FI86060C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-naftalendioner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-naftalendioner. Download PDF

Info

Publication number
FI86060C
FI86060C FI865182A FI865182A FI86060C FI 86060 C FI86060 C FI 86060C FI 865182 A FI865182 A FI 865182A FI 865182 A FI865182 A FI 865182A FI 86060 C FI86060 C FI 86060C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
chloro
methyl
piperazinyl
formula
defined above
Prior art date
Application number
FI865182A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI865182A (fi
FI86060B (fi
FI865182A0 (fi
Inventor
Jeffrey Brian Medwid
Lawrence Wayne Torley
Andrew Stephen Tomcufcik
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of FI865182A0 publication Critical patent/FI865182A0/fi
Publication of FI865182A publication Critical patent/FI865182A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86060B publication Critical patent/FI86060B/fi
Publication of FI86060C publication Critical patent/FI86060C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

1 86060
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-naftalee-nidionien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais-5 ten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-naftaleenidio- nijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 '3 ·4 o r2 15 jossa Rx on halogeeni, hydroksi, metyyli tai -NHCOCH3; R2 on vety tai metyyli; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta alkyylejäfCj-C^) tai yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2)n-, jossa n on kokonaisluku 2 tai 3; R5 on formyyli, asetyy-20 li, -C00-alkyyli(Cj-C^), -CONtalkyyliiC^-C·,)]2, fenyyli, bentsyyli, 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2-pyrimidinyyli, 2-halogeenibentsoyyli, monosubstituoitu fenyyli (jossa sub-stituentit voivat olla orto-, meta- tai para-asemissa ja ovat halogeeni tai trifluorimetyyli), monosubstituoitu 25 fenyylikarboksamidi (jossa substituentit voivat olla me- . . ta- tai para-asemissa ja ovat halogeeni tai trifluorime tyyli), -CH2CO-N O , 30 ςι cf3 V_/ ;: -“>“-‘0 -Ά -,-0.
ΐ Ά> -O1· o 2 86060 ι-ο-“ΌΟ·-ΧΑ·
. O
a -Co- ^“-^5 edellyttäen, että kun Rj on halogeeni, R5 ei voi olla bentsyyli eikä asetyyli.
Läheisintä tekniikan tasoa edustava Chemical Abs- 15 tracts voi. 105 (1985) 133847q sekä FI-hakemusjulkaisu 845125. Kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on kuitenkin erilainen vaikutusspektri kuin tunnetuilla FI-hakemusjul-kaisun mukaisilla yhdisteillä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 20 astman ja allergisten sairauksien ja tulehdusten hoitoon lämminverisillä eläimillä. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa
25 Juoksukaavio I
0 R3 r4 {y V N—ci I I c2h5oh
Il I + HN N-R5 -M-
Li JUi w Δ
30 χ/ \ X I
li R2 o i 1 o >v A I3 I4
35 /X I
V ΓΓ Π-N R5 o 3 p n V. \J Kj
Juoksukaavion I mukaisesti annetaan 2,3-dikloori-naftokinonin 1 reagoida amiinin 2 kanssa, jossa 1*2» R-j ja R,- ovat yllä kuvattuja, absoluuttisessa etanolissa palautus jäähdyttäen useiden tuntien ajan, jolloin saadaan 5 3-kloori-l,4-naftaleenidionijohdannaisia 3.
Juoksukaavio II 0 10 I3 I4 c2h5oh f [ 1 ♦ H\ /-R* —i- U JL >UnHC0CH3 \-( o 15 4 2 ^A-i' L,
Il w 20 £ 0 5 25 Juoksukaavion II mukaisesti substituoimalla 2-asetyy- : liamino-3-kloori-l, 4-naftokinoni 4 juoksukaavion I reak- tiolla, saadaan 3-asetyyliamino-l, 4-naftaleenidioni johdan-—: naisia 5.
: Juoksukaavio III
30 -- * (VV!· " Va 0 7
A
4 86060 g R3 «4 ,-v χ f/VuH) > *
O
8 10 Juoksukaavion III mukaisesti 3-kloori-2-substituoitu- 1,4-naftaleenidionin 6, jossa R2, ja R^ ovat yllä kuvattuja, annetaan reagoida substituoidun fenyyli-isosyanaatin 7 kanssa, jossa X on halogeeni tai trifluorimetyyli, orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa tai eetteris-15 sä useiden tuntien ajan, jolloin saadaan 3-kloori-l-piper-atsiinikarboksamidijohdannaisia 8.
Juoksukaavio IV
” γΛιΑγ-Ϊ’ ^
CyA, ' r o 25 £ A i3 14 0
30 AAAx. N N—C-Y
X 1 iFaW
:·· · Vy k 'V: ° .**. : 35 10 5 86060
Juoksukaavion IV mukaisesti annetaan 3-kloori-*2-substituoitu-1,4-naftaleenidionin 6, jossa R2/ R3 ja ovat yllä määriteltyjä, reagoida karbonyylikloridin 9 kanssa, jossa Y voi olla O-alkyyli(C^-Cg), dimetyyliami-5 no, substituoitu fenyyli /"jossa substituentit voivat olla halogeeni tai alkyyli(C^-C^)7 , O-bentsyyli, -OCH2~ (halogeeni)3 tai -(CH2)^CH=CH(CH2), tetrahydrofuraanissa, jolloin saadaan 3-kloori-l,4-naftaleenidionikarb-oksyylihappojohdannaisia 10.
10 Juoksukaavio V
0 YVA I3 I4 I 0 + HN N-R5 15 w o Rz U 2 20 0 y r3 r4 25 ^ Λ ' 1 rY Y"w "V 0 so 12
Juoksukaavion V mukaisesti 2,3-epoksi-2-metyyli-'· 1,4-naftokinonin 11 annetaan reagoida amiinin 2 kanssa, :.· : jossa R2, R^ ja R,- ovat yllä kuvattuja, absoluuttisessa ' 35 etanolissa kuumentaen useita tunteja, jolloin saadaan .·*. 3-metyyli-l, 4-naftaleenidioni johdannaisia 12.
6 86060 3-hydroksianalogeja voidaan valmistaa substituoi-malla 2,3-epoksi-2,3-dihydro-l,4-naftokinoni juoksukaavion V mukaisessa reaktiossa.
Esillä olevan keksinnön mukaiset uudet yhdisteet 5 ovat erittäin aktiivisia astman ja allergian vastaisina aineina, mikä osoitetaan seuraavassa.
Keuhkoputkien kouristukset allergisessa astmassa johtuvat välittäjäaineiden, kuten histamiinin ja hitaasti reagoivien aineiden vapautumisesta rintasoluista. Vä-10 littäjäaineen vapautumisen merkitys astmaattisen kohtauksen synnyssä on perusteellisesti kuvattu ja dokumentoitu, katso Kaliner, M. ja Austen, K.F., Bronchial Asthma Mechanism and Therapeutics, E. B. Weiss, toimittaja,
Little, Brown and Company, Boston, 163 (1976); Lichtenstein, 15 L.M., Asthmaphysiology, Immunopharmacology and Treatment,
Second International Symposium, L.M. Lichtenstein ja K.F. Austen, toimittajat, Academic Press, New York, 51 (1979); ja Bell, S.C., et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 14, 51, H.J. Hess, toimittaja, Academic Press, 20 New York (1979).
Tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä on testattu menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Lichtenstein, L.M. ja Osier, A.G., J. Exp. Med., 120, 507-530 (1964), jossa menetelmässä arvioidaan yhdisteiden kykyä inhiboi-25 da välittäjäaineen (histamiinin) vapautuminen immunologi-sesti stimuloiduista ihmisen basofiileistä.
—: Reagenssit : 10 x konsentroitu trispuskuri
Liuotetaan 140,3 g natriumkloridia, 7,45 g kalium-30 kloridia ja 74,5 g Trizma-Tris Pre-sefiä, reagenssilaa-tua, pH 7,6, 25°C:ssa (Sigma Chemical Co.) sellaiseen määrään vettä, että lopulliseksi tilavuudeksi saadaan • *· 2 litraa.
.’ · Ihmisen albumiini : 35 (Sigma Chemical Co.) (30 mg/ml) .
• « • « · 7 86060
Kalsium- ja magnesiumperusliuokset
Tehdään 0,075- ja 0,5-molaarisiksi kalsiumklorididi-hydraatin ja magnesiumkloridiheksahydraatin suhteen.
Tris-A-puskuri 5 10 ml:n erä 10X trispuskuria ja 1,0 ml ihmisen al bumiinia laimennetaan 100 ml:aan vettä.
Tris ACM -puskuri 10 ml:n erä 10X trispuskuria, 1,0 ml ihmisen albumiinia, 0,8 ml kalsiumperusliuosta ja 0,2 ml magnesiumit) perusliuosta laimennetaan 100 ml:aan vettä.
Kaniinin antihumaani IgE
Behring Diagnostics (yleensä käytetään lopullisena konsentraationa 10 ^ug proteiinia/ml).
Kotipölyhiukkasuute (Dermatophagoides Farinae) 15 Vahvuus 1:100 (paino:tilavuus) allergeenista uutet ta, Hollister-Stier Labs. Yleensä tämä laimennetaan suhteessa 1:1 000 - 1:10 000 (pitäen lasipulloa kantaliuok-sena).
Muut allergeenit 20 Ihonalaiset liuokset tai lihaksensisäiset valmis teet hyposensitisaatioon, Hollister-Stier Labs. Lopullinen käytettävä konsentraatio on 1 PNU/ml.
Leukosyyttien erottaminen ihmisen verestä ja vaste . Ihmisiltä, joilla tiedetään vapautuvan histamii- 25 nia anti-IgE:tä, villakko-antigeeniä tai muuta spesifistä ____: allergeenia vastaan, otetaan 80 ml verta käyttäen 20 ml ; .·. heparinisoitu ja putkia. Tähän 80 ml: aan verta sekoite taan 20 ml suolaliuosta, joka sisältää 0,6 ml dekstroosia ja 1,2 g dekstraania. Veren annetaan laskeutua huoneen 30 lämpötilassa kahdessa 50 ml:n polykarbonaatti-sentrifu-giputkessa, kunnes kehittyy tarkka raja punaisten veriso-" lujen ja plasman välille (60-90 min). Plasmakerros (ylem- v 1 pi) otetaan kustakin putkesta pipetillä ja siirretään vas- .·. : taavasti 50 ml:n polykarbonaattiputkiin. Plasmaa sentri- ,··. 35 fugoidaan kahdeksan minuuttia 110 x G:ssa 4°C:ssa.
♦ · · * 1 1 • · · β 86060
Emäliuos kaadetaan varovasti pois niin tarkkaan kuin mahdollista ja solukerros suspendoidaan uudelleen 2-3 ml:aan tris-A-puskuria käyttäen silikonisoitua Pasteur-pipettiä. Uudelleensuspendointi suoritetaan vetämällä 5 nestettä varovasti pipettiin ja sieltä pois kärjen ollessa nestepinnan alapuolella, kunnes soluista saadaan tasainen suspensio. Sitten lisätään tris-A-puskuria niin paljon, että putken tilavuudeksi tulee noin 45 ml ja putkea sentrifugoidaan 110 x G:ssä kahdeksan minuuttia 10 4°C:ssa. Emäliuos kaadetaan pois ja solunappi suspendoidaan uudelleen ja sentrifugoidaan, kuten yllä on kuvattu. Emäliuos kaadetaan pois ja solunappi suspendoidaan 2-3 ml:aan tris-ACM-puskuria, jolloin lopullinen tilavuus saadaan riittäväksi reaktioputkiin siirtämistä 15 varten.
