JPS62187439A - 置換ピペラジン−１，４−ナフタレンジオン類 - Google Patents

置換ピペラジン−１，４−ナフタレンジオン類

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JPS62187439A
JPS62187439A JP61301824A JP30182486A JPS62187439A JP S62187439 A JPS62187439 A JP S62187439A JP 61301824 A JP61301824 A JP 61301824A JP 30182486 A JP30182486 A JP 30182486A JP S62187439 A JPS62187439 A JP S62187439A
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formula
formulas
tables
chemical
mathematical
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ジエフリイ・ブライアン・メドウイド
ローレンス・ウエイン・トーレイ
アンドルー・スチーブン・トムカフシク
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American Cyanamid Co
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式： 式中、 Ｒ１はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル（Ｃ１−Ｃａ　
）　、アルコキシ（ＣＩ−Ｃ３）、−ＮＨＣＯＣＨ３お
よび−Ｎ　（ＣＯＣＨ３）　２から成る群より選択され
。
Ｒ２は水素およびアルキル（ＣＩ−Ｃ４）から成る群よ
り選択され、 Ｒ３およびＲ４は個々にアルキル（ＣＩ　−Ｃ３）であ
るか、あるいは−緒になったとき−（ＣＨ２）ｎ−であ
り、ここでｎは２または３であり。
Ｒ５は水素、ホルミル、アセチル、−ＣＯＯ７Ａｙ＊ｋ
　（ＣＩ　　Ｃ４）、−ＣＯＯＣＲ２Ｃ（ハロゲン）　
３　、　−Ｃｏ　（ＣＨ２）　７　ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２
）７　ＣＨ３、−ＣＯＮ　［アルキル（ＣＩ−Ｃ３）１
２．フェニル、ベンジル、２−ピリジニル、３−ピリジ
ニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ハロベ
ンゾイル。
３−ハロベンゾイル、４−ハロベンゾイル、２−アルキ
ル（ＣＩ−Ｃｓ）ベンゾイル、３−アルキル（ＣＩ−Ｃ
ｓ）ベンゾイル、４−アルキル（ＣＩ−ＣＧ）ベンゾイ
ル、−置換フェニル（ここで置換基はオルト、メタまた
はバラに存在することができ、そしてハロゲンまたはト
リフルオロメチルから成る群より選択される）、−置換
フェニルカルボキシアミド（ここで置換基はメタまたは
パラに存在することができ、そしてハロゲンまたはトリ
フルオロメチルから成る群より選択される）、 から成る群より選択される、 のちのおよびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩
類から選択される化合物に関する。
さらに、本発明は前記化合物を使用して温血動物におけ
る喘息およびアレルギー性疾患および炎症を処置する方
法および前記化合物を使用する組成物に関する。
さらに、本発明は前記化合物を製造する方法に関する。
本発明の化合物は、次の方法によって製造することがで
きる。
フローチャート■に従い、２．３−ジクロロナフトキノ
ン１をアミン旦（ここでＲ２，Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は
上に定義した通りである）と無水エタノール中で還流下
に数時間反応させて、３−クロロ−１，４−ナフタレン
ジオン誘導体ｌを生成する。
フローチャートＩＩ フローチャートＩＩに従い、フａ−チャー１−１につい
て記載した反応において２−アセチルアミノ−３−クロ
ロ−１，４−ナフトキノン土を代わりに使用して、３−
アセチルアミノ−１，４−ナフタレンジオン誘導体互を
生成する。
フローチ　−ト■ Ｃノ フローチャート■に従い、３−クロロ−２−置換−１，
４−ナフタレンジオン旦（ここでＲ２、Ｒ３およびＲ４
は上に定義した通りである）を６換フエニルイソシアネ
ートエ（ここでＸはハロゲシまたはトリフルオロメチル
である）と有機溶媒、側光ば、クロロホルムまたはエー
テル中で数時間反応させて、３−クロロ−１−ピペラジ
ンカフホキシアミド旦を生成する。
１立 フローチャート■に従い、３−クロロ−２−２２換−１
，４−ナフタレンジオン旦（ここでＲ２、Ｒ３およびＲ
４は上に定義した通りである）を塩化カルボニル旦（こ
こでＹは０−アルキルＣＣ＋−Ｃ６）、ジメチルアミノ
、置換フェニルにこで置換基はハロゲンまたはアルキル
（Ｃ＋　−０４）であることができる］、］０−ベンジ
ル−０ＣＲ２Ｃ（ハ０ゲン）３または−（ＣＨ２）　７
ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｔ　ＣＨ３であることができる）
とテトラヒドロフラン中で反応させて、３−クロロ−１
，４−ナフタレンジオンカルボン酸誘導体１Ａを生成す
る。
フローチャートＶ ↓ 且 フローチャートｖに従い、２，３−ジェポキシ−２−メ
チル−１，４−ナフトキノン上上をアミ７２（ここでＲ
２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ５は上に定義した通りである）
と無水エタノール中で加熱しながら数時間反応させて、
３−メチル−１，４−ナフタレンジオン誘導体旦を生成
する。
３−ヒドロキシ類似体はフローチャートｖの反応におい
て２，３−エポキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ナフ
トキノンを代わりに使用することによって製造できる。
本発明の新規な化合物は、以後立証するように、抗喘息
剤および抗アレルギー剤として高度に活性である。
アレルギー性喘息の気管支痙呈はマスト細胞からの媒介
物質、例えば、ヒスタミンおよび遅く反応する物質の開
放の結果である。喘息衝撃の誘導における媒介物質の開
放の役割は、例えば、次の文献において概観されかつ論
じられているニカリナー（Ｋａ　ｌ　ｉ　ｎｅ　ｒ）　
　、Ｍ、およびオーステン（Ａｕｓｔｅｎ）、に、Ｆ、
、気管支喘息の機構および治療学（Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ
　　Ａｓｌｈｍａ　　ａｎｄ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ　
１ｃｓ）、Ｅ。
