디칼 -OR (여기서, R은 할로알킬 또는 할로알케닐이다)을 의미한다.
"할로알킬티오"는 라디칼 -SR (여기서, R은 할로알킬이다)을 의미한다.
"트리알킬실릴"은 그룹 -Si(R)3 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 상기 정의되는 바와 같은 알킬기이다)을 의미한다.
"아릴알킬"은 라디칼 -RaRb (여기서, Ra는 하기 정의되는 바와 같은 알킬렌 또는 알케닐렌기이고, Rb는 상기 정의되는 바와 같은 아릴기이다)을 의미한다. 특히, 아릴알킬은 다른 것들 중에서 벤질기를 포함한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄의 포화된 이가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 측쇄의 포화된 이가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌 등을 의미한다. 바람직한 알킬렌기는 상기 정의되는 알킬기의 이가 라디칼이다.
"알케닐"은, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 탄소수 2 내지 6의 직쇄의 이가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 측쇄의 이가 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌 등을 의미한다. 바람직한 알케닐렌기는 상기 정의되는 알케닐기의 이가 라디칼이다.
"아릴옥시알킬"은 라디칼 -RaORb (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 또는 알케닐렌기이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴기이다)을 의미한다.
"아릴티오알킬"는 라디칼 -RaSRb (여기서, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 또는 알케닐렌기이고, Rb는 상기 정의된 바와 같은 아릴기이다)을 의미한다.
"아실"은 -C(O)R (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다)를 의미한다. 아실기의 예는 알킬카보닐, 알케닐카보닐 및 아릴카보닐기를 포함한다.
"할로아실"은 -C(O)R (여기서, R은 할로알킬 또는 할로알케닐이다)를 의미한다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)OR (여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다)를 의미한다.
"아릴옥시카보닐"은 -C(O)OR (여기서, R은 아릴이다)를 의미한다.
"알킬아미노카보닐"은 -C(O)NHR (여기서, R은 알킬이다)를 의미한다.
"디알킬아미노카보닐"은 -C(O)N(R)2 (여기서, 각각의 R은 독립적으로 알킬이다)를 의미한다.
"시아노"는 -CN기를 의미한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH기를 의미한다.
"니트로"는 -NO2기를 의미한다.
"옥시"는 -O- 잔기를 의미한다.
본원에서 사용되는 "티오"는 -S- 잔기를 의미한다.
"임의로 치환된"은, 할로겐, 하이드록실, 시아노, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 아실, 알콕시카보닐 및 트리알킬실릴 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체, 특히 1, 2, 3 또는 4개의 치환체에 의해 치환되는 것을 의미한다. 바람직한 임의의 치환체는 할로겐 (특히, 플루오로, 클로로 또는 브로모), 시아노, 니트로, 알킬 (특히, 메틸 및 에틸), 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 알콕시 (특히, 메톡시 또는 에톡시), 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 상이한 기하학적 또는 광학적 이성체 형태 또는 상이한 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 하나 이상의 키랄 중심이 존재하며, 화학식 I의 화합물은 순수 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 순수 부분입체이성체 또는 부분입체이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 분자에 C=C 또는 C=N 결합과 같은 이중 결합이 존재할 수 있다. 토오토머화의 중심이 존재할 수 있다. 본 발명은 모두 이러한 이성체 및 토오토머 및 모든 비율의 이들의 혼합물뿐만 아니라 동위원소 형태, 예를 들어 이중수소화된 화합물을 포괄한다.
화학식 I의 화합물의 적합한 염은 산 부가염, 예를 들어 무기산, 예를 들어 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산, 또는 유기 카복실산, 예를 들어 옥살산, 타르타르산, 락트산, 부티르산, 톨루산, 헥사노산 또는 프탈산, 또는 설폰산, 예를 들어 메탄, 벤젠 또는 톨루엔 설폰산을 포함한다. 유기 카복실산의 다른 예는 할로산, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 포함한다.
N-옥사이드는 3급 아민의 산화된 형태 또는 질소 함유 헤테로방향족 화합물의 산화된 형태이다. 이들은 많은 문헌에서, 예를 들어 문헌 [참조: "Heterocyclic N-oxides", Angelo Albini and Silvio Pietra, CRC Press, Boca Raton, Florida, 1991]에 기술되어 있다.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 임의의 조합의 X, Y 및 R1 내지 R5에 대한 바람직한 기는 후술하는 바와 같다.
하나의 양태에서, X는 S이고, Y는 N이다 (화학식 Ia의 화합물):
[화학식 Ia]
또 다른 양태에서, X는 NR5이고, Y는 N이다 (화학식 Ib의 화합물):
[화학식 Ib]
또 다른 양태에서, X는 N이고, Y는 NR5이다 (화학식 Ic의 화합물):
[화학식 Ic]
하나의 양태에서, R1 및 R3은 독립적으로 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 트리알킬실릴이다.
알킬, 알케닐, 알키닐 및 트리알킬실릴기는 상기 정의된 바와 같다. 특히, 알킬기는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, 이소-아밀 및 사이클로헥실기를 포함한다.
또 다른 양태에서, R1 및 R3은 독립적으로 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
아릴기는 상기 정의된 바와 같다. 특히, 아릴기는 벤질 또는 페닐기 [이는 하나 이상의 (특히, 하나 또는 2개의) 동일하거나 상이한 할로겐 원자 (예: 클로로 및 플루오로), 할로알킬 또는 할로알콕시기로 임의로 치환된다]를 포함한다. 예를 들어, 아릴기는 벤질, 페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐 및 4-트리플루오로메톡시페닐을 포함한다.
헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같다. 특히, 헤테로아릴은 5원 또는 6원 헤테로아릴 환, 예를 들어 푸릴 및 티에닐 환을 포함한다. 이들 헤테로아릴기는 하나 이상의 (특히, 하나 또는 2개의) 동일하거나 상이한 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 5-클로로-2-티에닐, 또는 5-클로로-2-푸릴을 포함한다.
또 다른 양태에서, R1 및 R3은 독립적으로 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다.
하나의 양태에서, R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이다. 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같고, 특히 피리딜, 피리미디닐 또는 티아졸릴 [이는 하나 이상의 (특히, 하나 또는 2개의) 동일하거나 상이한 할로겐, 알킬 또는 알콕시기로 임의로 치환된다]이다. 예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 3-피리미디닐, 5-피리미디닐, 4-플루오로-3-피리딜, 4-메틸-3-피리딜, 5-메톡시-3-피리딜, 4-메틸-5-피리미디닐, 4-메톡시-5-피리미디닐, 2-티아졸릴 또는 5-티아졸릴을 포함한다.
하나의 양태에서, R4는 수소 또는 아실이다.
아실기는 상기 정의된 바와 같다. 특히, 아실기는 메틸카보닐, 에틸카보닐 또는 사이클로프로필카보닐을 포함한다.
또 다른 양태에서, R4는 수소이다.
하나의 양태에서, R5는 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다.
알킬, 알케닐 및 알키닐기는 상기 정의된 바와 같다. 특히, 이들 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, 메틸, 에틸, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸 및 사이클로프로필을 포함한다.
또 다른 양태에서, R5는 수소이거나 임의로 치환된 트리알킬실릴 또는 아릴알킬이다. 트리알킬실릴 및 아릴알킬기는 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, R5는 수소이거나 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
아릴기는 상기 정의된 바와 같다. 특히, 아릴기는 페닐 및 임의로 치환된 페닐기를 포함한다. 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, R1, R3 및 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니고, 다른 기 X, Y 및 R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 트리알킬실릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3은 수소이며; X, Y, R2, R4 및 R5 (R5가 존재하는 경우)는 상기의 양태에서 기술되는 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은 수소이고; R3는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 트리알킬실릴 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X, Y, R2, R4 및 R5 (R5가 존재하는 경우)는 상기 양태에서 기술되는 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3는 수소이거나, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 트리알킬실릴이며; X, Y, R2, R4 및 R5 (R5가 존재하는 경우)는 상기 양태에서 기술되는 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은 수소이거나, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 트리알킬실릴이고; R3는 임의로 치환된 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이며; X, Y, R2, R4 및 R5 (R5가 존재하는 경우)는 상기 양태에서 기술되는 바와 같다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 S이고, Y는 N이며;
R1 및 R3는 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4는 수소 또는 아실이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 서브그룹은
X는 S이고, Y는 N이며;
R1은 임의로 치환된 페닐 또는 티에닐이고;
R2는 임의로 치환된 피리딜 또는 피리미디닐이며;
R3는 임의로 치환된 페닐이고;
R4는 수소인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 가장 바람직한 서브그룹은
X는 S이고, Y는 N이며;
R1은 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐 또는 2-티에닐이고;
R2는 3-피리딜 또는 3-피리미디닐이며;
R3는 페닐, 4-클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 2-플루오로-4-클로로-페닐이고;
R4는 수소인 화합물이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 NR5이고, Y는 N이며;
R1 및 R3는 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4는 수소 또는 아실이고;
R5는 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬 또는 아릴이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 서브그룹은
X는 NR5이고, Y는 N이며;
R1 및 R3는 임의로 치환된 아릴이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R4는 수소이고;
R5는 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬 또는 페닐인 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물의 가장 바람직한 서브그룹은
X는 NR5이고, Y는 N이며;
R1은 4-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐 또는 2,4-디플루오로-페닐이고;
R2는 3-피리딜이며;
R3는 4-메톡시-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2,4-디플루오로-페닐이고;
R4는 수소이며;
R5는 메틸 또는 벤질인 화합물이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
X는 N이고, Y는 NR5이며;
R1 및 R3는 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4는 수소 또는 아실이고;
R5는 수소이거나, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 바람직한 서브그룹은
X는 N이고, Y는 NR5이며;
R1 및 R3는 임의로 치환된 아릴이고;
R2는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R4는 수소이고;
R5는 수소이거나 임의로 치환된 알킬인 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 가장 바람직한 서브그룹은
X는 N이고, Y는 NR5이며;
R1은 4-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐 또는 2,4-디플루오로-페닐이고;
R2는 3-피리딜이며;
R3는 4-클로로-페닐 또는 4-플루오로-페닐이고;
R4는 수소이며;
R5는 메틸인 화합물이다.
