SE442636B - N-((4-(3-substituerad pyridyl)piperazino)butyl)azaspirodekandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

N-((4-(3-substituerad pyridyl)piperazino)butyl)azaspirodekandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number
SE442636B
SE442636B SE8105341A SE8105341A SE442636B SE 442636 B SE442636 B SE 442636B SE 8105341 A SE8105341 A SE 8105341A SE 8105341 A SE8105341 A SE 8105341A SE 442636 B SE442636 B SE 442636B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
acid addition
butyl
pharmaceutically acceptable
methyl
Prior art date
Application number
SE8105341A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8105341L (sv
Inventor
Jr D L Temple
J P Yevich
Jr W G Lobeck
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of SE8105341L publication Critical patent/SE8105341L/sv
Publication of SE442636B publication Critical patent/SE442636B/sv

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

8105341-5 O Förening nr. n B l 2 2-pyridyl 2 3 6-metoxi-2-pyridyl 3 4 2-pyridyl 4 4 3-cyano-2-pyridyl 5 4 3-cyano-2-pyridylx 6 4 2-pyrimidyl 7 4 3-metoxi-2-pyridyl X3-metylpiperazin ersätter piperazin som central ring; B är lokaliserad i 1-ställningen i piperazinringen.
Föreningarna 1, 2, 3 och 6 beskrivs tillsammans med andra föreningar med liknande struktur av Wu et al., "Psychose- dative Agents. 2. 8-(4-Substituted l-Piperazinylalkyl)-8- azaspiro/4.5/decane-7,9-diones“, Journal of Medicinal Che- mistry, 1972, Vol. 15, No. 5, sid. 477-479, där de har sam- ma nummer som i föreliggande text, och i de amerikanska pa- tentskrifterna 3 717 634, 3 907 801 och 3 976 776, där des- sa substanser beskrivs som psykotropa medel med egenskaper, som är typiska för huvuddelen psykosedativa, såsom klorprom- azin.
Föreningarna 3 och 6 i tabellen ovan anges vara föredragna föreningar; se exempelvis den amerikanska patentskriften 3 907 801, spalt 3, rad. l-12. En icke fullt så besläktad- grupp av föreningar avslöjas i denlamerikanska patentskrif- 8105341-5 ten 3 398 l5l och i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 12, sid. 876-881 (1969), som beskriver föreningar med den i ta- bellen ovan angivna allmänna formeln men där B-substituenten är fenyl eller substituerad fenyl.
Den amerikanska patentskriften 4 182 763 avser anxiolytisk användning av förening nummer 6, som betecknas buspiron.
Biologiska försöksdata avseende den psykotropa verkan av för- eningarna 1-7 i tabellen ovan och åtföljande biverkningar i form av CNS-depression och alfa-adrenergisk blockeringsverkan återges i tabellen nedan. Data för klorpromazin är införliva- de som referensstandard.
Biologiska försök I. CAR-ED50 (mg/kg kroppsvikt) fastande råttor behandla- de oralt (psykotrop verkan).
II. CAR-ED50 (mg/kg kroppsvikt) utfordrade råttor behand- lade intraperitonealt (psykotrop verkan).
III. AED_o,3 (mg/kg kroppsvikt) möss i bur behandlade oralt (CNS-depression).
IV. AED_0'3 (mg/kg kroppsvikt) möss i bur behandlade intraperitonealt (CNS-depression).
V. Receptorbindningsanalys, IC50 i nM, tritierad spiron som ligand (psykotrop verkan).
VI. Receptorbindningsanalys, IC50 i nM, tritierad WB-4101 som ligand (alfa-adrenergisk blockeringsverkan).
VII. IC50 (ug/ml) alfa-adrenergisk receptorblockeringsverkan in vitro - sädesblåsa på råtta - l-norepinefrin som spasmogen. 8105341-5 4 Förening ____._flf- i JE.. EL JL _17. l E 1 - 22,6 - 41 - - 2,08 2 ~ > 50 82 7,4 - 48 0,073 3 34 2,8 10 2,6 960 280 0,335 4 24 - 97 - 110 360 - 5 85 - _ _ 400 - - 6 48 4,3 92 I 33 120 1400 3,5 7 55 - - - 100* 65 - Klorpromazin 39 4,8 - 3,6 40 31 0,0l32 xMede1värde av två bestämningar Försök I och II avser konditionerat undvikande respons. Data med avseende på försök II erhölls medelst den metod som har beskrivits av Wu i ovan angivna patentskrifter och publikatio- ner, där dresserade råttor hölls på standardlaboratoriediet och behandlades intraperitonealt med testföreningen. Försök I utgör en modifikation av samma konditionerade undvikande re- sponstest med undantag av att fastande råttor utnyttjades och att djuren behandlades oralt. Jämförelse mellan data från för- sök I och försök III vad gäller föreningarna 3, 6 och klorpro- mazin antyder att de värden som erhålls vid behandling av fas- tande råttor oralt är ca. 8-12 gånger större (vilket anger mindre aktivitet) än de data som erhålls vid användning av intraperitoneal administrering av utfodrade råttor.