Reaktioputket, jotka sisältävät anti-IgE:tä tai antigeenejä, joko yksin tai testiyhdisteen kanssa, kokonaistilavuuden ollessa 0,2 ml, valmistetaan ja sijoitetaan 37°C hauteeseen. Soluja lämmitetään 37°C:ssa ja 20 pyöritetään säännöllisesti tasaisen suspension varmistamiseksi ja samalla kuhunkin reaktioputkeen lisätään 1,0 ml:n määrä. Sitten putkia inkuboidaan 60 minuuttia 37°C:ssa, pyöritellään varovasti joka 15. minuutti, jotta solut pysyvät tasaisesti suspendoituina. Kun reaktio : \* 25 on lopussa, putkia sentrifugoidaan 4°C:ssa 10 minuuttia 1 500 kierroksen minuuttinopeudella solujen sedimentoimi-seksi. Yksi ml emäliuosta siirretään 12 x 75 mm polyety-r ^ leeniputkiin ja kuhunkin putkeen lisätään 0,2 ml 8-%:is- ta perkloorihappoa. Sokkonäytteet ja kaikkea sisältävät 30 näytteet sisältyvät kuhunkin testiin. Sokkonäytteissä on • ·' soluja ja kaikki reagenssit paitsi antigeeni tai anti-
IgE. Kaikkea sisältävissä näytteissä on 0,24 ml 8-%:ista : perkloorihappoa, 1 ml soluja ja 0,2 ml puskuria. Sitten ; kaikki näytteet sentrifugoidaan saostuneen proteiinin « : 35 poistamiseksi.
4 • * 4 · 4 * · · 4 · 9 86060
Vapautuneen histamiinin tutkiminen automatisoidulla fluorometrisellä menetelmällä Tämän automatisoidun menetelmän on kuvannut Siraganian, R.P., Anal. Biochem. 57, 383 (1974) ja J.
5 Immunol. Methods, 7, 283 (1975) ja se perustuu P.A.
Shoren et ai. kuvaamaan manuaaliseen menetelmään, J. Pharmacol. Exp. Ther., 217, 182 (1959).
Automatisoitu systeemi koostuu seuraavista Technicon Autoanalyzer II komponenteista: näytteenottaja 10 IV, kaksinopeuksinen jakelupumppu III, fluoronefelometri, jossa on kapearakoinen ensimmäinen suodatin 7-60 ja toinen suodatin 3-74, piirturi ja digitaalinen kirjoitin. Käytetty laitteisto on yllä mainittu Siraganianin kuvaama, seuraavin muutoksin: dialysaattoria ei käytetty; 15 kaikki pumppausputket kulkevat yhden jakelupumpun, jolla on suuri kapasiteetti, läpi ja analyysiin käytettävän näytteen tilavuus on kaksinkertainen.
Automatisoitu kemia koostuu seuraavista vaiheista: emäksisen suolaliuoksen uuttaminen butanoliin, takaisin 20 uuttaminen laimeaan kloorivetyhappoon heptaania lisäämällä, histamiinin reaktio o-ftaalidialdehydin (OPT) kanssa korkeassa pH:ssa ja OPT-tuotteen konversio stabiiliksi fluoroforiksi fosforihapon avulla. Sitten reaktio-tuote johdetaan fluorometrin läpi. Koko asteikon suurui-: 25 seksi vasteeksi säädettiin 50 ng histamiiniemästä herk- kyyskynnyksen ollessa noin 0,5 ng.
’ Histamiinin vapautumistesteissä saatujen tulosten . . laskeminen ··· Instrumentin sokkokoe (pesuliuos) vähennetään 30 kunkin näytteen histamiinin määrästä (ng) . Sitten kunkin näytteen histamiinin määrä (ng) jaetaan kolmen kaikkia sisältävän kokeen (solut hajotettiin perkloorihapolla) ·/-· keskiarvolla, jolloin saatiin vapautuminen prosentteina.
Vertailunäytteet sisältävät antigeeniä, mutta ei-.* . 35 vät testiyhdistettä. Sokkonäytteet (eli spontaani va- !./ pautuminen) eivät sisällä antigeeniä eivätkä testi- ίο 86 060 yhdistettä. Sokkokeiden keskiarvo (kolme toistoa) vähennetään vertailunäytteiden ja testiyhdisteiden vapautumis-prosentista.
Vertailu- ja testiyhdisteryhmien keskiarvot laske-5 taan ja testiyhdisteen tulos lasketaan prosentteina ver-tailusa seuraavalla kaavalla: % histamiinin vapautuminen testiyhdisteellä % histamiinin vapautuminen vertailuilla
Testiyhdisteen eri konsentraatioilla saatuja arvo-10 ja laskettaessa ED^-g-arvoja (konsentraatio ^uM, joka aikaansaa 50 %:n inhibition histamiinin vapautumisessa) käyttäen lineaarista regressiota. Yhdistettä pidetään aktiivisena, jos sen ED^ ^ 48 ^uM.
Tämän testin tulokset tyypillisille tämän keksin-15 nön mukaisille yhdisteille on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Histamiinin vapautumisen inhibitio immunologisesti stimuloiduissa ihmisen basofiileissä
Yhdiste ED50 /uM
20 4-(3-kloori-l,4-diokso-2-naftyyli)-1- piperatsiinikarboksyylihapon etyy- liesteri 5,5 2-kloori-3-/metyyli/'2-/metyyli (fenyylime-tyyli)aminq7etyyli7amino/-1,4-naftaleeni-: 25 dioni-hydrokloridi 4,0 .·,·. 2-kloori-3-/"4- (fenyylimetyyli) -1-piperat- ____: sinyyli/-l,4-naftaleenidioni 10,4 . . A-[[A-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2- ' / naftalenyyli)-l-piperatsinyyli7asetyyli7- 30 morfoliini 20,6 1- //4- (3-kloori-l, 4-dihydro-l, 4-diokso- 2- naftalenyyli)-1-piperatsinyyli/asetyylit- -/*: pyrrolidiini 14,9 : : : 2-kloori-3-/4-(2-pyridinyyli)-1-piperatsi- / ; 35 nyyli/-l,4-naftaleenidioni-hydrokloridi 4,6 11 86060 2-[[2-(2-bentsotiatsolyylimetyyliamino)-etyyli/metyyliamino7-3-kloori-l,4-nafta-leenidioni 6,4 2-kloori-3-/4-(fenyylimetyyli)-1-piper-5 atsinyylij-l,4-naftaleenidioni-hydrokloridi 13,4 2-/4-(2-bentsotiatsolyyli)-1-piperatsinyy-liJ-3-kloori-l,4-naftaleenidioni-hydrokloridi 5,4 4- (3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-nafta-10 lenyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihapon etyyliesteri, hydrokloridi 1,5 2-kloori-3-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)- 1,4-naftaleenidioni 3,0 4- (3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-nafta-15 lenyyli)-l-piperatsiinikarboksyylihapon-2- metyylipropyyliesteri 16,5 1-(2-klooribentsoyyli)-4-(3-kloori-l,4-dihydro-1,4-diokso-2-naftalenyyli)piper-atsiini 1,8 20 Näiden yhdisteiden kyky inhiboida lipoksigenaasin aktiivisuus ilmaistuna leukotrieeni B4:n (LTB4) ja 5- hydroksieikosatetraeenihapon (5-HETE) vapautumisen ja biosynteesin tukahduttamisena mitattiin seuraavasti.
7 Tässä testissä 3 x 10 peritoneaalista neutrofii-. . : 25 liä, jotka oli saatu marsusta, inkuboitiin 37°C:ssa
Dulbeccos-puskurissa, joka sisälsi 50 mM trispuskuria (pH 7,4). Viisi minuuttia ennen kuin lisättiin 100 ^uM . _ arakidonihappoa ja 20 ^uM kalsiumjonoforia (A23187), li sättiin vertailuainetta tai testattavia yhdisteitä neutro-30 fiileihin konsentraationa 10 yug/ml.
Kolmen minuutin kuluttua siitä, kun arakidonihap-po ja kalsiumjonofori oli lisätty, kaikki lipidit ero-teltiin kloroformiin, sen jälkeen kun pH oli säädetty kolmeen sitruunahapolla ja yhtä suuret määrät metanolia .' . 35 ja kloroformia oli lisätty.
i2 8 6 060 5-HETE ja LTB4 erotettiin HPLCrllä käyttäen 5 ^uM 4 x 25 cm oktadekyylisilikageenikolonnia (IBM Instruments) käyttäen 70-80 % metanolia sisältävää vettä, jonka pH oli säädetty 3,0:aan etikkahapolla. Liikkuvaa faasia pumpat-5 tiin 1,0 ml/min, LTB4 ja 5-HETE havaittiin vastaavina absorbansseina aallonpituuksilla 270 ja 236 nm.
LTB4:n ja 5-HETE:n määrät määriteltiin vertaamalla vertailunäytteisiin ja tulokset on esitetty prosentteina vertailunäytteestä. Mitä alhaisempi prosentti, sitä ak-10 tiivisempi yhdiste.
Tämän testin tulokset tätä keksintöä edustaville yhdisteille käyvät ilmi taulukosta II.
Taulukko II
Neutrofiilin lipoksigenaasin inhibitio immunolo-15 gisesti stimuloiduilla marsun neutrofiileillä % vertailusta
Yhdiste - LTB4 5-HETE
4-(3-kloori-l,4-diokso-2-naftyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihapon etyyli-20 esteri 0 0 2-kloori-3-/"4- (f enyy lime tyyli) -1- piperatsinyyli.7-1,4-naftaleenidioni 0 0 2-kloori-3-/"4- (2-kinolinyyli) -1-piper-atsinyyli7-l,4-naftaleenidioni-hydro-: 25 kloridi 0 0 4- (3-kloori-l, 4-dihydro-l, 4-diokso-2-naftalenyyli)-N-(2-kloorifenyyli)-1-. - piperatsiinikarboksamidi 22,2 19,9 V 4-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2- 30 naftalenyyli)-N-(2-fluorifenyyli)-1- piperatsiinikarboksamidi 0 2,0 2-[A-(1,3-bentsodioksol-5-yylimetyy-li) -l-piperatsinyyliJ-3-kloori-l, 4-• : : naftaleniidionihydrokloridi 0 0 « * · • ♦ a · · i3 86060 4-(3-kloori-l,4-dihydro-1,4-diokso-2-naftalenyyli)-N-/3-(trifluorimetyy- li)fenyylij-l-piperatsiinikarboksamidi - 0 N-f3-/~4- (2-bentsotiatsolyyli) -1-piper-5 atsinyyli7~l,4-dihydro-l,4-diokso-2- naftalenyyli7asetamidi 0 0 4-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyyli)-N-(4-kloorifenyyli)- 1- piperatsiinikarboksamidi - 1,4 10 2-kloori-3-/4- (2-pyridinyyli) -1-pi- peratsinyyli7~l,4-naftaleenidioni- hydrokloridi 6,1 1,3 2- [[2-(2-bentsotiatsolyylimetyyli-amino)etyyli7metyyliamino7-3-kloori- 15 1,4-naftaleenidioni 0 0,2 2-^4-(2-bentsotiatsolyyli)heksahydro-1H-1,4-diatsepin-l-yyld7~3-kloori- 1,4-naftaleenidioni - 1,1 2-kloori-3-A- (2-pyrimidinyyli) -1-pi-20 peratsinyyli7_l,4-naftaleenidioni - 34,3 4-(1,4-dihydro-3-metyyli-l,4-diokso-2-naftalenyyli)-1-piperatsiinikarbok- syylihapon etyyliesteri - 2,2 2—/~4— ( 2-bentsotiatsolyyli) -1-piperatsi-,.: 25 nyyli7-3-metyyli-l,4-naftaleenidioni 20,8 0,8 2-metyyli-3-74- (fenyylimetyyli) -1- piperatsinyyli7~l, 4-naftaleenidioni 4,8 0,7 . . 2-metyyli-3-/T4-/~3-(trifluorimetyy-.
