DK154647B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-oe(4-oe3-substitueret 2-pyridylaapiperazino)butylaaazaspirodecanforbindelser eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf - Google Patents

Description

i

DK 154647 B

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte N-[(4-[3-substitueret 2-pyridyl]piperazino)-butyl]azaspirodekandionforbindelser af den i kravets indledning angivne art,hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i 5 kravets kendeteg-nende del angivne.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har formel (I), 12 3 hvori R og R er hydrogen eller methyl, og R er cyano eller methoxy eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

10 / *\/\

V/ \ AJ I

15 0 /Λ

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er psykotrope midler, som på overraskende måde ikke udviser uønskede bivirkninger i 20 form af ekstrapyrimidale og adrenergt blokkerende virkninger ved psykotropt effektive doser. Omhandlede forbindelser besidder således i sammenligning med kendte nært beslægtede forbindelser en kraftig neuro-leptisk aktivitet uden de kendte forbindelsers bivirkninger i form af sedative og α-adrenergt blokkerende virkninger.

25 I den følgende tabel er vist strukturerne for fire kendte forbindelser, forbindelse nr. 1, 2, 3 og 6, samt tre forbindelser tilvejebragt ifølge opfindelsen, forbindelse nr. 4, 5 og 7.

Strukturer 30 1

O

DK 154647 B

2

Forbindelse nr. η B_ 1 2 2-pyridyl 2 3 6-methoxy-2-pyridyl 53 4 2-pyridyl 4 4 3-cyano-2-pyridyl 5 4 3-cyano-2-pyridyl* 6 4 2-pyrimidyl 7 4 3-methoxy-2-pyridyl 10 *

3-Methylpiperazin erstatter piperazin som den centrale ring; B

sidder i piperazinens 1-stilling.

Forbindelse nr. 1, 2, 3 og 6 er sammen med andre af samme struk-15 turelle type genstand for en publikation af Wu et al. med titlen "Psychosedative Agents. 2. 8-(4-Substituted l-Piperazinylalkyl)-8-aza-spiro[4.5]decane-7,9-diones", Journal of Medicinal Chemistry, 1972,

Bind 15, No. 5, p. 477-479, hvori der henvises til dem med samme tal som her, og USA-patent nr. 3.717.634 udstedt 20. februar 1973, USA-patent 20 nr. 3.907.801 udstedt 23. september 1975 og USA-patent nr. 3.976.776, alle for Wu et al, hvor disse stoffer beskrives som psykotrope midler med egenskaber, der er typiske for de væsentligere psykosedativa, såsom chlorpromazin. De to sidstnævnte patenter er afdelte af det første.

Forbindelse nr. 3 og 6 i den foregående tabel omtales i Wu et al.

25 patentskrifterne som foretrukne medlemmer af serien. Jfr. spalte 3, linie 1-12 i USA-patent nr. 3.907.801. En mere fjernt beslægtet gruppe af forbindelser er omhandlet i et tidligere patentskrift og en publikation af Wu et al., USA-patent nr. 3.398.151 af 20. august 1968 og Journal of Medicinal Chemistry, Bind 12, p. 876-881 (1969), der henviser 30 til forbindelser med den i tabellen viste almene formel, hvor dog B-substituenten er phenyl eller substitueret phenyl.

USA-patent nr. 4.182.763 af 8. februar 1980 for Casten et al.henviser til den anxiolytiske anvendelse af forbindelse nr. 6, hvor den omtales ved navnet buspirone.

35 Biologiske testdata vedrørende den psykotrope virkning af forbin delse nr. 1-7 og ledsagende bivirkninger af CNS-depression og Οί-adrenergisk blokerende virkning er vist i den følgende tabel. De for chlorpromazin opnåede værdier er medtaget som reference.

DK 154647 B

3

Biologiske tests I. CAR-EDgø (mg/kg legemsvægt) fastende rotte behandlet oralt (psykotropisk).