Försök IV avser uppmätning av den spontana motoriska aktivi- teten hos möss som ett mått på testföreningen CNS-nedsättan- de eller sedativa biverkningar. Detta försök utfördes i enlig- het med den metod som har beskrivits i ovan angivna publika- tion av Wu från 1972. Försök III är ett liknande försök med undantag av_att mössen behandlades oralt. 0m_manftittar¿på3 data från försöken III ooh IV för föreningarna 2, 3 och 6 framgår att den intraperitoneala administreringen återspeglar 8105341-5 en flerfaldigt kraftigare aktivitet än den orala administre- ringen. AED_0 3 antyder ca. 50 % reduktion av den spontana I motoriska aktiviteten.
Försök VII avser mätning in vitro av den alfa-adrenergiska receptorblockerande verkan vid utnyttjande av isolerad sädes- blåsa från råtta. Alfa-adrenergisk receptorblockerande verkan är en icke önskvärd biverkan hos flertalet psykosedativa, så- som klorpromazin. Den kraftiga alfa-adrenergiska blockerings- verkan hos klorpromazin återspeglas av motsvarande data i ta- bellen ovan. Metoden vid försök IV är den som beskrivs i pub- likationen ovan av Wu från år 1972. IC50-värdet är den koncen- tration av testföreningen i lösning som inhiberar 50 % av kon- traktionssvaret hos provvävnaden med avseende på l-norepine- frin. Ett lågt värde representerar hög aktivitet.
Försöken V och VI är receptorbindningsanalyser, som mäter förmågan hos en förening att förhindra bindning av en radio- aktivt märkt ligand till specifika högaffinitetscentra i hjärn- vävnad. Enligt teknikens ståndpunkt har olika ligander identi- fierats med avseende på CNS-funktion eller potential för bi- verkningar. Förmågan hos en förening att inhibera bindning in vitro av en märkt ligand anses återspegla föreningens för- måga att åstadkomma motsvarande CNS-funktion eller biverkan in vivo.
Försök V är en dopaminbindningsannalys, som återspeglar den neuroleptiska aktiviteten (Burt, Creese och Snyder, Molec.
Pharmacol. l2;800 (l976); Burt, Creese och Snyder, Science l96: 326 (l977); Creese, Burt och Snyder, Science 192: 481 (1976)). Corpus striatum från Sprague-Dawley-hanråttor (Char- les River Laboratories) utnyttjas som testvävnad. Den radio- aktivt märkta liganden är tritierad spiperon. Vid försök V anses varje förening, som är mer aktiv än clozapin (IC50 = 1000 nM), ha potentiell användbarhet. Således representerar varje värde mindre än 1000 nM vid försök V potentiell neuro- leptisk användbarhet. 8105341-5 Försök VI utnyttjar tritierad (2,6-dimetoxifenoxietyl)aminoç metyl-1,4-bensodioxan, även känt som WB-4101, som radioakïå tivt märkt ligand och receptorvävnad från hjärnbarken (Sprague- -Dawley-råttor). WB-4101 är ett alfa-adrenergiskgiglocker- ingsmedel och har hög affinitet med avseende på alfa-adre- nergiska receptorer i hjärnbarken (Crews et alf: Science ågå: 322 (1978), Rosenblatt et ai., Brain Res. igggzlse (1979), U'2richara et al., science 199: 197 (197s); fijprichara, et al, Molec. Pharmacol. lå: 454 (1977)). Vid dåäta försök an- ses föreningar med mindre än l/10 av potensen för fentolamin, som har ett IC50-värde av 10 nM, vara inaktiva. Varje fören- ing med ett värde överstigande 100 nM anses således vara in- aktiv.
Förening nummer 4 är den föredragna föreningen enligt förelig- gande uppfinning. Substansen har god potens vid försöken I och V, vilket återspeglar neuroleptisk verkan, och låg potens vid försöken III och VI, som återspeglar frånvaro av sedativ verkan och frånvaro av alfa-adrenergisk blockeringsverkan.
Den skiljer sig från föreningarna enligt teknikens ståndpunkt, och i synnerhet från den strukturellt sätt mest likartade för- eningen, nämligen förening nummer 3, med avseende på neurolep- tisk potens vid försök V och frånvaro av sedativ verkan, som är hög för föreningen nummer 3 (försöken III och IV). Att föreningen nummer 4 uppvisar liten benägenhet till dessa icke önskvärda biverkningar framgår, jämför dess data vid försöken III och VI med data för föreningen nummer 6, som är känd att ha låg aktivitet med avseende på dessa typer av biverkningar.