Ｂ、ウニイス（Ｗｅｉｓｓ）編、リトル、ブラウン・ア
ンド・カンパ＝−（Ｌｉｔｔ　ｌｅ、Ｂｒ。
ｗｎ　　ａｎｄ　　Ｃｏｍｐａｎｙ）、ボストン１６３
　（１９７６）、リヒテンステイン（Ｌ　ｉ　ｃ　ｈ　
ｔｅｎｓｔｅｉｎ）、Ｌ、Ｍ、、喘息生理学、免疫製薬
学および処′ｊ！１（Ａｓｔｈｍａｐｈｓｉｏｌ。
ｇｙ、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄ’
　　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、第２国際シンポジウム、Ｌ
、Ｍ、リヒテンステイン（Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ）
およびに、Ｆ、、オーステン（Ａｕｓｔｅｎ）編、アカ
デミツク・プレス、ニューヨーク、５１　（１９７９）
；およびベル（Ｂｅｌｌ）、Ｓ、Ｃ，ら、薬剤化学にお
ける年報（Ａｎｎｕａｌ　　Ｒｅｐｏｒｔｓ　　ｉｎ　
Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、上Ａ。
５１、Ｈ，Ｊ、ヘス（Ｈｅｓｓ）編、アカデミツク・プ
レス、ニューヨーク（１９７９）。
本発明の新規化合物は、リヒテンステイン（Ｌｉｃｈｔ
ｅｎｓｔｅｉｎ）、Ｌ、Ｍ、およびオスラー（Ｏｓｉｅ
ｒ）、Ａ、Ｇ、、ジャーナル・オブ・イクスペリメンタ
ル・メディシン（Ｊ、Ｅｘｐ、　　’Ｍｅｄ、）、１２
０．５０７−５３０（１９６４）の手順により試験した
。この手順は免疫学的に刺激したヒト塩基性染色細胞か
らの媒介物質（ヒスタミン）の開放を阻止する化合物の
能力を評価する。
ス遠 １０×′　縮トリス緩−液 １４３．３ｇの塩化ナトリウム、７．４５ｇの塩化カリ
ウムおよび７４．５ｇのトリズマートリス・プリーセー
ｐト（Ｔｒｉｚｍａ−Ｔｒｉｓ　　Ｐｒｅ−３ｅｔ）、
試薬級、ｐＨ７，６，２５℃［シグマ・ケミカル・カン
パニー（Ｓ　ｉ　ｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏ、）
］を十分な水中に溶解して、２リツトルの最終体積にす
る。
ヒトアルブミン （シグマ−ケミカル・カンパニー）’　（３０ｍｇ／ｍ
ｌ） カルシウムおよびマグネシウムの原液 塩化カルシウムニ水和物および塩化マグネシウム六水和
物を使用して、それぞれ、０．０７５モルおよび０．５
モルにする。
に二二へ里員兼 １０×トリス緩衝液の１０ｍ１の部分およびヒトアルブ
ミンの１．Ｏｍｌを水で１００ｍ１に希釈する。
１里２」コＪ■１」掖 ｌＯＸトリス緩衝液の１０ｍ１の部分、とトアルブミン
の１．Ｏｍｌ、カルシウム原液の０．８ｍｌおよびマグ
ネシウム原液の０．２ｍｌを水で１００ｍ１に希釈する
。
ウサギ枦ヒト■Ｅ ベーリング・ダイアグノスチクス（Ｂｅｈｒｉｎｇ　　
Ｄｉａｇｎｏｓｔ　ｔｃｓ）（一般にｔｏｇｇの蛋白質
／　ｍ　ｌの最終濃度で使用する。）ｍａｔｏｐｈａｇ
ｏｉｄｅｓ　　　Ｆ　　ａ　　ｒ　　ｉ　　ｎ　　ａ見
Σ 強度１　：　１００　（ｗ：　ｖ）アルギン製エキス、
ホリスターースチーア・ラボラトリーズ（Ｈｏ１１ｉｓ
ｔｅｒ−５ｔｉｅｒ　　Ｌａｂｓ、）。
直立ヱと土グ２ 除感作のための真皮内溶液または筋肉内調製物、ホリス
タ一一スチーア・ラボラトリーズ、使用する最終濃度は
ＩＰＮＵ／ｍｌ程度である。
ヒト血　からの自車　のノ）離　　よび文抗抗ＩｇＥ、
ブタフサ（ｒａｇｗｅｅｄ）抗原または他の特異的アレ
ルゲンに対する既知のヒスタミン開放をもつ被検体から
、４木の２０ｍ１ヘパリン添加管を使用して、８０ｍ１
の血液を抜出す、この８０ｍ１の血液を０．６ｇのデキ
ストロースおよび１．２ｇのデキストランを含有する生
理的食塩水と混合する。この血液を室温において２本の
５０ｍ１のポリカーボネート遠心管中で、鋭い界面が赤
血球と血漿との間に発現するまで（６０〜９０分）沈降
させる。６管から血漿（上）層をピペットで抜出し、そ
してそれぞれの５０ｍ１のポリカーボネート管に移す。
血漿を１１０％ｇで４℃において８分間遠心する。上澄
みをできるだけ完全に注意して注ぎ出し、そして細胞ボ
タン（ｃｅｌｌ　　ｂｕｔｔｏｎ）を２〜３ｍｌのトリ
ス−Ａ緩衝液中にシリコン化パスツールピペットで再懸
濁させる。細胞の均一な懸濁液が得られるまで、先端を
液体より下にして、ピペットの中から外に液体をおだや
かに出すことによって、再懸濁を達成する０次いで、十
分なトリス−Ａｄ衝液を添加して管内の体積を約４５ｍ
１にし、そして管を１１０％ｇで４℃において８分間遠
心する。上澄みを注ぎ出し、そして細胞ボタンを前述の
ように再懸濁しかつ遠心する。上澄みを注ぎ出し、そし
て細胞ボタンを２〜３ｍｌのトリス−ＡＣＭ緩衝液中に
再懸濁して、最終体積を反応管への添加が可能になるよ
うに十分にする。
抗ＩｇＥまたは抗原を単独であるいは試験化合物と一緒
に０．２ｍｌの合計体積で含有する反応管を準備し、そ
して３７℃の浴中に配置する。細胞を３７°Ｃに加温し
、引続いて渦形成して均一な懸７１Ａを確保し、その間
１．０ｍｌのアリコートを各反応管に添加する。次いで
、管を３７℃で６０分間インキュベーションし、１５分
毎におだやかに渦形成して細胞を均一に懸濁させて保持
する。
反応が完結したとき、管を４℃において１５００ｒｐｍ
で１０分間遠心して細胞を沈降させる。上澄みの１ｍｌ
の７リコートを１２ｍｍＸ７５ｍｍのポリエチレン管に
移し、そして０．２ｍｌの８％の過塩累酸を６管に添加
する。ブランクおよび全体を各試験に含める。ブランク
は、抗原または抗ＩｇＥを除外した。細胞およびすべて
の試薬を有する。全体は０．２４ｍ１の８％の過塩素酸
。
１　ｍ　ｌの細胞および０．２ｍｌの緩衝液を含有する
０次いで、すべての試料を遠心して沈殿物の蛋白質を除
去する。
のアッセイ この自動化法はシラガニアン（Ｓｉｒａｇａｎｆａｎ）
、Ｒ，Ｐ、、アナライザー・バイオケ、　　　ミスドリ
ー（Ａｎａｌ　、　　Ｂｉ　ｏｃｈｅｍ、）。
旦７，３８３（１９７４）およびジャーナル・オプ・イ
ムノロシカ１１番メソッズ（Ｊ、　　Ｉｍｍｕｎｏｌ、
Ｍｅｔｈｏｄｓ）、ヱ、２８３（１９７５）に記載され
ており、そしてショアー（ｓｈａｒｅ）、Ｐ、Ａ、ら、
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクス
ペリメンタル・セラピユーディクス（Ｊ、　　Ｐｈａｒ
ｍａｃ。
１、　　Ｅｘｐ、　　Ｔｈｅｒ、）、２１７，１８２（
１９５９）の手動法に基づく。
この自動化システムは次のテクニコン・オートアナライ
ザー（Ｔｅｃｈｎｉｃｏｎ　　Ａｕｔｏａｎａｌｙｚｅ
ｒ）ＩＩの構成成分から成る：サンプラー■、デユアル
ースピード・プロボーショネイティング争ポンプｍ、狭
い通路の一次フイルター７−６０および二次フィルター
３−７４を有するフルオロネフェロメーター、レコーダ
ーおよびディジタル・プリンター、使用したマニホール