"V li)fenyyli7-l-piperatsinyyli7-l,4- 30 naftaleenidioni - 0 N-/"l,4-dihydro-l,4-diokso-3-/4-/3-(trifluorimetyyli)fenyyli7-l-piperatsi-nyyli7-2-naftalenyyli7asetamidi - 0,3 : : : 2-metyyli-3-/4-(2-pyridinyyli)-1-pi- . 35 peratsinyyli7~l, 4-naf taleenidioni 0 0 • · · t * » 14 86060 N-(4-kloorifenyyli)-4-(1,4-dihydro- 3- metyyli-l,4-diokso-2-naftalenyyli)- 1- piperatsiinikarboksamidi - 8,8 2- /4-(2-bentsoksatsolyyli)-1-piper-5 atsinyyli/-3-kloori-l,4-naftaleeni- dioni 13,5 19,6 2-kloori-3-/4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli/-l,4-naftaleenidioni- hydrokloridi 28,3 35,6 10 2-(4-(2-bentsotiatsolyyli)-1-piperat- sinyyli/-3-kloori-l,4-naftaleenidioni-hydrokloridi 32,6 23,1 4- (3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyyli)-1-piperatsiinikarbok- 15 syylihapon etyyliesteri, hydrokloridi 9,3 6,9 4-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyyli)-N-(3-kloorifenyyli)-2- metyyli-l-piporatsiinikarboksamidi 15,2 25,7 4-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-20 naftalenyyli)-1-piperatsiinikarboksyy- lihapon 2-metyylipropyyliesteri 27,4 31,6 1-(4-butyylibentsoyyli)-4-(3-kloori-l, 4-dihydro-l,4-diokso-2-nafta- lenyyli)piperatsiini 23,2 13,7 25 1Viivat LTB4-sarakkeessa merkitsevät, että mittausta ei tehty kokeen interferenssin takia.
I Testi, jota käytetään määrittämään in vivo esillä * \ olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden astman vastaista vaikutusta, on seuraavassa kuvattu hiiren passiivinen 30 ihon anafylaksiatesti (PCA).
Immunoglobuliini E;n (IGE) ja G:n (IGG) valmistus Naaraspuolisille BgXD2Fl-hiirille (Jackson Laboratories) annetaan intraperitoneaalisesti injektio, jossa on 0,5 ml suolaliuosta ja 1 mcg DNP-ovalbumiinia ja ' 1 p 35 1 mg alumiinihydroksidigeeliä (Wyeth Amphojel ). Yhden / . ja kahden kuukauden kuluttua hiirille annetaan samaa an- tigeenivalmistetaa. Viikko toisen annoksen jälkeen hii- ret tapetaan ja seerumi otetaan talteen. Seerumit yhdis-;· tetään ja titeroidaan, jotta saadaan 48 tunnissa PCA- .·. : 40 vaurio, jonka halkaisija on hieman yli 1 cm.
is 86060
Passiivinen ihon anafylaksiatesti
Hetkellä -50 tuntia (suhteessa antigeenin vasteeseen hetkellä 0) injektoidaan 50 ^ul IGE:a tai IGG:a ihonalaisesti hiirten takimmaisiin kainalokuoppiin dia-5 grammin tasolle. Samalla hiiret laitetaan yksittäisiin numeroituihin häkkeihin ja jaetaan satunnaisesti vertailu- ja/tai käsittelyryhmiin (tyypillisesti 15 hiirtä vertailuryhmässä ja 10 kussakin käsittelyryhmässä). Vasteet ja lukemat otetaan numerojärjestyksessä niin, että kokeen 10 lukeminen tapahtuu käytännöllisesti katsoen sokkona. Hetkellä -1 tuntia vertailueläimille annetaan IP-injek-tiona 0,5 ml 0,05-%:ista karboksimetyyliselluloosaa suolaliuoksessa. Lääkkeellä käsiteltäviä eläimiä varten lääkeaine liuotetaan tai suspendoidaan 0,l-%:iseen karbok-15 simetyyliselluloosaliuokseen (kokonaistilavuus 0,5 ml) ja annetaan suun kautta hetkellä -1 tuntia. Hetkellä 0 hiiret nukutetaan eetterillä ja niiden häntävaltimoi-hin injektoidaan 0,5 ml suolaliuosta, joka sisältää 0,1 mg dinitrofenoloitua (DNP) ovalbumiinia ja 2,5 mg 20 Evansin sinistä väriainetta. Hetkellä +15 minuuttia hiiret tapetaan vääntämättä niskat nurin, selkäiho poistetaan ja siniset PCA-läiskät tutkitaan sisäpuolelta. Vau-riokohtien suurimmat ja pienimmät halkaisijat ja värin intensiteetin kvalitatiivinen arvio kirjataan. Tuottei-: 25 den halkaisijoiden (pinta-alojen) keskiarvoa annetun kä- sittelyryhmän hiirillä verrataan vertailuryhmään. Jos kä- ____; sittelyryhmän pinta-ala on merkittävästi pienempi kuin . - vaurioitunut alue vertailuryhmässä (p < 0,05 kaksihän- täisessä opiskelijan t-testissä), testattavaa yhdistettä ;·; 30 pidetään aktiivisena astmanvastaisena aineena. Tulokset tyypillisille tämän keksinnön yhdisteille testattaessa yllä kuvatulla menetelmällä on esitetty taulukossa III, jossa on annettu inhiboiva annos (ID(.q) , jonka arvioi-: daan ehkäisevän vaurioiden kokoa 50 %:lla eläimistä suh- ,·. ; 35 teessä vertailuun.
» · • · · 1 · · · • · i6 86060
Taulukko III
Hiirten passiivinen ihon anafylaksiatesti
ID50 /uM
Yhdiste IGE IGG
5 4-(3-kloori-l,4-diokso-2-naftyyli)-1- piperatsiinikarboksyylihapon etyyli- esteri 61,0 16,0 2-kloori-3-/metyyli^2-metyyli(fe-nyylimetyyli) amino7etyyli7amino_7-l, 4-10 naftaleenidioni, hydrokloridi 30,3 41,2 2-kloori-3-/4-(fenyylimetyyli)-1- piperatsinyyli7-l,4-naftaleenidioni 25,0 50,0 1- /7"4- ( 3-kloori-l, 4-dihydro-l, 4-di-okso-2-naftalenyyli)-1-piperatsinyy- 15 li^asetyylijpyrrolidiini 25,0 25,0 4-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso- 2- naftalenyyli)-1-piperatsiinikarbok- syylihapon etyyliesteri, hydrokloridi 25,0 25,0
Esillä olevan keksinnön mukaiset uudet yhdisteet 20 ovat tehokkaita astmanvastaisina aineina nisäkkäillä, kun niitä annetaan määriä, jotka vaihtelevat noin 0,1 mg:sta noin 100 mg:aan painokiloa kohti päivässä. Edullinen annos optimitulosten saavuttamiseksi on noin 0,1 - 25 mg painokiloa kohti päivässä ja käytetään sellaisia annosyk-: 25 sikköjä, että noin 70 kiloa painavalle potilaalle anne- taan noin 7 mg - 1,8 g aktiivista yhdistettä 24 tunnin ai--:--j kana. Annostaso säädetään sellaiseksi, että saadaan opti- : maalinen terapeuttinen vaste. Esimerkiksi voidaan an taa useita jaettuja annoksia päivässä tai annosta voi-30 daan asteittain pienentää terapeuttisen tilanteen osoittaessa tähän tarvetta. Selvä käytännön etu on, että näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa millä tahansa tavan-omaisella tavalla, kuten suun kautta, aerosolina, suonen-: sisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti.
35 Aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta .·1'. esimerkiksi inertin laimentimen tai yhdistettävissä · · · * · · i7 86060 olevan syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa tai ne voidaan sulkea koviin tai pehmeisiin gelatiinikapselei-hin tai ne voidaan puristaa tableteiksi tai ne voidaan sisällyttää suoraan dieettiruokaan. Oraalista terapeut-5 tista annostelua varten näihin aktiivisiin yhdisteisiin voidaan sisällyttää lisäaineita ja niitä voidaan käyttää nieltävinä tabletteina, poskessa pidettävinä tabletteina, pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, vohveleina, peräpuikkoina ja vastaavina.
10 Tällaiset valmisteet sisältävät ainakin 0,1 % aktiivista yhdisettä. Valmisteiden prosenttimäärä voi tietysti vaihdella ja voi mukavasti olla välillä 2-60 % yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä näissä terapeuttisesti käytettävissä valmisteissa on sellainen, että so-15 piva annos saavutetaan. Edullisia esillä olevan keksinnön mukaisia valmisteita ja koostumuksia ovat sellaiset, joissa suun kautta otettava yksikköannos sisältää noin 5-200 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, pastillit, kapselit ja vastaa-20 vat voivat sisältää myös seuraavia aineita: Sitojaa, kuten traganttia, akaasiaa, maissitärkkelystä tai gelatiinia; lisäaineita, kuten dikalsiumfosfaattia; takertumista ehkäiseviä aineita, kuten maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, algiinihappoa ja vastaavia; liukastinai-25 netta, kuten magnesiumstearaattia; ja makeutusaineita, kuten sakkaroosia, laktoosia tai sakkariinia tai makuai-neita, kuten piparminttua, gaulteriaöljyä tai kirsikan- ; ,·_ makua. Kun yksikköannosmuoto on kapseli, se voi sisältää » · 1 "Y yllä kuvattujen ainesten lisäksi nestemäistä kantajaa.
;·; 30 Erilaisia muita aineita voidaan käyttää päällysteinä tai muuten modifioimaan yksikköannoksen fysikaalista muotoa. Esimerkiksi tabletit, pillerit tai kapselit voidaan ·.1; päällystää sellakalla, sokerilla tai molemmilla. Siirap- V : pi tai eliksiiri voi sisältää aktiivista yhdistettä, sak- .·. : 35 karoosia makeutusaineena, metyyli- ja propyyliparabeene- _···. jä säilöntäaineina, väri- ja makuainetta, kuten kirsikan- • · ·«« 4 · » · • 4 · 4 · ie 86060 tai appelsiininmakua. Tietysti mikä tahansa aine, jota käytetään valmistettaessa mitä tahansa yksikköannosmuo-toa, tulee olla farmaseuttisesti puhdasta ja oleellisesti myrkytöntä käytettävinä määrinä. Lisäksi näitä ak-5 tiivisia yhdisteitä voidaan käyttää hidastetusti vapautuvissa valmisteissa ja koostumuksissa.
Esillä olevan keksinnön mukaisia valmisteita, joilla on haluttu kirkkaus, stabiilisuus ja sopivuus parente-raaliseen käyttöön, voidaan valmistaa liuottamalla 0,10 -10 10 paino-% aktiivista yhdistettä väliaineeseen, joka si sältää polyhydristä alifaattista alkoholia tai näiden seoksia. Erityisen sopivia ovat glyseriini, propyleeni-glykoli ja polyetyleeniglykolit. Polyetyleeniglykolit koostuvat seoksesta haihtumattomia, tavallisesti neste-15 mäisiä polyetyleeniglykoleja, jotka liukenevat sekä veteen että orgaanisiin nesteisiin ja joiden molekyylipai-no vaihtelee välillä 200 - 1 500. Vaikkakin erilaisia edellä mainittujen haihtumattomien polyetyleeniglykolien seoksia voidaan käyttää, on edullista käyttää seosta, 20 jonka keskimääräinen molakyylipaino on noin 200-400.
Aktiivisen yhdisteen lisäksi parenteraaliset liuokset voivat sisältää erilaisia säilöntäaineita, joita voidaan käyttää ehkäisemään bakteerien ja sienten aiheuttamaa kontaminaatiota. Sopivia säilntäaineita ovat esimer-: 25 kiksi myristyyli-gamma-pikoliiniumkloridi, fenyylimerku- rinitraatti, bentsalkoniumkloridi, fenetyylialkoholi, p-kloorifenyyli-alfa-glyserolieetteri, metyyli- ja pro- :pyyliparabeenit ja timerosali. Käytännössä on myös hyvä käyttää antioksidantteja. Sopivia antioksidantteja ovat 30 esimerkiksi natrimbisulf iitti, natriummetabisulf iitti ja natriumformaldehydisulfoksilaatti. Yleensä käytetään noin 0,05 - 0,2 % antioksidanttia. Näitä yhdisteitä voidaan . * . * £ ’· *: antaa myös inhalaatiolla käyttäen tavanomaisia Aerosol - ·.· · valmisteita.