5 II. CAR-EDgg (mg/kg legemsvægt) fodret rotte behandlet intraperitonealt (psykotropisk).

III. AED q g (mg/kg legemsvægt) aktivitet af mus i bur behandlet 10 oralt (CNS-depression).

IV. AED^ 2 (mg/kg legemsvægt) aktivitet af mus i bur behandlet intraperitonealt (CNS-depression).

15 V. Receptorbindingsprøve, IC50 i nM, tritieret spiron som ligand (psykotropisk).

VI. Receptorbindende prøve, IC50 i nM, tritieret WB-4101 som ligand (a-adrenergi-blokade).

20 VII. IC50 (jug/ml) a-adrenergisk receptorblokerende virkning in vitro - rotte-sædbiære - 1-norepinephrin som spasmogen.

Forbind-

25 else nr. I II III IV V VI VII

1 - 22,6 41 2,08 2 - >50 82 7,4 - 48 0,073 3 34 2,8 10 2,6 960 280 0,335 30 4 24 97 - 110 360 5 85 - - - 400 - 6 48 4,3 92 33 120 1400 3,5 7 55 - - - 100* 65

Chlor- 35 promazin 39 4,8 - 3,6 40 31 0,0132 *

Gennemsnit af to bestemmelser.

DK 154647 B

4

Tests (I) og (II) henviser til den konditionerede undgåelsesreaktion. Data med hensyn til test (II) opnåedes ved hjælp af den i ovennævnte Wu et al patentskrifter og publikationer beskrevne metode, hvor trænede rotter holdtes på en standard laboratoriediæt og behandle-5 des intraperitonealt med testforbindelsen. Test (I) er en modifikation af den samme konditionerede undgåelsesreaktionstest, bortset fra at fastede rotter anvendtes, og dyrene behandledes oralt. Sammenligning af data fra test (I) og (II) for forbindelse nr. 3, 6 og chlorpromazin lader formode, at de ved behandling af fastede rotter oralt opnåede 10 værdier er ca. 8-12 gange (indikerende mindre aktivitet) de ved anvendelse af den intraperitoneale admini strati onsvej med fodrede rotter opnåede.

Test (IV) involverer måling af spontan motorisk aktivitet hos mus som en refleks på testforbindelsens CNS-depressive eller sedative 15 bivirkninger. Den udførtes i henhold til den i førnævnte Wu et al.

1972 publikation beskrevne metode. Test (III) er tilsvarende, bortset fra at musene behandledes oralt. Ud fra resultaterne fra tests (III) og (IV) for forbindelser nr. 2, 3 og 6 er det klart, at den intraperi-toneale administrationsvej viser mange gange stærkere aktivitet end den 20 orale vej. AEDg ^-værdien viser omtrentlig 50% reduktion i spontan motorisk aktivitet.

Test (VII) er en in vitro måling af α-adrenergisk receptorblokerende virkning under anvendelse af rottens isolerede sædblære. α-Adrenergisk receptorblokerende virkning er en uønsket bivirkning af de 25 væsentligere psykosedativa såsom chlorpromazin. Den stærke a-adrenergisk blokerende aktivitet deraf afspejles af resultaterne i tabellen. Metoden ved test (VII) er den i den førnævnte Wu et al. 1972 publikation beskrevne. ICgg-værdien er den koncentration af testforbindelsen i opløsning, som med 50% inhiberer den kontraktile reaktion af vævs-30 strimmelen på 1-norepinephrin. En lav værdi repræsenterer høj aktivitet.

Tests (V) og (VI) er receptorbindingsprøver, som måler evnen af en forbindelse til at hindre binding af en radioaktivt mærket ligand til specifikke højaffinitetspunkter i hjernevæv. I henhold til teknikkens standpunkt er forskellige ligander blevet identificeret med aspekter 35 af CNS-funktion eller mulighed for bivirkninger. Evnen af en forbindelse til at inhibere binding af mærket ligand in vitro antages at afspejle forbindelsens evne til at bevirke den tilsvarende CNS-funktion eller bivirkning in vivo.