ドはシラガニアン（Ｓｉｒａｇａｎｉａｎ）、ｖユｄｅ
　　５ｕｐｒａ、に記載されているものであるが、次の
変更を有する二透析装置を省略する；すべてのボンピン
グ管は大きい容量の単一のプロボーショネイティング・
ポンプを通過し、そして２倍体積の試料を分析のために
採取する。
自動化化学は次の工程から成る：アルカリ性生理的食塩
水からブナノール中への抽出、ヘプタンの添加による希
ａ！酸中への抽出、高いｐＨにおけるヒスタミンと０−
フタルジアルデヒドとの反応およびリン酸によるＯＰＴ
付加物の安定な蛍光団への転化０次いで、反応生成物を
フルオロメーターに通過させる。全ＩＩ　ｖｆｔの応答
をほぼ０．５ｎｇの限界感度をもつ５０ｎＨのヒスタミ
ン塩基に調節する。
ヒスタミン開放試験の結果の計算 計器のブランク（洗詐）を各試料のｎｇビスタミンから
減する。次いで、各試料のｎｇヒスタミンを３つの全体
（過１！！讃酸で溶解した細胞）の平均で割って開放百
分率を得る。
対照試料は抗原を含有するが、試験化合物を含有しない
。ブランク（または自発的開放）の試料は抗原および試
験化合物のいずれをも含有しない。ブランク（３回の反
復実験）を対照および試験化合物についての開放百分率
から減する。
対照および試験化合物の群の平均を計算し、そして試験
化合物についての結果を次式により対照の百分率として
計算する： 試験化合物を使用したヒスタミン開放％ｔｏｏｘ□ 対照におけるヒスタミン開放％ 試験化合物の異なる濃度において得られた値を使用して
、一時回帰によりＥＤｓｏ（ヒスタミン開放を５０％阻
止する濃度、鉢モル）を計算する。ＥＤ５゜が≦４８ル
モルであるとき、化合物は活性であると考える。
本発明の典型的な化合物についてのこの試験の結果を表
■に記載する。
表Ｉ ＥＤ５　。
化合物　　　　　　　　鉢モル ４−（３−クロロ−１，４−ジオキソ −２−ナフチル）−ｉ−ビペラジンカ　　５．５ルポン
酸エチルエステル ２−クロロ−３−［メチル［２−［メ チル（フェニルメチル）アミン］エチ　　４．０ル］ア
ミン］−１，４−ナフタレンジ オン塩酸塩 ２−クロロ−３−［４−（フェニルメ チル）アミン］−１−ピペラジニル］　　　１０．４−
１，４−ナフタレンジオン ４−　［［４−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，
４−ジオキソ−２−す　２０．６フタレニル）−１−ピ
ペラジニル］ア セチル］モルホリン １−［［４−（３−クロロ−１，４− ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−す　１４，９フタレ
ニル）−１−ピペラジニル］ア セチル］ピロリジン ２−クロロ−３−［４−（２−ピリジ ニル）−１−ピペラジニル］−１，４４，６−ナフタレ
ンジオン塩酸塩 ２−　［［２−（２−ベンゾチアゾリルメチルアミン）
エチルコメチルアミロ、４ノ］−３−クロロ−１，４−
ナフタレ ンジオン ２−クロロ−３−［４−（フェニルメ チル）−１−ピペラジニル］−１，４１３，４−ナフタ
レンジオン塩酸塩 ２−　［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジ
ニル］−３−クロロ−１３，４１，４−ナフタレンジオ
ンに１１酸塩 ４−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ −１，４−ジオキソ−２−ナフタレニ　　１．５ル）−
１−ピペランカルポン酸エチル エステル塩酸塩 ２−クロロ−３−（３−メチル−１− ピペラジニル）−１，４−ナフタレン　　３．０ジオン ４−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ −１，４−ジオキソ−２−ナフタレニ　１６．５ル）−
１−ピペランカルポン酸２−メ チルプロピルエステル １−（２−クロロベンゾイル）−４− （３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，８１，４−ジオ
キソ−２−ナフタレニ ル）ピペラン ロイコトリエンＢ４　（ＬＴＢ４）および５−ヒドロキ
シエイコサテトラエン１％ｉ　（５−ＨＥＴＥ）の開放
および生合成を抑制で表わすリポキシゲナーゼ活性を阻
害する、これらの化合物の能力を次のようにして測定し
た。
このアシャイにおいて、モルモットから誘導した３Ｘ１
０’の腹膜好中球を５０ミリモルのトリス緩衝液を含有
するダルベツコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の緩Ｎｉ液（ｐＨ
７，４）ｒｌｓで３７℃においてインキュベーションし
た。ｔｏｏｐモルのアラキドン酸および２０μモルのカ
ルシウムイオノフオア（Ａ２３１８７）の添加の５分前
に、対照ビヒクルまたは試験化合物を好中球に１０　ｇ
　ｇ　／　ｍ　ｌの濃度で添加した。
アラキドン酸およびカルシウムイオノフオアの添加後３
分に、クエン酸でｐＨを３に調節しかつ等部のメタノー
ルおよびクロロホルムの添加後。
合計の脂質をクロロホルム中に分配した。
５−ＨＥＴＥおよびＬＴＢ４をＨＰＬＣにより分割し、
ここで５μモルの、４Ｘ２５ｃｍのオクタデシルシリカ
のカラム（ＩＢＭインスツルメンツ）を使用し、そして
酢酸でｐ）１３．０に調節した水中の７０〜８０％のメ
タノールで溶離した。
移動相が１．０ｍｌ／分でボンピングされるとき、ＬＴ
Ｂ４および５−ＨＥＴＥはそれぞれ２７０ｎｍおよび２
３６ｎｍにおける吸収により検出した。
ＬＴＢ４および５−ＨＥＴＥを対照との比較により定量
し、そして結果を対照の百分率として表わした。百分率
が低くなればなるほど、化合物の活性は強くなる。
本発明の代表的化合物についてのこの試験の結果を表Ｈ
に記載する。
表■ 免疫学的に刺激したモルモットの好中球からの好中球リ
ポキシゲナーゼの阻害 対照の％ 化合物　　　　　　　　　ＬＴＢ　　５−Ｈ４ＥＴＥ ４−（３−クロロ−１，４−ジ オキソ−２−ナフチル）−１−００ ピペラジンカルボン酸エチルエ ステル ２−クロロ−３−［４−（フェ ニルメチル）−１−ピペラジニ　　ＯＯル］−１，４−
ナフタレンジオ ン ２−クロロ−３−［４−（２− キノリニル）−１−ピペラジニ　　００ル］−１，４−
ナフタレンジオ ン塩酸塩 ４−（３−クロロ−１，４−ジ ヒドロ−１，４−ジオキソ−２ 一ナフタレニル）　−Ｎ−（２−２２，２１９，９クロ
ロフエニル）−１−ピペラ ジンカルボキシアミド ４−（３−クロロ−１，４−ジ ヒドロ−１，４−ジオキソ−２ 一ナフタレニル）−Ｎ−（２−０２，０フルオロフェニ
ル）−１−ピペ ラジンカルボキシアミド ２−　［４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イルメチル）− １−ピペラジニル］−３−クロ　　００ロー１．４−ナ
フタレンジオン 塩酸塩 ４−（３−クロロ−１，４−ジ ヒドロ−１，４−ジオキソ−２ −ナフタレニル）−Ｎ−（３−−零　　　〇トリフルオ