.·. : 35 Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavis- .···. sa erityisissä esimerkeissä.
i9 86060
Esimerkki 1 4-(3-kloori-l,4-diokso-2-naftyyli)-1-piperatsiini- karboksyylihapon etyyliesteri
Seosta, joka sisälsi 11,35 g 2,3-dikloori-l,4-5 naftokinonia, 15,8 g 1-piperatsiinikarboksyylihapon etyy-liesteriä ja 400 ml absoluuttista etanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia ja sitten haihdutettiin kuiviin. Jäännös sekoitettiin 300 ml:aan dikloorimetaania ja suodatettiin silikageelin läpi. Suodos haihdutettiin 10 ja jäännös trituroitiin eetterissä, jolloin saatiin 8,0 g haluttua tuotetta punaisina kiteinä, sp. 120-122°C.
Esimerkki 2 2-kloori-3-/metyyli-Z"2-/metyyli (fenyylimetyyli) - amino/etyyli/amino/-1,4-naftaleenidioni, hydro-15 kloridi 4,5 g metyyli-2-/metyyli(fenyylimetyyli)amino/-etyyliamiinia lisättiin sekoitettuun lietteeseen, joka sisälsi 5,6 g 2,3-dikloori-l,4-naftokinonia 150 ml:ssa absoluuttista etanolia. Sekoitusta jatkettin 16 tuntia, 20 sitten seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunti ja suodatettiin vielä kuumana. Sitten seos jäähdytettiin -10°C:seen ja suodatettiin. Suodos laimennettiin 100 ml:lla eetteriä ja jäähdytettiin -10°C:seen. Saatu saostuma otettiin talteen, pestiin eetterillä ja kuivat-25 tiin vakuumissa 100°C:ssa, jolloin saatiin 3,5 g halut-tua tuotetta oransseina kiteinä, sp. 188-190°C (haj.).
Seuraamalla esimerkkien 1 ja 2 menetelmiä ja käyt-: ,·. tämällä lähtöaineina sopivaa amiinia ja 2,3-dikloori- ’ V 1,4-naftokinonia saatiin esimerkkien 3-19 tuotteet, jot- 30 ka on listattu taulukossa IV.
2o 86 060 KO 1—I rH ro
CN KO KO rH
• «—I r-H r-H rH
CL. I I >ι I I >. >i CO h1 00 -n ON O -Γ-Ι -r-ι o
CN LO pH in rH rH H O
rH r—t :o i—I i—t JO lO i—I
I I
I I >1 I —.
I I U O >1 O I Olli <u >. ι <u tn-μ tni μ cm μ o μη >i ή α. a; <u a: <u <ui -h to <υμ — I G (0 -H οω Otn CL Ό EC CL Ό •H (0 <U G CL -H (0 -H (0 -H >i tö I -H >i
rH-μ MH I | TS 1^. ΐ fs Oi Ä -H -¾1 CL A
>i MH r- ^ rH I -H1 I -h I rH |
>-1 (0 -H * 1 rH 'Sf i—I rH ^ H rH
+J G rH rH — Ή * * !>ί Ι·γΗ >1 I I -H
<UI >il -HGrHiH rH >i .—. G 4-> -H G
E ^ >, n, -Hole ig -ho a) μ -ho
•H *· G Ή* >Ί -Η Ο -Η Ο Ή rH -rH £ O rH *rH
μ rH turn >ι ts μ cn μ w >ι Ό ·ηο >ιΌ οι μη >, -μ-ΗΌ-μ Ό-μ >ι -μ rHrn >i-h
G ^ -H >1 <U G >1 re >. it GG >i Ai GG
rH-n’ μ c ε <u λ μ .g μ -μ tu >ii -h<u MH rH O-H -rt<I)-H<U -H(U Ό <U rH ΓΟ rH Q)
H >1 OW H H O a T* CL -H rH oi O rH
μ >i .Η-μ >icdi -h I -η μ« tn»^. Gro -μ G Airo >, 4-> τ CL CL >i+J 4-i O -H 4-» — -H ΐμ G 'H ‘ I -I-HCL4H roc Aim
Itn *3· (U (UtOrHrH rHrHGItO -H -rl ItO
4-> —’ CL Mh c I I II-HCNC -PE (N G
**^4 (Tj *·*-η Ή <w’ I *H ·*—» *H ·***► ·Η | O fö I
ιμ icl ι·^μ·Η μ-ΗΌΐ·^* tn -h i -«a* (U ^Tl «· *· O rH -rl O rH -rl ^ - 4-1 rH ^
*NI CL —ι rH -H rH O ΪΗ G O ίμ rH *—4 rH G Ή *"»Λ rH
I -H IIGIIH>i-HH>iOII <U >i G I I
ηα·Ηοοί-ν.ο<η»ν1Αίϋ·ΗΑ:σμ(η>^. λ -μ o m I I G I -H -H I -H I <u rH | Q) μ I -H -H I CU -H I -H1
-rl rH O-Hr-HTJ-HrHrOrH O tn rH >. -H rH TS (N g O H H
μ i -h μ >ι·η μ >, — « l - m cl μ >·. -h ^ -μ μ >ι -μ o^TSOinGOSni -μμ ι 4-> ^ ο >. μ ι -μ c ο >. ts Ο) ο ·η ·η ο -μ (U O G r* m O ^ m -H’ o G O .«n rH qj o G -h +j ι—ι h gh a) jj h h μ m Ε^ίΟι-ΐιΗ-ΗΗνι^ΊωΗΉ μ
O Ai >1 (D Ai E H Ai M ^ G l'', *-4 G >i Ai tn Ai *-4 >i H Ai (Π O
G I >i QJ I -H (0 I H-1 I l-rfl I >il+JOlH-i(0IHJrH fH N GrHCNrHH-ICN (fl M* M H H (N μ N (0 H CNI (U 4-> CN (OAi
I -H
-r—V Γ-Η
I -rH >1 -H
- · -—- rH -H I rH G I
-h >1 g ι μ +j -h μ
rH >1 -H O <U (U -H <U
>ί·η μ -h ι G CL EE CL
>1 G TS tn ο -μ -μ -μ (0 -μ
μι -μ >ι -μ G TS CL rH -H CL
..... ο -μ ,G ro -μ -μ -—- >i .μ -—- g en tn μ h rH -μ ^ιϊμ-μ .. -Η-μ H-* (UO O rH rH >>. ι ι ; - : μ to c cl μη μ > o 4-> >.
- - - - ο μ <υ -μ μ μ >ι ιη <υ >ι
G <U Λ -μ CL 0 -μ >ι -μ G H-* E G
- : : h cl -μ g -μ £ g cl g -μ ro -μ -μ
μη -μ μ -μ ι—ι -μ -μ -μ -μ TS -μ rH rH
-μ CL Ο -μ !>ι Η -μ Η-μ -μ 4-> Ο
- - μ otn >ι >itn >. tn μ ο >. G
4-1 -H rH 4-1 tn >ι 4-1 >i 44 >ι·μ W4-> -μ -μ
•μ —' rH Airo 4-1 4->r0 4->(0 CL G 4-> <U Ai G
ci>i ιμ c <u μ cu μ ι -μ go ι·μ .. > ·μ tn >ι CL (U (U tn (U tntu m -μ <UG m -μ -·- h -μ *-4 G — CL -Q ro CL O CL — tn Λ -H -'tn E ι <u ι -μ ι ι -μ ι ·μ ι -u ie ι hj
OrfJzm Z CL Z ZCL Z CL Z(0 Z<0 Z<0 : t : Ai a: g - * rH g •, · - G -H m ^ in co r— oo on o
]., ro tn rH
: : H w 21 86060 r- ro vo <j\ co vo ro oo ro r-< o
• rH r—I i—I rH i-H
& I I I I I I
to ovo cn "3· r-~ >h o ro oo ro rH o
CN rH rH rH rH rH rH
in I I
— dl M I I -H
Hl O-ι I I G) <N >i M
rH <0 -H CN | Cm CX I I Cm 4-> *·
Cm P CX i tn >i -H Ό O W (β -H
>, ή i o Λ G CX >1 en,* -h ne
P ro ή eno Ή I .G Ä O fl dl O
<u e i * p ω rH o λ -h ex -h g I r- OM P I » -ΗΜΜ-ΗΌ H Ί* -H -H -H (0 (0 r- -H Ό (0 o ex -h
rH* -H G Ό * M -H g I ,* H I G
Cm rH >lOI-H G) rHO * -H * rH Q) >il Cm -H ·*Τ G CX >1-H ^ G O I G)
I -H CO * -H -H CM Ό I -H M r-, H
ΙΓ) M -H -H rH -H (X -P -H H ·Η fl -H Ιβ 10-HOGlcn I tue i tn Cm P p
ΗΟΌ-ΗΦΟ-Ρ rH-Hga; 0 P .G Cm MH
O P -H g 0) M <B I G -H 0) MA Cm <0
W * ΜΗΡΌ M -HOrHrH T3 M *rHC
I O M tö Cm 0) H -H Ch Id Cm G) -H O I
0 ro rH Cm -P Λ CX >, Ό Cm P £ CX M tn m1
•H I * CX MH -H -H Cm -H G MH -H -H 0) P
B n, O I Id fl ft P G (1) <0 B (X £ Id H
0 -H M CN e I I 0) e) MH G Iltn-HI
CO r-l Ό '«r I ** rH E a> — I rH 0) P -H
P Cm Cm I ''f * I l P I **· * l -H O M
G >1 P Λ* *rH^ rO «Ö ^ * rHr^rHinO
Q)G 'mj Ή I -H ^r-pM-jrH | H CM P O P
JQ -H * I I -H rH I MH I I -H rH Cm G P Ό
1 tn -H ro M Cm O Id ΓΟ K M Cm P <D * -H
ro P G I ·Η 0 Cm I G I P -H 0 Cm 0) Ρ I M
* (0 O -H rH O G -H -H I -H P Ό O C iroO
rHMPMCMPOTJM^MCM-HPGJGCN I P
^'<1)'OOCm*PCmO *OCmM*PO'-*''*,* <1)1 CX P O G < itJXCOrHOCOI (0 ex I -H o
P -H G P -H CO P tl) rH | i—I ·Η rH ΓΟ p 10 H M
O Vi ft ID X tn —1 Ή B y r x tn*^rMH,c‘'NCM,ö G I I (UIPI (Ö H I -HIPOI <Β P I CM Cm
f-l CN rH P CN (0^ G <0 CN rH (N <Ö M ^ G rH CN G .G
•H I
• · I G I H
cv: m -h m i e i -h
* I *H G) rH -H *H Cm rH
H il) (X <B G ·Η Cm -h Cm OP -h tn -h tn tn M Cm tn tO CX * -HP * G) ή
----C * M O tn tö OP O
O a) -h p pm P tn tn
.. -H CX rH M cG 0) MG) P
- T) -H CM (Ö M ex rö P <0 P
··' r* OCX Cm* G) -H * P -H G
<0 tn r* g -H CX CX -H Cm P -H
: O P -H -H G -H -H G Cm O -H
* G p Ό P CXrH -HP intn
. P G) Cm -H -H -H Cm -H G) P P
• - - <0 P Cm M tn rH Cm tn G <d
ro IP Cm -H P Cm tn PG G)M
·— P ro 0) (X G id Ή Cm P (BO P <D
G * E I P M T3 P G M CX ia
. . > -H rH -H CN -H G) Co Q) 0) 0) <B CN -H
• - h p — p m ex p ε λ ex p '—ex
e I Cm I P -H G) I I -H -H II
O <! 5Z Cm ZndCXO CN Z ft H Z p ::: * *
G
. . : H g *.·; G-Hrn (Nro *=r m 10 r~ fd 07 r~i »-I <—I t-H r—f f-H r—i :: E-· w 22 8 6 0 6 0 <n r- • oo
CU rH «H
CO I I
o in ^ 00
I—I r—I
I I
•H I -H
tn h I ο P id -ho (d c ε o
d I H H
H *· )-1
P >ι I
>1 rH Or rn a I ii I r--. h -a* >^v,
m -Η Ό I H
I rH -H H
•H M -rl iH
P >1 Ο Η >i
O G H >i G
0 H M >i H
H W O G W H
m +j p a) +j c 1 td tJ ή id o
VO 0 >ί H PH
'—· a> ε i) d
I Or O Or H
.'t H - P H G
Or ·Η Λ Or d) I ΙΟΙ Id)
n rH 0 I'd Ή rH
I I -rH --- I <d -h —. id I t'·.. -p
(H H -H IN H H
OH G H Id
0) O >1 d) I >· O
PH >i Q) .'S' >ι I
ο λ: g h 'h c h- O I H id I -H -
Eh IN (fl -P CM Ό >H
I I
. . H H •»r I
: wc ip -PH — d) -- Id H H Or
• : Ό CD H H
" Η -P >i Or
....: p id >ι I
>1 p oh
Or <U d) I
... I Or H ^
-—. CO -H H H
Id I Or 8 H
·. : : o hi o >i λ: ph p >i -p oi sx o ::: <d ο — ι h
π Η Η ΓΟ Ό H
'—’ Η Λί H -—HO
Ο I >1 I ε H
J> Η Ό >i .CM H H
‘ H H ^ G P 0) \ ; ε ι η ι >i +j Ο < Z to Z Or Id ’ - ; m M 3 .-. : η ε . g h oo σ\
Id U) H H
En W
r - - : 23 86060
Esimerkki 20
Seosta, joka sisälsi 500 mg 2-asetyyliamino-3-kloo-ri-1,4-naftokinolinia, 880 mg N-bentsyylipiperatsiinia ja 40 ml absoluuttista etanolia, kuumennettiin palautus-5 jäähdyttäen kolme tuntia, sitten liuotin poistettiin. Jäännös johdettiin pinenen silikageelimäärän läpi ja eluoitiin kloroformilla. Eluaatti väkevöitiin kiinteäksi aineeksi, joka uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/ 10 heksaanista, jolloin saatiin 700 mg haluttua tuotetta, sp. 153-155°C.