하나의 양태에서, R1은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고; R3은 수소이거나 임의로 치환된 알킬이며; X, Y, R2, R4 및 R5 (R5가 존재하는 경우)는 상기 양태에서 기술되는 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은 수소이거나 임의로 치환된 알킬이고; R3는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며; X, Y, R2, R4 및 R5 (R5가 존재하는 경우)는 상기 양태에서 기술되는 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은 임의로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; R3는 수소이거나, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로사이클릴이며; X, Y, R2, R4 및 R5 (R5가 존재하는 경우)는 상기 양태에서 기술되는 바와 같다.
하나의 양태에서, R1은 수소이거나, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로사이클릴이고; R3는 임의로 치환된 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며; X, Y, R2, R4 및 R5 (R5가 존재하는 경우)는 상기 양태에서 기술되는 바와 같다.
보다 특히, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 하기 표 I (화학식 Ia의 화합물), 표 II (화학식 Ib의 화합물) 및 표 III (화학식 Ic의 화합물)에 나타나 있다:
[표 I]
[표 II]
[표 III]
상기 표에서, 하기는 R1 내지 R5에 대해 주어진 각각의 약어에 대한 것이다:
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 및 후술되는 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질은 보통 시판 공급자로부터 구입하거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질 및 중간체는 다음 단계에서의 사용 전에 당해 기술 분야의 방법, 예를 들어 크로마토그래피, 결정화, 증류 및 여과에 의해 정제될 수 있다.
화학식
Ia
의 화합물의 제조
[화학식 Ia]
이소티아졸의 제조 방법이 문헌 [참조: Science of Synthesis (2002), 11, 507-572]에서 검토된다.
3-치환된 이소티아졸은 문헌 [참조: Synthetic Communications, 35(6), 807, 2005 또는 ARKTVOC (3), 121, 2002]에 기술되어 있는 바와 같이 1,3-이극성 사이클로부가에 의해 제조될 수 있다.
타입 V의 화합물은 실시예에 기술되어 있는 바와 같이 최종 생성물로 전환된다.
타입 Ia의 화합물의 제조를 위한 다른 유용한 중간체는 하기 문헌에 기술되어 있다:
문헌 [참조: Chemistry Letters; 1984, 1691-92]:
문헌 [참조: Journal of Heterocyclic Chemistry; 1989, 1575]:
Pd-촉매된 교차 결합 반응을 이용하여 3,5-디할로-이소티아졸-4-카보니트릴 (XII)을 화학식 Ia의 최종 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환에 대한 실험의 상세한 설명을 문헌 [참조: Perk I, 2006, 3681]에서 확인할 수 있다:
화학식
Ib
및
Ic
의 화합물의 제조
[화학식 Ib]
[화학식 Ic]
1,3-디케톤 (XVI)과 하이드라진 또는 하이드라진 유도체와의 반응에 의해 N-치환된 피라졸 (XVII)을 통상 2개 이성체의 혼합물로서 용이하게 제조할 수 있다 [참조: Advances in Heterocyclic Chemistry; 1966, 6, 347]:
달리, 1,3-디케톤을 케톤 (XVIII) 및 산 클로라이드 (XIX)로부터 직접적으로 제조한 후 하이드라진 또는 하이드라진 유도체를 첨가하여 반응계내에서 (in situ) 피라졸로 전환시킬 수 있었다 [참조:Organic Letters 2006, 8, 13, 2675]:
(상기 식에서, A 및 B는 아릴 환의 임의의 위치에서의 임의의 치환체이다)
C4에서 중간체 (XVII)의 브롬화는 문헌 [참조: Journal of Heterocyclic Chemistry 2006, 43, 1669]에 기술되어 있는 바와 같은 조건을 이용하여 수행될 수 있다:
위치 4에서의 중간체 (XX)의 금속화에 이어 알데하이드로의 트랩핑 (trapping)으로 타입 XXI의 화합물을 제조할 수 있다 [참조: Archiv der Pharmazie 1987, 320, 12, 1267]:
달리, 화합물 XVII 상의 빌스마이어-학크 (Vilsmeier-Haack) 포르밀화로 4-포르밀 유도체 (XXII)를 직접적으로 수득할 수 있다 [참조: Medicinal Chemistry; 2003, 46, 1144]:
중간체 XXII를 그리그나드 또는 리튬으로 처리된 (lithiated) 종과 더욱 반응시켜 최종 화합물 XXI를 수득할 수 있다:
타입 Ib 또는 Ic의 화합물의 제조를 위한 다른 유용한 중간체는 하기 간행물 및 특허원에서 찾을 수 있다:
문헌 [참조: Chemische Berichte, 1968, 101, 536]:
(상기 식에서, R은 임의로 치환된 알킬기이다)
문헌 [참조: Tetrahedron 2004, 60, 901]:
문헌 [참조: PCT 공개번호 WO 2006/092510]:
(상기 식에서, PG는 보호기이다)
문헌 [참조: Synlett 2004, 5, 795 및 이에 인용된 참조문]:
(상기 식에서, R은 CF3SO2 또는 C4F4SO2이고, Ar1 및 Ar2는 임의로 치환된 아릴기이다)
피라졸의 합성에 대한 검토는 문헌 [참조: Advances in Heterocyclic Chemistry 1990, 48, 223-99]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 식물 또는 식물 증식 물질 또는 이의 생육지에 살진균적 유효량으로 시용되는 경우 식물 병원성 진균을 방제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 살진균적 유효량을 식물 또는 식물 증식 물질 또는 이의 생육지에 시용하는 것을 포함하여, 식물 및/또는 식물 증식 물질에서 진균 감염을 예방 및/또는 방제하는 방법을 제공한다.
'식물 증식 물질'은 모든 종류 (과일, 덩이줄기, 구근, 곡식알 (grain) 등)의 종자, 뿌리, 근경, 커팅 (cutting), 커트 슈트 (cut shoot) 등을 포함한 식물의 번식부를 의미한다. 또한, 식물 증식 물질은 발아 후 또는 토양으로부터 출현 후 이식될 식물 및 어린 식물을 포함할 수 있다.
'생육지 (locus)'는 처리될 식물이 성장하는 필드 또는 배양되는 식물의 종자가 파종되는 곳, 또는 종자가 토양에 자리잡을 장소를 의미한다.
본 발명의 화합물은 하기 강 (class)의 식물병원성 진균에 대해 사용될 수 있다: 불완전균류 (Fungi imperfecti) (예: 보트리티스, 피리쿨라리아, 헬민토스로륨, 푸사리움, 셉토리아, 세르코스포라 및 알터나리아), 바시디오마이세테스 (Basidiomycetes) (예: 리족토니아, 헤밀레이아, 푸시니아), 아스코마이세테스 (Ascomycetes) (예: 벤투리아 및 에리시페, 포도스패라, 모닐리니아, 운시눌라 및 피레노포라) 및 오마이세테스 (Oomycetes) (예: 피토프토라, 피티움, 플라스모파라). 특히, 본 발명의 화합물은 헬민토스포륨 종 (Helminthosporium spp.), 푸사륨 종 (Fusarium spp.), 셉토리아 종 (Septoria spp.), 세르코스포라 종 (Cercospora spp.), 알터나리아 종 (Alternaria spp.), 리족토니아 종 (Rhizoctonia spp.), 푸시니아 종 (Puccinia spp.), 벤투리아 종 (Venturia spp.), 에리시페 종 (Erysiphe spp.), 포도스패라 종 (Podosphaera spp.), 모닐리니아 종 (Monilinia spp.), 운시눌라 종 (Uncinula spp.) 및 피레노포라 종 (Pyrenophora spp.)에 대해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 이로 제한됨이 없이, 하기의 표적 작물을 포함한 다양한 식물 및 이들의 증식 물질에서 진균 질환을 방제하는데 적합하다: 곡물 (밀, 보리, 호밀, 귀리, 옥수수 (필드 콘, 팝 콘 및 스위트 콘을 포함), 쌀, 수수 및 관련 곡물); 비트 (슈가 비트 및 사료 비트); 콩과 식물 (빈, 렌즈콩, 완두콩, 대두); 오일 식물 (평지, 겨자, 해바라기); 오이 식물 (매로우 (marrow), 오이, 멜론); 섬유 식물 (면화, 아마, 대마, 황마); 채소 (시금치, 양상추, 아스파라거스, 양배추, 당근, 가지, 양파, 고추, 토마토, 감자, 파프리카, 오크라); 농원 작물 (바나나, 과일 나무, 고무 나무, 수목원), 관상용 식물 (꽃, 관목, 활엽수 및 상록수, 예를 들어 침엽수); 및 기타 식물, 예를 들어 포도나무, 부시베리 (예를 들어, 블루베리), 카네베리, 크랜베리, 페퍼민트, 대황, 스피아민트, 사탕수수 및 터프 그래스 (turf grass), 예를 들어, 이로 제한됨이 없이, 한기 터프 그래스 (cool-season turf grass ) (예를 들어, 블루그래스 (Poa L.), 예를 들어 컨터키 블루그래스 (Poa pratensis L.), 러프 블루그래스 (Poa trivialis L.), 캐나다 블루그래스 (Poa compressa L.) 및 일년생 블루그래스 (Poa annua L.); 벤트그래스 (Agrostis L.), 예를 들어 크리핑 (creeping) 벤트그래스 (Agrostis palustris Huds.), 콜로니얼 (colonial) 벤트그래스 (Agrostis tenius Sibth.), 벨벳 벤트그래스 (Agrostis canina L.) 및 흰겨이삭 (redtop) (Agrostis alba L.); 큐페스 (fescue) (Festuca L.), 예를 들어 톨 큐페스 (tall fescue) (Festuca arundinacea Schreb.), 메도우 큐페스 (meadow fescue) (Festuca elatior L.) 및 파인 큐페스 (fine fescue), 예를 들어 크리핑 레드 큐페스 (Festuca rubra L.), 츄잉 큐페스 (Festuca rubra var. commutata Gaud.), 쉬프 큐페스 (sheep fescue) (Festuca ovina L.) 및 하드 큐페스 (hard fescue) (Festuca longifolia); 및 호밀풀 (Lolium L.), 예를 들어 다년생 호밀풀 (Lolium perenne L.) 및 일년생 (Italian) 호밀풀 (Lolium multiflorum Lam.)) 및 온기 터프 그래스 (warm-season turf grass) (예를 들어, 버무다그래스 (Bermudagrass) (Cynodon L. C. Rich), 예를 들어 잡종 및 일반 버무다그래스; 조지아그래스 (Zoysiagrass) (Zoysia Willd .), 세인트 오거스티니그래스 (St. Augustinegrass) (Stenotaphrum secundatum (Walt.) Kuntze); 및 센티페데그래스 (centipedegrass) (Eremochloa ophiuroides (Munro.) Hack.))