DK 154647 B

5

Test (V) er en dopamin-bindingsprøve, der afspejler neuroleptisk aktivitet (Burt, Creese, and Snyder, Molec. Pharmacol. 12:800 (1976);

Burt, Creese, and Snyder, Science 196: 326 (1977); Creese, Burt and Snyder, Science 192: 481 (1976)). Corpus striatum af Sprague-Dawley 5 hanrotter (Charles River Laboratories) anvendes som testvævet. Den radioaktivt mærkede ligand er tritieret 8-[-3(p-fluorbenzoyl)propyl]-l-phenyl-l,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-on kaldet spiperon. I test (V) betragtes enhver forbindelse, som er mere aktiv end 8-chlor-11-(4-methyl-l-piperazinyl)-5H-dibenzo[b,e]-l,4-diazepin kaldet clozapin (IC5Q 10 = 1000 nM) at have potentiel anvendelighed. Enhver værdi mindre end 1000 nM i test (V) repræsenterer derfor potentiel neuroleptisk anvendelighed. Spiperon er klassificeret som et antipsykotisk middel og clozapin er klassificeret som et neuroleptisk/sedativt middel.

Test (VI) anvender tritieret (2,6-dimethoxyphenoxyethyl)amino-15 methyl-1,4-benzodioxan, også kendt som WB-4101, som radioaktivt mærket ligand og receptorvæv af den cerebrale cortex (Sprague-Dawley rotter). WB-4101 er et α-adrenergisk blokerende middel, som har en høj affinitet for a-adrenergiske receptorer i den cerebrale cortex (Crews et al., Science 202: 322 (1978); Rosenblatt et al., Brain Res. 160: 186 20 (1979); U'Prichard et al., Science 199: 197 (1978); U'Prichard et al.,

Molec. Pharmacol. 13: 454 (1977)). I denne test betragtes forbindelser med mindre end 1/10 af styrken af m-[N-(2-imidazolin-2-yl-methyl)-p-toluidino]phenol»monomethansulfat kaldet phentolamin, der udviser ICgQ på 10 nM, at være inaktive. Phentolamin er klassificeret som en anti-25 adrenerg forbindelse. Enhver forbindelse med en værdi på mere end 100 nM betragtes derfor som inaktiv.

Forbindelse nr. 4 er den foretrukne forbindelse, som tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse. Denne forbindelse udviser god styrke ved test (I) og (V), som afspejler neuroleptisk virkning, og lav styrke 30 ved test (III) og (VI), der afspejler mangel på sedativ virkning og mangel på α-adrenergt blokerende virkning. Den adskiller sig fra den kendte teknik, og især forbindelse nr. 3, der er den strukturelt nærmest beslægtede forbindelse, med hensyn til neuroleptisk styrke ved test (V), mangel på sedativ virkning, som er høj for forbindelse nr. 3 (tests 35 (III) og (IV). En lav tilbøjelighed til disse uønskede virkninger for forbindelse nr. 4 er indlysende ved sammenligning af dens værdier ved test (III) og (VI) med forbindelse nr. 6, der vides at have lave aktiviteter af disse typer.

DK 154647 B

6

De andre kendte pyridiner, forbindelser nr. 1 og 2, er meget væsentligt mindre aktive ved den konditionerede undgåel sesrespons-test som afspejlet ved resultaterne for test (II). Forbindelse nr. 2 er endvidere et relativt stærkt α-adrenergt blokerende middel (tests (VI) 5 og (VII)).

Forbindelser nr. 4, 6 og 7 er alle inaktive ved orale doser på 200 mg/kg ved rottekatalepsi-testen (Costal 1, B. and Naylor, R. J., Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974)), hvilket viser lavt potentiel for provokering af extrapyrimidale symptomer (EPS). Denne dosis udgjorde 10 dog for forbindelse nr. 7 ALDg^-dosen for rotter. I mus bestemtes ALD^q-værdien for forbindelse nr. 7 at være 500 mg/kg legemsvægt. Chlor-promazin udviser EDg = 4,1 mg/kg ved rottekatalepsi-testen i korrelation med dens kendte tilbøjelighed til EPS.

