FI70580C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(4-/i 3-staellning substituerad pyridyl/-piperatzinyl)alk ylazaspirodecandioner - Google Patents

Description

70580

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/14-/3-asemassa substituoitu pyridyyli7-piperatsinyyli)alkyyli7atsaspirode-kaanidionien valmistamiseksi.

5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/~(4-/3-asemassa substituoitu pyridyyli/piperatsinyyli)butyylijatsaspirodekaani-dionien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-ditiosuolojen valmistamiseksi 10 o v \ \ T j (i>

15 R K

12 3 jossa R ja R ovat vety tai metyyli ja R on syano tai metoksi.

Nämä yhdisteet ovat psykotrooppisia aineita, ja niiden 2Q etuna on se, että niiltä puuttuu ekstrapyrimidaaliset ja adrenergisesti salpaavat vaikutukset psykotrooppisesti tehokkaina annoksina. Niitä valmistetaan soveltamalla tunnettuja synteettisiä menetelmiä sopiviin lähtöaineisiin, esim. seuraavasti: A) saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste ry-r X· reagoimaan 2-halogeeni~3-syanopyridiinin kanssa kohotetussa lämpötilassa, tai 35 2 70580 B) saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste ryi° 5 N-(CH2)4-Hal (III) % jossa Hai on halogeeni, reagoimaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen kanssa 1 0 OCH3.

/ \ (IV) H\ n— 15 >'-<

R1 X V

1 2 jossa R ja R ovat vety tai metyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste happoadditiosuolak-20 seen.

Neljän tunnetun yhdisteen, yhdisteet no 1, 2, 3 ja 6, ja kolmen esillä olevan keksinnön mukaisen yhdisteen, yhdisteet no 4, 5, ja 7, rakenteet on esitetty seuraa-vassa taulukossa.

25 3 70580

O

_ J?

N7(CH ) “N \~B

, -/v^ w

O

Yhdiste

no _n_ __B

1 2 2-pyridyyli 10 2 3 6-metoksi-2-pyridyyli 3 4 2-pyridyyli 4 4 3-syano-2-pyridyyli 5 4 3-syano-2-pyridyylix 6 4 2-pyrimidyvli 15 7 4 3-metoksi-2-pyridyyli

Keskusrenkaana oleva piperatsiini on korvattu 3-raetyylipiperatsiinilla; B sijaitsee oiperat-siinin 3-asemassa.

20

Yhdisteet no 1, 2, 3 ja 6 ovat muiden samantyyppisen rakenteen omaavien yhdisteiden kanssa aiheina Wu'n, et ai. julkaisussa "Psychosedative Adents. 2.

8-(4-Substituted 1-Piperatsinylalkyl)-8-azaspiro 25 {Ä . B^decane-?,9-diones", Journal of Medicinal Chemistry, 1972, Voi. 15, No. 5, sivut 477-479, jossa niihin on viitattu samoilla numeroilla kuin tässä US-patentissa no 3 717 634, patentti myönnetty 20 helmikuuta 1973, US-patentissa no 3 907 801, patentti myönnetty 23 syys- 2q kuuta 1975 ja US-patentissa 3 976 776, kaikki Wu'n et ai., joissa julkaisuissa yhdisteitä on kuvailtu psykotrooppisina aineina, joilla on useimmille tyynnyttäville aineille, kuten klooripromatsiinille, tyypilliset ominaisuudet. Jälkimmäiset kaksi patenttia ovat varhaisemmasta jaettuja.

4 70580 US-patenttien no 3 717 634, 3 907 801 ja 3 976 776 sisältö on tässä yhdistetty vertailumateriaaliksi.

Edellä olevan taulukon yhdisteitä no 3 ja 6 on pidetty Wu'n et ai. patenteissa sarjan edullisina jä-5 seninä. Katso Wu'n et ai. toista patenttia, palsta 3, rivit 1-12. Etäisempää sukua oleva yhdisteryhmä sisältyy Wu'n et ai. aikaisempaan patenttiin ja julkaisuun, US 3 398 151,patentti myönnetty 20 elokuuta 1968 ja Journal of medicinal Chemistry, Voi·12, sivut 876-881 10 (1969), joissa esitetään yhdisteitä, joilla on taulu kossa esitetty yleinen kaava, mutta jossa substituentti B on fenyyli tai substituoitu fenyyli.

Casten'in et ai. US-patentissa 4 182 763, patentti myönnetty 8 helmikuuta 1980, viitataan yhdisteen no 6 käyt-15 töön tuskaisuutta vähentävänä aineena, ja yhdisteestä käytetään nimeä buspironi. Casten’in et ai. patentin sisältö on myös yhdistetty tähän vertailuksi. U.S. Food and Drug Administration'in hyväksymistä buspironin käytölle tuskaisuusneuroosin hoitoon on haettu jättöpäivästä läh-20 tien.