ロメチル）フェニ ル）−１−ピペラジンカルホキ シアミド Ｎ−［３−［４−（２−ベンゾ チアゾリル）−１−ピペラジニ ル］　−１，４−ジヒドロ−ｉ、ｏ。
４−ジオキソ−２−ナフタレニ ル］アセタミド ４−（３−クロロ−１，４−ジ ヒドロ−１，４−ジオキソ−２ 一ナフタレニル）−Ｎ−（４−−１，４クロロフエニル
）−ｉ−ピペラ ジンカルボキシアミド ２−クロロ−３−［４−（２− ピリジニル）−１−ピペラジニ　６．１　１．３ル］−
１，４−ナフタレンジオ ン塩酸塩 ２−［［２−（２−ベンゾチア ゾリルメチルアミノ）エチル］　　　　０　　０．２メ
チルアミノ］−３−クロロ− １，４−ナフタレンジオン ２−　［４−（２−ベンゾチアゾ リル）へキサヒドロ−ＩＨ− １，４−ジアゼピン−１−イ　　−　　１．１ル］−３
−クロロ−１，４−ナ フタレンジオン ２−クロロ−３−［４−（２− ピリミジニル）−１−ピペラジ　　−３４，３ニル］−
１，４−ナツタレンジ オン ４−（１，４−ジヒドロ−３− メチル−１，４−・ジオキソ−２ 一ナフタレニル）−１−ピペラ　　−　　２．２ジンカ
ルボン酸エチルエステル ２−　［４−（２−ベンゾチアゾ リル）−１−ピペラジニル］−２０，８０，８１，４−
ナフタレンジオン ２−メチル−３−［４−（フェ ニルンメチル）ｌ−ピペラジニ　４．８　０．フル］−
１，４−ナフタレンジオ ン ２−メチル−３−［４−［３− （トリフルオロメチル）フエニ　　−　　　０ル］−１
−ピペラジニル］− １，４−ナフタレンジオン Ｎ−［１，４−ジヒドロ−１゜ ４−ジオキソ−３−［４−［３ −（トリフルオロメチル）フエ　　−〇、３ニル］−１
−ピペラジニル］− ２−ナフタレニル］アセタミド ２−メチル−３−［４−（２− ピリジニル）−１−ピペラジニ　　００ル］　−１，４
−ナフタレンジオ ン Ｎ−（４−クロロフェニル）− ４−（１，４−ジヒドロ−３− メチル−１，４−ジオキソ−２−８，８−ナフタレニル
）−１−ピペラ ジンカルボキシアミド ２−　［４−（２−ベンゾチアゾ リル）−１−ピペラジニル］−１３，５１９，６３−ク
ロロ−１，４−ナフタレ ンジオン ２−クロロ−３−［４−（フェ ニルメチル）−１−ピペラジニ　２８，３３５．６ル］
−１，４−ナフタレンジオ ン塩酸塩 ２−　［４−（２−ベンゾチアゾ リル）−１−ピペラジニル］−３２，６２３，１３−ク
ロロ−１，４−ナフタレ ンジオン ４−（３−クロロ−１，４−ジ ヒドロ−１，４−ジオキソ−２ 一ナフタレニル）−１−ピペラ　９．３　６．９ジンカ
ルボン酸エチルエステル 塩酸塩 ４−（３−クロロ−１，４−ジ ヒドロ−１，４−ジオキソ−２ 一ナフタレニル）　−Ｎ−（３−１５，２２５，７クロ
ロフエニル）−２−メチル −１−ピペラジンカルホキシア ミド ４−（３−クロロ−１，４−ジ ヒドロ−１，４−ジオキソ−２ 一ナフタレニル）−１−ピペラ　２７．４　３１．６ジ
ン力ルボン１％ｉ２−メチルプロ ピルエステル １−（４−ブチルベンゾイル） −４−（３−クロロ−１，４−２３，２１３，６ジヒド
ロー１．４−ジオキソ− ２−ナフタレニル）ピペラジン ＊　　ＬＴＢ４欄中のダッシュは、アッセイが妨害され
たため、測定を実施しなかったことを表わす。
本発明の化合物について抗喘息活性を確立するために使
用した生体内試験は、後述するマウス受動皮Ｊ＋’ｔア
ナフィラキシ−（ＰＣＡ）試験である。
（−疫グロブリンＥ（ＩＣＥ）およびＧ（ＩＧｑΣ 雌のＢ６ＸＤ２Ｆ１マウス（ジャクジン・ラボラトリー
ズ）に、１ｍｃｇのＤＮＰ−オバルブミンおよび１　ｍ
　ｇの水酸化アルミニウムゲル（Ｗｙｅｔｈ　　Ａｍｐ
ｈｏｊｅｌ・）を含む０．５ｍｌの生理的食塩水を腹腔
的注射する。１月および２月の後に、マウスを同一の抗
原調製物で促進（ｂｏ　ｏ　ｓ　ｔ）する、第２の促進
後１週に、マウスを殺し、そして血清を集める。血清を
プールし、そして滴定して直径が１ｃｍよりわずかに大
きい４８時間のＰＣＡ病変を得る。
受動Ｉ゛ＩＲアナフィラキシー試験 時間−５Ｏ（Ｏ時間における抗原の対抗に関して）にお
いて、５０ＪＬｌのＩＧＥまたはＩＧＧをマウスの腋の
後方の側面に横隔１１りのレベルで真皮内に注射する。
この時点において、マウスを個々の番号を付したかごに
入れ、そして対照群および／または処置群にランダムに
割当てる（典型的には、対照群において１５匹のマウス
および各処置群において１０匹のマウス）、対抗および
読みは、アッセイの読みが本質的にブラインド（ｂｌｉ
ｎｄ）であるような、系統的順序で実施する。
時間−１において、対照の動物に生理的食塩中のカルボ
キシメチルセルロースの０．０５％の溶液を腹腔内注射
する。薬物処置の動物について、薬物を０．１％のカル
ボキシメチルセルロース溶液（合計０．５ｍ１）中に溶
解または懸濁させ、そして−１時間に経口的に投与する
０時間０において、マウスをエーテルで麻酔し、そして
０．１ｍｇのジニトロフェニル化（Ｄ　Ｎ　Ｐ）−オバ
ルブミンおよび２．５ｍｇのエバンス（Ｅ　ｖ　ａ　ｎ
　ｓ）ブルー色素を含有する０、５ｍｌの生理的食塩水
を尾の静脈に注射する０時間＋１５において、マウスを
頚部転位により殺し、背中の皮１（５ｉを除去し、そし
てブルーＰＣＡのスポットを内側表面について検査する
。病変の最大および最小の直径および色濃度の定性的推
定を記録する。所定の処置群におけるマウスについての
直径の積（面積）の平均値を対照群と比較する。処置群
についての面積が対照群についての病変に面積より有意
に小さい（両側検定スチューデント式テストについてｐ
＜０．０５）場合、試験化合物は抗喘息剤として活性で
あると考える。前述のように試験したときの本発明の典
型的な化合物についての結果を、表■に記ａ１、ここで
対照に関して動物の病変の５０％を阻止すると推定され
る阻害投与量（ＩＤＳ。）をを記載する。
人里 マウス受１皮膚アナフィラキシー試験 ＩＤｓ、、　　終モル 化合物　　　　　　ＩＣＥ　　　ＩＧＧ４−（３−クロ
ロ−１，４ 一ジオキソー２−ナフチ　６１．０　１６．０ル）−１
−ピペラジンカル ボン酸エチルエステル ２−クロロ−３−［メチル ［２−メチル（フェニルメ　３０．３　４１．２チル）
アミノ］エチル］ア ミノ］−１，４−ナフタレ ンジオン塩酸塩 ２−クロロ−３−［４− （フェニルメチル）−１−２５，０５０，０ピペラジニ
ル］−１，４− ナフタレンジオン １−［［４−（３−クロロ −１，４−ジオキソ−２− ナフタレニル）−１−ビペ　２５．０　２５．０ラジニ
ル］アセチル］ピロ リジン ４−（３−クロロ−１，４ 一ジヒドロー１．４−ジオ キン−２−ナフタレニル）　　２５．０　２５．０−１
−ピペラジンカルボン 酸エチルエステル塩酸塩 本発明の新規化合物は、約０．１ｍｇ〜約１００　ｍ　
ｇ　／　ｋ　ｇ体重／日の範囲の量で投与するとき、１
−〇乳動物における抗喘、０．剤として有効である。最
適な結果のための好ましい役！Ｐ五生は約０．１ｍｇ〜