De omhandlede forbindelser kan administreres til pattedyr til 15 udøvelse af deres psykosedative eller neuroleptiske og anxiolytiske virkninger på samme måde og i lignende dosismængder, som er egnede for buspiron og de øvrige i de nævnte Wu et al. patentskrifter omhandlede pyrimidiner og pyridiner. Information med hensyn til dosis, farmaceutiske præparater og administrering fremgår af de ovennævnte USA-patent-20 skrifter nr. 3.976.776 og 4.182.763. Ligeledes er syntesemetoderne ifølge USA-patentskrift nr. 3.907.801 til syntese af de kendte pyridin-forbindelser 1, 2 og 3 anvendelige til syntese af de her omhandlede forbindelser, og der henvises til USA-patentskrift nr. 3.907.801 for almen information i denne henseende.

25 Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler, hvor alle temperaturer er udtrykt i grader Celcius (°C). Smeltepunkter er ukorrigerede. De kernemagnetiske resonansspektrale (NMR) egenskaber for såvel hydrogenkernerne (H NMR) som 13-molekylvægt carbonisotop-13 kernerne ( C NMR) refererer til kemiske skifteværdier [S) udtrykt 30 som dele pr. million (ppm) over for tetramethylsilan (TMS) som referencestandard. De relative arealer rapporteret for de forskellige skifteværdier i de H NMR-spektrale data svarer til antallet af hydrogenatomer for en bestemt funktionstype i molekylet. Arten af skifterne med hensyn til multiplicitet er rapporteret som bred singlet (bs), 35 singlet (s), multiplet (m), dublet (d), triplet (t), eller dublet af dubletter (dd) med koblingskonstanter (J) rapporteret, hvor det er passende, for både H NMR- og 13C NMR-spektrale data. Formatet er H NMR (opløsningsmiddel): S (relativt areal, multiplicitet, 0-værdi) og 13

DK 154647 B

7 C NMR (opløsningsmiddel): 8 multiplicitet. Anvendte forkortelser er DMSO-dg (deuterodimethylsulfoxid), CDCl^ (deuterochloroform) og ellers konventionelle. De infrarøde (IR) spektralbeskrivel ser omfatter kun absorptionsbølgetal (cm"*) med funktionel gruppeidentifikations-værdi.

5 IR-bestemmelserne foretoges enten under anvendelse af kaliumbromid (KBr) som fortyndingsmiddel eller med væsker under anvendelse af filmteknik (film). Elementæranalyserne er rapporteret som vægtprocenter.

Eksempel 1 Fremstilling af udgangsforbindelsen 10 8-Γ4-(1-Piperazinvl1butvl1-8-azaspiroΓ4.51decan-7.9-dion nr< o

15 ^-ch^ci^ch^ yi-H

o 20 De følgende materialer sættes til en 1-liter reaktionskolbe indeholdende 500 ml toluen, og blandingen tilbagesvales i 18 timer.

3.3- tetramethylenglutarimid 33,4 g, 0,2 mol 1.4- dibrombutan 43,2 g, 0,2 mol

Kai iumcarbonat 103,7 g, 0,75 mol.

25

Efter afslutning af tilbagesvalingsperioden tilsattes 64,6 g (0,75 mol) piperazin, og opvarmning til tilbagesvaling fortsattes i yderligere 7 timer. Dernæst filtreredes blandingen varmt til fjernelse af uopløseligt materiale, og filtratet henstod ved stuetemperatur natten 30 over. Uomsat piperazin skilte fra som et krystallinsk fast stof, der fjernedes ved filtrering. Opløsningsmidlet fjernedes fra filtratet ved vakuumdestillation, og remanensen destilleredes ved 180-210°/0,1 mm Hg, udbytte 23,56 g (38%). Undersøgelse af NHR-spektret viste forurening af produktet med en lille smule piperazin.