Yhdisteiden 1-7 psykotrooppista vaikutusta ja siihen liittyviä sivuvaikutuksia, keskushermoston depressiota ja alpa-adrenergistä salpausvaikutusta, kuvaavia biologisia kokeita on esitetty seuraavassa taulukossa.

25 Klooripromatsiinille saatuja arvoja on sisällytetty vertailuksi .

Biologiset testit I. CAR-EDc-q (mg/painokilo) paastonneita rottia käsiteltiin oraalisesti (psykotrooppinen).

30 II. CAR-ED^q (mg/painokil o) syötettyjä rottia käsiteltiin intraperitoniaalisesti (psykotrooppinen).

Ill AED (m9/painokilo) aktiivisuushäkki, hiiriä — 0,3 käsiteltiin oraalisesti (keskushermoston depressio).

35 IV. AED_0 ^ (mg/painokilo) aktiivisuushäkki, hiiriä käsiteltiin intraperitoniaalisesti (keskushermoston d€'prossio) .

Il 5 70580 V. Reseptorin kiinnittymiskoe, ΚΟ,-^ίηΜ), tritioitu spironi ligandina (psykotrooppinen).

VI. Reseptorin kiinnittymiskoe, IC^inM), tritioitu WB-4101 ligandina (alfa-adrenerginen salpaus).

5 VII. IC,-Q (mcg/ml) alfa-adrenergisten reseptoreiden salpausvaikutus in vitro - rotan siemenrakkula-_l-norepinefriini kouristusta aiheuttavana aineena .

10 Yhdiste

no I II III IV _V VI VII

1 - 22,6 - 41 - 2,08 2 50 82 7,4 - 48 0,073 3 34 2,8 10 2,6 960 280 0,335 15 4 24 - 97 - 110 360 5 85 400 6 48 4,3 92 33 120 1400 3,5 7 55 100X 65 -

Klooripro- 39 4,8 - 3,6 40 31 0,0132 20 matsiini

Kahden määrityksen keskiarvo

Testit I ja II viittaavat ehdolliseen välttä-misreaktioon. Testin II tulokset saatiin menetelmällä, 25 joka on kuvattu aiemmin mainituissa Wu'n et ai, paten teissa ja julkaisuissa, joissa harjaannutettuja rottia pidettiin standardilaboratoriodieetillä ja käsiteltiin intraperitoniaalisesti testattavalla aineella. Testi I on muunnos samasta ehdollisesta välttämisreaktiotestistä 30 paitsi, että käytettiin paastonneita rottia, joita käsi teltiin oraalisesti. Testien I ja II tulosten vertailu yhdisteille 3 ja 6 ja klooripromatsiinille osoittavat, että käsiteltäessä paastonneita rottia oraalisesti saadaan 8-12 kertaisia arvoja (osittaen alhaisempaa aktiivi-35 suutta) verrattuna arvoihin, jotka saadaan käsittelemällä syötettyjä rottia intraperitoniaalisesti.

70580 e

Testi IV käsittää spontaanin motorisen aktiviteetin mittaamisen hiirillä heijastuksena testattavan yhdisteen keskushermostoa lamauttavista tai rauhoittavista sivuvaikutuksista. Se suoritettiin tavalla, joka on ku-5 vattu Wu'n et ai. edellä mainitussa julkaisussa vuodelta 1972. Testi III on samanlainen paitsi, että hiiriä käsiteltiin oraalisesti. Yhdisteille 2, 3 ja 6 suoritettujen testien III ja IV perusteella on ilmeistä, että intra-peritoniaalinen antotapa vaikuttaa monta kertaa tehokkaam-10 malta kuin oraalinen. AED_Q 3 viittaa noin 50% laskuun spontaanissa motorisessa aktiviteetissa.

Testi VII on in vitro suoritettava mittaus alfa'-adrenergisten reseptoreiden salpautumisvaikutuksesta käyttäen eristettyjä rotan simenrakkuloita. Alfa-adrener-15 gisten reseptoreiden salpausvaikutus on ei-toivottava sivuvaikutus useimmilla tyynnyttävillä aineilla kuten klooripromatsiinilla. Sen voimakasta alfa-adrenergistä salpausaktiviteettia kuvastaa taulukon arvo.

Testin menetelmä on kuvattu edellä mainitussa 20 Wu'n et ai. julkaisussa vuodelta 1972. IC^^-arvo on testattavan yhdisteen väkevyys liuoksessa, joka estää 50%:sti JL-norepinefriiniin revittyjen kudosten kutistumis-reaktion. Alhainen arvo kuvaa korkeaa aktiivisuutta.