Pyridinföreningarna l och 2 enligt teknikens ståndpunkt är vä- sentligt mindre aktiva vid det konditionerade undvikande re- sponstestet, som återspeglas av data vid försök II. Förening nummer 2 är dessutom ett relativt kraftigt alfa-adrenergiskt blockeringsmedel (försöken VI och VII).
Föreningarna 4, 6 och 7 är vardera inaktiva i orala doser om 200 mg/kg vid bestämning enligt råttkatalepsitestet (Costall, 8105341-5 B. och Naylor, R.J., Psychopharmacologia åå (1974) 233-241, vilket anger låg potential för retande extrapyramidala symp- tom (EPS). Denna dos för förening nummer 7 utgör emellertid ALD5O-dosen för råttor. Hos möss bestämdes ALD50-värdet för förening nummer 7 till 500 mg/kg kroppsvikt. Klorpromazin uppvisar ED5 = 4,1 mg/kg vid råttkatalepsitestet i korrela- tion med dess kända benägenhet till EPS. ' Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administre- ras till däggdjur för att utöva en psykosedativ eller neuro- leptisk och anxiolytisk verkan pà samma sätt och i samma do- seringar som gäller för buspiron och de övriga pyrimidiner och pyridiner som beskrivs i ovan angivna patentskrifter.
När det gäller dosering, farmaceutiska beredningar och ad- ministreringssätt hänvisas till de amerikanska patentskrif- terna 3 976 776 och 4 182 763. Likaledes är de syntesmeto- der som anges i den amerikanska patentskriften 3 907 801 för syntesen av pyridinföreningarna 1, 2 och 3 enligt teknikens ståndpunkt tillämpliga på syntesen av föreningarna enligt föreliggande uppfinning, varför hänvisning sker till sist- nämnda amerikanska patentskrift vad gäller framställningen av föreningarna enligt uppfinningen.
Uppfinningen åskådliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Smältpunkterna är okorrigerade. Kärnmagnetresonans (NMR)- -spektraldata för både vätekärnan (H NMR) Och k0l-l3-iS0- topkärnan (l3C NMR) avser kemiska förskjutningar ( ) uttryck- ta som delar per million (ppm) uppmätt mot tetrametylsilan (TMS) som referensstandard. De relativa ytareor som anges för de olika förskjutningarna i H NMR-spektraldata motsva- rar antalet väteatomer i en speciell funktionell typ i mole- kylen. Beskaffenheten av förskjutningarna vad gäller multipli- citeten återges som bred singlett (bs), singlett (s), multi- plett (m), dubblett (d), triplett (t) eller dublett av dub- letter (db) med kopplingskonstanterna (J) i förekommande fall angivna både för H NMR- och l3C NMR-spektraldata. NMR-data 81Û554'É~-5 återges enligt schemat H NMR (lösningsmedel): (relativ ytarea, multiplicitet, J-värde) respektive l3C NM (lös- ningsmedel): -multiplicitet. Utnyttjade förkortningar är DMSO-de (deuterodimetylsulfoxid), CDCl3 (deuterokloroform) och är i övrigt vedertagna förkortningar. Infraröd (IR)- -spektraldata innefattar endast absorptionsvågtalen (cm_ll med identifieringsvärden för funktionella grupper. IR-bestäm- ningarna utfördes antingen under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel eller med vätskor under använd- ning av filmteknik (film). Elementaranalysvärdena avser vikt%.
Exemgel l 8-/4-(l-piperazinyl)butyl/-8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion -CH é _ 2CH2CH2CH2 N H Följande material satsades i en l-liters reaktionskolv inne- hållande 500 ml toluen, varefter blandningen återloppskoka- des l8 timmar. 3,3-tetrametylenglutaramid 33,4 g, 0,2 mol 1,4-dibrombutan 43,2 g, 0,2 mol kaliumkarbonat 103,7 g, 0,75 mol Efter fullbordad återloppskokning tillsattes 64,6 g (0,75 mol) piperazin och återloppskokningen fortsattes ytterligare 7 timmar. Blandningen varmfiltrerades därefter för avlägsnan- de av olösligt material och filtratet fick stå vid rumstempe- ratur över natten. Oreagerad piperazin avskiljdes som ett kristallint fast material, som avlägsnades genom filtrering.
Lösningsmedlet avlägsnades från filtratet genom vakuumdestil- m .,| 8105341-5 lation och återstoden destillerades vid 180-2100/0,1 mm Hg i ett utbyte av 23,56 g (38 %). Analys av NMR-spektru- met antydde kontaminering av produkten med en liten mängd piperazin.