35

DK 154647 B

8

Eksempel 2 Fremstilling af slutproduktet 2-r4-r4-f7.9-Dioxo-8-azaspiror4.51decan-8-vllbutvn-l-piperazinvll- pvridin-3-carbonitril 5 J ~ \ 10 0

Produktet fra eksempel 1, 5,0 g (0,0163 mol) og 2,26 g (0,0163 mol) 2-chlor-3-cyanopyridin, 1,65 g (0,0163 mol) triethylamin og 40 ml ethanol anbragtes i en trykkedel, og tomrummet skylledes med nitrogen 15 før tillukning. Kedlen opvarmedes dernæst ved 150°C i 5 timer og henstod til afkøling natten over. Indholdet fjernedes og lagdeltes mellem 50 ml chloroform og 50 ml vand. Chloroform!åget fraskiltes, tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes ved destillation til opnåelse af 6,27 g af en olie. En portion af sidstnævnte, som vejede 5,68 g, opløstes i chloro-20 form og absorberedes på en kolonne indeholdende 240 g silika. Kolonnen udvikledes først med 2 liter chloroform, som resulterede i fjernelse af i det væsentlige intet af det ønskede materiale og dernæst med 2,5 liter chloroform indeholdende 2 volumenprocent ethanol. Den første halvdel af CHClg/EtOH-eluatet gav 3,4 g af en olie, hvis NMR-spektrum svarede til 25 det ønskede produkt. Olien, 3,14 g, opløstes i 25 ml ethanol, opløsningen afkøledes i et isbad, og 2,56 ml 2,99 N ethanolisk saltsyre tilsattes. Den anvendte mængde saltsyre var den krævede støkiometriske mængde til dannelse af monohydrochloridsaltet af det ønskede produkt.

Saltet udfældede ikke, og opløsningen koncentreredes til tørhed, og 30 remanensen tri tureredes med ether, hvilket resulterede i delvis krystallisation deraf. Det faste stof opløstes i 250 ml acetone, filtreredes, og opløsningen hældtes i 300 ml ether, hvilket resulterede i fældning af det ønskede monohydrochloridsalt. Det tørredes i vakuum ved tilbagesvalingstemperaturen for toluen. Udbytte 2,31 g; smp. 180-182°C.

35 Analvse Fundet: C, 62,04; H, 7,29; N, 15,58.

IR (KBr): 1130, 1240, 1360, 1440, 1580, 1670, 1720, 2220, 2450 og 2950 cm”*.

H NMR (DMSO-dg): 1,54 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,66

DK 154647 B

9 (6, m); 4,27 (2, m); 7,04 (1, dd, 7,8 Hz, 4,8 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 2,9 Hz); 8,46 (1, dd3 4,8 Hz, 2,0 Hz).

13C NMR (DMSO-dg): 20,41, 23,66, 24,76, 36,82, 37,80, 39,08, 43,82, 44,71, 50,24, 55,00, 95,75, 115,99, 117,26, 144,19, 151,96, 159,76, 5 172,09.

Eksempel 3 Fremstilling af udgangsforbindelsen 8-Γ4-(2-Methvl-4-Γ phenvlmethvl1-1-pi perazi nvl1-butvl1-8-azaspi ro-Γ4.51-decan-7.9-dion 10 rv~< αλ ^-CH2CH2CH2CH2N _^“CH2C6H5

15 O CH

3 2-Methyl-4-benzylpiperazindimaleat fremstilledes i henhold til 20 metoden ifølge Cignarella et al., II. Farmaco. Ed. Sc., Bind 34, p. 820.

Dette materiale, 16,9 g (0,04 mol) til bagesval edes i 400 ml acetonitril som reaktionsmedium med 12,1 g (0,04 mol) 8-(l-brom-4-butyl)-8-azaspiro-[4.5]decan-7,9-dion, 16,6 g (0,12 mol) kaliumcarbonat og nogle få krystaller kaliumiodid i 20 timer. Opløsningsmidlet fjernedes ved 25 destillation i vakuum, remanensen opløstes i 150 ml ether, uopløseligt materiale fjernedes ved filtrering, og etheren fjernedes ved destillation i vakuum. Remanensen var en olie, der vejede 17,2 g, som opløstes i 100 ml ethanol, gjordes sur med 11,06 ml 7,6 N saltsyre og sattes tilside til afkøling. Det ønskede materiale krystalliserede som dihydro-30 chloridsaltet med 1/4 molekyle hydrat og udvandtes ved filtrering.

Udbytte 15,58 g, (80%), smp. 238-240eC.

Analyse Fundet: C, 61,45; H, 7,97; N, 8,35; H20 0,57.

IR: 1130, 1360, 1450, 1670, 1720, 2450 og 2950 cm"1.