Seuraamalla esimerkin 20 menetelmää, käyttämällä lähtöaineina sopivaa amiinia ja 2-asetyyliamino-3-kloo-ri-1,4-naftakinonia, saatiin esimerkkien 21-28 tuotteet, 15 jotka on listattu taulukkoon V.
* · · « · · m · • · · « 1 m · · • · · 24 86060
OO O CM Η «Τι l£> O
• o vo in o o vo oo r-'
p i CM pH · i—I «N m i—I i—I i—H
CO I I ·η I I I I I I
003 in o o r» in oo σ\ oo x; sr o «Ti vc oo vo
i—| i—I ' pH «N i—I <—I i—I I—I
I -h
~ Ό I
H -HI I I >1 I I I I I
pH g H P* £! >i ^ I I -H «H -H >i >,1 «0 0) I OH -P * >i iti 3 3 H >i
>1 s* I -P Οι ΙΊ -H (ti O'-Η α -P -PC -PC
C ‘ I H O -H I ti ϋ g I I4H Iti I I "H
H pH CM I 3 a O I -H -HO «N Iti H cm ro 3
rHI *—I t—^ icj I en TC pH H ^ C OI ‘ή -P
o IS Ή I ·ρί s H * -H >1 Ό -H I I a O llti
«M -r-r T3 ,sr pH -H I o Ή -H >1 >1 Ό 'T IN -HO H
p H -H ^ >i H -H 13 I jC -H ‘vj I a .V O
0 >i g I >ί >ι -H Ό ο-P in -H g I bv. IO ia -H
g >i 3 ro +J >ι H I H Iti I Ό Iti ro -H* Ή -H ro -H Ό
1 c -p i <u c >i h» ό h ιηι-ριή i Ό ia -H
s* -H O O — O « >i O -H O'*1 2 3 O) O >i — I Olg 3 3 3 -H I-Hr—ΙΉ JtiaHlO - 3 3 So H'* 3 H (ti I -p iti -V Ή iti 0 I -H -H O Λί H Iti Λί C Ή - ΛίΙ-Ρ
«N id t''. 0>ρ-Ρ«ηθ-ΗΠ3α-ΡΟ I Ο -Η >s H O 1^-, O
Η -Η -H >1 Ή -P Η Ό I I » Ή IS Η -H III >1 I -H -r-r «0 I OHO C Ιϋ ΙΰΌ-Η'ΤΉ Ο Ό -Η Η Ό +J CO Ό H 3
a >1 I -h C -H >, g - I -Η Ο Η >, I iti OH -H I >i N
^ -H So O· T3 I P £ Iti H H 3 £>i Sp *3* H «M Ό Ό ^ >ι ->-Γ I a C ^ -H CM o -H 4J I -H >i -P >i C - O -H -H >, -H - C Ή ro I o 1—* 1—I I 3 Ό O-—· Ή >iC C OH a Ό P X! gpH O ΪΡ I P—I ^-t I o -P I 3 O >i -P O -H H I -H -H O -H 3 I MH Sp OI iti O P -H C sr iti C >ι O Λ «0 (ti o ag CO-P o^~c
p r--s. +J p P i—I O »ns-HC I-P-PHI 3 H I OH -H O
Ό ---r H Ό So Sh X! h g O ero 3 Ή Ό h +J p sr 3 Ό h h
Sh H (ti Sh a Sh I li—I iti Ή O > H Iti >ι I OI - (ti >i >i iti x: Sh e x: i cfMr\>i+j(tiapHocx:— μ^ήΚλ^-ρ -h >i i -h γη -h -ι-r >i o -p o — a i -h -h (θ'- i -rt -h +j ή ti P IN ti w m I Ή e 3 P X3 I ·Η<ΝΤ3Η*^|Ι\ΗΌ O Iti
I OI I I +J .sr O 3 3 -H sr a I I >1 -H sT -H >ι I g C
sr O O'ti’CN 31--jSHrH^'CH1''J I O sf >ι H H >i sr -H I
O - Ui Ui - i Hl C iti I I >1 I Ή M - e >1 I >1 C * H «M
p H Ä h O O ro -H P (O «N >1 Π I P^PH-H Sh (O >1 O pH o I
O^-JOOH-JO&n^cnm^ni in ^ ^ o ^ Ό C e h *ή e γή. 3 1 | -H I λ; -H I 4P (0 I O Λ! I -H -H I -H O I -H (ti I <H -H
Eh Z cm Ό Z O a Z «o C sr 3 o Z p Ό Z P h z o +j z p h
-H I
: \: — I e I ^
• || -H I in -H H -H
-—-HI Ή >ι I -HO Ή
•HO O I >i Sh -H H 3 a I So -H
h a H h >, op O-P-H — Sh C
..... >1 -H HI pH M O tn (ti a -Η -P -H
>, a >h ι^, o o -p ,¾ h ·— ή o-η .. Cl a-HW XIWOO-h Sh gen
- t -Η Ή I f—I -P HO -H a I—I Si Ή -P
---- HI H Si (ti-H (ti-H T3-H >1 C Hlti o·^, — >1 -ne .¾ η oa >i o oh ::: IP -p? I +J -H +j -H -H >1 to — C Ή -H 30 pH CMOCO-H C >1 -P-H -H -HC Ha
o >1 I —* -H tn W -H-P CH Ό H-H P-H
g >ι Ο -H -H +J +J -HO Ο >ί -H O -H -Ha 2 l+J o h o c 3 ο Λ Sh H 3cn P «ή,
*3· Ο-ΗΛί Sh -P O H -PC l-P Si -H H +J -P-H
•H'-'0C0Sh3XI0 30 roo ac P 3 ^-H
.. cicn-HicHia na * g i-h ih i Sh • - - -H -CM ,¾ -H CM -Η Ο «Μ -H 0 3 H-H CM -H O ,H >i • - >-h‘-h o a-' a αχ: — h o ^ a c g I I +J I -H -H I I -H-H I >i l+J I -H 10 ::: ο<ζ«Μ3ΖΗαζΗ an ζ>ι Z3 za ζή m
M
: c *. *: I—I g ... 3-HH cm ro m m n- oo 3
3 (N CM (N CM CM CM CM (N
EH W
25 86060
Esimerkki 29 4- (3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyyli)-N-(2-kloorifenyyli)-1-piperatsiinikarboksamidi 2,76 g 3-kloori-2-piperatsiini-l,4-naftokinonia 5 liuotettiin 75 ml:aan kloroformia. Tähän lisättiin tipoit-tain liuos, joka sisälsi 2-kloorifenyyli-isosyanaattia eetterissä. Saatua seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja haihdutettiin. Jäännös trituroitiin eetterissä ja näin saatiin 2,3 g haluttua tuotetta, sp. 160-163°C.
10 Seuraamalla esimerkin 29 menetelmää ja käyttämällä lähtöaineina sopivaa isosyanaattia ja 3-kloori-2-piper-atsiini-1,4-naftokinonia, saatiin esimerkkien 30-32 tuotteet, jotka on listattu taulukossa VI.
26 86060 U ~ —
O
• Ο ·γί o -n >i ϋ cn (O m (0 -r-ι
CO r—I ,C rH ,¾ rH
Λ A ' :θ 1 I 1
Φ 0) <D
I—I I—I I—( (Cl (0 (Cl
-P -H -PI -P -P
4H G 4H rH 4H G
(0 -P (0 1 (0 -H
G -Η β S G -P
I W I P I CO
(N -p CN rH CN -p I (0 I >i I (0
OP 0 IP OP
tn 0) me tn φ y a ac <d ac cu
0 -H O 4H O -P
-H di -P —- Ή Οι
Ό I Ό -Η Ό I
1 rH I r—( I ·—I
I sr >, - — 1» >1 1· —»
rH Ή rH -p r-( 1H
I »—I I Q) -P I rH
0 IP Ο E Ό O IP
P >"i P ·Ρ 1P P
Ό G Ό P 6 Ό C
>i 0) >i O (0 >i O
.G 4h Λ 3 in G 4-( Η ·Η -P rH ^ 1P Ή
Ό P Ό 4p ο Ό P
ΙΟ I -P Λ I O
H· o sT J-4 τ1 O
r rH r -p (0 r rH
rH 4-1 rH -- Λ! Ή Ai
1 I -rH I I H I I -P
Η Μ Ο ·Η ,ΙΊ e ·Η 1<· Ό
P ' ·Η p ‘si ·Η P ' -P
Ol E O I -P O I E
05S(COZWOZ(C
rH I m rH I +j h I tn
AC ·—AC AC ·— (0 AC .—-AC
α) I -h o I ή p I -h o
-PfOrHXJrOrH φ CO rH .Q
o w >ip-' :p a — ip-p PI >1 (0 I iP P I >1 (0 : eh^cac^ccu^cac
· 1 1P
•P -P rH -P
'- ip (0
I >1 (0 I
• -P -P G -P
rH a) (0 rH
ip E ip ip - - Ή 1p -P in Ph 1p
•P G -P ΡΟ G -P
-P Φ -P o CO Φ -P
--- (0 4H (0 3 -p 4H (0 (0 -P (0 rH I -P (0
CPC 4H -P PC
(0 O (0 -P rH O (0 >1 3 >i P >1 0 >1 • · M H M rH in -P ίρ H 111 >>04ho -- c a: o tn I to iti) I tn
.".OOHCN-PfH4H'l,-P AC AC
a: ac • · 3 3·
I ". I H (HE
- - 3 3 -P O rH (N
(0 te tn ro ro m
' Eh Eh M
27 86060
Esimerkki 33 4-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyy-li)1-piperatsiinikarboksyylihapon 2-metyyliesteri Liuos, joka sisälsi 830 mg 3-kloori-2-piperatsi-5 nyyli-1,4-naftokinonia 50 mlsssa tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain liuokseen, joka sisälsi 0,39 ml butyy-likloroformaattia 10 mlrssa tetrahydrofuraania. Tätä seosta sekoitettiin 20 minuuttia, sitten suodatettiin ja suo-dos väkevöitiin öljyksi, öljy kiteytettiin eetteri/hek-10 saanista, jolloin saatiin 360 mg haluttua tuotetta, sp. 92-94°C.