Exempel 2 2-/4-/4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/4.5/dekan-8-yl)butyl/-l- -piperazinyl/pyridin-3-karbonitril O m \ N-cnzcuzcnzcuzm 1,. N 5,0 g (0,0l63 mol) av produkten från exempel l, 2,26 g (0,0l63 mol) 2-klor-3-cyanopyridin, 1,65 g (0,0l63 mol) trietylamin och 40 ml etanol infördes i ett tryckkärl och luftrummet ovanför blandningen spolades med kväve innan tryckkärlet tillslöts. Kärlet upphettades därefter 5 timmar vid 1500 och fick svalna över natten. Innehållet avlägsnades och fördela- des mellan 50 ml kloroform och 50 ml vatten. Kloroformskiktet avskiljdes och torkades och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation, vilket gav 6,27 g av en olja. En portion av sist- nämnda med vikten 5,68 g upplöstes i kloroform och absorbera- des på en kolonn innehållande 240 g kiseldioxid. Kolonnen framkallades först med 2 liter kloroform, vilket resulterade i att i huvudsak icke något av det önskade materialet avlägs- nades, och därefter med 2,5 liter kloroform innehållande 2 volym% etanol. Den första halvan av CHCl3/EtOH-eluatet gav 3,4 g av en olja, vars NMR-spektrum motsvarade den önskade produkten. Oljan i en mängd av 3,14 g upplöstes i 25 ml etanol och lösningen kyldes i isbad, varefter 2,56 ml av en 2,99 N etanolisk klorvätesyra tillsattes. Den använda mängden klor- vätesyra var den stökiometriska mängd som krävs för bildning - .y- mv , ~. 8105341-5 10 av monohydrokloridsaltet av den önskade produkten. Man fick icke saltet att falla ut och lösningen koncentrerades till torrhet och återstoden triturerades med eter, vilket resulte- Wrade i partiell kristallisation. Det fasta materialet upp- löstes i 250 ml aceton coh filtrerades och lösningen häll- des i 300 ml eter, vilket resulterade i utfällning av det önskade monohydrokloridsaltet. Det torkades i vakuum vid to- luenets återflödestemperatur och saltet erhölls i ett utbyte av 2,3l g och med smältpunkten 180-1820.
Analys Funnet: C 62,04 H 7,29 N 15,58 IR (Karm 1130, 1240, 1360, 1440, 1560, 1670, 1720, 2220, 2450 och 2950 cnfl.
H NMR (DMS0-d6): 1,54 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,66 (6, m); 4,27 (2, m); 7,04 (l, dd, 7,8 Hz, 4,8 Hz), 8,14 (l, dd, 7,8 Hz, 2,9 Hz); 8,46 (1, dd, 4,8 Hz, 2,0 Hz). 130 NMR (nMso-aön 20,41, 23,66, 24,76, 36,82, 37,80, 39,08, 43,82, 44,71, 50,24, 55,00, 95,75, 115,99, 117,26, 144,19, 151,96, 159,76, 172,09.
Exemgel 3 8-/4-(2-metyl-4-/fenylmetyl/-l-piperazinyl)-butyl/-8-aza- spiro/4,5/dekan-7,9~dion -CHZCHZCHZCHZN y-CH2C6H5 0 cH 3 2-metyl-4-bensylpiperazin-dimaleat framställdes enligt den metod som anges av Cignarella et al., Il. Farmaco. Ed; Sc.
Vol. 34, sid. 820. 16,9 g (0,04 mol) av detta material åter- * 8105341-5 ll loppskokades i 400 ml acetonitril som reaktionsmedium med 12,1 g (0,04 mol) 8-(l-brom-4-butyl)-8-azaspiro/4.5/dekan- 7,9-dion, 16,6 g (0,l2 mol) kaliumkarbonat och några kris- taller kaliumjodid under 20 timmar. Lösningsmedlet avlägsna- des genom destillation i vakuum, återstoden upplöstes i 150 ml eter, olösligt material avlägsnades genom filgrering och etern avlägsnades genom destillation i vakuum. Återstoden ut- gjordes av en olja med vikten 17,2 g, som upplöstes i 100 ml etanol, surgjordes med 11,06 ml 7,6 N klorvätesyra och sattes åt sidan för att svalna. Det önskade materialet utkristalli- serade som dihydrokloridsaltet innehållande 1/4 mol hydrat och utvanns genom filtrering i ett utbyte av 15,58 g (80 %) med smältpunkten 238-2400.
Analys Funnet: C 61,45 H 7,97 N 8,35 H20 0,57 IR: 1130, 1360, 1450, 1670, 1720, 2450 och 2950 cm-1.
H NMR: (DMSO-d6): 1,36 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,60 (4, 5); 3,50 (ll, m); 4,33 (2, s); 3,90 (2, bs).