H NMR (DMSO-dg): 1,36 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,60 (4, s); 35 3,50 (11, m); 4,33 (2, s); 3,90 (2, bs).

Udgangsmateri al et 8-(l-brom-4-butyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-di on fremstilledes som beskrevet i eksempel 1 før tilsætning af piperazin-reaktanten, bortset fra at den anvendte mængde 1,4-dibrombutan for-

DK 154647 B

10 dobledes. Produktet i soleredes efter fjernelse af uopløseligt materiale ved filtrering af den varme reaktionsblanding, fordampning af toluen fra filtratet og destillation af remanensen i vakuum, kp, 160-167eC/0,l mm Hg, udbytte 35,2 g (58%).

5

Eksempel 4 Fremstilling af udgangsforbindelsen 8-r4-f2-Hethvl-l-DiDerazinvllbutvl1-8-azasDiror4.51decan-7.9-dion ^[~CH2C^2CH2CH2^ Ί) CH3 15

Produktet fra eksempel 3, 15,58 g (0,031 mol) suspenderedes i 110 ml vand og hydrogeneredes over 2 g 10% palladium-på-carbon 2 katalysator ved ca. 4,7 kp/cm (67 psig) og stuetemperatur. Efter 20 at hydrogenabsorption var ophørt fjernedes katalysatoren ved filtrering, og vandet fjernedes fra filtratet ved vakuumdestillation. Remanensen krystalliseredes fra 40 ml ethanol, og produktet tørredes til konstant vægt; udbytte 12,49 g af dihydrochloridsaltet, smp. 215-217eC.

Analvse Fundet: C, 54,48; H, 8,21; N, 10,64.

25 IR (KBr): 1125, 1360, 1370, 1400, 1670, 1722, 2660 og 2950 cm-1.

H NMR (DMSO-dg): 1,39 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,61 (4, s); 3,40 (11, m); 10,10 (3, bs).

13C NMR (DMSO-dg): 13,50 q, 19,95 t, 23,61 t, 24,65 t, 36,77, 37,60, 39,05, 43,79 t, 44,50, 50,61 t, 54,00 d, 176,34 s.

30 35 DK 154647B π

Eksempel 5 Fremstilling af slutproduktet 2-Γ4-Γ4-(7,9-Dioxo-8-azaspi ro Γ 4.51decan-8-vi 1butvl1-3-methvl-1-

DiDerazinvllpvridin-3-carbonitril

Dcf-ØO

10 ° CH3 /

Produktet fra eksempel 4., 3,38 g (0,0105 mol) bragtes til omsætning med 1,46 g (0,0105 mol) 2-chlor-3-cyanopyridin i nærværelse af 1,06 g 15 (0,0105 mol) triethylamin i 40 ml ethanol i en trykkede! som beskrevet i eksempel 2. Det rå produkt, 3,58 g, blev udvundet som en olie, der opløstes i 30 ml ethanol og behandledes med 2 mol ethanol i sk hydrogen-chlorid. Opløsningsmidlet fjernedes ved destillation, og remanensen tørredes ved azeotrop destillation med benzen, hvilket resulterede i 20 krystallisation af det ønskede produkt som monohydrochloridet, smp. 181-183°C.

Analyse Fundet: C, 62,45; H, 7,48; N, 15,16.

IR (KBr): 1135, 1350, 1440, 1580, 1670, 1720, 2220, 2460 og 2950 cm" 25 H NMR (DMSO-dg): 1,50 (15 m); 2,62 (4, s); 3,50 (9, m); 4,16 (2, m); 7,02 (1, dd, 7,8 Hz, 4,9 Hz); 8,14 (1, dd, 7,8 Hz, 1,9 Hz); 8,45 (1, dd, 4,9 Hz, 1,9 Hz); 11,70 (1, bs).