約２５　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ体重７日であろうが、体重
的７０ｋｇの患者について合計約７ｍｇ〜約１．８ｇの
活性化合物が２４時間の期間内に投与されるような投与
単位を用いる。この投与養生は最適な治療の応答を提供
するように調節できる０例えば、いくつかに分割した投
与量を毎日投与することができ、あるいは投与量を治療
の立場の要件により示されるように比例的に減少させる
ことができる。決定された実際の利点は、これらの活性
化合物、を便利な方法で、例えば、経口的に、エアゾー
ルで、静脈内に、筋肉内に、あるいは皮下の道筋で投与
できるということである。
活性化合物は経口的に、例えば、不活性希釈剤とともに
あるいは同化可能な食用坦体とともに投与でき、あるい
は硬質または軟質のゼラチンカプセル内に包むことがで
き、あるいは錠剤に圧縮することができ、あるいは食物
中に直接混入することができる。経「１的治療投与のた
め、これらの活性化合物は賦形剤とともの混入し、そし
て摂取可能な錠剤、頬の錠剤、トローチ、カプセル剤、
エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェーファー、生薬な
どの形態で使用できる。このような組成物および調製物
は少なくとも０．１％の活性化合物を含有すべきである
９組成物および調製物の百分率は、もちろん、変化させ
ることができ、そして便利には単位の重量の約２％〜約
６０％であることができる。このような治療学的に有用
な組成物中の活性化合物の量は、適当な投与針が得られ
るようなものである。好ましい組成物は、経口的投与単
位形態が約５〜２００ｍｇの活性化合物を含有するよう
に調製される。
錠剤、トローチ、ピル、カプセル剤などは、また、次の
ものを含有することができる：結合剤。
例えば、トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスタ
ーチまたはゼラチン；賦形剤、例えば、リン酸二カルシ
ウム：崩壊剤１例えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱
粉、アルギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム；および甘味剤、例えば、スクロース、ラクト
ースまたはサッカリンあるいは香味剤、例えば、ペパー
ミント、ヒメコウジ油またはサクランボ香味剤、投与単
位形態がカプセルであるとき、それは、上の種類の物質
に加えて、液状坦体を含有することができる０種々の他
の物質は被膜として存在することができ、あるいは他の
方法で投与単位の物理的形態を変更することができる。
例えば、錠剤、ピルまたはカプセル剤はセラック、糖ま
たは両者で被覆することができる。シロップまたはエリ
キシルは活性化合物、　　Ｉｔ味剤としてスクロース、
防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色素およ
び香味剤１例えば、サクランボまたはオレンジの風味剤
を含有することができる。もちろん、投与中位形態の調
製に使用される物質は製薬学的に純粋でありかつ使用量
で実質的に無毒であるべきである。さらに、これらの活
性化合物は持続的放出の調製物および配合物の中に混入
できる。
所望と透明度、安定性および非経口的使用の適合性を有
する本発明による組成物は、多価脂肪族アルコールまた
はその混合物から成る賦形剤中に０．１θ％〜１０．０
％の活性化合物を溶解することによって得られる。グリ
セリン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリ
コールはことの満足すべきものである。プロピレングリ
コールは、水および有機液体の両者に可溶性でありかつ
約２００〜１５００の分子量を有する、非揮発性の常態
で液体のポリエチレグリコールの混合物から成る。前述
の非揮発性のポリエチレングリコールの種々の混合物を
使用できるが、約２００〜約４００の平均分子量を有す
る混合物を使用することが好ましい。
活性化合物に加えて、非経口的溶液はバクテキアおよび
菌・カビ類の汚染を防止するために使用できる種々の防
腐剤を含有できる。このような防腐剤は、例えば、ミリ
スチル−ガンマピコリニウムクロライド、硝酸フェニル
水銀、塩化ベンズアルコニウム、フェネチルアルコール
、ｐ−クロロフェニル−α−グリセロールエーテル、メ
チルパラベン、プロピルパラベンおよびチメロサルであ
る。実際には、酸化防止剤を使用することはまた便利で
ある。適当な酸化防止剤の例は、重亜流酸ナトリウム、
メタ重亜硫酸ナトリウムおよびナトリウムホルムアルデ
ヒドスルホキシレートである。一般に、約０．０５％〜
約０．２％の濃度の酸化防止剤を使用する。これらの化
合物は、また、普通のエーロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ・）
配合物を使用する吸入により投与することができる。
次の特定の実施例により、本発明をさらに詳しく説明す
る。
Ｘム輿ユ ４−３−クロロ−１４−ジオキソ− ２−ナフチル）−１−ピペラジ７カルポ１１．３５ｇの
２，３−ジクロロ−１，４−ナフトキン、１５．８ｇの
１〜ピペラジンカルボン酸エチルエステルおよび４００
ｍ１の無水アルコールの混合物を４時間還流加熱し、次
いで蒸発乾固した。残留物を３００ｍ１のジクロロメタ
ン中に取り、そしてシリカゲルで謹過した。ｉ＆！液を
蒸発し、そして残留物をエーテルで粉砕すると、８、Ｏ
ｇの消耗生成物が赤色結晶として得られた。融点１２０
−１２２℃。
虫 ４．５ｇの部分のメチル２−［メチル（フェニルメチル
）アミノ］エチルアミンを、１５０ｍ１の無水エタノー
ル中の５．６ｇの２．３−ジクロｏ−１，４−ナフタト
キノンの攪拌したスラリーに添加した。攪拌を１６時０
続け、次いでこの混合物を１時間還流加熱し、モして熱
時濾過した。
次いで、この混合物を一１０℃に冷却し、症過した。こ
の濾液を１０　ｍ　ｌのエーテルで希釈し、そして−１
０℃に冷却した。生ずる沈殿を集め、エーテルで洗浄し
、そして１００℃で真空乾燥すると、３．５ｇの所望生
成物がオレンジ色結晶として得られた、融点１８８−１
９０℃（分解）。
実施例１および実施例２の手順に従い、適当なアミン出
発物質および２．３−クロロ−１，４−ナフトキンを使
用すると、表■に記載する実施例３〜１９の生成物が得
られた。
裏施撚ヱＡ ５００　ｍ　ｇの２−アセチルアミノ−３−クロロ−１
，４−ナフトキノン、８８０ｍｇのＮ−ベンジルピペラ
ジンおよび４０ｍ１の無水エタノールの混合物を３時間
還流加熱し、次いで溶媒を除去した。残留物をシリカゲ
ルの小さいプラグに通過させ、そしてクロロホルムで溶
離した。溶離液をｅ縮すると固体が得られ、これをジク
ロロメタン／ヘキサンから再結晶化すると、７００ｍｇ