또한, '작물'은 육종 또는 유전자 조작의 통상적인 방법에 의해 해충 및 농약 (제초제 또는 제초제 부류를 포함)에 대해 내성을 갖게 된 작물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어 제초제에 대한 내성은 통상의 작물 품종과 비교하여 특정 제초제에 의해 야기되는 손상에 대해 감소된 감수성을 의미한다. 작물은, 예를 들어 메소트리온과 같은 HPPD 억제제 또는 글리포세이트와 같은 EPSPS 억제제에 대해 내성이도록 변형되거나 육종될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 변형되지 않은 형태일 수 있거나, 바람직하게는 살진균 조성물로 혼입될 수 있다. 따라서, 통상적으로 화학식 I의 화합물은 제형 분야의 전문가에게 잘 알려진 방법을 이용하여 제형 분야에서 통상적으로 사용되는 담체 및 애주번트와 함께 제형화된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 농업적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 진균 감염을 방제하기 위한 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 농업적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하고 하나 이상의 추가의 살진균제를 추가로 포함하는 진균 감염의 방제를 위한 조성물에 관한 것이다.
농약 조성물은 통상적으로 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 0.1 내지 95중량%의 화학식 I의 화합물, 99.9 내지 1중량%, 바람직하게는 99.8 내지 5중량%의 고체 또는 액체 애주번트, 및 0 내지 25중량%, 바람직하게는 0.1 내지 25중량%의 계면활성제를 포함할 것이다.
적합하게는, 본 발명의 농약 조성물은 질병이 진전되기 전에 시용된다. 제형의 사용 비율 및 빈도는 당해 기술 분야에서 통상적으로 이용되는 것이며, 진균 병원균에 의한 감염의 위험, 식물의 발달 단계 및 부지, 타이밍 및 시용법에 의존할 것이다. 유리한 시용 비율은 통상적으로 5 g 내지 2 kg의 활성 성분 (a.i.)/ha, 바람직하게는 10 g 내지 1 kg a.i./ha, 가장 바람직하게는 2O g 내지 60O g a.i./ha이다. 종자의 드렌칭제 (drenching agent)로서 사용되는 경우, 편리한 시용 비율은 lO mg 내지 1 g의 활성 물질/1 kg의 종자이다.
실제로, 상기에서 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 포함하는 농약 조성물은 당해 산업에서 공지되거나 사용되는 다양한 애주번트 및 담체를 포함하는 제형으로 시용된다. 따라서, 이들은 과립제, 습윤 또는 가용성 산제, 유화성 농축제, 피복성 페이스트, 더스트, 유동제 (flowable), 용액제, 현탁제 또는 에멀젼, 또는 제어 방출 형태 (예: 마이크로캡슐제)로 제형화될 수 있다. 이들 제형들은 하기에서 보다 상세히 기술되며, 활성 성분을 적게는 약 0.5중량% 내지 많게는 약 95중량%를 포함할 수 있다. 최적 양은 제형, 시용 기구 및 방제될 식물 병원성 진균의 특성에 따를 것이다.
현탁 농축제는 활성 화합물의 미분된 고체 입자가 현탁된 수성 제형이다. 이러한 제형은 침강방지제 및 분산제를 포함하며, 활성을 증진시킬 습윤제 및 소포제 및 결정 성장 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 사용시, 이들 농축제는 물 중에 희석되고, 통상 처리된 면적에 스프레이로서 시용된다. 활성 성분의 양은 농축제의 약 0.5% 내지 약 95%의 범위일 수 있다.
습윤성 산제는 물 또는 다른 액체 담체에 용이하게 분산되는 미분된 입자의 형태로 존재한다. 입자는 고체 매트릭스에 보유된 활성 성분을 포함한다. 전형의 고체 매트릭스는 풀러 흙 (fuller's earth), 카올린 점토, 실리카 및 기타 용이하게 습윤가능한 유기 또는 무기 고체를 포함한다. 습윤성 산제는 통상 약 5% 내지 약 95%의 활성 성분 및 소량의 습윤제, 분산제 또는 유화제를 포함한다.
유화성 농축제는 물 또는 기타 액체에 분산가능한 균질한 액체 조성물이며, 전적으로 액체 또는 고체 유화제와 함께 활성 화합물로 이루어질 수 있거나, 액체 담체, 예를 들어 크실렌, 헤비 방향족 나프타, 이소포론 및 기타 비-휘발성 유기 용매를 또한 포함할 수 있다. 사용시, 이들 농축제는 물 또는 다른 액체에 분산되며, 통상 처리될 면적에 스프레이로서 시용된다. 활성 성분의 양은 농축제의 약 0.5% 내지 약 95%의 범위일 수 있다.
과립 제형은 압출물 및 비교적 성긴 입자 모두를 포함하며, 종종 식물 병원성 진균의 방제가 필요한 면적에 희석 없이 시용된다. 과립 제형에 대한 전형의 담체는 모래, 풀러 흙, 애터펄자이트 점토, 벤토나이트 점토, 몬트모릴로나이트 점토, 질석, 펄라이트, 탄산칼슘, 브릭 (brick), 경석, 엽랍석, 카올린, 백운석, 벽토, 목분, 분말 옥수수 속대, 분말 땅콩 껍질, 슈가, 염화나트륨, 황산나트륨, 규산나트륨, 붕산나트륨, 마그네시아, 운모, 산화철, 산화아연, 산화티탄, 산화안티몬, 빙정석, 석고, 규조토, 황산칼슘, 및 활성 화합물을 흡수하거나 이로 코팅될 수 있는 기타 유기 또는 무기 물질을 포함한다. 과립 제형은 통상 약 5% 내지 약 25%의 활성 성분을 포함하며, 표면활성제, 예를 들어 헤비 방향족 나프타, 등유 및 기타 석유 분획물, 또는 식물성유; 및/또는 스티커, 예를 들어 덱스트린, 아교 또는 합성 수지를 포함할 수 있다.
더스트는 활성 성분과 미분된 고체, 예를 들어 활석, 점토, 곡분 (flour) 및 기타 유기 및 무기 고체 (분산제 및 담체로서 작용)와의 자유-유동 혼합물이다.
마이크로캡슐은 통상적으로 포위된 물질의 주변으로의 방출이 제어되는 불활성의 다공성 쉘에 둘러싸인 활성 성분의 소적 또는 과립이다. 캡슐화된 소적은 통상적으로 직경이 약 1 내지 50 마이크론이다. 둘러싸인 액체는 통상적으로 캡슐의 약 50 내지 95% 중량을 구성하며, 활성 화합물 이외에 용매를 포함할 수 있다. 캡슐화된 과립은 일반적으로, 과립 포어의 내부에 액체 형태의 활성종을 보유하는, 과립 포어 개구를 밀봉하는 다공성 막을 갖는 다공성 과립이다. 과립은 통상적으로 1 mm 내지 1 cm, 바람직하게는 1 내지 2 mm의 직경을 갖는다. 과립은 압출, 응집 또는 프릴링 (prilling)에 의해 형성되거나, 천연 발생한다. 이러한 물질의 예는 질석, 소결 점토, 카올린, 애터펄자이트 점토, 톱밥 및 입상 탄소이다. 쉘 또는 막 물질은 천연 및 합성 고무, 셀룰로즈 물질, 스티렌-부타디엔 공중합체, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴레이트, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리우레아, 폴리우레탄 및 크산테이트를 포함한다.
농약 시용을 위한 다른 유용한 제형은 활성 성분이 목적하는 농도로 완전히 용해되는 용매, 예를 들어 아세톤, 알킬화된 나프탈렌, 크실렌 및 기타 유기 용매 중의 활성 성분의 단순 용액을 포함한다. 또한, 활성 성분이 낮은 비등 분산 용매 담체의 기화에 의해 미분형태로 분산되는 가압된 스프레이기가 사용될 수 있다.
상술되는 제형 타입으로 본 발명의 조성물을 제형화하는데 유용한 적합한 농학적 애주번트 및 담체는 당업자에게 잘 알려져 있다. 상이한 부류의 적합한 예들이 하기에서 비제한적으로 열거된다.