Testit V ja VI ovat reseptorin kiinnittymiskokeita, 25 jotka mittaavat yhditeen kykyä estää radioaktiivisesti merkittyjen ligandien kiinnittymistä aivokudoksen erityisen korkean affiniteetin omaaviin kohtiin. Yhdisteen kyvyn estää merkityn ligandin kiinnittymistä in vitro katsotaan heijastavan yhdisteen kykyä vaikuttaa vastaavaan 30 keskushermoston toimintaan tai sivuvaikutukseen in vivo.

Testi V on dopamiinin kiinnittymiskoe, joka kuvaa neuroleptistä aktiivisuutta (Burt, Creese, ja Snyder,

Molec. Pharmacol. 12:800(1976); Burt, Creese, ja Snyder, il 7 70580

Snyder, Science 192: 481 (1976)). Sprague-Dawley-rotta-urosten (Charles River Laboratories) aivojuovioita käytettiin testikudoksena. Radioaktiivisesti merkitty ligandi on tritioitu spiperoni. Testissä V klotsapiinia 5 (IC^q=1000 nM) aktiivisempia yhdisteitä pidetään mahdolli sesti hyödyllisinä. Täten mikä tahansa testin V arvo, joka on pienempi kuin 1000 nM, kuvaa mahdollista neuroleptistä hyötyä.

Testissä VI käytetään radioaktiivisesti merkit-10 tynä ligandina tritioitua (2,6-dimetoksifenoksietyyli) axninometyyli-1,4-netsodioksaania, myös tunnettu nimellä WB-4101 ja reseptorikudoksena aivokuorta (Sprague-Dawley rottien) . WB~4101 on alfa^-adrenergisesti salpaava aine ja sillä on korkea affiniteetti aivokuoren alfa-adrenegisiin 15 reseptoreihin (Crews, et ai., Science 202: 322 (1978);

Rosenblatt, et ai,, Brain Res. 160:186 (1979); U'Prichard, et ai., Science 199; 197 (1978); U'Prichard, et ai., Molec. Pharmacol, 13: 454 (1977)). Yhdisteitä, joilla tässä testissä on tehoa vähemmän kuin kymmenesosa fenoliamiinin 20 tehosta, joka vastaa IC^Q-arvoa 10 NM, pidetään inaktiivisina ,

Yhdiste no 4 on tämän keksinnön edullisin yhdiste. Yhdisteellä on hyvä teho testeissä I ja V, jotka kuvastavat neuroleptistä vaikutusta, ja alhainen teho testeissä III 25 ja VI, jotka viittaavat rauhoittavan ja alfa-adrenergisen salpaavan vaikutuksen puuttumiseen. Se eroaa aikaisemmin tunnetuista, erityisesti rakenteeltaan läheisimpänä olevasta yhdisteestä no 3, testissä V ilmenevän neuroleptisen tehon ja rauhoittavan vaikutuksen puuttumisen suhteen 30 (testit III ja IV), rauhoittavan vaikutuksen ollessa korkea yhdisteelle 3. Yhdisteen 4 taipumus näihin ei-toivottuihin vaikutuksiin käy ilmi vertaamalla sen arvoja testeissä III ja VI yhdisteen no 6 arvoihin, joilla yhdisteellä tunnetusti on tässä suhteessa alhainen aktiivisuus.

8 70580

Toiset tunnetut pyridiinit, yhdisteet 1 ja 2, ovat hyvin oleellisesti vähemmän aktiivisia ehdollisessa välttämisreaktiotestissä testin II tietojen perusteella. Yhdiste 2 on lisäksi suhteellisen voimakas alfa-adrener-5 gisesti salpaava aine (testit VI ja VII).

Yhdisteet 4, 6 ja 7 ovat kaikki inaktiivisia oraalisina annoksina 200 mg/kg rotan jännitysjäykkyys-testissä (Costall, B. ja Naylor. R. J., Psychopharma-cologia, 34, 133-241 (1974)) merkiten alhaista kykyä 10 aiheuttaa ekstrapyrimidaalisia oireita (EPS). Kuitenkin tämä yhdisteen 7 annos muodosti ALD^q- annoksen rotille. Hiirillä yhdisteen 7 ALD^Q-arvoksi määritettiin 500 mg/kg ruumiinpainoa. Klooripromatsiinin ED^ rotan jännitys-jäykkyystestissä on 4,1 mg/kg korreloiden sen tunnet-15 tuun taipumukseen ekstrapyrimidaalisiin oireisiin.