の所望生成物が得られた。融点１５３−１５５℃。
実施例２０の手順に従い、適当なアミン出発物質および
２−アセチルアミノ−３−クロロ−１゜４−ナフトキン
を使用すると、表Ｖに記載する実施例２１〜２８の生成
物が得られた。
゛　　　　実施例２９ ２．７６ｇの３−クロロ−２−ピペラジン−１，４−ナ
フトキノンを７５ｍ１のクロロホルム中に溶解した。こ
れにエーテル中の２−クロロフェニルイソシアネートの
溶液を滴々添加した。
この混合物を２時間攪拌し、次いで蒸発させた。
残留物をエーテルで粉砕すると、２．３ｇの所望生成物
が得られた、融点１６０−１６３℃。
実施例２９の手順に従い、適当なイソシアネート出発物
質および３−クロロ−２−ピペラジン−１，４−ナフト
キノンを使用すると１表■に記載する実施例３０〜３２
の生成物が得られた。
実施例３３ ５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の８３０ｍｇの３−ク
ロロ−２−ピペラジニル−１，４−ナフトキノンの溶液
を、１０ｍ１のテトラヒドロフラン中の０．３９ｍ１の
ブチルクロロホルメートの溶液に滴々添加した。この混
合物を２０分間攪拌し、次いで濾過し、そして吐液を濃
縮すると油が得られた。この油をエーテル／ヘキサンか
ら結晶化すると、３６０ｍｇの所望生成物が得られた、
融点９２−９４℃。
実施例３３の手順に従い、適当な塩化カルボニル出発物
質および３−クロロ−２−ピペラジニル−１，４−ナフ
トキノンを使用すると、表■に記載する実施例３４〜４
０の生成物が得られた。
丈施勇Ａユ ニ四 １．８８ｇの２．３−エポキシ−３−メチル−１，４−
ナフトキノン、３．１６ｇのピペラジンカルボン酸エチ
ルエステルおよび１００ｍ１の無水エタノールの混合物
を５０℃で１２時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、
残留物をシリカゲルの２．５４ｃｍ（１インチ）のプラ
グで謹過し、そしてクロロホルムで溶離した。溶離液を
蒸発させると、１ｇの所望生成物が粘性の赤色油として
得られた。
実施例４１の手順に従い、適当なアミン出発物質および
２．３−エポキシ−３−メチル−１，４−ナフトキノン
を使用すると１表■に記載する実施例４２〜５１の生成
物が得られた。
実施例５２ ２土ヱ ２．３３ｇの部分のＮ−（２−ベンズチアゾリル）へキ
サヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−１−イルを２５
ｍ１の無水エタノール中に溶解し、そして１．１３ｇの
２，３−ジクロロ−１゜４−ナフトキノンを添加した。
この混合物を４時間還流加熱し、次いで室温に冷却し、
そして溶媒を除去した。残留物をシリカゲルのプラグで
濾過し、次いでクロロホルムで溶離し１次いでクロロホ
ルム中の５％のメタノールで溶離した。溶離液を濃縮す
ると固体が得られ、これをエーテルで粉砕すると、４０
０ｍｇの所望生成物がガラスとして得られた。
犬ム輿互１ Ｎ−４−２−ベンゾチアゾリル　ヘ キサヒドロ−ＩＨ−ジアゼピン−１−イ実施例５２の手
順を反復し、４６６ｍｇのＮ−（２−ベンズチアゾリル
）へキサヒドロ−ＩＨ−１，４−ジアゼピン−１−イル
および５００ｍ１ｇの２−アセチルアンノー３−クロロ
−１，４−ナフトキノンを使用すると、４００ｍｇの所
望生成物ががガラスとして得られた。
５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１５０ｍｇの３−メ
チル−２−ピペラジニル−１，４−ナフトキノンの溶液
を、１０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１００ｍｇの４
−クロロフェニルイソシアネートの溶液で処理した。こ
の混合物を０．５時間攪拌し、次いで真空蒸発させ、残
留物をジクロロメタン中に取り、そして濾過した。濾液
を蒸発させ、そして残留物をジクロロメタン／ヘキサン
から再結晶化すると、２００ｍｇの所望生成物が得られ
た、融点１９０−１９２℃。
５０ｍ１のトルエン中（７）１．０ｇのＮ−（２−ベン
ゾキサゾリル）−１−ピペラジンおよび０゜８２ｇのジ
アゾビシクロウンデカンの溶液を調製した。１．１１ｇ
の部分の２．３−ジクロ・ロー１．４−ナフトキノンを
添加し、この混合物を１２時間攪拌し、次いで蒸発させ
た。残留物をジクロロメタン中に取り、濾過し、そして
政液を蒸発させると、１．４３ｇの所望生成物が得られ
た、融点１９２−１９３℃。
裏施Ａ１１ ｌ−（３−クロロ−１，４−ジヒドロ−２０ｍ１のピリ
ジン中の１．Ｏｇの３−クロロ−２−ピペラジニル−１
，４−ナフトキノンの溶液を調製した。これに７５０ｍ
ｇの２−クロロベンゼンスルホニルクロライドを添加し
た。この混合物を１０分間攪拌し１次いで水蒸気浴上で
２時間加熱し、次いで水で希釈し、５０ｍ１の部分のジ
クロロメタンで３回抽出した。抽出液を一緒にし、水で
洗炸し、乾燥し、そして真空蒸発させた。残留物をシリ
カゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中の
２％のメタノールで溶離した。活性分画を真空蒸発させ
ると、８３０ｍｇの所望生成物が得られた、融点１７６
−１７７℃。
１．４−ジオキソ−２−ナフタレニル）１．５ｇの部分
の３−クロロ−２−ピペラジニル−１，４−ナフトキノ
ンおよび１．２６ｇの２−トリフルオロメチルベンセン
スルホニルクロライドを実施例５６におけるように反応
させると、１．５３ｇの所望生成物が得られた、融点１
２２−１２４℃。
実施例５８ ３００ｍｌのエーテル中の１．０ｇの２−クロロ−３−
（３−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ナフタレ
ンジオンの溶液を調製した。２５ｍ１のエーテル中の５
３０ｍｇの３−クロロフェニウルイソシアネートの溶液
を添加し、この混合物を０．５時間攪拌し１次いで真空
蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、症過
し、そして溶液な蒸発させると、９５０ｍｇの所望生成
物が得られた、融点１１２−１１４°Ｃ０実施例５９ ５０ｍ１のエタノール中の１．６６ｇの２−［Ｎ　、　
Ｎ−ジアセチルアミノコ−３−クロロ−１，４−ナフト
キノンおよび１．４４１ｇの１−（４−フルオロフェニ
ル）ピペラジンの混合物を一夜遺流させ、次いで真空蒸
発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、シリカ
ゲルで症過し、そしてクロロホルム／メタノール（１０
０：２）で溶離した。溶離液を蒸発させ、残留物をジク
ロロメタン／ヘキサンから結晶化させると、８００ｍ１
の所望生成物が得られた、融点１４９−１５０℃。
実施例６０ １．１６６ｇの２−［Ｎ、Ｎ−ジアセチルアミノコ−３
−クロロ−１，４−ナフトキノンおよび１．６８１ｇの