Seuraamalla esimerkin 33 menetelmää, käyttämällä lähtöaineina sopivaa karbonyylikloridia ja 3-kloori-2-piperatsinyyli-1,4-naftokinonia, saatiin esimerkkien 15 34-40 tuotteet, jotka on listattu taulukossa VII.
• » • 1 * · * · • »m * · • · • « · · • · · » • · « · · • · 1 28 86060 iH ιο :id m U o n I d) ih
0 iH i—I -H -p i—I
I >1 >i >ι I I—I C I
• 1-- n -n ·(-> in Ο ·Η m
04 ΦΊ *H Ή rH CO 3 Ή *H
Ui :0 :θ :θ <-η O, X η
till III
I O >1 >1 >1 ηι >, >, 0 P >r ίρ >ι I >i ρ ό e-p ci o c c
Tl >1 0)0) <D-H m 0) (1)-H
>1 x: H g HP M Ή ·—I Ό
XI -H id *H Id 4-1 O (0 -H iö *H
-H Tl +JH 4-* I -H -P C 4-> g
Tl I H So ΨΙ M Tl Ή -H Ή (0 1 ί* as So fö·· i m -h m m
'S' -rl - -H CC C IN c tn C M
- C i—I C I <D I - l-PIO
iH -H I -H CN 44 (N IN t-H <N «J (N X}
I -H -H -H | I I I P I M
•Htnpinoc oc o o dl o id
P 4-> O 4-> U) O CO O M tn & M M
o m o id m o* m cu ό m -h m -h 0 p h p o rd om >i o a o c
rH φ M φ -H XI -H XI x; -H —. -H -H
M Cu I a, Tl -H Tl -H -H Tl -H Tl -H
1 -rH ro -H I rH I H Ό I r-ι | M
m a a h* so ^ so i t* >, rr -p --1-- - >1 - ΪΡ ΊΤ - So - 3
I -H ** -H H M rH td - H H £ H P
*j< h ι h ι m im -HCiaiiai I So ~ So O O OO I -H O M O &
—. >i -H >1 l-ι Λ Ρ XI -H H Ρ Φ P -H
•PC'—ICT5P TIP ΡΟΐΌΤΙΌϋ ή di >i (U >ί Ό >i id o 4-> So <d So ι
So H So H X M XI M O id XS 4J XS <h
So id O it! ·Η ·Ρ ·Ρ Ή *H »—I p -P X Ή I
O-Pin-POC TlCPMOTiOTJH
uimpmi-H ι·Ηφΐαι ι ι h 4-1 (d C Id Ί· -H lirl+Jn-rl'ilJI'f^l q C Φ c - ω » m m ft ‘ ι -So
a) I X3 I T—I 4-> ι—I 4-1 ID I — *H O »H -P
X5 IN -H IN I Id I Id -Η ΊΤ -H I to I <u •H I >—I I ·Η P ·Η Ρ H I H -H M H g P 0 So Ο Ρ Φ ΡΦ>ι·Η>ιΡΟΡ·Η 0 in So en 0 Qj ο Οι So H So o l ΟΌ
O M 4-* M O H -H 0-P4J >iC Oh O I
H O 3 Ο Ή C4 Ρ H ft 01 So Φ Η H Z
M H XI H M I Φ M I Η -P H M I X
ΦΙΤ!ΙΌΙΗ4->ΙΗΡΦΙ0ΙΗ'|2
4-) in ι η* ι m I en ro I o tn -P ro ι ro I
I ·· O — H — — Φ —' — O id ^ ^ ^
3 1 -I * 1 ·Η ·Η I H rH I Id I -H I -H
. . . E-IrHi—I rH i—I^J1!—li—IH*!—I M '—I C’—I Η Η* ι—I
...: -h , Η Η So Ή • · Tl >1 >1 I Ό . . H So O I *H H I Ή
·'· PO Μ Ο Η·Η Tl -H OP
..-. O W 4-1 P >ι 44 "H Tl CO
H4-I C O So 4-J M -h -H H
MC dl H 4-><dOPgM
•H d) Λ M Φ (d H O fd H
H X| H H H -H ·Η g M H H H
>i -H H T3 H 4-> PP -H M H So
So P H So H SO -P OO H -H >i >1
£ O Tl So P SO Φ OH >1 H SO C
-- HOO-PPOlQld HO >1 >i 4-IO
:·.: HXlHP3H4Jg MP 4-1 >ι φ Λ >PMOX)M£P -HO Φ dl gp ··. Id I H I H φ O PiH in H -H Id
-· 0«<NM'i,r-iX)1P4->MidOOM
M
- M
• * * 3 H g 3 ·γ| rf m id r- οοσιο rdojcoconromro^·
E-ι W
29 86060
Esimerkki 41 4-(1,4-dihydro-3-metyyli-l,4-diokso-2-naftalenyy-li)-1-piperatsiinikarboksyylihapon etyyliesteri Seosta, joka sisälsi 1,88 g 2,3-epoksi-3-metyyli-5 1,4-naftokinonia, 3,16 g piperatsiinikarboksyylihapon etyyliesteriä ja 100 ml absoluuttista etanolia, sekoitettiin 12 tuntia 50°C:ssa. Sitten liuotin poistettiin ja jäännös suodatettiin yhden tuuman paksuisen silikageeli-kerroksen läpi ja eluoitiin kloroformilla. Eluaatti haih-10 dutettiin, jolloin saatiin 1 g haluttua tuotetta viskoosina punaisena öljynä.
Seuraamalla esimerkin 41 menetelmää, käyttämällä lähtöaineina sopivaa amiinia ja 2,3-epoksi-3-metyyli- 1,4-naftokinonia, saatiin esimerkkien 42-51 tuotteet, 15 jotka on listattu taulukossa VIII.
30 86060 0 ro o :<t :to in p
tj m —- O «N «"H Id) Id) P (N .H
OP· i—I <T P -P-P -P 4-> p P <T
1 n | I I P C P e I I I
•0(0 P Γ- CT O -H O -H ro o o d o ,G o oo o 3 -P 3 -H m <r
CA P — i—I *H d -V di X i—l i—I
I i—l
I >1 I
i f I ro i——. I
H -H G -r-T (0 r—I tn -H r-l I I 4-> > -P tn > (N i (Ni mh i il >1 (0 -P >1 I t> I *> <0 T^_ i—I Ή
C P (0 β 0 -P O -H C ·Ρ I C
•rH d) p dl M H tfl P I rH ^ φ UI d d) MH Λί > X >Ί <N -p > -Hd) +J -H di O > O >1 I Ό >1 Ή Ή (0 d ·Η -H ·Η -H -P -H -P O >i C >i (0
P I d P C Ό Φ Ό Φ tn X -H > -P
d) rH I >,0110 110 Λ! Φ 10 4-> MH
d l ή > ·ρ ·=τ (0 ^ (0 0Ό-Ρ d)(0
•P .—. I -p (O - N, ·* r> -H i—I (0 6 C
d -H — φ -H H -p’ (P -P' T3 <0 P -P I
i -P i—I *P g β I i—I I rH I 10 φ -P ,—I Ί* P β > rH -P d) -P > ·Ρ > 'i' Ai d β > *·
I O > > p Φ P > P > - O "P O > rH
·— ·Ρ -P *P > O P > β > β lp λ d -P I I
•POQJCC 3 O >, P >·Ρ I p I Ό in -P
lp -P £ 0 ·Ρ ip 4-1 -P (0 -P 10 -P (0 rH -P | ip > G -P -P Tl -P MH MH φ 4-> d) -P lp M I β P > > Φ P Ό -P β -P (0 E (0 E Id >1 -P —- Φ 0 >i
ΡΦ>-ΡΡΟΡβΙ P IP > β -P Φ tn -P
OrH > G > -P 4-> I ro φ ro φ -P -P P P Ai Φ tOiOCOdO— -^Id Id Φ -P > (0 O g
-P -P Φ Φ I -P I ^ O P O -H g 10 > -P -P I
(OMHMHPCNGroPpd P d I -P β MH Ό ro
•P (0 — (0 '—' Φ *^4 I Ό I Ό I ro (fl (L) (0 O I
4-> β I -P I φ I l> > P > P I p MH G to r>
0 I if Ή Ί1 rl Ί1 ·ρ O I Λ I O Φ -P I -P -P
(0 P· *"P (0 *^n (0 ‘'Ή P -P r-. ·Ρ - PdP'S'C'P
-P '1 GI-PI > Ό -P Ό -P ·Ρ Ό -P O * Φ >
GrHro | ro Ή o >1 H IPG>d2P£i>
dll I ^ I (01 β'Τ>·Ρ·*·>·Ρ.βΙΡΙ | G
·Ρ -P * -P C -P ·Ρ ^ > β * > *P -P rH UH *P ro *P
liPiPrHiPliPCOiPG-PrHGOOl lip - CO (N > > I > -^ > 4-> — φ -P - φ -P I •P't >1 rH 4-1 — > > *> > *· > (0 I lp lp | H H ^ H — > — (0
Φ I 4-1 -P -p' 4-1 P -P P ·Μ* (0 O *4* (0 O ·* > I 4-* I P-P
4-> Λ* φ φ P φ I Φ φ 4J Ή N +1 prH > '4' φ h* φ β
O^g g > g g d <1 H p^plP p— G^Pg^PdO
3 I I I > I -r-f t -P I (0 O I (0 > I Φ I I I -P -P
El IN ro (N CfNiPtN d'r G g iP C d N· H (N (*) (N d Ό
II I
•. .p p -p m
1 G Φ iP I
• · · > -P d > -P I I I I -P I
- - > -P -P > C O -p to ~ 0 4-1 ip ·Ρ Ό d 4-1 -PC Ό Ai -P CO (0
• · ’ · ‘ O β -P ~ φ -P -P -P O lp Ai P
(fl-P P -P g tn P P JQ > 0Φ 4-1.Ρφ P -P4->0 O P >-Pd ·· (0 to d > P (0 MH P-P (0 e Ό-Ρ P4-1-P > OPP PC X Φ Od 4-liÖd C β Φ O > *P -P Ή -P Μ r>
O P -H -P P d g -p d -H C -P g 4-1 -P
(0 φ P Ό MH -P -P G -P to -P p -P e p 4-1 d > -P *P d i—I *P i—I 4-1 *P O ·Ρ Φ >
C ·Ρ >i P pi>>-p >(0 10 -P 3 10 Λ >N
Φ d tn >·Ρ4-Ι-Ρ>Τ3 >P -P T3 P -P I 4-> M-PJ0I4-1 d β — P 4-1 -P 4-> Φ (0 > p (0 ro φ
M G I P C I -P I > φ P Od PXJIP^g-P
η-ργνιφ η ·ρ n > tn φ tn-p φφ^φρ-pg
> -P — XI — 10 ^ G (0 d (0d d T) — d — P-P
g I -P I I 4-1 I Φ I -P 10 -P P I -P I > -P
0<ZPZ ZdJZPZd Z G d(0ZdZ>itn X X
• - e ‘ * . I rH g 3 -p oj ro p* m no n ootro
Jl 111 <i If <ί N· Ί ^ ^ in
EH W
3i 86060
<_) rH
O V£> • <T\ O, m
Ui
•H
I—I >1 >1 G
*H
(/)
-P
(0 0 a> 04
*>H
a
*—I
Ή
rH
>1 Ϊ>Ί ·Η G G <U O -H I Ό TT -H — G I <D <n a)
I rH
•H (ä rH -P >1 4H >i (ä
d) +J G
-P <D I
o ε ^
G I
E-t CN rH
' · Ή
' · - G
•H
----- 1H
• - tn
. . -P
* 1 : — (0
- nJ O
O <D
* 04
-P -H
(0 04
•ro -H
rH >1 M -H >i
H G G
• · - M -rl Q) > -rl m o 2 λ: λ;
. 1. G
. : ^ e
... G -H rH
. (ö ω in *... H w • * 32 86060
Esimerkki 52 2-[4- (2-bentsotiatsolyyli)heksahydro-lH-diatsepin- l-yyli/-3-kloori-l,4-naftaleenidioni 2,33 g N-(2-bentsotiatsolyyli)heksahydro-lH-1,4-5 diatsepin-l-yyliä liuotettiin 25 mlraan absoluuttista etanolia ja 1,13 g 2,3-dikloori-l,4-naftokinonia lisättiin. Tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen neljä tuntia, sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotin poistettiin. Jäännös suodatettiin silikageelikerrok-10 sen läpi ja sitten eluoitiin ensin kloroformilla ja sitten kloroformilla, jossa oli 5 % metanolia. Eluaatti vä-kevöitiin kiinteäksi aineeksi, jota trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 400 mg haluttua tuotetta lasimaisena.