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa nisäkkäille tyynnyttävän tai neuroleptisen ja tuskaisuutta vähentävän vaikutuksen aikaansaamiseksi samalla tavalla ja samanlaisina annoksina kuin buspironia ja muita WU'n 20 et ai. patenteissa esitettyjä pyrimidiinejä ja pyridiinejä. Annostukseen, farmaseuttisiin koostumuksiin ja antotapaan liittyvää tietoa löytyy edellä mainituista US-paten-teista 3 907 8 01 ja 4 182 763. Samoin US-patentin 3 907 801 synteettiset menetelmät tunnettujen pyridiini-25 yhdisteiden 1 2 ja 3 valmistamiseksi soveltuvat esillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden synteeseihin, joten viittaus US-patenttiin 3 907 801 yleisinformaation saamiseksi tässä suhteessa on tarpeen.

Suoritusmenetelmlen kuvaus 30 Seuraavissa menetelmäkuvauksissa lämpötilat on esitetty Celsius-asteina (°). Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettiset resonanssispektritiedot (NMR) sekä vetyytimen (H NMR) että hiilen 13-isotoopin 13 f ( C NMR) suhteen viittaavat kemiallisiin siirtymiin (<>>) 35 esitettyinä miljoonasosina (ppm) vertailustandardina käytettyyn tetrametyylisilaaniin (TMS) verrattuna. Kulle- 9 70580 kin siirtymälle annettu suhteellisen pinta-alan arvo H NMR-spektrissä vastaa molekyylissä olevien funktio- naalisesti erilaisten vetyatomien lukumäärää. Siirtymien luonne multiplisiteetin suhteen on esitetty seuraavasti: 5 leveä singletti (bs), singletti (s), multipletti (m), dubletti (d), tripletti (t) ja dubletin dubletti (dd), lisänä mahdolliset koplausvakiot (J) sekä H NMR että 13 C NMR spektritiedoissa. Muoto on seuraava, H NMR (liuotin) : <£ (suhteellinen pinta-ala, multiplisi teetti, J-arvo) , 10 ja NMR (liuotin): , multiplisiteetti. Käytetyt lyhen teet ovat DMSO-dr (deuterodimetyylisulfoksidi), CDC10 (deuterokloroformi) ja muutoin tavanomaisia. Infrapuna-spektroskooppiset (IR) tiedot sisältävät ainoastaan funktionaalisten ryhmien identifioimisen kannalta tar-15 peelliset absorbtioaaltoluvut ( cm 5 . IR-määritykset tehtiin joko käyttäen kaliumbromidia (KBr) laimentimena, tai liuoksista käyttäen kalvotekniikkaa (film). Alkuaineanalyysit on esitetty painoprosentteina.

Menetelmä 1 20 8-/~4-(1-piperatsinyyli)butyylj7-8-atsaspiro/4,5J- dekaani-7,9-dioni

2 5 ^ -ca2cH2ai2ai/^ \_H

o

Seuraavat aineet laitettiin litran reaktioastiaan, jossa oli 500 ml tolueenia, ja seosta palautusjäähdytet-30 tiin 18 tuntia.

3.3- tetrametyleeniglutaramidia 33,4 g (0,2 moolia) 1.4- dibrarobuteenia 43,2 g (0,2 moolia) kaliumkarbonaattia 103,7 g (0,75 moolia) 10 70580

Palautusjäähdytysjakson loputtua lisättiin 64,6 g (0,75 moolia) piperatsiinia, ja länmitystä palautus jäähdyttäen jatkettiin vielä 7 tuntia. Tämän jälkeen seos suodatettiin kuumana liukenemattoman aineksen pois-5 tamiseksi, ja suodoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Reagoimaton piperatsiini erottui kiteisenä aineena, joka poistettiin suodattamalla. Liuotin poistettiin suodoksesta vakuumitislauksella, ja jäännös tislattiin 180-210°/0,1 mm Hg, saanto 23,56 g (38 %). 10 NMR-^spektrin tutkiminen osoitti tuotteessa olevan pieniä määriä piperatsiinia epäpuhtautena, ' (Meftete lmä 2 2^/4-^/4-^( 7 , 9-dioksi-8-atsaspirQ/4„ 57dekan-8-yyli) - butyyli/-^l-piperatsinyyli7pyridiini-3-karboni-15 -trlili