사용될 수 있는 액체 담체는 물, 톨루엔, 크실렌, 석유 나프타, 곡물유, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 사이클로헥사논, 아세트산 무수물, 아세토니트릴, 아세토페논, 아밀 아세테이트, 2-부타논, 클로로벤젠, 사이클로헥산, 사이클로헥산올, 알킬 아세테이트, 디아세톤알콜, 1,2-디클로로프로판, 디에탄올아민, p-디에틸벤젠, 디에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 아비에테이트, 디에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 메틸 에테르, N,N-디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 1,4-디옥산, 디프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 디벤조에이트, 디프록시톨, 알킬 피롤리디논, 에틸 아세테이트, 2-에틸 헥산올, 에틸렌 카보네이트, 1,1,1-트리클로로에탄, 2-헵타논, 알파 피넨, d-리모넨, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 메틸 에테르, 감마-부티롤락톤, 글리세롤, 글리세롤 디아세테이트, 글리세롤 모노아세테이트, 글리세롤 트리아세테이트, 헥사데칸, 헥실렌 글리콜, 이소아밀 아세테이트, 이소보르닐 아세테이트, 이소옥탄, 이소포론, 이소프로필 벤젠, 이소프로필 미리스테이트, 락트산, 라우릴아민, 메시틸 옥사이드, 메톡시-프로판올, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 라우레이트, 메틸 옥타노에이트, 메틸 올레에이트, 메틸렌 클로라이드, m-크실렌, n-헥산, n-옥틸아민, 옥타데카노산, 옥틸 아민 아세테이트, 올레산, 올레일아민, o-크실렌, 페놀, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG400), 프로피온산, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, p-크실렌, 톨루엔, 트리에틸 포스페이트, 메틸렌 글리콜, 크실렌 설폰산, 파라핀, 광유, 트리클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 에틸 아세테이트, 아밀 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 및 고분자량 알콜, 예를 들어 아밀 알콜, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 헥산올, 옥탄올 등, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리디논 등을 포함한다. 물이 일반적으로 농축물의 희석을 위해 선택되는 담체이다.
적합한 고체 담체는 활석, 이산화티탄, 엽랍석 점토, 실리카, 애터펄자이트 점토, 규조토, 초크, 디아토막시어스 흙 (diatomaxeous earth), 석회, 탄산칼슘, 벤토나이트 점토, 풀러 흙, 면실피, 밀가루, 콩가루, 경석, 목분, 호두 껍질 가루, 리그닌 등을 포함한다.
다양한 범위의 표면활성제가 상기 액체 및 고체 조성물 모두, 특히 시용 전에 담체로 희석되도록 디자인되는 것에 유리하게 사용된다. 이들 제제는 사용되는 경우 통상적으로 제형의 0.1 내지 15중량%를 차지한다. 이는 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 중합체성일 수 있으며, 유화제, 습윤제, 현탁제로서 사용되거나 다른 목적으로 사용될 수 있다. 전형의 표면 활성제는 알킬 설페이트의 염, 예를 들어 디에탄올암모늄 라우릴 설페이트; 알킬아릴설포네이트 염, 예를 들어 칼슘 도데실벤젠설포네이트; 알킬페놀-알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예를 들어 노닐페놀-C18 에톡실레이트; 알콜-알킬렌 옥사이드 부가 생성물, 예를 들어 트리데실 알콜-C16 에톡실레이트; 비누, 예를 들어 나트륨 스테아레이트; 알킬나프탈렌설포네이트 염, 예를 들어 나트륨 디부틸나프탈렌설포네이트; 설포석시네이트 염의 디알킬 에스테르, 예를 들어 나트륨 디(2-에틸헥실) 설포석시네이트; 소르비톨 에스테르, 예를 들어 소르비톨 올레에이트; 4급 아민, 예를 들어 라우릴 트리메틸암모늄 클로라이드; 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트; 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블럭 공중합체; 및 모노 및 디알킬 포스페이트 에스테르의 염을 포함한다.
농학 조성물에 일반적으로 사용되는 다른 애주번트는 결정화 억제제, 점도 조절제, 현탁제, 스프레이 소적 조절제, 안료, 항산화제, 포움제, 소포제, 광차단제, 친화제, 안티포움제, 봉쇄제, 중화제 및 완충제, 부식 억제제, 염료, 착취제, 분산제, 침투 조제, 마이크로영양제, 연화제, 윤활제, 점착제 등을 포함한다.
또한, 추가로 기타 살생적으로 활성인 성분 또는 조성물이 화학식 I의 화합물과 배합되고, 본 발명의 방법에 사용되고, 화학식 I의 화합물과 동시에 또는 연속해서 시용될 수 있다. 동시에 시용되는 경우, 이러한 추가의 활성 성분은 화학식 I의 화합물과 함께 제형화되거나, 예를 들어 스프레이 탱크에서 혼합될 수 있다. 이러한 추가의 살생적으로 활성인 성분은 살진균제, 제초제, 살충제, 살세균제, 진드기구제제, 선충구제제 및/또는 식물 성장 조절제일 수 있다. 따라서, 본 발명은 (i) 화학식 I의 화합물 및 추가의 살진균제, (ii) 화학식 I의 화합물 및 제초제, (iii) 화학식 I의 화합물 및 살충제, (iv) 화학식 I의 화합물 및 살세균제; (v) 화학식 I의 화합물 및 진드기구제제, (vi) 화학식 I의 화합물 및 선충구제제 및/또는 (vii) 화학식 I의 화합물 및 식물 성장 조절제를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 전신 획득 저항성 유도제 (systemically acquired resistance inducer: "SAR" 유도제)와 함께 시용될 수 있다. SAR 유도제는, 예를 들어 미국 특허 제6,919,298호에 공지되고 기술되어 있으며, 예를 들어 살리실레이트 및 시판되는 SAR 유도제 아시벤졸라-S-메틸을 포함한다.
특히, 본 발명에 포함되는 조성물은, 이로 제한됨이 없이, 화학식 I의 화합물 및 아시벤졸라 (CGA245704), 화학식 I의 화합물 및 안시미돌, 화학식 I의 화합물 및 알라니카브, 화학식 I의 화합물 및 알디모프, 화학식 I의 화합물 및 아미술브롬, 화학식 I의 화합물 및 아닐라진, 화학식 I의 화합물 및 아자코나졸, 화학식 I의 화합물 및 아족시스트로빈, 화학식 I의 화합물 및 벤랄락실, 화학식 I의 화합물 및 벤티아발리카브, 화학식 I의 화합물 및 베노밀, 화학식 I의 화합물 및 빌록사졸, 화학식 I의 화합물 및 비테르타놀, 화학식 I의 화합물 및 빅사펜, 화학식 I의 화합물 및 블라스티시딘 S, 화학식 I의 화합물 및 보스칼리드, 화학식 I의 화합물 및 브로무코나졸, 화학식 I의 화합물 및 부피리메이트, 화학식 I의 화합물 및 캅타폴, 화학식 I의 화합물 및 캅탄, 화학식 I의 화합물 및 카벤다짐, 화학식 I의 화합물 및 카벤다짐, 화학식 I의 화합물 및 클로르하이드레이트, 화학식 I의 화합물 및 카복신, 화학식 I의 화합물 및 카프로파미드, 화학식 I의 화합물 및 카르본, 화학식 I의 화합물 및 CGA41396, 화학식 I의 화합물 및 CGA41397, 화학식 I의 화합물 및 키노메티오네이트, 화학식 I의 화합물 및 클로로네브, 화학식 I의 화합물 및 클로로탈로닐, 화학식 I의 화합물 및 클로로조리네이트, 화학식 I의 화합물 및 클로지락콘, 화학식 I의 화합물 및 구리 함유 화합물, 예를 들어 구리 옥시클로라이드, 구리 옥시퀴놀레이트, 황산구리, 구리 탈레이트 및 보르도 (Bordeaux) 혼합물, 화학식 I의 화합물 및 시플루펜타미드, 화학식 I의 화합물 및 시목사닐, 화학식 I의 화합물 및 시프로코나졸, 화학식 I의 화합물 및 시프로디닐, 화학식 I의 화합물 및 데바카브, 화학식 I의 화합물 및 디-2-피리딜 디설파이드 1,1'-디옥사이드, 화학식 I의 화합물 및 디클로플루아니드, 화학식 I의 화합물 및 디클로메진, 화학식 I의 화합물 및 디클로졸린, 화학식 I의 화합물 및 디클론, 화학식 I의 화합물 및 디클로란, 화학식 I의 화합물 및 디클로시메트, 화학식 I의 화합물 및 디에토펜카브, 화학식 I의 화합물 및 디페노코나졸, 화학식 I의 화합물 및 디펜조쿠아트, 화학식 I의 화합물 및 디플루메토림, 화학식 I의 화합물 및 O,O-디-이소-프로필-S-벤질 티오포스페이트, 화학식 I의 화합물 및 디메플루나졸, 화학식 I의 화합물 및 디메트코나졸, 화학식 I의 화합물 및 디메토모프, 화학식 I의 화합물 및 디메티리몰, 화학식 I의 화합물 및 디목시스트로빈, 화학식 I의 화합물 및 디니코나졸, 화학식 I의 화합물 및 디노카브, 화학식 I의 화합물 및 디티아논, 화학식 I의 화합물 및 도데실 디메틸 암모늄 클로라이드, 화학식 I의 화합물 및 도데모프, 화학식 I의 화합물 및 도딘, 화학식 I의 화합물 및 도구아딘, 화학식 I의 화합물 및 에디펜포스, 화학식 I의 화합물 및 에네스트로빈, 화학식 I의 화합물 및 에폭시코나졸, 화학식 I의 화합물 및 에타복삼, 화학식 I의 화합물 및 에티리몰, 화학식 I의 화합물 및 에트리디아졸, 화학식 I의 화합물 및 파목사돈, 화학식 I의 화합물 및 페나미돈 (RPA407213), 화학식 I의 화합물 및 페나리몰, 화학식 I의 화합물 및 펜부코나졸, 화학식 I의 화합물 및 펜푸람, 화학식 I의 화합물 및 펜헥사미드 (KBR2738), 화학식 I의 화합물 및 페녹사닐, 화학식 I의 화합물 및 펜피클로닐, 화학식 I의 화합물 및 펜프로피딘, 화학식 I의 화합물 및 펜프로피모프, 화학식 I의 화합물 및 펜틴 아세테이트, 화학식 I의 화합물 및 펜틴 하이드록사이드, 화학식 I의 화합물 및 페르밤, 화학식 I의 화합물 및 페림존, 화학식 I의 화합물 및 플루아지남, 화학식 I의 화합물 및 플루오피콜리드, 화학식 I의 화합물 및 플루디옥소닐, 화학식 I의 화합물 및 플루옥사스트로빈, 화학식 I의 화합물 및 플루메토버, 화학식 I의 화합물 및 SYP-LI90 (플루모프), 화학식 I의 화합물 및 플루오피람, 화학식 I의 화합물 및 플루오로이미드, 화학식 I의 화합물 및 플루퀸코나졸, 화학식 I의 화합물 및 플루실라졸, 화학식 I의 화합물 및 플루설파미드, 화학식 I의 화합물 및 플루톨라닐, 화학식 I의 화합물 및 플루트리아폴, 화학식 I의 화합물 및 폴페트, 화학식 I의 화합물 및 포세틸-알루미늄, 화학식 I의 화합물 및 푸베리다졸, 화학식 I의 화합물 및 푸랄락실, 화학식 I의 화합물 및 푸라메트피르, 화학식 I의 화합물 및 구아자틴, 화학식 I의 화합물 및 헥사코나졸, 화학식 I의 화합물 및 하이드록시이속사졸, 화학식 I의 화합물 및 하이멕사졸, 화학식 I의 화합물 및 IKF-916 (시아조파미드), 화학식 I의 화합물 및 이마잘릴, 화학식 I의 화합물 및 이미벤코나졸, 화학식 I의 화합물 및 이미녹타딘, 화학식 I의 화합물 및 이미녹타딘 트리아세테이트, 화학식 I의 화합물 및 이프코나졸, 화학식 I의 화합물 및 이프로벤포스, 화학식 I의 화합물 및 이프로디온, 화학식 I의 화합물 및 이프로발리카브 (SZX0722), 화학식 I의 화합물 및 이프로파닐 부틸 카바메이트, 화학식 I의 화합물 및 이소프로티올란, 화학식 I의 화합물 및 카수가마이신, 화학식 I의 화합물 및 크레속심-메틸, 화학식 I의 화합물 및 LY186054, 화학식 I의 화합물 및 LY211795, 화학식 I의 화합물 및 LY248908, 화학식 I의 화합물 및 마네브, 화학식 I의 화합물 및 만코퍼, 화학식 I의 화합물 및 만코제브, 화학식 I의 화합물 및 만디프로파미드, 화학식 I의 화합물 및 메페녹삼, 화학식 I의 화합물 및 메파니피림, 화학식 I의 화합물 및 메프로닐, 화학식 I의 화합물 및 메탈락실, 화학식 I의 화합물 및 메트코나졸, 화학식 I의 화합물 및 메타술포카브, 화학식 I의 화합물 및 메티람, 화학식 I의 화합물 및 메티람-아연, 화학식 I의 화합물 및 메토미노스트로빈, 화학식 I의 화합물 및 메트라페논, 화학식 I의 화합물 및 마이클로부타닐, 화학식 I의 화합물 및 마이클로졸린, 화학식 I의 화합물 및 네오아소진, 화학식 I의 화합물 및 니켈 디메틸디티오카바메이트, 화학식 I의 화합물 및 니트로탈-이소프로필, 화학식 I의 화합물 및 누아리몰, 화학식 I의 화합물 및 오푸라세, 화학식 I의 화합물 및 유기수은 화합물, 화학식 I의 화합물 및 오리사스트로빈, 화학식 I의 화합물 및 옥사딕실, 화학식 I의 화합물 및 옥사술푸론, 화학식 I의 화합물 및 옥신-구리, 화학식 I의 화합물 및 옥솔린산, 화학식 I의 화합물 및 옥스포코나졸, 화학식 I의 화합물 및 옥시카복신, 화학식 I의 화합물 및 퍼푸라조에이트, 화학식 I의 화합물 및 펜코나졸, 화학식 I의 화합물 및 펜사이쿠론, 화학식 I의 화합물 및 펜티오피라드, 화학식 I의 화합물 및 페나진 옥사이드, 화학식 I의 화합물 및 포스디펜, 화학식 I의 화합물 및 인산, 화학식 I의 화합물 및 프탈리드, 화학식 I의 화합물 및 피콕시스트로빈 (ZA1963), 화학식 I의 화합물 및 폴리옥신 D, 화학식 I의 화합물 및 폴리람, 화학식 I의 화합물 및 프로베나졸, 화학식 I의 화합물 및 프로클로라즈, 화학식 I의 화합물 및 피로시미돈, 화학식 I의 화합물 및 프로파모카브, 화학식 I의 화합물 및 프로피코나졸, 화학식 I의 화합물 및 프로피네브, 화학식 I의 화합물 및 프로피온산, 화학식 I의 화합물 및 프로퀴나지드, 화학식 I의 화합물 및 프로티오코나졸, 화학식 I의 화합물 및 피라클로스트로빈, 화학식 I의 화합물 및 피라조포스, 화학식 I의 화합물 및 피리벤카브, 화학식 I의 화합물 및 피리페녹스, 화학식 I의 화합물 및 피리메타닐, 화학식 I의 화합물 및 피로퀼론, 화학식 I의 화합물 및 피록시푸르, 화학식 I의 화합물 및 피롤니트린, 화학식 I의 화합물 및 4급 암모늄 화합물, 화학식 I의 화합물 및 퀴노메티오네이트, 화학식 I의 화합물 및 퀴녹시펜, 화학식 I의 화합물 및 퀸토젠, 화학식 I의 화합물 및 실티오팜, 화학식 I의 화합물 및 시메코나졸, 화학식 I의 화합물 및 시프코나졸 (F-155), 화학식 I의 화합물 및 나트륨 펜타클로로페네이트, 화학식 I의 화합물 및 스피록사민, 화학식 I의 화합물 및 스트렙토마이신, 화학식 I의 화합물 및 황, 화학식 I의 화합물 및 테부코나졸, 화학식 I의 화합물 및 테클로프탈람, 화학식 I의 화합물 및 테크나젠, 화학식 I의 화합물 및 테트라코나졸, 화학식 I의 화합물 및 티아벤다졸, 화학식 I의 화합물 및 티플루자미드, 화학식 I의 화합물 및 2-(티오시아노메틸티오)벤조티아졸, 화학식 I의 화합물 및 티오파네이트-메틸, 화학식 I의 화합물 및 티람, 화학식 I의 화합물 및 티아디닐, 화학식 I의 화합물 및 티미벤코나졸, 화학식 I의 화합물 및 톨클로포스-메틸, 화학식 I의 화합물 및 톨릴플루아니드, 화학식 I의 화합물 및 트리아디메펜, 화학식 I의 화합물 및 트리아디메놀, 화학식 I의 화합물 및 트리아즈부틸, 화학식 I의 화합물 및 트리아족시드, 화학식 I의 화합물 및 트리사이클라졸, 화학식 I의 화합물 및 트리데모르프, 화학식 I의 화합물 및 트리플록시스트로빈 (CGA279202), 화학식 I의 화합물 및 트리포린, 화학식 I의 화합물 및 트리플루미졸, 화학식 I의 화합물 및 트리티코나졸, 화학식 I의 화합물 및 발리다마이신 A, 화학식 I의 화합물 및 바팜, 화학식 I의 화합물 및 바이이페날, 화학식 I의 화합물 및 빈클로조린, 화학식 I의 화합물 및 지네브, 화학식 I의 화합물 및 지람, 화학식 I의 화합물 및 족사미드, 화학식 I의 화합물 및 3-[5-(4-클로로페닐)-2,3-디메틸이속사졸리딘-3-일]피리딘, 화학식 I의 화합물 및 5-클로로-7-(4-메틸피페리딘-1-일)-6-(2,4,6-트리플루오로페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘 및 화학식 I의 화합물 및 N-(4-클로로-2-니트로페닐)-N-에틸-4-메틸-벤즈설폰아미드를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 본 발명이 제형은 통상의 방법, 예를 들어 스프레이, 분무 (atomising), 더스팅 (dusting), 흩뿌리기 (scattering), 코팅 또는 붓기 (pouring)에 의한 방제가 바람직한 면적에 시용될 수 있다. 예를 들어, 더스트 및 액체 조성물은 파워-더스터, 브룸 (broom) 및 수동 분무기 및 스프레이 더스터를 사용하여 시용될 수 있다. 또한, 제형은 더스트 또는 스프레이로서 비행기로부터 시용되거나 로프 윅 (rope wick) 시용에 의해 시용될 수 있다. 본 발명의 제형의 바람직한 시용 방법은 잎 시용이다. 또한, 고체 및 액체 제형 모두 처리될 식물의 장소에 있는 토양에 시용되어 활성 성분이 뿌리를 통해 식물을 통과되게 할 수 있다. 또한, 본 발명의 제형은 식물 증식 물질의 진균 감염 및 토양에서 발생하는 식물병원성 진균에 대해 보호를 제공하기 위해 식물 증식 물질에 드레싱 시용하는데 사용될 수 있다. 적합하게는, 식물 증식 물질, 특히 종자를 살진균제의 액체 제형으로 스며들게 하거나, 이를 고체 제형으로 코팅함으로써 활성 성분을 보호될 식물 증식 물질에 시용할 수 있다. 특별한 경우에, 예를 들어 식물 커팅물 또는 소가지 서빙 증식물 (twigs serving propagation)의 특수 처리와 같은 다른 유형의 시용도 가능하다. 시판 제품을 농축물로서 제형화하는 것이 바람직하므로, 최종 사용자는 통상적으로 희석 제형을 이용할 것이라는 것이 주목된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 살진균제로서의 일반적 이용을 가지며, 따라서 관련 면적, 예를 들어 과학 기술 물질의 보호, 식품 저장 또는 위생 관리에서 병원성 진균을 방제하는 방법에 사용될 수 있다. 그러한 것으로서, 본 발명은 또한 과학 기술 물질, 식품 저장 또는 위생 관리에서 진균 감염을 방지 및/또는 방제하기 우한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 과학 기술 물질 또는 이의 위치에 살진균적 유효량의 화학식 I의 화합물을 시용하는 것을 포함하여 진균에 의한 과학 기술 물질의 감염을 방제 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
"과학 기술 물질 (technical material)"은, 이로 제한됨이 없이, 유기 및 무기 물질, 예를 들어 나무, 종이, 가죽, 천연 및 합성 섬유, 이의 합성물, 예를 들어 입자 보드, 합판, 벽-보드 등, 제직 및 부직 섬유, 제작 표면 및 물질 (예: 빌딩 물질), 냉각 및 가열 시스템 표면 및 물질, 통기 및 공기 조절 시스템 표면 및 물질 등을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물 및 배합물은 상술된 바와 같은 방식으로 부식, 탈색 또는 곰팡이가 스는 것과 같은 불리한 효과를 억제 또는 방지하기에 효과적인 양으로 이러한 물질 또는 표면에 시용될 수 있다. 이러한 화합물 또는 배합물이 시용된 과학 기술 물질을 이용하거나 삽입하여 제작된 구조물 및 주거물도 진균에 의한 공격으로부터 마찬가지로 보호된다.