６−メチルウラシル−１−ピペラジンを実施例５９にお
けるように反応させると、９６０ｍｇの所望生成物が得
られた。融点１５２−１５４℃。
ペラジニル］　−１，４−ナフタレンジオン １００　ｍ　ｌの無水エタノール中の１．７４ｇの２．
３−エポキシ−２，３−ジヒドロ−１，４−ナフトキノ
ンおよび２．３０ｇのＮ−［３−（トリフルオロメチル
）フェニルコピペラジンの混合物を２０時間攪拌し、次
いで蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し、
無水ケイ酸マグネシウムで濾過し、次いでシリカゲルの
クロマトグラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル（４
：ｌ）で溶離すると、１．２ｇの所望生成物が得られた
、融点１６７−１６９℃。
土Ｚ ２．６１ｇの２．３−エポキシ−２，３−ジヒドロ−１
，４−ナフトキノン、２．６７ｇのＮ−ベンジル−Ｎ、
Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよび１５０ｍ１の無
水エタノールの混合物を２０時間攪拌し、次いでそのも
との体積の１／２にｅ縮し、そして鎌冷蔵した。溶媒を
除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解し、そして無
水ケイ酸マグネシウムおよびシリカゲルのパッドに通過
させ、まずジクロロメタンで、次いでジクロロメタン中
の１％のメタノールで溶離した。活性分画をフラッシュ
クロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタンで、次いで
ジクロロメタン中の２％のメタノールで溶離した。活性
分画を蒸発させ、残留物をジクロロメタン／ヘキサン中
で粉砕すると、９００ｍｇの所望生成物が得られた、融
点１２１−１２３℃。
３．４８ｇの２，３−エポキシ−２，３−ジヒドロ−１
，４−ナフトキノン、２．２８ｇの１−ピペラジンカル
ボキシアルデヒドおよび２００ｍ１の無水エタノールの
混合物を２０時間攪拌し、次いでそのもとの体積の１／
２にｅｌｉｉし、そして榎冷蔵した。固体を集め、そし
てジクロロメタン／エタノールから再結晶化すると、２
．６５ｇの所望生成物が得られた、融点２００−２０３
℃。
３．４８ｇの２．３−エポキシ−２，３−ジヒドロ−１
，４−ナフトキノン、２．０３ｇの２−（ｌ−ピペラジ
ニル）ペンツキサゾールおよび２００ｍ１の無水エタノ
ールの混合物を１８詩間攪拌し、次いで濾過した。濾液
を濃縮乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、ジクロロメタンで１次いでジクロロメタン中の
１％のメタノールで溶離した。所望の分画を蒸発させ、
次いでジクロロメタン／エタノールから２回再結品化す
ると、５３３ｍｇの所望生成物が得られた、融点１９０
°Ｃ（分解）。
エステル １．１７４ｇの２．３−エポキシ−２，３−ジヒドロ−
１，４−ナフトキノン、１．５８ｇのエチル−Ｎ−ピペ
ラジノカルボキシレートおよび１００ｍ１の無水エタノ
ールの混合物を２４時間攪拌し、次いで蒸発させた。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロ
ホルム中の５％のメタノールで溶離すると、１．０ｇ・
の所望生成物が得られた、融点１１５−１１８℃。
−１，４−ナフタレンジオン ９４０ｍｇの２．３−エポキシ−２−メチル−１，４−
ナフトキノン、１．５９ｇの３−ブロモフェニル−４−
ピリミジニル−１−ピペラジンおよび１００　ｍ　ｌの
無水エタノールの混合物を４８時間攪拌した。固体を集
め、無水エタノールで洗浄し、そして乾燥すると、所望
生成物が得られた、融点１２０℃（分解）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１はハロゲン、ヒドロキシ、アルキル （Ｃ＿１−Ｃ＿４）、アルコキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿３）、
    −ＮＨＣＯＣＨ＿３または−Ｎ（ＣＯＣＨ＿３）＿２で
    あり、 Ｒ＿２は水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）であり
    、 Ｒ＿３およびＲ＿４は個々にアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３
    ）であるか、あるいは一緒になったとき−（ＣＨ＿２）
    ｎ−であり、ここでｎは２または３であり、 Ｒ＿５は水素、ホルミル、アセチル、−ＣＯＯアルキル
    （Ｃ＿１−Ｃ＿４）、−ＣＯＯＣＨ＿２Ｃ（ハロゲン）
    ＿３、−ＣＯ（ＣＨ＿２）＿７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）
    ＿７ＣＨ＿３、−ＣＯＮ［アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿３）
    ］＿２、フェニル、ベンジル、２−ピリジニル、３−ピ
    リジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニル、２−ハ
    ロベンゾイル、３−ハロベンゾイル、４−ハロベンゾイ
    ル、２−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）ベンゾイル、３−
    アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）ベンゾイル、４−アルキル
    （Ｃ＿１−Ｃ＿６）ベンゾイル、一置換フェニル（ここ
    で置換基はオルト、メタまたはパラに存在することがで
    き、そしてハロゲンまたはトリフルオロメチルである）
    、一置換フェニルカルボキシアミド（ここで置換基はメ
    タまたはパラに存在することができ、そしてハロゲンま
    たはトリフルオロメチルである）、▲数式、化学式、表
    等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ である、 のものおよびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩
    類から選択される化合物。 ２、化合物は２−クロロ−３−［４−（フェニルメチル
    ）−１−ピペラジニル］−１，４−ナフタレンジオン、
    ２−クロロ−３−［４−（２−キノリニル）−１−ピペ
    ラジニル］−１，４−ナフタレンジオン塩酸塩、４−（
    ３−クロロ−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２