O CN

-λΗ o ΤΊ V Vl -CH„CH„CH_CHJN N---.. Λ

» i-VM

0 5,0 g(0,0163 moolia) menetelmän 1 tuotetta, 2,26 g (0,0163) moolia) 2-kloori-3-syanopyridiiniä, 25 1,65 g (0,0163 moolia) trietyyliaminiia ja 40 ml etanolia laitettiin paineastiaan, johon johdettiin typpeä ennen sulkemista. Astiaa lämmitettiin 150°C:ssa 5 tuntia, jonka jälkeen annettiin jäähtyä yön yli. Sisältö poistettiin ja käsiteltiin erotussuppilossa 50 ml:11a kloroformia ja 30 50 ml:11a vettä. Kloroformikerros erotettiin, kuivattiin ja liuotin poistettiin tislaamalla, saantona 6,27 g öljyä. Tästä 5,65 g liuotettiin kloroformiin ja absorboitiin 240 g silikageeliä sisältävään pylvääseen. Pylväs eluoi-tiin ensin 2 1:11a kloroformia, josta tuloksena oli,

II

1 1 70580 ettei toivottua tuotetta poistunut juuri ollenkaan, ja sitten 2,5 l:llä kloroformia, jossa oli 2% etanolia. Ensimmäisestä puoliskosta CHCl^/EtOH-eluenttia saatiin 3,4 g öljyä, jonka NMR-spektri vastasi toivotun 5 tuotteen spektriä, öljy, 3,14 g, liuotettiin 25 mlraan etanolia, liuos jäähdytettiin jäähauteella ja siihen lisättiin 2,56 ml 2,99N etanolipitoista suolahappoa. Suolahappoa lisättiin toivotun tuotteen monohydroklo-ridisuolan muodostamiseksi tarvittava stökiömetrinen 10 määrä. Suola ei kiteytynytkään, ja liuos konsentroitiin kuivaksi, ja jäännös trituroitiin eetterillä, jolloin saavutettiin osittainen kiteytyminen. Kiinteä aines liuotettiin 250 ml:aan asetonia, suodatettiin ja liuos kaadettiin 300 ml:aan eetteriä, tuloksena toivotun mono-15 hydrokloridisuolan saostuminen. Se kuivattiin vakuumissa tolueenin palautusjäähdytyslämpötilassa, saanto 2,31 g sulamispiste 180-182°.

Analyysi: löydetty: C, 62,04; H, 7,29; N, 15,58.

IR (KBr): 1130, 1240, 1360, 1440, 1580, 1670, 1720,2220, 20 2450, ja 2950 cm-1.

H NMR (DMSO-dg): 1,54 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,66 (6, m); 4,27 (2, m); 7.04 (1, dd, 7,8 Hz, 4,8 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 2,9 Hz); 8,46 (1, dd, 4,8 Hz, 2,0 Hz). 13C NMR (DMS0-d6): 20,41, 23,66, 24,76, 36,82, 37,80, 25 39,08, 43,82, 44,71, 50,24, 55,00, 95,75, 115,99, 117,26, 144,19, 151,96, 159,76, 172,09.

Menetelmä 3 8-/4-(2-metyyli-4-/fenyylimetwli7-i-piperatsi-25 nyyli) -butyyli7-8-atsaspiro/~4.57dekaani-7,9-dioni

O

r\/\ /~a ^X^n-ch 2ch2ch2ch2n yqy6H5 o ch3 __- π-______ 70580 12 2-metyyli-4-bentsyylipiperatsiinidiinaleaatti valmistettiin Cignarella'n et ai,esittämällä menetelmällä, II. Farmaco. Ed,Se., volyymi 34, sivu 820. 16,9 g(0,04 moolia) edellä mainittua ainetta palautusjäähdytettiin 5 400 mlrssa asetonitriiliä yhdellä 12,1 g:n (0,04 moolia) 8-(l-bromo-4-butyyli)-8-atsaspiro/4- 57dekaani-7,9-dionia, 16,6 g:n (0,12 moolia) kaliumkarbonaattia ja muutamien kaliumjodidikiteiden kanssa 20 tuntia. Liuotin poistettiin vakuumitislauksella, jäännös liuotettiin 150 ml eet-10 teriä, liukenematon aines poistettiin suodattamalla ja eetteri poistettiin vakuumitislauksella. Jäännöksenä oli 17,2 g öljyä, joka liuotettiin 100 ml:aan etanolia, tehtiin happamaksi 11,06 ml:11a 7,6 N suolahappoa, ja annettiin jäähtyä. Toivottu aine kiteytyi dihydrokloridisuo-15 lana, joka sisälsi 1/4 moolia kidevettä ja suodattamalla saatiin tuotetta 15,58 g (80%), sulamispiste 238-240°.

Analyysi: Löydetty: C, 61,45; H, 7,97; N, 8,35; H20 0,57.

IR: 1130, 1360, 1450, 1670, 1720, 2450, ja 2950 cm"1.