Utgångsmaterialet 8-(1-brom-4-butyl)-8-azaspiro/4.5/-dekan- -7,9-dion framställdes ssåsom beskrivits i exempel 1 före tillsatsen av piperazinreaktanten med undantag av att mäng- den 1,4-dibrombutan fördubblades. Produkten isolerades efter avlägsnande av olösligt material genom filtrering av den var- ma reaktionsblandningen, avdrivning av toluenet från filtra- tet och destillation av återstoden i vakuum; kokpunkt 160- -167°/o,1 mm Hg, utbyte 35,2 g (se 1%).
Exemgel 4 8-/4-(2-metyl-l-piperazinyl)butyl/-8-azaspiro/4.5/dekan- -7,9-dion -cnzcflzcnzcuz .H 8105341-5 12 15,58 g (0,03l mol) av produkten från exempel 3 suspendera- des i 110 ml vatten och hydrerades över 2 g av en 10% palla- dium-på-kol-katalysator vid 67 psig och rumstemperatur. Ef- ter det att väteabsorptionen hade uppä;Rt avlägsnades kataly- satorn genom filtrering och vattnet avlägsnades från filtra- tet genom vakuumdestillation. Återstoden kristalliserades ur 40 ml etanol och produkten torkades till konstant vikt; ut- byte 12,49 g av dihydrokloridsaltet med smältpunkten 215- -217°.
Analïs Funnet: ' C 54,48 H 8,21 N 10,64.
IR (KBr): 11,25, 1360, 1370, 1400, 1670, 1722, 2660 och -1 2950 cm .
H NMR (DMSO~d6): 1,39 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,61 (4, s); 3,40 (ll, m); 10,10 (3, bs). l3C NMR (DMSO-d6): 13,50 q, 1995 t, 23,61 t, 24,65 t, 36,77, 37,60, 39,05, 43,79 t, 44,50, 50,61 t, 54,00 d, 176,34 s.
Exempel 5 2-/4-/4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/4.5/dekan-8-y1)butyl/- -3~mety1-1-piperazinyl/pyridin-3-karbonitril 3,38 g (0,0105 mol) av produkten från exempel 4 omsattes med 1,46 g (0,0105 mol) 2-klor-3-cyanopyridin i närvaro av 1,06 g (0,0105 mol) trietylamin i 40 ml etanol i ett tryckkärl såsom _ béskrivits i exempel 2. Råprodukten, 3,58 g, utvanns som en 8105341-5 13 olja, som upplöstes i 30 ml etanol och behandlades med två molära proportioner etanolisk väteklorid. Lösningsmedlet av- lägsnades genom destillation och återstoden torkades genom _azeotropisk destillation med bensen, vilket resulterade i kristallisation av den önskade produkten som monohydroklorid- saltet med smältpunkten 181-l83o.
Analys Funnet: C 62,45 H 7,48 N 15,16 IR (KBr): 1135, 1350, 1440, 1580, 1670, l720, 2220, 2460, och 2950 mfl.
H NMR (DMSO-d6): 1,50 (15 m); 2,62 (4, 5); 3,50 (9, m); 4,16 (2, m); 7,02 (1, dd, 7,8 Hz, 4,9 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 1,9 Hz); 8,45 (1, dd, 4,9 Hz, 1,9 Hz); 11,70 (1, bs).
Exempel 6 8-/4-(3-metyl-1-piperazinyl)butyl/-8-azaspiro/4,5/dekan- -7,9-dion _(CH2)4-N -H En blandning av 8,14 g (0,027 mol) 8-(l-brom-4-butyl)-8- -azaspiro/4.5/dekan-7,9-dion, framställd enligt exempel 3, och 5,41 g (0,054 mol) 2-metylpiperazin återloppskokades i 40 ml toluen över natten. Briprodukten 2-metylpiperazin- -hydroklorid avlägsnades genom filtrering och lösningsmed- let avdestillerades från filtratet i vakuum. Återstoden upp- löstes i kloroform och extraherades med 100 ml 1,5 N vatten- haltig klorvätesyra. Produkten utvanns från det vattenhalti- ga extraktet genom neutralisation med natriumhydroxid och extraktion med kloroform. Efter torkning och avdrivning av 8105341-5 14 kloroformen erhölls råprodukten såsom en återstod med vikten 9,16 g. Den destillerades 1 v iuum, kokpunkt 130-1s5°/0,01 mm Hg, utbyte 6,22 g. En portion av detta material med vik- ten 1,5 g upplöstes i 10 ml etanol och omvandlades till hydrokloridsaltet genom behanzling med en tillräcklig mängd etanolisk väteklorid för att ge dihydrokloridsaltet. Lös- ningsmedlet avdestillerades i vakuum och återstoden kristal- liserades ur en blandning av l0 ml etanol och 35 ml aceton, vilket gav monohydrokloriden, som kristalliserades som hemi- hydratet i ett utbyte av 1,05 g och med smältpunkten 196-1980.