Eksempel 6 Fremstilling af udgangsforbindelsen 30 8-r4-(3-Methvl-l-piperazinvllbutvn-8-azaspiror4.51decan-7.9-dion o ' 0 CH3 35

DK 154647 B

12

En blanding af 8-(l-brom-4-butyl)-8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion fremstillet som beskrevet i eksempel 3, 8,14 g (0,027 mol) og 5,41 g (0,054 mol) 2-methylpiperazin opvarmedes til tilbagesvaling i 40 ml toluen natten over. Biproduktet 2-methylpiperazin,hydrobromid fjernedes 5 ved filtrering, og opløsningsmidlet destilleredes fra filtratet i vakuum. Remanensen opløstes i chloroform og ekstraheredes med 100 ml 1,5 N vandig saltsyre. Produktet blev udvundet fra den vandige ekstrakt ved neutralisation med natriumhydroxid og ekstraktion i chloroform.

Efter tørring og fordampning af chloroformen opnåedes det rå produkt som 10 en remanens, der vejede 9,76 g. Den destilleredes i vakuum, kp. 180-185eC/0,01 mm Hg; udbytte 6,22 g. En portion af dette materiale, som vejede 1,5 g, opløstes i 10 ml ethanol og omdannedes til hydrochlorid-saltet ved behandling med tilstrækkeligt ethanolisk hydrogenchlorid til at give dihydrochloridsaltet. Opløsningsmidlet destilleredes i vakuum, 15 og remanensen krystalliseredes fra en blanding af 10 ml ethanol og 35 ml acetone til opnåelse af monohydrochloridet, der krystalliserede som hemihydratet; udbytte 1,05 g, smp. 196-198eC.

Analyse Fundet: C, 53,61; H, 8,37; N, 10,06; HgO, 2,57.

IR (KBr): 1125, 1215, 1360, 1440, 1670, 1725, 2700 og 2950 cm-1.

20 H NMR (DMSO-dg): 1,51 (15, m); 2,80 (4, s); 3,85 (11, m); 10,60 (3, bs).

13C NMR (DMSO-dg): 15,14 q, 20,41 t, 23,61 t, 24,56 t, 36,78 t, 37,73, 39,04, 39,30, 43,78 t, 46,90 d, 47,90 t, 52,15 t, 55,10 t, 172,10 s.

25

Eksempel 7 Fremstilling af udgangsforbindelsen 2-Chlor-3-methoxvDvridin 3-methoxy-2-(lH)pyridon, 10 g (0,08 mol), 12,3 g (0,08 mol) phosphoroxychlorid og 11,9 g (0,08 mol) Ν,Ν-diethylanilin forenedes i en 30 passende reaktionsbeholder og opvarmedes til tilbagesvaling i 20 timer. Reaktionsblandingen fik lov at afkøle og blandedes dernæst med 200 ml vand og is. Den vandige blanding ekstraheredes med ether, og ekstrakterne tørredes over magnesiumsulfat. Tørringsmidlet fjernedes dernæst ved filtrering, og opløsningsmidlet fjernedes fra filtratet ved 35 destillation i vakuum. Remanensen ekstraheredes med 160 ml kogende hexan, og'hexanekstrakterne dekanteredes fra remanensen, mens det stadig var varmt. Hexanopløsningen afkøledes i is, hvilket resulterede i fældning af det ønskede produkt, vægt 7,5 g, smp. 46-48eC.

DK 154647 B

13

Eksempel 8 Fremstilling af udgangsforbindelsen 4-(3-Methoxv-2-Pvridinvl)piperazin 2-Chlor-3-methoxypyridi:n, 7 g, 0,05 mol) bragtes til omsætning med 21,5 g (0,25 mol) piperazin i nærværelse af 34,5 g (0,25 mol) pillveri-5 seret kaliumcarbonat under anvendelse af 150 ml amylal kohol som;reak-tionsmedium. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i en rundbundet kolbe efter tørring af reaktionsblandingen ved destillation. En tilbage-sval ingsperiode på 20 timer efterfulgt af eliminering af vandet anvend tes. Reaktionsblandingen filtreredes varmt, og opløsningsmidlet ifjerne-10 des fra filtratet ved destillation. Remanensen tritureredes med (chloroform og 1 g fast stof fjernedes ved filtrering. Chloroformen fjernedes fra filtratet ved destillation til opnåelse af 3,88 g af det ønskede produkt, som rensedes ved destillation, kp. 120-124°C/0,1 mm Hg.