20 H NMR (DMSO-dg): 1,36 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,60 (4,s); 3,5"(11, m); 4,33 (2, s); 3,90 (2, bs).

Lähtöaineena käytetty 8-(l-bromo-4-butyyli)-8-atsaspiro/4.5/-dekaani-7,9-dioni valmistettiin tavalla, joka on kuvattu menetelnässä 1 ennen piperatsiinin lisä-25 ystä, paitsi, että 1,4-dibromobutaanin määrä kaksinkertaistettiin. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla reaktioseos kuumana, ja tuote eristettiin haihduttamalla tolueeni suodoksesta ja tislaamalla jäännös vakuumissa, kiehumispiste 160-167°/O,l mm Hg, saanto 35,2 g (58%).

30 Menetelmä 4 8-/4-(2-metyyli-l-piperatsinyyli)butyyli7-8-atsas- piro-/%,57-dekaani-7,9-dioni_ ___ 0 35 /"Λ X n^h2ch2ch2ch2n n-h '— '—\ /—' O CH^ 13 70580 15,58 g (0,031) menetelmän 3 mukaista tuotetta sus-pendoitiin 100 ml:aan vettä ja hydrattiin huoneen lämpötilassa 67 psig (460 KPa) paineessa katalyyttinä 2 g 10% palladium-hiiltä. Kun vedyn absorptio lakkasi, kata-5 lyytti poistettiin suodattamalla, ja vesi poistettiin suodoksesta vakuumitislauksella. Jäännös kiteytettiin 40 ml:sta etanolia, ja tuote kuivattiin vakiopainoon, saanto 12,49 g dihydrokloridisuolaa, sulamispiste 215-217°, 10 Analyysi: Löydetty: C, 54,48; II, 8,21; N, 10,64.

IR (KBr): 1125, 1360, 1370, 1400, 1670, 1722, 2660 ja 2950 cm1.

H NMR (DMSO-d,): 1,39 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m);

O

2,61 (4, s); 3,40 (11, m); 10.10 (3,bs).

15 13C NMR (DMSO-d ): 13.50 q, 19.95 t, 23.61 t, 24.65 t,

O

36,77, 37,60, 39,05, 43,79 t, 44,50, 50,61 t, 54,00 d, 176,34 s.

Menetelmä 5 2-/4-/4-(7,9-dioksi-8-atsaspiro/4.57dekan-8-yyli) 20 butyvli/-3-metyyli-l-piperatsinyyli7-pyridiini-3- karbonitriili

O CN

25 ^*-(CH2) 4^

0 CH

3 30 3,38 g (0,0105 moolia) menetelmän 4 mukaista tuotetta saatettiin reagoimaan 1,46 g:n (0,0105 moolia) 2-kloori-3-syanopyridiiniä kanssa 1,06 g (0,0105 moolia) trietyyii-amiinia läsnäollessa liuottimena 40 ml etanolia paineastiassa, jollainen on kuvattu menetelmässä 2. Raaka tuote, 35 3,58 g, saatiin öljynä, joka liuotettiin 30 ml:aan etanolia ja käsiteltiin kaksinkertaisella moolimäärällä etanolipi-toista suolahappoa.

1 4 70580

Liuotin poistettiin tislaamalla, ja jäännös poistettiin tislaamalla atseotrooppisesti bentseenin kanssa, tuloksena halutun tuotteen kiteytyminen monohydrokloridina, sulamispiste 181-183°.

5 Analyysi: Löydetty: C, 62,45; H, 7,48; N, 15,16.

IR )KBr); 1135, 1350, 1440, 1580, 1670, 1720, 2220, 2460, ja 2950 cm"1.

H NMR (DMSO-d^): 1.50 (15 m); 2,62 (4, s); 3,50 6 (9, m); 4,16 (2, m); 7,02 (l,dd, 7,8 Hz, 4,9 Hz); 8,14 10 (1, dd, 7,8 Hz, 1.9 Hz); 8,45 (l,dd, 4.9 Hz 1,9 Hz); 11,70 (1,bs).

Menetelmä 6 8-/4-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)butyyli/-8-atsa- spiro/4.5/dekaani-7,9-dioni_ 15 r\H° , / \ 20 ~~\ N \ CH3

Menetelmässä 3 kuvatulla tavalla valmistetun 25 8-(l-bromo-4-butyyli)-8-atsaspiro/4.5*^dekaani-7,9-dionin, 8,14 (0,027 moolia) ja 5,41 g (0,054 moolia) 2-metyyli- / piperatsiinin seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen 40 mlrssa tolueenia yön yli. Sivutuote 2-metyylipiperat-siinihydrobromidi poistettiin suodattamalla, ja liuotin 30 tislattiin suodoksesta vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja uutettiin 100 ml:11a 1,5 N suolahapon vesiliuosta. Tuote saatiin vesipitoisesta kerroksesta neutraloimalla natriumhydroksidilla ja uuttamalla kloroformiin. Kuivaamisen ja kloroformin haihduttamisen jälkeen 35 jäännöksenä oli 9,76 g raakatuotetta. Se tislattiin va- kuuraissa, kiehumispiste 180-185°C/O,01 mm Hg, saanto 6,22 g.