Analys Funnet: C 53,61 H 8,37 N 10,06 H20, 2,57 IR (KBr): ll25, l2l5, 1360, 1440, 1670, 1725, 2700 och 2950 cm_l.
H NMR (DMSO~d6): 1,51 (15, m); 2,80 (4, S); 3,85 (ll, m); 10,60 <3, bs). 130 NMR (0Msofa6>= 15,14 q, 20,41 t, 23,61 1, 24,56 t, 31,16 6, 31,13, 39,04, 39,30, 43,10 t, 46,90 5, 41,90 6, 52,15 t, 55,10 t, 112,10 S.
Exempel 7 2-/4-/4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/4,5/dekan-8-yl)-butyl/- -2-metyl-l-piperazinyl/pyridin-3-karbonitril 01 / // N .
CH ' Produkten från exempel 6 omsattes med 2-klor-3-cyanopyridin i enlighet med exemplen 2 och 5, varvid man erhöll den i ru- briken angivna föreningen. 8105341-5 15 Exempel 8 2-klor-3-metoxipyridin 10 g (0,08 mol) 3-metoxi-2-(lH)pyridon, 12,3 g (0,08 mol) fosforoxiklorid och ll,9 g (0,08 mol) N,N-dietylanilin kom- binerades i ett lämpligt reaktionskärl och återloppskokades 20 timmar. Reaktionsblandningen fick svalna och blandades därefter med 200 ml vatten och is. Vattenblandningen extra- herades med eter och extrakten torkades över magnesiumsulfat.
Torkmedlet avlägsnades genom filtrering och lösningsmedlet avlägsnades från filtratet genom destillation i vakuum. Åter- stoden extraherades med 160 ml kokande hexan och hexanextrak- ten avdekanterades från återstoden i varmt tillstånd. Hexan- lösningen kyldes i is, vilket resulterade i utfällning av den önskade produkten i en mängd av 7,5 g och med smältpunkten 46-4s°.
Exempel 9 4-(3flnetoxi-2-pyridinyl)piperazin 7 g (0,05 mol) 2-klor-3-metoxipyridin omsattes med 21,5 g (0,25 mol) piperazin i närvaro av 34,5 g (0,25 mol) pulvri- serat kaliumkarbonat under utnyttjande av 150 ml amylalkohol som reaktionsmedium. Blandningen återloppskokades i en rund- bottnad kolv efter det att reaktionsblandningen hade tor- kats genom destillation. Blandningen återloppskokades 20 tim- mar efter det att vattnet hade eliminerats. Reaktionsbland- ningen filtrerades i varmt tillstånd och lösningsmedlet av- lägsnades från filtratet genom destillation. Återstoden tri- turerades med kloroform och l g fast material avlägsnades ge- nom filtrering. Kloroformen avlägsnades från filtratet genom destillation, vilket gav 3,88 g av den önskade produkten, som renades genom destillation, kokpunkt 120-1240/0,1 mm Hg. 8105341~5 16 Analys c 61,72 H 8,03 N 20,83 IR (f11m)= 790, 1020, 1110, 1210, 1240, 1450, 1470, 1590, 2035 och 2940 cnfl.
H NMR (CDCl3): 1,91 (l, s); 3,05 (4, m); 3,36 (4, m); 3,84 (3, 5); 6,77 (1, da, 5,0 Hz, 7,8 112); 7,00 (1, da, 1,9 Hz, 7,8 Hz); 7,85 (1, dd, 1,9 Hz, 5,0 Hz).
Exempel 10 8-/4-/4-(3-metoxi-2-pyridinyl)-l-piperazinyl/-butyl/- -8-azaspiro/4,5/dikan-7,9-dion 4,87 g (0,025 mol) 4-(3-metoxi-2-pyridinyl)piperazin omsat- tes med 7,62 g (0,025 mol) 8-(1-brom-4-butyl)-8-azaspiro- /4,5/dekan-7,9-dion, framställd enligt exempel 3, i närvaro av 2,53 g (0,025 mol) trietylamin under användning av 60 ml etanol som reaktionsmedium. Reaktionen utfördes i ett tryck- kärl vid en temperatur av 1500 under 6,5 timmar på samma _sätt som beskrivits i exempel 2. Efter det att reaktionskär- let hade fått svalna till rumstemperatur öppnades det och re- aktionsblandningen koncentrerades genom destillation av lös- ningsmedlet i vakuum. Återstoden upplöstes i kloroform och tvättades med 30 ml av en l N vattenlösning av natriumhydr- oxid och därefter med 40 ml vatten. Kloroformlösningen torka- des över magnesiumsulfat och kloroformen avlägsnades genom destillation i vakuum, vilket gav 10,49 g av den önskade pro- dukten. Detta material renades genom kolonnkromatografering _ _under utnyttjande av en kolonn innehållande 250 g.kiseldioXid_ 8105341-5 17 som framkallades med kloroform innehållande 5 volym% etanol.
Produkten isolerades från eluatet i en mängd av 5,96 g. Det- ta råmaterial omvandlades till dihydrokloridsaltet genom upp- lösning i 50 ml etanol och behandling av lösningen med väte- klorid. Olösligt material avlägsnades genom filtrering och filtratet behandlades med 200 ml eter, vilket resulterade i utfällning av dihydrokloridsaltet av den önskade produkten med emä1tpunkten 194-196° 1 ett utbyte ev 5,56 g.
Analys c 57,02 H 7,62 N 11,46 IR (KBr>= 790, 1000, 1130, 1240, 1345, 1440, 1600, 1665, 1725, 2560, 2860 och 2950 em'l.
H NMR (DMso-dâh 1,55 (12, m); 2,65 (4, 2); N12 (4, m; 3,64 (6, m), 3,91 (3, e), 4,24 (2, m), 7,12 (1, aa, 5,3 Hz, 6,0 Hz); 7,62 (1, m), 7,78 (1, m), 11,40 (1, be), 11,90 (1, bs).

Claims (6)

8105341-5 10 15 20 25 30 35 X8 PATENTKRAV
1. Föreningar med formeln '-CH _ 7 ZCHZCHZCHZ N och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, 1 2 vari R och R är väte eller metyl och R3 är cyano eller metoxi.
2. Föreningen 2-LÄ-[Ã-(7,9-dioxo-8-azaspiro-[Ä.§7dekan-8-yl)- butyl]-1-piperazinyljpyridin-3-karbonitril och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
3. Föreningen 2-¿Ã-[1-(7,9-dioxo-8-azaspiro-[Ä.âydekan-8-yl)fi1myl7 -3-metyl-1-piperazinylypyridin-3-karbonitril och farmaceu- tiskt godtagbara syraadditionssalter därav enligt krav 1.
4. Föreningen 8-[Ä-[Ä-(3-metoxi-2-pyridinyl)-1-piperazinyL]- butyl]-8-azaspiroll.57dekan-7,9-dion enligt krav 1.
5. Farmaceutisk komposition med psykotropisk aktivitet i enhetsdoseringsform lämplig för systemisk administrering till ett värddäggdjur innefattande en farmaceutisk bärare och en sådan mängd av en förening med formeln '-c1-1 - _~ -_ - zcazcflzïcflzxx ._ 1»- N, 10 15 20 25 30 35 8105341-5 i? och farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari R1 och R2 är väte eller metyl och R3 är cyano eller metoxi, att man tillhandahåller en effektiv daqsdos av 0,01-40 mg/kg av värddjurets kroppsvikt.
6. Förfarande för framställning av en förening enligt krav 1 med formeln cN 0 N-(ÉHZM-h' r: \_fl /v N x p, eller farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari R1 och R2 oberoende av varandra är väte eller metyl, k ä n n e t e c k n a t därav, att man omsätter en för- ening med formeln med en 2-halo-3-cyanopyridin vid förhöjd temperatur och eventuellt framställer ett syraadditionssalt av den erhåll- na föreningen.
SE8105341A 1980-09-08 1981-09-08 N-((4-(3-substituerad pyridyl)piperazino)butyl)azaspirodekandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav SE442636B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/184,677 US4305944A (en) 1980-09-08 1980-09-08 N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8105341L SE8105341L (sv) 1982-03-09
SE442636B true SE442636B (sv) 1986-01-20

Family

ID=22677905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8105341A SE442636B (sv) 1980-09-08 1981-09-08 N-((4-(3-substituerad pyridyl)piperazino)butyl)azaspirodekandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4305944A (sv)
JP (1) JPS5780381A (sv)
AT (1) AT378192B (sv)
AU (1) AU525584B2 (sv)
BE (1) BE890265A (sv)
CA (1) CA1196333A (sv)
CH (1) CH649084A5 (sv)
CY (1) CY1369A (sv)
DE (1) DE3135523A1 (sv)
DK (1) DK154647C (sv)
FI (1) FI70580C (sv)
FR (1) FR2489823A1 (sv)
GB (1) GB2083474B (sv)
GR (1) GR75756B (sv)
HK (1) HK4388A (sv)
IE (1) IE51548B1 (sv)
KE (1) KE3721A (sv)
LU (1) LU83616A1 (sv)
NL (1) NL8104144A (sv)
SE (1) SE442636B (sv)
SG (1) SG29987G (sv)
YU (2) YU42423B (sv)
ZA (1) ZA816214B (sv)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4320131A (en) * 1981-03-16 1982-03-16 Mead Johnson & Company N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
AT387773B (de) * 1983-09-12 1989-03-10 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten
US4524206A (en) * 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4656280A (en) * 1984-03-07 1987-04-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Radioiodinated dopamine receptor ligand
US4619930A (en) * 1985-01-16 1986-10-28 Bristol-Myers Company Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use
US4677104A (en) * 1985-05-06 1987-06-30 Bristol-Myers Company Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
US4812567A (en) * 1985-10-16 1989-03-14 American Home Products Corporation Polycyclic spiroimides with psychotropic activity
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
US4748240A (en) * 1987-04-03 1988-05-31 American Home Products Corporation Psychotropic bicyclic imides
HU212301B (en) * 1989-04-28 1996-05-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing buspirone
US5162321A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US3976776A (en) * 1972-12-06 1976-08-24 Mead Johnson & Company Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones
US4182763A (en) * 1978-05-22 1980-01-08 Mead Johnson & Company Buspirone anti-anxiety method

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0134226B2 (sv) 1989-07-18
FI70580B (fi) 1986-06-06
DK154647C (da) 1989-05-08
CA1196333A (en) 1985-11-05
FR2489823A1 (fr) 1982-03-12
BE890265A (fr) 1982-03-08
US4305944A (en) 1981-12-15
SG29987G (en) 1987-07-17
FI812736L (fi) 1982-03-09
FI70580C (fi) 1986-09-24
AT378192B (de) 1985-06-25
JPS5780381A (en) 1982-05-19
AU7502481A (en) 1982-03-18
YU213881A (en) 1984-02-29
LU83616A1 (fr) 1982-04-14
ZA816214B (en) 1982-09-29
YU42423B (en) 1988-08-31
GB2083474B (en) 1984-05-31
GB2083474A (en) 1982-03-24
IE812069L (en) 1982-03-08
IE51548B1 (en) 1987-01-07
DK154647B (da) 1988-12-05
DK395081A (da) 1982-03-09
DE3135523A1 (de) 1982-06-16
NL8104144A (nl) 1982-04-01
FR2489823B1 (sv) 1985-01-11
HK4388A (en) 1988-01-29
DE3135523C2 (sv) 1990-06-07
ATA388181A (de) 1984-11-15
CH649084A5 (de) 1985-04-30
SE8105341L (sv) 1982-03-09
YU213783A (en) 1984-02-29
CY1369A (en) 1987-08-07
GR75756B (sv) 1984-08-02
AU525584B2 (en) 1982-11-11
KE3721A (en) 1987-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60316468T2 (de) Pyrimidine verbindungen
CA2832504C (en) Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
SE442636B (sv) N-((4-(3-substituerad pyridyl)piperazino)butyl)azaspirodekandioner, forfarande for deras framstellning och farmaceutisk komposition derav
JPH0577669B2 (sv)
JPS58118582A (ja) 2−〔4−〔(4,4−ジアルキル−2,6−ピペリジンジオン−1−イル)ブチル〕−1−ピペラジニル〕ピリミジン
EP1029861A1 (en) Benzisothiazol-piperazinyl derivative and its use as neuroleptic
JPH01249769A (ja) 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体
IL97424A (en) Use of guanidine for the preparation of a medicinal product with anti-neuropfed Y activity
FI70708B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 2-imidazolin-1-yl-urinaemne- och -amidofoereningar
SE466310B (sv) Antipsykotiska cykliska imidderivat av 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridiner, farmaceutiska kompositioner innehaallande naemnda derivat samt foerfaranden foer framstaellning daerav
JPS58128384A (ja) ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物
JP2001501949A (ja) 中枢神経系疾患を処置することに有用な5―ヘテロ原子を含有するアルキル置換された―3―オキソ―ピリド(1,2―a)ベンゾイミダゾール―4―カルボキサミド誘導体
JPH039912B2 (sv)
SE462163B (sv) 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/-8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion, farmaceutisk beredning innehaallande naemnda foerening samt foerfarande foer framstaellning daerav
US10407406B2 (en) 2-halo-5-alkynyl-pyridyl nicotinic ligands
HU190936B (en) Process for producing 2-amino-1,2,4-triazolo-/1,5-c/ pyrimidine derivatives substituted at the 5 position
JPH0319233B2 (sv)
FI84348C (sv) Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyrimidintrion derivat
WO2024131882A1 (zh) 一种吡啶多取代化合物的盐型、晶型及其制备方法
US4581357A (en) Antipsychotic 5-fluoro-pyrimidin-2-yl piperazine compound
SE441745B (sv) Pyridylaminotriazolderivat och famaceutisk beredning innehallande dessa
KR880001375B1 (ko) 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법
WO2024077057A1 (en) Phenyl oxy amide kinase inhibitors
CN117986184A (zh) N-取代吡啶酮类化合物及其制法和药物用途
CA1286297C (en) Pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8105341-5

Effective date: 19920408

Format of ref document f/p: F