15 Esimerkki 53 N-/3-/4- (2-bentsotiatsolyyli) heksahydro-lH-diatse-pin-l-yyli^-l/4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyyli7~ asetamidia
Esimerkin 52 menetelmä toistettiin käyttäen 466 mg 20 N-(2-bentsotiatsolyyli)heksahydro-lH-1,4-diatsepin-l-yy- liä ja 500 mg 2-asetyyliamino-3-kloori-l,4-naftokinonia, jolloin saatiin 400 mg haluttua tuotetta lasimaisena. Esimerkki 54 : N-(4-kloorifenyyli)-4-(1,4-dihydro-3-metyyli-l,4- I.' 25 diokso-2-naftalenyyli)-1-piperatsiinikarboksamidi
Liuosta, joka sisälsi 150 mg 3-metyyli-2-piperat-sinyyli-1,4-naftokinonia 50 mlxssa tetrahydrofuraania, käsiteltiin liuoksella, joka sisälsi 100 mg 4-kloorifenyy-li-isosyanaattia 10 mlsssa tetrahydrofuraania. Tätä seos-30 ta sekoitettiin puoli tuntia, sitten haihdutettiin vakuu-missa ja jäännös sekoitettiin dikloorimetaaniin ja suoda-: tettiin. Suodos haihdutettiin ja jäännös uudelleenkitey- ;···; tettiin dikloorimetaani/heksaanista, jolloin saatiin . 200 mg haluttua tuotetta, sp. 190-192°C.
• » • · » · 33 86060
Esimerkki 55 2-/4-(2-bentsoksatsolyyli)-l-piperatsinyyli^-3-kloori-1,4-naftaleenidioni
Valmistettiin liuos, joka sisälsi 1,0 g N-(2-bent-5 soksatsolyyli)-1-piperatsiinia ja 0,82 g diatsabisyklo-undekaania 50 ml:ssa tolueenia. Tähän lisättiin 1,11 g 2,3-dikloori-l,4-naftokinonia ja seosta sekoitettiin 12 tuntia ja sitten haihdutettiin. Jäännös sekoitettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, 10 jolloin saatiin 1,43 g haluttua tuotetta, sp. 192-193°C. Esimerkki 56 1- (3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyy-li) -4-/(2-kloorifenyyli) sulfonyyli/piperatsiini Valmistettiin liuos, joka sisälsi 1,0 g 3-kloori-15 2-piperatsinyyli-l,4-naftokinonia 20 mltssa pyridiiniä. Tähän lisättiin 750 mg 2-klooribentseenisulfonyyliklori-dia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sitten kuumennettiin höyryhauteella kaksi tuntia, sitten laimennettiin vedellä ja uutettiin kolme kertaa 50 ml:11a dikloorime-20 taania. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin vakuumissa. Jäännös kromatografoi-tiin silikageelillä, eluenttina 2 % metanolia sisältävä kloroformi. Aktiivinen jae haihdutettiin vakuumissa, jol-- loin saatiin 830 mg haluttua tuotetta, sp. 176-177°C.
1 25 Esimerkki 57 1-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyy-li)-4-//2-(trifluorimetyyli) fenyyli7sulfonyyli_7-: piperatsiini
Esimerkin 56 mukaisesti annettiin 1,5 g:n 3-kloo- ' 30 ri-2-piperatsinyyli-l,4-naftokinonia ja 1,26 g:n 2-tri- fluorimetyylibentseenisulfonyylikloridia reagoida, jol-loin saatiin 1,53 g haluttua tuotetta, sp. 122-124°C.
• · m • · 1 • m 1 1 · 1 34 86060
Esimerkki 58 4-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyy-li)-N-(3-kloorifenyyli)-2-metyyli-l-piperatsii-nikarboksamidi 5 Valmistettiin liuos, joka sisälsi 1,0 g 2-kloori- 3-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-1,4-naftaleenidionia 300 ml:ssa eetteriä. Liuos, joka sisälsi 530 mg 3-kloo-rifenyyli-isosyanaattia 25 ml:ssa eetteriä, lisättiin, seosta sekoitettiin puoli tuntia, sitten haihdutettiin 10 vakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin 950 mg haluttua tuotetta, sp. 112-114°C.
Esimerkki 59 N-asetyyli-N-/^-/^-(4-fluorifenyyli)-1-piperatsi-15 nyyli/-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyyli7~ asetamidi
Seosta, joka sisälsi 1,66 g 2-/N,N-diasetyyliaminq7“ 3-kloori-l,4-naftokinonia ja 1,441 g 1-(4-fluorifenyyli)-piperatsiinia 50 ml:ssa etanolia, refluksoitiin yön yli 20 ja sitten haihdutettiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin silikageelin läpi ja eluoitiin kloroformiimetanolilla (100:2). Eluentti haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin dikloorimetaani/hek-. . saanista, jolloin saatiin 800 ml haluttua tuotetta, sp.
*. / 25 149-150°C.
•" Esimerkki 60 N-asetyyli-N-^fl, 4-dihydro-l, 4-diokso-3-/^-^( 1,2,3,6-: tetrahydro-2,6-diokso-4-pyrimidinyyli)metyyli7-l- . ·. piperatsinyyli7-2-naftalenyyli7asetamidi 30 Esimerkissä 59 kuvatulla tavalla annettin 1,166 g:n 2-/to,N-diasetyyliamino./-3-kloori-l,4-naftokino-; nia ja 1,681 g:n 6-metyyliurasiili-l-piperatsiinia rea- .'r. goida, jolloin saatiin 960 mg haluttua tuotetta, sp.
'1 ^ 152-154°C.
• ·« »1 · 1 · · 35 86060
Esimerkki 61 2-hydroksi-3-/'4-/'3- (trif luorimetyyli) fenyylij-l-piperatsinyyli/-l,4-naftaleenidioni Seosta, joka sisälsi 1,74 g 2,3-epoksi-2,3-dihyd-5 ro-1,4-naftokinonia ja 2,30 g N-/"3- (trifluorimetyyli) -fenyyli7piperatsiinia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, sekoitettiin 20 tuntia, sitten haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, suodatettiin vesipitoisen magnesiumsilikaatin läpi ja sitten kromatografoitiin si-10 likgeelillä, eluenttina heksaani:etyyliasetaatti (4:1), jolloin saatiin 1,2 g haluttua tuotetta, sp. 167-169°C. Esimerkki 62 2-hydroksi-3-/metyyli-/'2-/metyyli (fenyylimetyy-li) aminojetyylijaminoj-l, 4-naftaleenidioni 15 Seosta, joka sisälsi 2,61 g 2,3-epoksi-2,3-dihyd- ro-1,4-naftokinonia, 2,67 g N-bentsyyli-N,N-dimetyyli-etyleenidiamiinia ja 150 ml absoluuttista etanolia, sekoitettiin 20 tuntia, sitten väkevöitiin puoleen alkuperäisestä tilavuudesa ja jäähdytettiin yön yli. Liuotin 20 poistettiin, jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin ja johdettiin läpi vesipitoisen magnesiumsilikaatti- ja sili-kageelikerroksen eluoimalla ensin dikloorimetaanilla, sitten 1 % metanolia sisältävällä dikloorimetaanilla. Aktiivinen jae flash-kromatografoitiin eluoimalla ensin : : : 25 dikloorimetaanilla ja sitten 2 % metanolia sisältävällä —: dikloorimetaanilla. Aktiivinen jae haihdutettiin ja jään- : nös trituroitiin dikloorimetaani/heksaanissa, jolloin - saatiin 900 mg haluttua tuotetta, sp. 121-123°C.
Esimerkki 63 30 4-(1,4-dihydro-3-hydroksi-l,4-diokso-2-naftalenyy- . . li)-1-piperatsiinikarboksaldehydi
Seosta, joka sisälsi 3,48 g 2,3-epoksi-2,3-dihyd-ro-1,4-naftokinonia, 2,28 g 1-piperatsiinikarboksaldehy-t diä ja 200 ml absoluuttista etanolia, sekoitettiin 20 tun- 35 tia, sitten väkevöitiin puoleen alkuperäisestä tilavuudesta ja jäähdytettiin yön yli. Kiinteä aine otettiin • · • · · • * · 36 86060 talteen ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/etano-lista, jolloin saatiin 2,65 g haluttua tuotetta, sp. 200-203°C.
Esimerkki 64 5 2-/4-(2-bentsoksatsolyyli)-l-piperatsinyyli7~3- hydroksi-1,4-naftaleenidioni
Seosta, joka sisälsi 3,48 g 2,3-epoksi-2,3-dihydro- 1,4-naftokinonia, 2,03 g 2-(1-piperatsinyyli)bentsoksat-solia ja 200 ml absoluuttista etanolia, sekoitettiin 18 10 tuntia ja sitten suodatettiin. Suodos väkevöitiin kuiviin ja jäännös flash-kromatografoitiin eluenttina ensin dikloorimetaani, sitten 1 % metanolia sisältävä di-kloorimetaani. Haluttu jae haihdutettiin, sitten uudelleenkiteytettiin kahdesti dikloorimetaani/etanolista, jol-15 loin saatiin 533 mg haluttua tuotetta, sp. 190°C (haj.). Esimerkki 65 4-(1,4-dihydro-3-hydroksi-l,4-diokso-2-naftale-nyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihapon etyyli-esteri 20 Seosta, joka sisälsi 1,174 g 2,3-epoksi-2,3-di- hydro-1,4-naftokinonia, 1,58 g etyyli-N-piperatsinokarb-oksylaattia ja 100 ml absoluuttista etanolia, sekoitettiin 24 tuntia, sitten haihdutettiin. Jäännös kromatogra-foitiin silikageelillä, eluenttina 5 % metanolia sisältä-V 25 vä kloroformi ja näin saatiin 1,0 g haluttua tuotetta, ·: sp. 115-118°C.