Il 1 5 70580

Osa tästä, 1,5 g, liuotettiin 10 ml etanolia ja muutettiin hydrokloridisuolaksi riittävällä dihydrokloridisuolan muodostumiseen tarvittavalla määrällä etanolipitoista suolahappoa. Liuotin tislattiin vakuumissa, ja jäännös 5 kiteytettiin etanolin (10 ml) ja asetonin (35) seoksesta, tuloksena monohydrokloridi, joka kiteytyi hemihydraattina, saanto 1 05 g sulamispiste 196-198°C.

Analyysi: Löydetty: C, 53,61; H, 8,37; N, 10,06; H20, 2,57, IR (KBr): 1125, 1215, 1360, 1440, 1670, 1725, 10 2700, ja 2950 cm'"\ H NMR(DMSO-d_): 1,51 (15, m); 2,80 (4, s); 3,85

O

(11, m) ; 10,60 (3, bs) .

13CNMR (DMSO-dg): 15,14 g, 20,41 t, 23,61 t, 24,56 t, 36,78 t, 37,73, 39,04, 39,30, 43,78 t, 46, 46,90 d, 15 47,90 t, 52,15 t,55,10 t, 172,10 s.

Menetelmä 7 (7,9«-dioksi*-8~atsaspiro/4,5 dekan-8-yyli) bytyyli7~2-metyyli-l-piperatsinyyli7pyridiini-3-karbonitriili__________ 20 ΓΛ/-< /~\ T 1 25 ^ A<CH2 0 ' CH3 yhdiste saatiin antamalla menetelmällä 6 saadun tuotteen reagoida 7-kloori-3—syanopyridiinin kanssa mene-30 telmissä 2 ja 5 kuvatulla tavalla.

Menetelmä 8 2-kloori-3-metoksipyridiini 10 g (0,08 moolia) 3-metoksi-2-(1H)pvridonia, 12,3 g(0,08 moolia) fosforioksikloridia ja 11,9 g 35 (0,08 moolia) Ν,Ν-dietyylianiliinia vhdistettiin sopi vassa reaktioastiassa 3a lämmitettiin palautusjääh- 16 70580 dyttäen 20 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, jonka jälkeen se sekoitettiin 200 ml:aan vesi-jää-seosta. Vesipitoista seosta uutettiin eetterillä ja uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin 5 suodattamalla, ja liuotin poistettiin suodoksesta tislaamalla vakuumissa. Jäännös uutettiin 160 ml:11a kiehuvaa heksaania, ja heksaaniuutteet dekantoitiin jäännöksestä, kun ne vielä olivat kuumia. Heksaaniliuos jäähdytettiin jäiden avulla, tuloksena toivotun tuotteen 10 saostuminen, saanto 7,5 g, sulamispiste 46-48°.

Menetelmä 9 4^ (3-^metoksi-2-pyridinyyli) piperatsiini 2-kloori-3-metoksipyridiinin, 7 g (0,05 moolia), annettiin reagoida 21,5 g:n (0,25 moolia) piperatsiinia 15 kanssa 34,5 g (0,25 moolia) kaliumkarbonaattia läsnäollessa liuottimena 150 ml amyylialkoholia. Seosta lämmitettiin palautusjäähdyttäen pyöreäpohjäisessä pullossa tislaamalla tapahtuneen reaktioseoksen kuivaamisen jälkeen, Palautusjäähdytysjakso veden poistamisen jälkeen 20 oli 20 tuntia. Reaktioseos suodatettiin kuumana, ja liuotin poistettiin suodoksesta tislaamalla. Jäännös trituroitiin kloroformilla, ja suodattamalla poistettiin 1 g kiinteää ainesta. Kloroformi poistettiin suodoksesta tislaamalla, jolloin saatiin 3,88 g toivottua 25 tuotetta, joka puhdistettiin tislaamalla, kiehumispiste 12Q"124°/ 0,1 mmHg.

Analyysi: C, 61, 72; H, 8,03; N, 20,83.

IR (film): 790, 1020, 110, 1210, 1240, 1450, 1470, 1590, 2835, ja 2940 cm"1.