과학 기술 물질은, 이로 제한됨이 없이, 화학식 I의 화합물을 과학 기술 물질 자체에 포함시키거나, 흡수시키거나, 스며들게 하거나 (impregnating), 이러한 물질을 화합물로 처리하거나 (밀폐된 가압 하에서 또는 진공 시스템에서), 빌딩 물질을 담그거나 (dipping 또는 soaking), 과학 기술 물질을 예를 들어 커튼 코팅, 롤러, 브러시, 스프레이, 분무, 더스팅, 분산 또는 부어서 코팅하는 것을 포함하여, 다양한 방식으로 화학식 I의 화합물로 처리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 과학 기술 물질의 처리에 사용되도록 제형화될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 농약 제형과 관련하여 상기 열거된 제형 물질을 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 화합물은 의학적 및 수의학적 목적으로 사람 및 동물 대상 (이로 제한됨이 없이, 말, 소, 양, 개, 고양이 등을 포함)의 진균 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물이 약제로서 사람 및 동물에게 투여되는 경우, 이들은 그 자체로서 투여되거나 보다 통상적으로는 약제학적 조성물로서 투여된다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 진균 감염의 치료가 필요한 대상에 진균 감염을 치료하기에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하여, 상기 대상에서 진균 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도 및 진균 감염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 방법에서의 용도를 제공한다.
이러한 감염의 예는, 이로 제한됨이 없이, 손발톱진균증, 스포로티코시스 (sporotichosis), 제부란증 (hoof rot), 정글 로트 (jungle rot), 슈도달레쉐리아 보이디 (Pseudallescheria boydii), 스코풀라리옵시스 (scopulariopsis) 또는 무좀 (때때로 일반적으로 "화이트-라인" 질환으로 불림)과 같은 병, 및 AIDS 환자 및 이식 환자와 같은 면역손상된 환자에서의 진균 감염을 포함한다. 따라서, 진균 감염은 피부 또는 각질성 물질, 예를 들어 모발, 발굽 또는 손발톱의 감염 및 전신 감염, 예를 들어 캔디다 종 (Candida spp.), 크립토코쿠스 네오포르만스 (Cryptococcus neoformans) 및 아스퍼길루스 종 (Aspergillus spp.)에 의해 유발되는 감염, 예를 들어 폐 아스페르길루스증 및 뉴모시스티스 카리니 (Pneumocystis carinii) 폐렴에서의 감염일 수 있다.
"약제학적으로 허용되는"은 사람 및 동물의 조직과 접촉시 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 적당한 이점/위험 비율로 사용하기에 적합한 명백한 의학적 판단의 범위 내에 있는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 다른 기관 또는 신체의 부분으로 제제를 운반 또는 이송하는데 수반되는, 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전물, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 혼화되고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는"이어야 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는 1) 슈가, 예를 들어 락토즈, 글루코즈 및 슈크로즈; (2) 전분, 예를 들어 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로즈 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈 및 셀룰로즈 아세테이트; (4) 분말 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예를 들어 코코아 버터 및 좌약용 왁스; (9) 오일, 예를 들어 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예를 들어 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예를 들어 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열물-비함유 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충 용액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용되는 기타 무독성의 적합한 물질을 포함한다.
약제학적 사용을 위한 본 발명의 조성물은 경구, 코, 국소 (볼 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것들을 포함한다. 조성물은 편리하게는 단위 용량 형태일 수 있으며, 조제학 분야에서 잘 알려진 모든 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 처리되는 호스트, 투여의 특정 모드에 따라 달라질 것이나, 일반적으로 치료 활성을 나타내는 활성 성분의 양일 것이다. 일반적으로, 그 양은 약 1% 내지 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
국소, 코, 직장 및 질 사용을 위한 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 연고, 페이스트, 크림, 겔, 분말 및 스프레이의 형태이다. 연고, 페이스트, 크림 및 겔은 화학식 I의 화합물 이외에 부형제, 예를 들어 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 분말 및 스프레이는 화학식 I의 화합물 이외에 부형제, 예를 들어 락토즈, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 추진제, 예를 들어 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성의 비치환된 탄화수소, 예를 들어 부탄 및 프로판을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합할 수 있다. 그러한 것으로서, 이들은 분리된 단위, 예를 들어 캡슐, 사세이, 로젠지 또는 정제 (각각 예정량의 화학식 I의 화합물을 포함); 산제 또는 과립제; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁제; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 등장성의 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액에 재구성될 수 있는 멸균 분말과 함께 화학식 I의 화합물을 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제형이 의도되는 수령자의 혈액과 등장성이도록 하는 용질 또는 현탁 또는 농조화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물, 식물성유, 예를 들어 올리브유 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예를 들어 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이러한 조성물을 또한 애주번트, 예를 들어 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항세균제 및 기타 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시켜 확실히 할 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어 슈가, 염화나트륨 등을 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약제학적 형태의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함시켜 수행될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 국소, 경피, 직장 등을 포함하는 모든 적합한 수단에 의해 투여될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 투여된다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 형태로, 주사, 흡입, 안 로션, 연고, 좌제 등의 투여로, 주사, 주입 또는 흡입에 의해; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 국소 또는 비경구 투여가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"은 장 및 국소 투여 이외의 투여 모드, 통상 주사에 의한 투여 모드를 의미하며, 이로 제한됨이 없이, 근육내, 동맥내, 경막내, 낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 낭밑, 거미막밑, 척추내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실제 투여 수준은, 환자에게 독성 없이, 특정 환자, 조성물 및 투여 모두에 대해 목적하는 치료 반응, 예를 들어 항진균 활성을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 선택된 투여 수준은 사용되는 특정 활성 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정 활성 화합물의 배출 속도, 처리 기간, 사용되는 특정 억제제와 배합 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 처리되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 일반적 건강 및 이전의 병력 및 의학 분야에서 잘 알려진 기타 요소들을 포함한 다양한 요소에 의존적일 것이다. 당해 기술 분야의 통상의 지식을 가진 의사 또는 수의사라면 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 약제학적 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량을 목적하는 치료 효과를 달성하는데 필요한 양보다 적은 수준으로 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다. 일반적으로 약 0.01 또는 0.1 내지 약 50, 100 또는 200 mg/kg의 용량이 치료 효능을 가질 것이며, 모든 중량은 활성 화합물 (염이 사용되는 경우를 포함)의 중량을 기준으로 하여 계산된다.
본 발명은 하기의 비제한적 실시예를 통해 기술할 것이다. 당업자는 반응물 및 반응 조건 및 기술 모두에 대한 절차로부터 즉시 적합한 변형을 인식할 것이다.
[실시예]
실시예
1: [3-(4-
클로로
-
페닐
)-5-
페닐
-
이소티아졸
-4-일]-피리딘-3-일-메탄올의 제조 (화합물 A1; 표 I 참조):
단계 a: 5-(4-클로로-페닐)-[l,3,4]옥사티아졸-2-온 (3)
톨루엔 10 ml 중의 화합물 1 (778 mg)의 현탁액에 클로로카보닐설페닐 클로라이드 0.85 ml를 가하고, 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 가열하였다. 가스 발생을 관측되고, 투명한 용액이 수득되었다. TLC를 수행한 결과 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 고체 잔사를 펜탄으로 분쇄 (triturate)한 후, 여과시키고, 건조시켰다. 수율: 백색 결정 고체로서 886 mg (82%)의 화합물 3.
단계 b: 3-(4-클로로-페닐)-이소티아졸-4,5-디카복실산 디메틸 에스테르 (5)
α,α,α-트리플루오로톨루엔 10 ml 중의 화합물 3 (1.068 g)의 용액에 디메틸 아세틸렌디카복실레이트 2.0 ml을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 170 ℃에서 마이크로웨이브에서 가열하였다. GCMS를 수행한 결과 생성물 5로의 완전한 전환을 나타내었다.