    −ナフタレニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）
    フェニル］−１−ピペラジンカルボキシアミド、Ｎ−［
    ３−［４−（２−ベンゾチアゾリル）−１−ピペラジニ
    ル］−１，４−ジヒドロ−１，４−ジオキソ−２−ナフ
    タレニル］アセタミドまたは２−クロロ−３−［４−（
    ２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−１，４−ナフ
    タレンジオン塩酸塩である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ３、化合物は２−［［２−（２−ベンゾチアゾリルメチ
    ルアミノ）エチル］メチルアミノ］−３−クロロ−１，
    ４−ナフタレンジオン、４−（１，４−ジヒドロ−３−
    メチル−１，４−ジオキソ−２−ナフタレニル）−１−
    ピペラジン−カルボン酸エチルエステル、２−メチル−
    ３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−
    １，４−ナフタレンジオン、２−メチル−３−［４−［
    ３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピペラジ
    ニル］−１，４−ナフタレンジオンまたは２−メチル−
    ３−［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］−
    １，４−ナフタレンジオンである特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ４、約５ｍｇ〜約１５００ｍｇの式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は
    特許請求の範囲第１項において定義した通りである、 のものから選択される化合物を含んでなることを特徴と
    する投与単位形態の組成物。 ５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求
    の範囲第１項において定義した通りである、の化合物を
    製造する方法であって、２，３−ジクロロナフトキノン
    を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求
    の範囲第１項において定義した通りである、のアミンと
    溶媒中で還流下に数時間反応させることを特徴とする方
    法。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求
    の範囲第１項において定義した通りである、の化合物を
    製造する方法であって、２−アセチルアミノ−３−クロ
    ロ−１，４−ナフトキノンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求
    の範囲第１項において定義した通りである、のアミンと
    溶媒中で反応させることを特徴とする方法。 ７、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２は水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
    であり、Ｒ＿３およびＲ＿４は個々にアルキル（Ｃ＿１
    −Ｃ＿３）であるか、あるいは一緒になったとき−（Ｃ
    Ｈ＿２）ｎ−であり、ここでｎは２または３であり、そ
    してＸはハロゲンまたはトリフルオロメチルである、 の化合物を製造する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上に定義した通り
    である、 の化合物を式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｘは上に定義した通りである、 のフェニルイソシアネートと有機溶媒中で反応させるこ
    とを特徴とする方法。 ８、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２は水素またはアルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
    であり、Ｒ＿３およびＲ＿４は個々にアルキル（Ｃ＿１
    −Ｃ＿３）であるか、あるいは一緒になったとき−（Ｃ
    Ｈ＿２）ｎ−であり、ここでｎは２または３であり、そ
    してＹはＯ−アルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿６）、ジメチルア
    ミノ、置換フェニル［ここで置換基はハロゲンまたはア
    ルキル（Ｃ＿１−Ｃ＿４）である］、Ｏ−ベンジル、−
    ＯＣＨ＿２Ｃ（ハロゲン）＿３または−（ＣＨ＿２）＿
    ７ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿７ＣＨ＿３である、の化合
    物を製造する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は上に定義した通り
    である、 の化合物を式ＣｌＣＯＹ（式中、Ｙは上に定義した通り
    である）の塩化カルボニルと有機溶媒中で反応させるこ
    とを特徴とする方法。 ９、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求
    の範囲第１項において定義した通りである、の化合物お
    よびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩類を製造
    する方法であって、２，３−エポキシ−２−メチル−１
    ，４−ナフトキノンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上に定義
    した通りである、 のアミンと有機溶媒中で反応させることを特徴とする方
    法。 １０、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は特許請求
    の範囲第１項において定義した通りである、の化合物お
    よびそれらの製薬学的に許容されうる酸付加塩類を製造
    する方法であって、２，３−エポキシ−２，３−ジヒド
    ロ−１，４−ナフトキノンを式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は上に定義
    した通りである、 のアミンと有機溶媒中で反応させることを特徴とする方
    法。
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