30 H NMR (CDC13): 1,91 (1,3); 3,05 (4, m); 3,36 (4, m); 3, 84 (3,s); 6,77 (1, dd, 5,0 Hz); 7,8 Hz); 7,85 (1, dd, 1,9 Hz, 5,0 Hz).

n 17 70580

Menetelmä 10 8-/4-/4-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-1-piperatsi-nyyl:i7-butyyli7-8-atsaspiro/4·. 5_7dekaani-7, 9-dioni 5 P CH30 Γ\ΛΛ r\J j y\ ^«-(ch2)^_»-\Ny 10 0 4-(3-metoksi -2-pyridinyyli) piperatsiinin, 4, 87 g (0,025 moolia), annettiin reagoida 7,62 g:n (0,025 moolia) esimerkissä 3 esitetyllä tavalla valmistettua 8-(l-bromo- 4-butyyli)-8-atsaspiro-/4-57dekaani-7,9-dionia kanssa 15 trietyyliamiinin, 2,53 g (0,25 moolia), läsnäollessa liuottimena 60 ml etanolia. Reaktio suoritettiin paineastiassa 150°C lämpötilassa 6 1/2 tunnissa esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Reaktioastian annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, jonka jälkeen se aukaistiin ja reaktio-20 seos väkevöitiin tislaamalla liuotin vakuumissa. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin ensin 30 ml :11a 1 N nat-riumhydroksidin vesiliuosta ja sitten 40 ml:11a vettä.

Kloroformiliuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla vakuumissa; saantona 10,49 g 25 haluttua tuotetta. Tämä tuote puhdistettiin pvlväskromato-grafisesti 250 g siligageeliä sisältävässä pylväässä käyttäen eluointiaineena 5 til-% etanolia sisältävää kloroformia. Tuote eristettiin eluentista, saanto 5,96 g. Tämä. raaka materiaali muutettiin dihydrokloridisuolaksi liuottamalla 30 se 50 ml:aan etanolia ja käsittelemällä liuosta kloori-vedyllä. Liukenematon aines poistettiin suodattamalla, ja suodosta käsiteltiin 200 ml :11a eetteriä, jolloin tuloksena oli toivotun tuotteen saostuminen dihvdrokloridisuolana. sulamispiste 194-196°, saanto 5,56 g.

18 70580

Analyysi: C, 57,02; H, 7,62; N, 11.46, IR (KBr): 790, 1000, 1130, 1240, 1345, 1440, 1600, 1665, 1725, 2560, 2860 ja 2950 cm”1.

H -NMR (DMSO-dg): 1,55 (12, m): 2,65 (4, s); 5 3,12 (4,m); 3,64 (6, m); 3,91 (3, s); 4,24 (2, m); 7,12 (1, dd, 5,3 Hz, 8,0 Hz); 7,62 (1, m); 7,78 (1, m); 11,40 (1, fas); 11,90 (1,bs).

Claims (4)

70580

1. Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten N-/j4-/3-asemassa substituoitu pyridyyli7~pipe-5 ratsinyyli)butyyli7atsaspirodekaanidionien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, .3

10. N-CH2CH2CH2CH2-N (I) "" 12 3 jossa R ja R ovat vety tai metyyli ja R on syano tai 15 metoksi, tunnettu siitä, että A) saatetaan kaavan II mukainen yhdiste 2o DQ^-Q- O [ ^2 R1 R/- reagoimaan 2-halogeeni-3-syanopyridiinin kanssa kohotetussa lämpötilassa, tai

25 B) saatetaan kaavan III mukainen yhdiste O I \f^\ X N-(CH0).-Hal (III) utv/ 30 0 jossa Hai on halogeeni, reagoimaan kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa 20 7 0 5 8 0 OCH^ \" ll ,IV) HN N—J R1 R 1 2 jossa R ja R ovat vety tai metyyli, ja haluttaessa muutetaan saatu yhdiste happoadditiosuolak-10 seen.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/4-/4-(7,9-diokso-8-atsaspiro/4 ._5/dekan-8-yyli) butyyljfZ-l-piperatsinyyliy-pyri-diini-3-karbonitriili tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä 15 happoadditiosuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/4-/4-(7,9-diokso-8-atsaspiro/M. 5/dekan-8-yyli) butyyl j^/-3-metyyli-l-piperatsi-nyyl£7-pyridiini-3-karbonitriili tai sen farmaseuttisesti 20 hyväksyttävä happoadditiosuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 8-/4-//4-(3-metoksi-2-pyridinyyli)-l-piperatsinyyli/butyyli/-8-atsaspiro/4.5/-dekaani-7,9-dioni. Il 70580