반응 혼합물을 농축시키고, 오일 잔사 (과량의 화합물 4를 함유)를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 20% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 배합하고, 농축시켰다. 반응물 4가 여전히 존재하였다. 펜탄을 가하고 피펫으로 용매를 취해 성공적으로 제거하였다. 이러한 과정을 4회 반복하였다. 융점이 106.5 - 107.5 ℃인 화합물 5를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 c: 3-(4-클로로-페닐)-이소티아졸-4,5-디카복실산 (6)
물 20 ml 중의 화합물 5 4.4 g 및 NaOH 2.8 g의 용액을 2.5시간 동안 환류하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (150 ml)로 희석시키고, 진한 HCl (aq)로 산성화시켰다. 침전물을 형성하였다. 수층을 EtOAc (2 x 200 ml; 침전물이 서서히 용해됨)로 추출하였다. 배합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시켰다 (Na2SO4). 농축시켜 백색 고체로서 3.9 g의 화합물 6을 수득하였다
단계 d: 3-(4-클로로-페닐)-이소티아졸-4-카복실산 (7)
1,2-디클로로벤젠 40 ml 중의 화합물 6 (3.9 g)의 현탁액을 20분 동안 환류하에 두었다 (가스 형성이 관측됨). 반응 혼합물을 냉각시키고 (생성물의 침전), 펜탄 (50 ml)으로 희석시킨 후, 여과시켰다. 크림 색상의 고체를 펜탄 (5x)으로 세척하고, 건조시켰다. 이러한 생성물은 여전히 1,2-디클로로벤젠으로 오염되었다. 조 생성물을 물 (80 ml) 중에 현탁시키고, 20 ml 1N NaOH를 가하고, 투명한 용액을 수득하였다. 수층을 에테르 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 투명한 수층을 pH가 2 내지 3일 때까지 (생성물의 침전) 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출하였다. 배합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키며 (Na2SO4), 농축시켰다. 수율: 백색 고체로서 3.1 g의 화합물 7 (융점: 179.5 - 180.5 ℃).
단계 e: 3-(4-클로로-페닐)-이소티아졸-4-카복실산 3급-부틸 에스테르 (8)
CH2Cl2 (50 ml) 중의 화합물 7 (3.35 g), DMAP (1.7 g) 및 tBuOH (5.2 g)의 혼합물에 EDCI 3.2 g을 가하고, 투명한 용액을 주말에 걸쳐 교반하였다. 추가의 CH2Cl2 (100 ml)을 가하고, 혼합물을 1N HCl (2 x 150 ml), 포화 NaHCO3 (150 ml), 염수 (150 ml)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 이로써 담황색 오일로서 3.75 g의 화합물 8을 수득하였다.
단계 f: 5-브로모-3-(4-클로로-페닐)-이소티아졸-4-카복실산 3급-부틸 에스테르 (9)
THF (60 ml) 중의 화합물 8 (3.50 g)의 용액을 N2 하에 -78 ℃로 냉각시킨 후, BuLi (8.0 ml, 헥산 중 1.6M)를 적가하였다. 부가를 마친 후, 15분 동안 -78 ℃에서 계속 교반하였다. 브롬 (1.2 ml)을 적가하고, 15분 동안 -78 ℃에서 계속 교반한 후, 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 실온으로 올렸다. TLC를 수행한 결과 약간 빠른 이동 스폿 (Hep/EA, 9/1)으로의 우수한 전환을 나타내었다. 1N HCl (50 ml)을 가하고, THF를 진공 하에 제거시켰다. 일부 나트륨 티오설페이트를 함유하는 물 (100 ml)을 가하고, 생성물을 EtOAc (150 ml)로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 오렌지/적색 오일상 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (약 50 g 실리카, 헵탄 중 5% 디이소프로필 에테르)로 정제하여 담황색 오일로서 3.1 g의 화합물 9를 수득하였다.
단계 g: 3-(4-클로로-페닐)-5-페닐-이소티아졸-4-카복실산 3급-부틸에스테르 (11)
출발 물질 9 (1.12 g)을 DME (12 ml) 중에 용해시키고, 이에 439 mg의 화합물 10, 물 (5 ml) 및 954 mg의 Na2CO3를 가하였다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2 (121 mg)를 가하고, 튜브를 밀봉한 후, 반응 혼합물을 15분 동안 마이크로웨이브에서 100 ℃에서 가열하였다. TLC (Hep/EtOAc, 80/20)를 수행한 결과 보다 느린 이동 스폿으로의 우수한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 헵탄 중의 5% 디이소프로필 에테르를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이소티아졸 11을 백색 결정성 고체로서 우수한 수율로 수득하였다.
단계 h: 3-(4-클로로-페닐)-5-페닐-이소티아졸-4-카복실산 (12)
CH2Cl2 (25 ml) 중의 화합물 11 (2.35 g)의 용액에 TFA 25 ml를 가하고, 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에테르 (250 ml) 중에 용해시켰다. 물 (225 ml)을 가한 후 1N NaOH (25 ml)를 가하였다. 세척 및 분리 후, 염기성 수층을 에테르로 1회 이상 추출하였다. 수층을 진한 HCl로 산성화하고, 침전된 생성물을 에테르 (2 x 150 ml)로 추출하였다. 배합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 1.85 g의 화합물 12를 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 i: 3-(4-클로로-페닐)-5-페닐-이소티아졸-4-카복실산 메톡시-메틸-아미드 (14)
CH2Cl2 (10 ml) 중의 화합물 12 (700 mg)의 현탁액에 옥살릴 클로라이드 (0.76 ml)에 이어 한 방울의 DMF를 가하였다. 격렬한 반응을 발생시켰다. 수분 동안 교반시킨 후, 투명한 용액을 수득하고, 이를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 (2x)으로 스트립핑하였다. 황색 고체를 CH2Cl2 (10 ml)에 용해시키고, O,N-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드 (432 mg)에 이어 Et3N 1.5 ml을 가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축시켰다. 고체 잔사를 EtOAc와 1N HCl 사이에 분배시켰다. 세척 후, 층을 분리시키고, 유기층을 1N HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 1회 이상 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 20% EtOAc)로 정제하였다. 융점 119 - 120 ℃의 667 mg의 화합물 14를 백색 결정성 고체로서 수득하였다.
단계 k: 3-(4-클로로-페닐)-5-페닐-이소티아졸-4-카브알데하이드 (15)
THF 4 ml 중의 화합물 14 (359 mg)의 용액을 N2 하에 -78 ℃로 냉각시키고, 이에 DIBALH 1.5 ml (헥산 중 1M)을 가하였다. -78 ℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 단지 출발 물질이 관측되었다. 빙조를 iPrOH/CO2 조로 대체하고, 2시간 동안 0 ℃에서 계속 교반하였다. TLC를 수행한 결과 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 -78 ℃로 재냉각시키고, 반응 혼합물을 1N HCl (5 ml)로 켄칭시켰다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 1N HCl (50 ml) 및 EtOAc (50 ml)로 희석시켰다. 층을 분리시키고, 유기층을 1N HCl (50 ml)로 1회 더 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 융점 148 - 149 ℃의 286 mg의 화합물 15를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 1: [3-(4-클로로-페닐)-5-페닐-이소티아졸-4-일]-피리딘-3-일-메탄올 (16)
에테르 2.5 ml 중의 3-브로모피리딘 (103 mg)의 용액을 N2하에 -78 ℃로 냉각시키고, 이에 BuLi 용액 (0.375 ml, 헥산 중 1.6 M)을 적가하였다. 15분 동안 교반시킨 후, THF 중의 화합물 15 (150 mg)의 용액을 적가하였다. -78 ℃에서 20분 동안 계속해서 교반하고, 적색 반응 혼합물을 물 (5 ml)로 켄칭시킨 후, 냉각조를 제거하였다. 물 (25 ml) 및 EtOAc (30 ml)를 가하였다. 세척 후, 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척한 후, 건조시키고 농축시켜 오렌지 포움 (200 mg)을 수득하였다. 이 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 2% MeOH)로 정제하였다. LCMS에서 예측된 질량 (M+1: 379 및 380; 381 및 382에서 이의 이소토프)을 보이는 목적 화합물 16을 백색 포움으로 수득하였다.
실시예 2: [3-(4- 클로로 - 페닐 )-5-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 1H - 피라졸 -4-일]-피리딘-3-일-메탄올의 제조 (화합물 B87; 표 II 참조):
단계 a: 3-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (19)과 5-(4-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸 (20)의 혼합물
4-클로로아세토페논 (4 g)을 톨루엔 (50 ml) 중에 용해시키고, 용액을 질소 하에 O ℃로 냉각시켰다. 리튬-비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (27.2 ml, THF 중 1M) 을 교반하면서 주사기를 통해 신속히 가하고, 형성된 음이온을 약 10분 동안 교반시킨 후, 2,4-디플루오로벤조일 클로라이드 (2.28 g)를 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 빙조로부터 꺼내고, 5분 동안 정치시켰다. 아세트산 (20 ml)을 가한 후, EtOH (100 ml) 및 THF (50 ml)를 가하고, 마지막으로 메틸 하이드라진 (20.4 g)을 가하였다. 생성된 용액을 NaOH 1M 용액에 가하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 30% EtOAc)로 정제되는 조물질을 수득하였다. 이로써 1:1 비율의 화합물 (19)와 (20)의 분리할 수 없는 혼합물을 담황색 오일 (3.3 g)로서 수득하였다.