: : Esimerkki 66 ·/: 2-/4-/2- ( 3-bromifenyyli) -4-pyrimidinyyli_7-l-piper- - atsinyyli7-3-metyyli-l,4-naftaleenidioni 30 Seosta, joka sisälsi 940 mg 2,3-epoksi-2-metyyli- ; 1,4-naftokinonia, 1,59 g 3-bromifenyyli-4-pyrimidinyyli- 1-piperatsiinia ja absoluuttista etanolia, sekoitettiin , 48 tuntia. Kiinteä aine otettiin talteen, pestiin abso- • j luuttisella etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 35 500 mg haluttua tuotetta, sp. 120°C (haj.).
• · * ·

Claims (3)

37 86060
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-naftaleenidionijohdannaisten ja nii-5 den farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi,
0 R2 15 jossa Ra on halogeeni, hydroksi, metyyli tai -NHCOCH3; R2 on vety tai metyyli; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta al-kyylejä(Ca-C3) tai yhdessä muodostavat ryhmän -(CH2)n-, jossa n on kokonaisluku 2 tai 3; R5 on formyyli, asetyyli, -COO-alkyylitC^-C^), -CONCalkyyliiCi-CjJlj, fenyyli, bent-20 syyli, 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2-pyrimidinyyli, 2-halogee-nibentsoyyli, monosubstituoitu fenyyli (jossa substituen-tit voivat olla orto-, meta- tai para-asemissa ja ovat ha-: logeeni tai trifluorimetyyli), monosubstituoitu fenyyli- .[ karboksamidi (jossa substituentit voivat olla meta- tai 25 para-asemissa ja ovat halogeeni tai trifluorimetyyli), m » • · · _ : -CH-CO-N o , :V: Cl fi ^ . 30 -ch2co-nQ, _so?0 f 35 -cooch2-/~\ -/~Vci, -ch 2-f~^ · W W 2\_^ '· O 38 86060 Ί~ο-α co-c,oa 6 ” "CO ·£0 edellyttäen, että kun Rx on halogeeni, R5 ei voi olla bent-15 syyli eikä asetyyli, tunnettu siitä, että a) valmistettaessa yhdisteitä, joilla on kaava: ?, R3 R4 O 1^2 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat yllä määriteltyjä, annetaan 2,3-25 dikloorinaftokinonin reagoida seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa: V *3 HN N-R5 ” H .* . jossa R2, R3, R4 ja Rs ovat yllä määriteltyjä, liuottimessa ; ] palautusjäähdyttäen useiden tuntien ajan tai 35 b) valmistettaessa yhdisteitä, joilla on kaava: 39 86060 Jk *3 *4 f\\]-\ /‘*5 -NHCOCH3 \-^
0 R2 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat yllä määriteltyjä, annetaan 2-asetyyliamino-3-kloori-l,4-naftokinonin reagoida seuraa-10 van kaavan mukaisen amiinin kanssa: R-, R/ .3 ,4 HN N-R- V 3.5 jr «2 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat yllä määriteltyjä, liuottimessa tai c) valmistettaessa yhdisteitä, joilla on kaava: 20 U ?3 R4 f-3^X QCcvy ^ '·: 25 n R2 o jossa R2 on vety tai metyyli; R3 ja R4 ovat toisistaan riip-;* pumatta alkyyliiCi-Cj) tai yhdessä ryhmä - ·' -(CH2)n-, jossa n on kokonaisluku 2 tai 3; ja X on halo- 30 geeni tai trifluorimetyyli, annetaan seuraavan kaavan mu-.*-· kaisen yhdisteen: • · „ R3 R4 _" 14-11 ? -
0 R2 40 8 6 0 6 0 jossa R2, Rj ja R, ovat yllä kuvattuja, reagoida fenyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava:
5 X^0~NCO jossa X on yllä kuvattu, orgaanisessa liuottimessa tai d) valmistettaessa yhdisteitä, joilla on kaava 10 M ?3 N ~ »- c-Y is n i R-, 0 2 jossa R2 on vety tai metyyli; R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta alkyyli(C1-C3) tai yhdessä ryhmä 20 -(CH2)n-, jossa n on kokonaisluku 2 tai 3; ja Y on 0-al- kyyll^-Cg), dimetyyliamino, substituoitu fenyyli [jossa substituentit voivat olla halogeeni tai alkyyliiC^-C^) ], 0-. : bentsyyli, -0CH2C( halogeeni )3 tai -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, an- v’ netaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen: \ 25 ^ A V3 ?4 _» n-h
30. R2 jossa R2, R3 ja R4 ovat yllä kuvattuja, reagoida kaavan C1C0Y mukaisen karbonyylikloridin, jossa Y on yllä kuvattu, kanssa orgaanisissa liuottimessa tai 35 e) valmistettaessa yhdisteitä, joilla on kaava: * 41 86060 Il h ?4 γΛ-N N-R
5 CO-CH3^-(
0 R2 10 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat yllä kuvattuja ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, annetaan 2.3- epoksi-2-metyyli-l,4-naftokinonin reagoida seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa R, Ryi 15 i3 14 HN-N N—Rc V R2 jossa R2, R3, R4 ja Rs ovat yllä kuvattuja, orgaanisessa 20 liuottimessa tai f) valmistettaessa yhdisteitä, joilla on kaava: . U R3 R4 -N N-R. Si
0 R2 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat yllä määriteltyjä ja niiden far- 1]^ 30 maseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, annetaan 2.3- epoksi-2,3-dihydro-l,4-naftokinonin reagoida seuraavan kaavan mukaisen amiinin kanssa • · • · « • · · V : R1 Ry, «3 .4 .·. : 35 hn n-r. o V r2 • · · « · 42 8 6 0 6 0 jossa R2, r3, R4 ja R5 ovat yllä kuvattuja, orgaanisessa liuottimessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 2-kloori- 5 3-[4-( fenyylimetyyli )-l-piperatsinyyli] -1,4-naftaleenidio- ni, 2-kloori-3-[4-(2-kinolinyyli)-1-piperatsinyyli]-1,4-naftaleenidioni-hydrokloridi,4-(3-kloori-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyyli)-N-[3-(trifluorimetyyli)fenyyli]-1-piperatsiinikarboksamidi, N-[3-[4-(2-bentsotiatsolyyli)-10 1-piperatsinyyli]-1,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyyli]- asetamidi tai 2-kloori-3-[4-(2-pyridinyyli)-l-piperatsi-nyyli]-1,4-naftaleenidioni-hydrokloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste 2-[[2- 15 (2-bentsotiatsolyylimetyyliamino )etyyli] metyyliamino] -3- kloori-1,4-naftaleenidioni, 4-(1,4-dihydro-3-metyyli-l,4-diokso-2-naftalenyyli)-1-piperatsiinikarboksyylihapon etyyliesteri, 2-metyyli-3-[4-(fenyylimetyyli)-1-piperatsinyyli] -1, 4-naf taleenidioni, 2-metyyli-3-[4-[3-(trifluo-20 rimetyyli) f enyyli] -1-piperatsinyyli] -1,4-naf taleenidioni tai 2-metyyli-3-[4—(2-pyridinyyli)-1-piperatsinyyli]-1,4-naftaleenidioni. '·.· 25 • « 1 · • · « · < 43 8 6 0 6 0
FI865182A 1985-12-19 1986-12-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-naftalendioner. FI86060C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81112285 1985-12-19
US06/811,122 US4686220A (en) 1985-12-19 1985-12-19 Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI865182A0 FI865182A0 (fi) 1986-12-18
FI865182A FI865182A (fi) 1987-06-20
FI86060B FI86060B (fi) 1992-03-31
FI86060C true FI86060C (fi) 1992-07-10

Family

ID=25205632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI865182A FI86060C (fi) 1985-12-19 1986-12-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-naftalendioner.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4686220A (fi)
EP (1) EP0226842A3 (fi)
JP (1) JPS62187439A (fi)
KR (1) KR900001189B1 (fi)
AU (1) AU593310B2 (fi)
CA (1) CA1263650A (fi)
DK (1) DK614186A (fi)
FI (1) FI86060C (fi)
HU (1) HU198293B (fi)
IE (1) IE863290L (fi)
NO (1) NO166530C (fi)
NZ (1) NZ218610A (fi)
ZA (1) ZA869525B (fi)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4882339A (en) * 1987-07-10 1989-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals
US4808586A (en) * 1987-11-23 1989-02-28 American Cyanamid Company Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities
FR2635105B1 (fr) * 1988-08-03 1991-01-25 Synthelabo Derives de piperazine et leur procede de preparation
WO2000008495A2 (en) * 1998-08-06 2000-02-17 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Antiproliferative naphthoquinones, derivatives, compositions, and uses thereof
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2139628A1 (en) * 1971-05-28 1973-01-12 Lipha 5-(4-aryl piperazino-alkyl and alkylene) indans - with tranquillizing activity
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3347657A1 (de) * 1983-12-31 1985-07-11 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue 1,4-naphthochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4686220A (en) 1987-08-11
DK614186A (da) 1987-06-20
HU198293B (en) 1989-09-28
CA1263650A (en) 1989-12-05
EP0226842A3 (en) 1989-07-19
IE863290L (en) 1987-06-19
NO865139D0 (no) 1986-12-18
AU593310B2 (en) 1990-02-08
EP0226842A2 (en) 1987-07-01
NZ218610A (en) 1990-04-26
DK614186D0 (da) 1986-12-18
NO865139L (no) 1987-06-22
KR900001189B1 (ko) 1990-02-27
JPS62187439A (ja) 1987-08-15
HUT44480A (en) 1988-03-28
FI865182A (fi) 1987-06-20
ZA869525B (en) 1987-08-26
KR870006027A (ko) 1987-07-08
AU6669186A (en) 1987-06-25
FI86060B (fi) 1992-03-31
NO166530B (no) 1991-04-29
FI865182A0 (fi) 1986-12-18
NO166530C (no) 1991-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3536712A (en) 1-(amino-dihalo-phenyl)-2-amino-ethanes and -ethanols and salts thereof
JP6913274B2 (ja) Ｂｔｋキナーゼ阻害剤の結晶形およびその製造方法
El Faydy et al. Synthesis and investigation of antibacterial and antioxidants properties of some new 5-subsituted-8-hydroxyquinoline derivatives
FI66865C (fi) Foerfarande foer framstaellning av pyrimido(6,1-a)isokinolin-2,4-dioner
HU203325B (en) Process for producing substituted quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CN105683168A (zh) 芳氨基嘧啶类化合物及其应用以及由其制备的药物组合物和药用组合物
JP2013525331A (ja) リジン特異的脱メチル化酵素１阻害薬およびその使用
HU196971B (en) Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI86060C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-naftalendioner.
EP1799689A1 (en) Furazano `3, 4-b ! pyrazynes and their use as anti-tumor agents
US20210101881A1 (en) Pyrimidine compound, preparation method thereof and medical use thereof
Jaju et al. Synthesis and antimycobacterial activity of a novel series of isonicotinylhydrazide derivatives
WO2018031707A1 (en) Acyl benzo[d]thiazol-2-amine and their methods of use
EA009043B1 (ru) Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат
WO1999021850A1 (en) 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d4 receptor subtype ligands
FI70580C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(4-/i 3-staellning substituerad pyridyl/-piperatzinyl)alk ylazaspirodecandioner
CA2134630A1 (en) 1-[2h-1-benzopyran-2-one-8-yl]-piperazine derivatives
DE69203402T2 (de) 2-Aminopyrimidin-4-carboxamidderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Heilmittel.
HU212302B (en) Process for producing imidazole guanidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE4325900A1 (de) Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
Friedman et al. Studies on the Hydrolysis of Cyclophosphamide. I. Identification of N-(2-Hydroxyethyl)-N'-(3-hydroxypropyl) ethylenediamine as the Main Product1
EA013160B1 (ru) Противоопухолевые тетрагидропиримидины
IE43208B1 (en) Xanthine derivatives
FI69627C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-(3-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-2-hydroxipropyl)-4-aryl-piperazin-derivat
FI69840C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva (omega-aminoalkoxi)-dibensylderivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: AMERICAN CYANAMID COMPANY