Analvse C, 61,72; H, 8,03; N, 20,83.

15 IR (film): 790, 1020, 1110, 1210, 1240, 1450, 1470, 1590, 2835 og 2940 cm"1.

H NMR (CDC13): 1,91 (1, s); 3,05 (4, m); 3,36 (4, m); 3,84 (3, s); 6,77 (1, dd, 5,0 Hz, 7,8 Hz); 7,00 (1, dd, 1,9 Hz, 7,8 Hz); 7,85 (1, dd, 1,9 Hz, 5,0 Hz),.

20

Eksempel 9 Fremstilling af slutproduktet 8-r4-r4-f3-Methoxv-2-pvridinvll-l-piperazinvnbutvll-8-azaspiror4.51- decan-7.9-dion 25 a° CH3On_^^ V(ch2)4-n

O

30 4-(3-Methoxy-2-pyridinyl)piperazin, 4,87 g (0,025 mol) bragtes til omsætning med 7,62 g (0,025 mol) 8-(l-brom-4-butyl)-8-azaspiro-[4.5]-decan-7,9-dion fremstillet som beskrevet i eksempel 3, i nærværelse af 35 2,53 g (0,025 mol) triethylamin under anvendelse af ethanol som reaktionsmedium. Reaktionen udførtes i en trykkedel ved en temperatur på 150®C i 6½ time på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Reaktionsbeholderen fik lov til at afkøle til stuetemperatur, åbnedes, og reak-

DK 154647 B

14 ti onsblandingen koncentreredes ved destillation af opløsningsmidlet i vakuum. Remanensen opløstes i chloroform og vaskedes med 30 ml vandig 1 N natriumhydroxid og derefter med 40 ml vand. Chloroformopløsningen tørredes over magnesiumsulfat, og chloroformen fjernedes ved desti 1-5 lation i vakuum til opnåelse af 10,49 g af det ønskede produkt. Dette materiale rensedes ved søjlekromatografi under anvendelse af en søjle indeholdende 250 g sil ika udviklet med chloroform indeholdende 5 volumen% ethanol. Produktet isoleredes fra eluatet og vejede 5,96 g.

Dette rå materiale omdannedes til dihydrochloridsaltet ved opløsning i 10 50 ml ethanol og behandling af opløsningen med hydrogenchlorid. Uopløseligt materiale fjernedes ved filtrering, og filtratet behandledes med 200 ml ether, hvilket resulterede i udfældning af dihydrochloridsaltet af det ønskede produkt, smp. 194-196T, udbytte 5,56 g.

Analyse C, 57,02; H, 7,62; N, 11,46.

15 IR (KBr): 790, 1000, 1130, 1240, 1345, 1440, 1600, 1665, 1725, 2560, 2860 og 2950 cm'1.

H -NMR (DMSO-dg): 1,55 (12, m); 2,65 (4, s); 3,12 (4, m); 3,64 (6, m); 3,91 (3, s); 4,24 (2, m); 7,12 (1, dd, 5,3 Hz, 8,0 Hz); 7,62 (1, m); 7,78 (1, m); 11,40 (1, bs); 11,90 (1, bs).

20

Claims (1)

15 KENDETEGNET ved, at man a) omsætter en 8-[4-(l-piperazinyl)butyl]-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dionforbindelse med den almene formel 2° > rv\ hh R1 r2\ 25 * 1 2 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning med en 2-halogerH3- substitueret pyridin med den almene formel 30 3 R 3 35 hvori R har den ovenfor angivne betydning, og X betegner halogen, fortrinsvis chlor eller brom, eller b) omsætter en 8-(l-halogen-4-butyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,,9-dion med den almene formel DK 154647 B DCf.'<· 10 hvori X betegner halogen, fortrinsvis chlor eller brom, med en 4-(3-substitueret 2-pyridinyl)piperazinforbindelse med den almene formel rfo 20 12 3 hvori R , R og R har den ovenfor anførte betydning, og om ønsket omdanner det således opnåede produkt til et farmaceutisk acceptabelt 25 syreadditionssalt deraf. 30 35