단계 b: 3-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-IH-피라졸-4-카브알데하이드 (23) 및 5-(4-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드 (24)의 제조
상기 혼합물 (2 g)을 DMF (3.1 ml) 중에 용해시키고, 오염화인 (2 g)을 가하였다. 반응물을 70 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, Na2CO3의 포화 용액으로 중화시켰다. 수층을 DCM (3 x 50 ml)로 추출하고, 건조시킨 후, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 20% EtOAc)로 정제하였다. 목적 화합물 (23) 및 (24)를 각각 포움 (0.41 g) 및 백색 결정성 고체 (0.43 g)로서 분리하였다.
단계 c: [3-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘-3-일-메탄올 (25) (화합물 B87, 표 II 참조)
THF 5 ml 중의 3-브로모피리딘 (0.24 g)의 용액 (5 ml)을 N2 하에 O ℃로 냉각시키고, 이에 이소프로필마그네슘 클라아이드 리튬 클로라이드 컴플렉스 용액 (2.26 ml, THF 중 1M)을 적가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨 후, THF (5 ml) 중의 화합물 23 (0.41 g)의 용액을 적가하였다. 반응물을 실온이 되게 한 후, 3시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, EtOAc (50 ml)로 2회 추출하였다. 배합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켜 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄 중 30% EtOAc)로 정제되는 조물질을 수득하였다. 융점이 117 - 119 ℃인 목적 화합물 25 (0.23 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3: [5-(4-클로로-페닐)-3-(2,4-디플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-피리딘-3-일-메탄올 (26)의 제조 (화합물 C84, 표 III 참조):
단계 c (실시예 2)에 대해 기술된 바와 동일한 조건을 화합물 24 (0.43 g)에 적용하였다. 융점이 190 - 194 ℃인 목적 화합물을 백색 고체 (0.40 g)로서 분리하였다.
비록 본 발명을 바람직한 양태 및 이의 예를 참조하여 기술하였지만, 본 발명의 범위는 이러한 기술된 양태에만 한정되지 않는다. 당업자에게는 명백한 바와 같이, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 상술된 발명에 대한 변형 및 응용이 이루어질 수 있으며, 본 발명의 범위는 첨부된 특허청구범위에 의해 한정되고 규정된다. 본원에 인용된 모든 공개문은 각각의 개별적 공개문이 참조로 삽입되도록 구체적으로 및 개별적으로 나타내지는 바와 같은 정도로 모든 목적을 위해 전부 참조로 삽입된다.
생물학적
실시예
본 실시예는 화학식 Ia 내지 Ic의 화합물의 살진균 특성을 설명한다. 이 시험은 다음과 같이 수행되었다:
보트리티스 시네래 (Botrytis cinerea ) (회색 곰팡이균병): 극저온 저장물로부터 진균의 분생포자를 직접적으로 영양 브로쓰 (PDB 감자 덱스트로즈 브로쓰)와 혼합하였다. 시험 화합물의 (DMSO) 용액을 미세역가 평판 (96-웰 포맷)에 놓은 후, 진균 포자를 포함하는 영양 브로쓰를 가하였다. 시험 평판을 24 ℃에서 항온배양하고, 72시간 후 성장 억제를 광도측정으로 결정하였다. 하기 화합물은 20 ppm에서 보트리티스 시네래를 80% 이상 방제하였다: A1, A2, A4, A14, A44, A62, A63, A64, A65, A66, A67, A68, A69, A70, A71, A72, A73, A74, A75, A76, A77, A78, A79, A80, B84, B85, B86, C84.
에리시페 그라미니스 f. sp . 트리티시 (Erysiphe graminis f. sp . tritici) (밀 백분병): 보리 잎 절편을 멀티웰 평판 (24-웰 포맷)의 한천에 놓고, 시험 용액을 분무하였다. 건조시킨 후, 잎 디스크를 진균의 포자 현탁물로 접종하였다. 적당히 항온배양한 후, 화합물의 활성을 예방적 살진균 활성으로서 7 dpi (days after inoculation: 접종 후 일수)에 평가하였다. 하기 화합물은 200 ppm에서 에리시페 그라미니스를 80% 이상 방제하였다: A1, A2, A14, A44, A62, A63, A64, A65, A66, A67, A69, A70, A71, A72, A76, A77, A78, A79, A80, B84, B86, B90, C84, C85, C87.
피레노포라 테레스 (Pyrenophora teres ) (망반병): 보리 잎 절편을 멀티웰 평판 (24-웰 포맷)의 한천에 놓고, 시험 용액을 분무하였다. 건조시킨 후, 잎 디스크를 진균의 포자 현탁물로 접종하였다. 적당히 항온배양한 후, 화합물의 활성을 예방적 살진균 활성으로서 4 dpi(접종 후 일수)에 평가하였다. 하기 화합물은 200 ppm에서 피레노포라 테레스를 80% 이상 방제하였다: A1, A2, A14, A62, A63, A65, A66, A67, A68, A69, A70, A71, A72, A75, A76, A77, A78, A79, A80.
푸시니아 레콘디타 (Puccinia recondita ) (브라운 녹병): 밀 잎 절편을 멀티웰 평판 (24-웰 포맷)의 한천에 놓고, 시험 용액을 분무하였다. 건조시킨 후, 잎 디스크를 진균의 포자 현탁물로 접종하였다. 적당히 항온배양한 후, 화합물의 활성을 예방적 살진균 활성으로서 8 dpi(접종 후 일수)에 평가하였다. 하기 화합물은 200 ppm에서 푸시니아 레콘디타를 80% 이상 방제하였다: A1, A2, A14, A16, A62, A63, A66, A67, A68, A69, A70, A71, A72, A75, A76, A77, A78, A79, A80, B85, B86, B87, B90, C84, C85, C87.
셉토리아 트리티시 (Septoria tritici) (잎마름병): 극저온 저장물로부터 진균의 분생포자를 직접적으로 영양 브로쓰 (PDB 감자 덱스트로즈 브로쓰)와 혼합하였다. 시험 화합물의 (DMSO) 용액을 미세역가 평판 (96-웰 포맷)에 놓은 후, 진균 포자를 포함하는 영양 브로쓰를 가하였다. 시험 평판을 24 ℃에서 항온배양하고, 72시간 후 성장 억제를 광도측정으로 결정하였다. 하기 화합물은 20 ppm에서 셉토리아 트리티시를 80% 이상 방제하였다: A1, A2, A4, A14, A16, A44, A62, A63, A64, A65, A66, A67, A68, A69, A70, A71, A72, A73, A74, A75, A76, A77, A78, A79, A80, B84, B85, B86, B87, B90, B91, C84, C85, C87.
Claims (23)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 염 또는 N-옥사이드.
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
X는 S, N 또는 NR5이고, Y는 N 또는 NR5이며, 단 X와 Y 모두가 아닌 이 중 하나만 N이고;
R1 및 R3는 독립적으로 수소이거나, 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 트리알킬실릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 단 이들 모두가 수소는 아니며;
R2는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 수소이거나 생물학적 조건 하에서 절단되어 이 위치에서 알콜을 형성할 수 있는 그룹이며;
R5는 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로사이클릴, 트리알킬실릴, 아릴알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다. - 제1항에 있어서, X가 S이고, Y가 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 NR5이고, Y가 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, X가 N이고, Y가 NR5인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R3가 독립적으로 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 페닐 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 아실인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
- 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 화합물.
- 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소이거나 임의로 치환된 트리알킬실릴 또는 아릴알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R3 및 R5 중 하나 이상이 수소가 아닌 화합물.
- 제1항에 있어서,
X가 S이고, Y가 N이며;
R1 및 R3가 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4가 수소 또는 아실인 화합물. - 제13항에 있어서,
X가 S이고, Y가 N이며;
R1이 3-클로로-페닐, 4-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐 또는 2-티에닐이고;
R2가 3-피리딜 또는 3-피리미디닐이며;
R3가 페닐, 4-클로로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 4-브로모-페닐 또는 2-플루오로-4-클로로-페닐이고;
R4가 수소인 화합물. - 제1항에 있어서,
X가 NR5이고, Y가 N이며;
R1 및 R3가 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4가 수소 또는 아실이고;
R5가 수소이거나 임의로 치환된 알킬, 아릴알킬, 아릴옥시알킬 또는 아릴인 화합물. - 제15항에 있어서,
X가 NR5이고, Y가 N이며;
R1이 4-클로로-페닐, 4-브로모-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 4-플루오로-페닐 또는 2,4-디플루오로-페닐이고;
R2가 3-피리딜이며;
R3가 4-메톡시-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2,4-디플루오로-페닐이고;
R4가 수소이며;
R5가 메틸 또는 벤질인 화합물. - 제1항에 있어서,
X가 N이고, Y가 NR5이며;
R1 및 R3가 독립적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2가 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R4가 수소 또는 아실이고;
R5가 수소이거나, 임의로 치환된 알킬 또는 아릴인 화합물. - 제17항에 있어서,
X가 N이고, Y가 NR5이며;
R1이 4-클로로-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐 또는 2,4-디플루오로-페닐이고;
R2가 3-피리딜이며;
R3가 4-클로로-페닐 또는 4-플루오로-페닐이고;
R4가 수소이며;
R5가 메틸인 화합물. - 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 농업적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 진균 감염을 방제하기 위한 조성물.
- 제19항에 있어서, 하나 이상의 추가의 살진균제를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 살진균적 유효량을 식물 또는 식물 증식 물질 또는 이의 생육지에 시용함을 포함하여, 식물 및/또는 식물 증식 물질에서 진균 감염을 예방 및/또는 방제하는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 진균 감염을 치료하는데 유효한 양으로 진균 감염의 치료가 필요한 대상에 투여함을 포함하여, 진균 감염의 치료가 필요한 대상에서 진균 감염을 치료하는 방법.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |