NL8104144A - N-(4-3-gesubstitueerd pyridylpiperazino)alkylazaspirodecaandionen; werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het teweeg brengen van een tranquilizerwerking in een psychotisch zoogdier; werkwijze voor de palliatieve behandeling van neurose. - Google Patents
N-(4-3-gesubstitueerd pyridylpiperazino)alkylazaspirodecaandionen; werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het teweeg brengen van een tranquilizerwerking in een psychotisch zoogdier; werkwijze voor de palliatieve behandeling van neurose. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8104144A NL8104144A NL8104144A NL8104144A NL8104144A NL 8104144 A NL8104144 A NL 8104144A NL 8104144 A NL8104144 A NL 8104144A NL 8104144 A NL8104144 A NL 8104144A NL 8104144 A NL8104144 A NL 8104144A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- mammal
- acid addition
- azaspiro
- group
- Prior art date
Links
- 0 *C(C(*)NCC1)C1c1c(*)cccn1 Chemical compound *C(C(*)NCC1)C1c1c(*)cccn1 0.000 description 4
- ZFHMSYMCOLRAAI-UHFFFAOYSA-N CC(CC(CC1(CCCC1)C1)=O)C1=O Chemical compound CC(CC(CC1(CCCC1)C1)=O)C1=O ZFHMSYMCOLRAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
it -Λ I ., . -,. ------- — . - ----- , — I 1.- — — . — - " — ----------““—— -1- c VO 2329
Il-Jlh-P3-gesubstitueerd pyridyl/piperazino) alkyl7azaspirodecaandionen; werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het teweeg brengen van een tranquilizerwerking in een psychotisch zoogdier; werkwijze voor de palliatieve behandeling van neurose.
De uitvinding heeft betrekking op chemische verbindingen met drie heterocyclische componenten waarvan de centrale component een pi-perazinering is, die op de 1- en ^-posities gesubstitueerd is door andere heterocyclische systemen, waarvan een pyridine is (klasse sub-5 klasse 36k).
De verbindingen volgens de uitvinding hebben formule 1 van 1 2 het formuleblad, waarin R en H gekozen worden uit waterstof en methyl, 3 en R cyano of.methoxy voorstelt. De farmaceutisch aanvaardbare zuur-additiezouten worden eveneens omvat.
10 Deze verbindingen zijn psychotropische middelen met voordelen voor laatstgenoemde doel vanwege het feit, dat zij extrapyramidale en adrenergische blokkerende werkingen in psychotropisch. werkzame doses missen. Zij worden bereid door de toepassing van bekende syntheseme-thoden op passende uitgangsmaterialen.
15 De structuren van vier bekende verbindingen, de verbindingen 1, 2, 3 en en van drie verbindingen volgens de uitvinding, de verbindingen 5 en 7> kunnen worden weergegeven met formule 2, waarbij de betekenis van de symbolen in onderstaande tabel zijn vermeld.
Verbinding 20 —S3L·- n _B- 1 2 2-pyridyl 2 3 6-metho2y-2-pyridyl 3 U 2-pyridyl k U 3-cyano-2-pyridyl 5 ^ 3-cyano-2-pyridyl x <*? 6 Jj. 2-pyrimidyl 7 ^ 3 -met hoxy-2 -pyr i dy 1 x met 3-methylpiperazine in plaats van piperazine als centrale ring; B bevindt zich op de piperazine 1-positie.
2Q Verbindingen 1, 2, 3 en 6 zijn met andere verbindingen van het zelfde structuurtype beschreven door Wu, et al., getiteld "Psychosedative Agents. 2. 8-(h-Substituted 1 -piperazinylalkyl)-8-azaspiro/_~U.5/decane- 7,9-diones", Journal of Medicinal Chemistry, 1972, vol.15, Ro.5, blz.
8104144 i- 'i -2- ^77-^79, waarin.deze verbindingen met dezelfde nummers worden aangegeven als bier, en in.het Amerikaanse octrooi nr.3.717.634, bet Amerikaanse octrooi 3.907.801,, bet Amerikaanse octrooi 3.976.776, alle op naam van Wu, et al., waarin deze stoffen als psychotropische middelen worden be-5 schreven met eigenschappen die typerend zijn voor de belangrijkste tranquilizers zoals chloorpromazine. De laatste twee genoemde octrooien zijn afsplitsingen van bet eerstgenoemde octrooi. De inhoud van de Amerikaanse octrooischriften 3.717.63^9 3.907.801 en 3.976.776 wordt bier inbegrepen geacht.
10 De verbindingen nrs. 3 en 6 in de bovenstaande tabel worden in de bovengenoemde octrooien van Wu et ,al., aangegeven als voorkeursverbindingen uit de beschreven reeks verbindingen. Zie hiervoor kolom 3, regels 1-12 van bet tweede genoemde Amerikaanse octrooischrift van Wu, et al. Een groep verbindingen met verder afgelegen verwantschap 15 wordt beschreven in een. eerder octrooi en een eerdere püblikatie van Wu, et al.,‘naar welke bet Amerikaanse octrooischrift 3.398.151 en Journal of Medicinal Chemistry, vol.12, blz.876-881 (1969), welke betrekking hebben of verbindingen met formule 2, waarin echter de B-substituent fenyl. of gesubstitueerd fenyl voorstelt.
20 In Amerikaans octrooischrift k.182.763 van Casten, et al.
wordt gewezen op het anxiolytisch gebruik van verbinding nr.6, aangeduid met de naam buspirone. De inhoud van dit Amerikaanse octrooischrift if. 182.763 dient eveneens hier inbegrepen te worden geacht. Vanaf de in-dienings datum is goedkeuring voor het gebruik van buspirone voor de be-25 handeling van onrustneurose door de U.S.Food and Drug Administration nagestreefd.
Biologische testgegevens met betrekking tot de psychotropische werking van verbindingen nrs. 1-7 en bijkomende nevenwerkingen van CES depressie en alpha-adrenergische blokkerende werking zijn in de volgende 30 tabel weergegeven. De waarden, verkregen voor chloorpromazine, zijn ter vergelijking eveneens vermeld.
Biologische tests I. CAR-ED^q (mg/kg. lichaamsgewicht) nuchtere rat, oraal behandeld (psychotropisch).
35 II· CAR-ED^q (mg/kg. lichaamsgewicht) gevoede rat, intraperitoneaal behandeld (psychotropisch).
III. AED_q 2 (mg/kg. lichaamsgewicht) activiteitskooi,muis, oraal behandeld (CES depressie).
8104144 Φ Λ -3- IV AED__q 2 (aig/kg· lichaamsgewicht) activiteitskooi, muis, intra-peritoneaal hehandeld (CïïS depressie).
V Receptor binding analyse, IC^Q in nM, tritiateerd spirone als ligande (psychotropisch).
5 VI Receptor binding analyse , IC^q in nM, tritiateerd WB-1101 als ligande (alpha-adrenergi blokkade).
VII IC50 (mcg/ml) alpha-adrenergische receptor blokkerende werking in vitro - zaadblaas bij de rat - 1-norepinephrine als spasmogeen.
Verbinding_I II III IV V VI VII_ 10 1 - 22,6 H 2,08 2 >50 82 7,1 - 18 0,073 3 3l 2,8 10 2,6 9Ó0 280 0,335 1 2l 97 - HO 360 5 85 - - - lOO - - 15 6 18 1,3 92 33 120 1100 3,5 7 55 100k 65 chloorpromazine 39 1*8 - 3,6 lO 31 0,0132 s gemiddelde van twee bepalingen.
De tests- I en II betreffen de "conditioned avoidance response’.' 20 Gegevens met betrekking tot test II werden verkregen met de methode beschreven in de bovenstaand genoemde octrooien en publikaties van Wu, etal; waarbij getrainde ratten- op een standaardlaboratorium-dieet werden gehouden en intraperitoneaal met het testgeneesmiddel werden behandeld.
Test I is een modificatie van dezelfde car test, met uitzondering, dat 25 nuchtere ratten werden gebruikt en dat de dieren oraal werden behandeld. Vergelijking van de gegevens van de tests I en II voor de verbindingen nrs.3, 6 en chloorpromazine laat zien, dat de waarden, die verkregen werden bij het oraal behandelen van nuchtere ratten aageveer 8-12 keer (minder activiteit aangevend) zo hoog waren als die welke verkregen werden 30 bij gebruik van de intraperitoneale route van toediening bij gevoede ratten.
Test IV betreft de meting van spontane motoractiviteit van muizen als weerspiegeling van de CNS onderdrukkende of sedatieve nevenwerkingen van de testverbinding. De rest werd uitgevoerd volgens de me-35 thode beschreven in de eerder genoemde publikatie van 1972 van Wu, et al. Test III is hieraan gelijk, met dien verstande, dat de muizen oraal werden behandeld. 3ij vergelijking van de gegevens van test III en IV voor 8104144 •V i $ -k- de verbindingen nrs.2s 3 en 6, is duidelijk, dat de intraperitioneale toedièningsroute een verscheidene malen sterkere activiteit laat zien dan de orale route. De AED q ^ weerspiegelt een vermindering in de spontane motoractiviteit·van ongeveer 50%.
5 Test VII is een in vitro meting .van alpha-adrenergische
receptor blokkerende werking, waarbij de geïsoleerde zaadblaas van de rat wordt gebruikt. Alpha-adrenergische receptorblokkerende werking is een ongewenst neveneffekt van de belangrijkste tranquilizers, zoals chloorpromazine. Sterke alpha-adrenergische blokkerende werking daarvan 10 komt in de gegevens in de tabel tot uiting. De methode van test VII
is zoals beschreven in de 1972 publikatie van Wu, et al. De IC^q waarde is de concentratie van de testverbinding in oplossing, welke een 50% inhibitie geeft van de contractieresponsie van de weefselstrook op 1-norepinephrine. Een lage waarde representeert hoge activiteit.
15 . De tests V en VI zijn receptorbindinganalyses, die hefver mogen meten van een verbinding, om de binding van een radio-actief gemerkte ligande aan specifieke plaatsen van hoge affiniteit in hersenweefsel te verhinderen. Volgens de stand der techniek zijn verschillende liganden geïdentificeerd met aspecten van CHS funkfcie of mogelijkheden 20 voor neveneffekfcen. Het vermogen van een verbinding om de binding van een gemerkt ligande in vitro te verhinderen, wordt geacht het vermogen van de verbinding om de overeenkomstige CHS funktie of nevenwerking in vivo- te bewérken, te weerspiegelen.
Test V is een dopaminebindinganalyse, die neuroleptische 25 activiteit weerspiegelt (Burt, Creese, en Snyder, Molec.Pharmacol.
12:800 (I976j; Burt, Creese, en Snyder, Science 196:326 (1977); Creese, Burt, en Snyder, Science 192:h-81 (1976)). De corpus striatum van Sprague-Dawley mannetjes ratten (Charles River Laboratories) worden als testweef-sel gebruikt. De radioactief gemerkte ligande is tritiateerd spiperone.
30 In test V wordt elke verbinding, die actiever is dan clozapine (IC^q= 1000 nM) geacht een potentiële bruikbaarheid te bezitten. Derhalve stelt elke waarde beneden 1000 nM in test V een potentiële neuroleptische bruikbaarheid voor.
Test TL maakt gebruik van tritiateerd (2,6-dimethoxyfenoxy-35 ethyl)aminomethyl-1,4-benzodioxan, bekend als WB-L101,. als radioactief gemerkte ligande en receptorweefsel van de cerebrale cortex (Sprague-Dawley ratten). WB—L-101 is een alpha-adrenergisch blokkerend middel en 8 1 0 4 1 4 4 “ “ ' jr 1 -5- heeft een hoge affiniteit voor alpha-adrenergische receptoren in de cerebrale cortex (Crews, et al., Science 202: 322 (1978); Rosenblatt, et al., Brain Res. j60: 186 (1979); U’Prichard, et al., Science 199:197 (1978); U*Prichard, et al ,Molec. Pharmacol. 454 (1977))· Ia deze test wor-5 den_ verbindingen met minder dan. 1/10 van de sterkte van fentolamine, die een IC<-Qvan 10nM uitoefent, inactief beschouwd. Derhalve wordt elke verbinding met een waarde van meer dan 100 nM inactief geacht.
Verbinding nr.4 is de voorkeurs verbinding volgens de uitvinding. De stof heeft een goede sterkte in de tests I en V, welke een neuro-10 leptische werking weerspiegelen en een lage sterkte in de tests III en VI, die het ontbreken van een selectieve werking en het ontbreken van een alpha-adrenergische blokkerende werking weerspiegelen. Hij onderscheidt zich van de stand van de techniek en in het bijzonder verbinding nr.3 die structureel de meest nabijkomende verbinding is, met betrekking tot 15 de neuroleptische ..sterkte in test V, het ontbreken van selectieve werking, welke voor verbinding nr.3 hoog is (tests Uien IV). Een geringe genèigdheid voor deze ongewenste werkingen van verbinding nr. 4 blijkt uit vergelijking van zijn waarden in de tests III en VI met verbinding nr.6, waarvan bekend is, dat deze geringe werkingen van deze typen bezit.
20 De andere bekende pyridinen, de verbindingen nrs. 1 en 2, zijn in zeer hoge mate minder actief in de car test, welke door de gegevens voor test II worden weerspiegeld. Verbinding nr. 2 is bovendien een betrekkelijk sterk alpha-adrenergisch blokkerend middel (tests VI en VII). , 25 De verbindingen nrs. 4, 6 en 7 zijn elk inactief bij orale doses van 200 mg /kg in de ratcatalepsietest (Costall, B. en ifaylor, R.J. Psychopharmacologia, 34, 233-241 (1974)) hetwelk betekent, dat zij een gering vermogen hebben voor het oproepen van extra pyramidale symptomen (EPS). Die dosis van verbinding nr.7 vormde echter de ALD^Q dosis voor 30 ratten. In muizen bleek de ALD,_0 van verbinding nr.7 500 mg/kg lichaamsgewicht te bedragen. Chloorpromazine geeft een ED^ * 4,1 mg/kg in de ratcatalepsietest in correlatie met zijn bekende neiging tot EPS.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend aan zoogdieren om hun tranquilizer of neuroleptische en anxiolytische 35 werkingen uit te oefenen op dezelfde wijze en in gelijke doseringshoeveel-heden als geschikt zijn voor buspirone, en de andere pyrimidinen en pyridinen waarvoor in de genoemde octrooien van Wu, et al. rechten worden 8104144 ; * -6- ' • . gevraagd. Informatie met betrekking tot dosering, farmacenti s chev samenstellingen en toediening kan worden aangetroffen in de bovengenoemde Amerikaanse octrooischriften 3.976.776 en 4.182.763. Eveneens kunnen de synthesemethoden van bet Amerikaanse octrooischrift 3.907.801 voor de 5 synthese van de bekende pyri dine verb indingen 1, 2 en 3 worden toegepast op de synthese van de verbindingen volgens de uitvinding en in dit verband wordt voor algemene informatie verwezen naar het Amerikaanse octrooischrift 3.907.801.
In de hierna volgende procedures zijn temperaturen aange-10 geven in °C; de smeltpunten zijn niet gecorrigeerd. De MR spectraal eigenschappen voor zowel de waterstofkemen (H HMR) en de 13 molecuul-gewicht koolstofisotoopkemen ( C MR) verwijzen naar chemische verschuivingen (cT ), uitgedrukt als delen per miljoen (dpm) versus1etra-methylsilaan (TMS) als vergelijkingsstandaard. Het relatieve oppervlak 15 voor de verschillende verschuivingen vermeld in de H MR spectraal gegevens , korrespondeert met het aantal waterstofatomen van een bepaald funktioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen met betrekking tot de multipliciteit wordt aangegeven als een breed singlet (bs), singlet (s), multiplet (m), doublet (d), triplet (t) of doublet 20 of doubletten (dd) met, indien gepast, vermelding van koppelingsconst anten (j) in zowel de H MR en de 13C MR spectraal gegevens. Het formaat is H MR (oplosmiddel): 6 (relatief oppervlak, multipliciteit,
IO
J waarde), en C MR (oplosmiddel): * multipliciteit. Gebruikte afkortingen zijn DMSÖ-dg (deuterodimethylsulfoxyde), CDCl^ (deuterochloroform) 25 en zijn verder conventioneel. De infrarood spectraal beschrijvingen bevatten slechts absorptiegolfgetallen (cm- ^) met funktionele groep-identificatiewaarde. De IR bepalingen werden gebruikt onder toepassing van het kaliumbromide (KBr) als verdunningsmiddel, hetzij vloeistoffen waarbij de filmtechniek werd gebruikt,(film). De elementair-analyses 30 zijn in gewi chtsprocenten uitgedrukt.
Procedure 1 8-/~4-( 1-piperazinyl)butyl7-8-azaspiro/“4,5/decaan-7,9-dion. (formule 3)
De volgende materialen werden gebracht in een 1 1 reaktie-
O
kolf, welke 500 cm tolueen bevatte, en het mengsel werd gedurende 18 35 .
uur· onder terugvloeikoelmg gekookt.
33,4 g, 0,2 mol 3,3-tetramethyleenglutaramide, 43,2 g, 0,2 mol 1,4-dibroombutaan 8104144 -7- 103»7 g, 0,75 mol kaliuzacarbonaat.
Nadat de refluxperiode voltooid was, werd 64,6 g (0,75 mol) piperazine toegevoegd en werd nog eens 7 uur extra onder terugvloeikoe-ling gekookt. Het mengsel werd daarna heet gefiltreerd om onoplosbaar 5 materiaal te verwijderen en men liet het filtraat een nacht op kamertemperatuur staan. Niet gereageerd hebbende piperazine scheidde zich af als een kristallijne vastestof, die door filtratie werd verwijderd.
Het oplosmiddel werd uit het filtraat verwijderd door vacuumdestillatie, en het residu werd bij 180-210°C/0,1 mm Hg gedestilleerd, waarbij een 10 opbrengst van 23,56 g (38%) werd verkregen. Onderzoek van het NMR spectrum liet een verontreiniging van het produkt met een kleine hoeveelheid piperazine zien.
Procedure 2 2-/”U-£"U-( 7,9-<iioxo-8-azaspiro/“4,57decaan-8-yl )butyl7-1 -piper azinyl7 ^ pyridine-3-carbonitrile (formule k)_
Men bracht 5,0 g (0,0163 mol) van het produkt van procedure 1, en 2,26 g (0,0163 mol) 2-chloro-3-cyanopyridine, en 1,65 g (0,0163 mol)
O
trietbylamine, en 40 cnr ethanol in een drukvat en spoelde de lege ruimte met stikstof voordat het vat werd afgesloten. Het vat werd daarna ge-_n durende 5 uur op 150°C verhit en liet men gedurende 1 nacht afkoelen.
De inhoud werd verwijderd en verdeeld over 50 cm chloroform en 50 cm water. De chloroformlaag werd afgescheiden, gedroogd, en het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarbij 6,27 g van een olie werd verkregen. Een gedeelte daarvan, dat 5,68 g woog, werd in chloroform opge-lost en geabsorbeerd op een kolom, die 2^0 g silica bevatte. De kolom werd eerst ontwikkeld met 2 1 chloroform, hetwelk leidde tot de verwijdering van in essentie niets van het gewenste materiaal, en daarna met 2,5 1 chloroform, die 2 vol.# ethanol bevatte. De eerste helft; van het CHCl^/EtOH eluaat gaf 3,¾ g van een olie, waarvan het NMR spectrum kor- respondeerde met het gewenste produkt. De olie werd in een hoeveelheid *3" 3 van 3,1¾ g opgelost in 25 cm ethanol, de oplossing werd in een ijsbad
O
afgekoeld, en er werd 2,56 cm 2,99 N ethanolisch zoutzuur toegevoegd.
De gebruikte hoeveelheid zoutzuur was de stoechiometrische hoeveelheid, die vereist was voor de vorming van het monohydrochloridezout van het ge-wenste produkt.
Het zout sloeg niet neer en de oplossing werd geconcentreerd tot een droge toestand en het residu werd met ether fijn gewreven, waar- 8104144 V ; ί -I -8- door een gedeeltelijke kristallisatie werd verkregen. De vastestof werd opgelost in 250 cm3 aceton, gefiltreerd, en de oplossing werd in 300 cm3 ether gegoten, waarbij het gewenste monochloridezout neersloeg. Dit werd in vacuo gedroogd bij de refluxfcemperatuur van tolueen, de opbrengst 5 was 2,31 g, het smeltpunt 180-182°C.
Anal.ge·vonden; C, 62,0^; H, 7,29; N, 15,58.
IE (KBr): 1130, 12h0, 1360, 1U0, 1580, 1670, 1720 , 2220, 2U50 en 2950 ca”1.
H HMR (DMSO-dg): 1,5¼ (12, m); 2,65 (U, s); 3,12 (k, m); 10 3,66 (6, m); k,2T (2, m); 7,0¼ (1, dd, 7,8 Hz, M Hz); 8,1¼ (1, dd, 7,8 Hz, 2,9 Hz); 8,k6 (1, dd, M Hz, 2,0 Hz).
13C HMR (DMS0-dg): 20,kl, 23,66, 2^,76, 36,82, 37,80, 39,08, ^3,82, W,71, 50,21;, 55,00, 95,75, 115,99, 117,26, 1^,19, 151,96, 159,76, 172,09.
15 Procedure 3 8-/“U-( 2-methyl-l;-/~ f enylmethyl7 -1 -piperazinyl) -butyl7-8-azaspir0/-¼ ,57-decaan-7.9-dion (formule 5)_:_
Men bereidde 2-methyl^-benzylpiperazinedimaleaat volgens de methode-van Cignarella, et al., II. Farmaco.Ed.Sc., volume 3^ blz. 820.
2Q Men kookte 16,9 g (0,0¼ mol) van dit materiaal onder terugvloeikoeling in U00 cm3 acetonitrile als reaktiemedium met 12,1 g (0,0¼ mol) 8-(l- bromo-^-butylJ-S-azaspiro/^-jj/decaan-y^-dion, 15,5 g (0,12 mol) kaliumcarbonaat en enkele kristallen kaliumjodide gedurende 20 uur. Het oplosmiddel werd door destillatie in vacuo verwijderd, het residu in 3 . ....
150 cm ether opgelost, onoplosbaar mat en aal door filtratie verwijderd en de ether door destillatie in vacuo verwijderd. Het residu was olie met een gewicht van 17,2 g, welke opgelost werd in 100 cm^ ethanol,
O
aangezuurd werd met 11,06 cnr 7,6ïï zoutzuur en ter afkoeling opzij werd geplaatst. Het gewenste materiaal kristalliseerde uit als het dihydro-2q chloridezout 1/¼ moleculaire hoeveelheid hydraat en werd door filtratie gewonnen; de opbrengst was 15,58 g (8o$), het smeltpunt 238-2^°C.
Anal, gevonden; C 61^5; H, 7,97; H, 8,35; HgO Ό,57· IE: 1130, 1360, ^50, 1670, 1720, 2¼50, en 2950 cm-1.
H HMR (DMSO-dg): 1,36 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,60 35 (¼. s); 3,50 (11, m); M3 (2, s); 3,90 (2, bs).
Het uitgangsmateriaal 8-( 1-bromo~^butyl)-8-azaspiro ^.5/-.....- decaan-7,9-dion werd bereid zoals beschreven in procedure 1, voor de toe- 8104144 -9- voeging van het piperazinereagens, "behalve dat de gebruikte hoeveelheid 1 ,4-dibr oombutaan verdubbeld werd. Het produkt werd geisoleerd na verwijdering van onoplosbaar materiaal door filtratie van het hete reaktie-mengsel, verdamping uit het filtraat van de tolueen, en destillatie van 5 het residuvin vacuo, kookpunt 160-167°C/0,1 mm Hg, opbrengst 35,2 g (58%).
Procedure 4 8-/^4-( 2-methyl-1 -piperazinyl )butyl_7-8-azaspiro/_“4>57 decaan-7 , 9-<3ion (formule 6) , ._ ^ Men suspendeerde 15,58 g (0,031 mol) van het produkt van procedure 3 in 110 cm3 water en hydrogeneerde boven 2 g van een 10# pal-ladium op koolstofkatalysator bij een druk van £,7 kgf/cm en bij kamertemperatuur. Hadat de waterstofabsorptie was opgehouden, werd de katalysator door filtratie verwijderd en werd het water van het filtraat verwijderd door vacuumdestillatie. Het residu werd gekristalliseerd uit
*5 O
40 cm ethanol en het produkt werd op een constant gewicht gedroogd; de opbrengst was 12,49 g van het dihydrochloridezout, het smeltpunt 215-217°C. Anal, gevonden: C, 54,48; H, 8,21; H, 10,64.
IR(KBr): 1125, 1360, 1370, 1400, 1670, 1722, 2660 en 2Q 2950 cm-1.
H KMR (DMSQ-dg): 1,39 (3, d, 6,0 Hz); 1,50 (12, m); 2,61 (4, s); 3,40 (11, m); 10,10 (3, bs).
13c NMR (DMS0-dg): 13,50 q., 19,95 t, 23,61 t, 24,65 t, 36,77, 37,60, 39,05, 43,79 t, 44,50, 50,61 t, 54,00 d, 176,34 s.
__ Procedure 5- 2? -“-3— 2-/“4-/”4-(7,9-dioxo-8-azaspiro/“4 .5/deeaan-8-yl )butyl7-3-methyl-1 -niuerazinyl7~pyridine-3-carbonitrile (formule 7) _
Men liet 3,38 g (0,0105 mol) van het produkt van procedure 4 reageren met 1,46 g (0,0105 mol) 2-chloro-3-cyano-pyridine bij aan aanwezigheid van 1,06 g (0,0105 mol) triethylamine in 4ö cm3 ethanol 30 in een drukvat zoals beschreven in procedure 2. Men won 3,58 g ruw pro-. . . 3 dukt als een olie, die m 30 cm ethanol werd opgelost en met 2 moleculaire hoeveelheden ethanolisch waterstofchloride werd behandeld. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd en het residu werd door azeotrope destillatie met "henzeen gedroogd, hetwelk leidde tot kristalli-35 satie van het gewenste produkt m de vorm van het mono-hydrochlonde, smeltpunt 181-183°C.
8104144 V* >- a ----------- -'·- ' 1 ....... - -10-
Anal. gevonden: C, 62,^5; H, 7*^8; N, 15,16.
IE (BBr): 1135, 1350, 1W*0, 1580, 1670, 1720, 2220, 2¾60, en 2950 cm”^.
H MR (DMSO-dg): 1,50 (15 m); 2,62 (U, s); 3,50 (9, m); 5 ^,16 (2, m); 7,02 (1, dd', 7,8 Hz, l*,9 Hz); 8,1¾ (1, dd, 7,8 Hz, 1,9 Hz); 8,1*5 0, dd, 1+,9 Hz, 1,9 Hz); 11,70 (1, be).
Procedure 6 8-_/“l*-( 3-methyl~1 -piperazinyl )butyl7-8-azaspiro/~l|.. 5,7decaan-7,9-dion (formule 8) 10 Men kookte een mengsel van 8,1¾ g (0,027 mol) 8-(l-bromo^- butyl)-8-azaspiro/^.ji7decaan-7,9-dion, bereid volgens procedure 3, en 5,¾^ g (0,05¾ mol) 2-methylpiperazine onder terugvloeikoeling gedurende 1 nacht in 1*0 cm3 tolueen. Het nevenprodukt 2-methylpiperazine-hydrobromide werd door filtratie verwijderd en het oplosmiddel werd in vacuo van het filtraat afgedestilleerd. Het residu werd in chloroform 3 opgelost en met 100 cur 1,5 H waterig zoutzuur geexbraheerd. Het produkt werd uit waterige extract gewonnen door neutralisatie met natriumhy-droxyde en extractie in chloroform. Ha drogen en verdampen van het chloroform, werd het ruwe produkt verkregen als een residu met een gewicht 2Q van 9,76 g. Het werd in vacuo gedestilleerd, kookpunt 180-185°C/ 0,01 mm Hg, opbrengst 6,22 g. Een deel van dit materiaal met een gewicht 3 van 1,5 g werd m 10 cm ethanol opgelost en m het hydrochlondezout omgezet door behandeling met voldoende ethanolisch waterstofchloride om het dihydrochloridezout te verkrijgen. Het oplosmiddel werd in vacuo __ gedestilleerd, en het residu werd gekristalliseerd uit een mengsel van 3 3 10 cm ethanol en 35 cm*' aceton, waarbij het monohydrochloride werd verkregen, dat als het hemihydraat uitkristalliseerde; opbrengst 1,05 g, smeltpunt 196—19S°C.
Anal.gevonden: C, 53,61; H, 837; H, 10,06; Hgg, 2,57.
3Q IE (KBr): 1125, 1215, 1360, 1U0, l6f0, 1725, 2700 en 2950 cm-1.
Η NME (DMSO-dg): 1,51 (15, m); 2,80 (¾. s); 3,85 (11, m); 10,60 (3, bs).
13C ÏÏMR (DMSO-dg): 15,1¾ q, 20,^1 t, 23,61 t, 2¾,56 t, 35 36,78 t, 37,73, 39,0¾.. '39,30, ¾3,78 t, ¾6,90 d, ¾790 t, 52,15 t, 55,10 t, 172,10 s.
Procedure 7 8104144 ’ -11- 2- / U—(7,9-dioxo-8-azaspiro/"ij·. 5.7<iecaan-8-yl-l3Utyl7-2-methyl-1 -_________piperazinyl7pyridine-3-carbonitrile (formule 9)_
Men liet het produkt van procedure 6 reageren met 2-chloro- 3- cyanopyridïne zoals beschreven in de procedures 2 en 5S waarbij de stof 5 met formule 9 werd verkregen.
Procedure 8 2-chloro-3-methoxypyridine
Men combineerde 10 g (0,08 mol) 3-methoxy-2-(lH)pyridon, 12,3 g (0,08 mol) fosforig oxychloride, en 11,9 g (0,08 mol) 2f,W— 10 diethylaniline in een geschikt reaktievat en kookte gedurende 20 -:uur onder terugvloeikoeling. Het reaktiemengsel liet men afkoelen, en werd 3 daarna met 200 cm water en ijs gemengd. Het waterige mengsel werd met ether geextraheerd en de extracten werden gedroogd boven magnesiumsul-faat. Het droogmiddel werd vervolgens door filtratie verwijderd en het 15 oplosmiddel werd van hêt filtraat verwijderd door destillatie in vacuo.
O
Het residu werd met 160 cm kokende hexaax geextraheerd en de hexaanex-tracten werden nog heet van het residu gedecanteerd. De hexaanoplossing werd in ijs gekoeld, waardoor het gewensteprodukt neersloeg, met een gewicht van 7*5 g en een smeltpunt van l+6-l;80C.
20 Procedure 9 k-(3-methoxy-2-pyridinyl)piperazine
Men liet 7 g (0,05 mol) 2-chloro-3-methoxypyridine reageren met 21,5 g (0,25 mol) piperazine bij aanwezigheid van 3^,5 g (0,25 mol) gepoederd kaliumcarbonaat onder toepassing van 150 cm amylalkohol als 25 reaktiemedium. Het mengsel werd onder terugvloeikoeling gekookt in een rond bodemkolf na drogen van het reaktiemengsel door destillatie. Men gebruikte een refluxperiode van 20 uur na verwijdering van het water.
Het reaktiemengsel werd nog heet gefiltreerd en het oplosmiddel werd van het filtraat door destillatie verwijderd. Het residu werd met ehloro-30 form fijn gewreven en men verwijderde 1 g vast est of door filtratie.
Het chloroform werd verwijderd van het filtraat door destillatie, waarbij 3,88 g van het gewenste produkt werd verkregen, dat door destillatie werd gezuiverd, kookpunt 120-12ij°/0,1 mm Hg.
Anal. G, 61,72; H, 8,03; Έ, 20,83.
35 IB (film): 790, 1020, 1110, 1210, 12^0, 1 b-50, 1^70, 1590, 2835 en 29^0 cm“ 1.
H NMR (CDC13): 1,91 (1, s); 3,05 (4, m); 3,36 (U, m); 3,8¼ 8104144 ' N>* w i -12- I (£? S); 6,77 (1, dd, 5,0 Hz, 7,8 Hz); 7,00 (1, da, 1,9 Hz, ?,8 Hz); 7,85 (1, dd, 1,9 Hz, 5,0 Hz).
Procedure 10 8-rb-rk- (3-methoxy-2-pyridinyl) -1 -piperazinyl? butyl7-8-azaspiro/~l) . j[7-5 decaan-7.9-dion (formule 10)_ '' : -.....................
Men liet 1)-,87 S (0,025 mol) 1)-(3-methoxy-2-pyridinyl) piperazine reageren met 7,62 g (0,025 mol) 8-(1-br omo-l)-butyl)-8-azaspiro/”!) .57-decaan-7,9-dion, "bereid volgens procedure 3, "bij aanwezigheid van 2,53 g (0,025 mol) triethylamine, waarbij 60 cm^ ethanol 10 als reaktiemedium werd gebruikt. De reaktie werd uitgevoerd in een drukvat bij een temperatuur van 150°C gedurende 65 uur op dezelfde wijze als beschreven in procedure 2. Nadat men het reaktievat tot kamertemperatuur had laten afkoelen, werd dit geopend en het reaktiemengsel door destillatie van het oplosmiddel inwacuo geconcentreerd. Het residu werd • -3 .
15 opgelost m chloroform en met 30 cm wierig 1N natr lumhy dr oxyde gewassen, en daarna met 1)0 cup water gewassen. De chloroformoplossing werd boven magnesiumsulfaat gedroogd en het chloroform werd door destillatie in vacuo verwijderd, waarbij 10,1)9 g van het gewenste produkfc werd verkregen. Dit materiaal door kolomchromatografie onder toepassing van 20 een kolom, die 250. g silica bevatte, gezuiverd, ontwikkeld met chloroform die 5 vol.# ethanol bevatte. Het produkt werd van het eluaat geïsoleerd en wbog 5,96 g. Dit ruwe materiaal werd in het dihydrochloridezout om-gezet door oplossing in 50 cm ethanol en behandelen van de oplossing met waterstof chloride. Onoplosbaar materiaal werd door filtratie ver-25 wijderd en het filtraat werd behandeld met 200 cm^ ether, waardoor.het dihydrochloridezout van het gewenste produkt ^ neersloeg, smeltpunt 19U—19.6°C, opbrengst 5,56 g.
Anal. C, 57,02; H, 7,62; N, 11,1)6.
IR(KBr): 790, 1000, 1130, 121)0, 13^5, 1^0, 1600, 1665, 30 1725, 2560, 2860 en 2950 cm”1.
H -NMR (DMSO-dg): 1,55 (12, m); 2,65 (1), s); 3,12 (1), m); 3,61) (6, m); 3,91 (3, s); l),2l) (2, m); 7,12 (1, dd, 5,3 Hz, 8,0 Hz); 7,62 (1, m); 7,78 (1, m); 11,1)0 (1, bs); 11;90 (1, bs).
..... 8 1 0 4 1 4 4 ....................................... *
Claims (9)
1. Verbinding, gekozen uit de groep verbindingen met formule . 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarbij T p 3 R en R gekozen worden uit de groep waterstof en methyl, en R gekozen 5 wordt uit de groep cyano en methoxy.
2. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 2-/“l+-/"l+-(7>9-dioxo-8-azaspiro-_£~l+ .£/decaan-8-yl )butyl7-1-piperazinyl7pyricLine-3-carbonitrile of een farmaceutisch zuuradditiezout daarvan.
3. Verbinding volgens conclusie 1, te weten 2-/“1+-/“1+-10 (T,9-dioxo-8-azaspiro-/"’^.j7decaail~8~yl)“3-iiiethyl-1-piperazinyl7- pyridine-3-carbonitrile of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. h. Verbinding volgens conclusie 1,te weten 8-^~l+-/"l+-(3-methoxy-2-pyri dinyl)-1-piperazinyl7butyl7-8-azaspiro/~l+ .^7decaan-15 T»9-dion.
5. Werkwijze voor het oproepen van een tranquilizerwerking in een psychotisch zoogdier, met het kenmerk, dat aan dit zoogdier een niet-toxische neuroleptisch werkzame dosis wordt toegediend van 0,01-1+0 mg/kg lichaamsgewicht van het zoogdier van een verbinding vol- 20 gens conclusie 1 volgens orale of parenterale weg.
6. Werkwijze voor de palliatieve behandeling vanieurose, waarbij onrustsymptomen overheersen, waarbij een niet-toxische anxio-lytisch werkzame dosis wordt toegediend van een verbinding volgens conclusie 1, aan een neurotische patient langs orale of parenterale weg.
25 T· Farmaceutisch preparaat in de vorm van- een doserings- eenheid, die geschikt is voor systemische toediening aan een zoogdier, omvattende een farmaceutische drager en een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, waardoor een effectieve dagelijkse dosis van 0,01 tot 1+0 mg/kg lichaamsgewicht van het zoogdier wordt verkregen.
8. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 1 en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarinR^ en 2 R onafhankelijk van elkaar waterstof of een methylgroep voorstellen en 3 R een cyanogroep voorstelt, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 11 in contact brengt met een 2-halogeen-3-cyanopyridine bij 35 verhoogde temperatuur en, desgewenst, een zuuradditiezout van de verkregen verbinding vormt. 8104144 0 / *2 R 2 O Γλ/~Λ ΛΛ X N-(CHJ -N N-B _vw nvY \ 03 o ^~^-gHaCH2CH2CH2/^^-H / *r\Y^\ Y N-CH2CH2CH2CH2N^y ^~>/ O 5 ^\/\ /“Λ Y ^-CH2CH2CH2CH2H^ ^-CH2C6H5 \ L 3 6 o Ny/ \-ea2CH2CH2CH2^ ^>-H % CS3 Bristol-Myers Company 8104144 O CH- o 8 • O CHj ƒ 9 3Q^*w .3
0 CH3 10 /° CH3°xy^. o Xr,!,*K
0 R1 R2 Bristol-Ifyers Company 8104144
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18467780 | 1980-09-08 | ||
| US06/184,677 US4305944A (en) | 1980-09-08 | 1980-09-08 | N-[(4-[3-cyano substituted pyridyl]piperazino)alkyl]-azaspirodecanediones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8104144A true NL8104144A (nl) | 1982-04-01 |
Family
ID=22677905
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8104144A NL8104144A (nl) | 1980-09-08 | 1981-09-07 | N-(4-3-gesubstitueerd pyridylpiperazino)alkylazaspirodecaandionen; werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het teweeg brengen van een tranquilizerwerking in een psychotisch zoogdier; werkwijze voor de palliatieve behandeling van neurose. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4305944A (nl) |
| JP (1) | JPS5780381A (nl) |
| AT (1) | AT378192B (nl) |
| AU (1) | AU525584B2 (nl) |
| BE (1) | BE890265A (nl) |
| CA (1) | CA1196333A (nl) |
| CH (1) | CH649084A5 (nl) |
| CY (1) | CY1369A (nl) |
| DE (1) | DE3135523A1 (nl) |
| DK (1) | DK154647C (nl) |
| FI (1) | FI70580C (nl) |
| FR (1) | FR2489823A1 (nl) |
| GB (1) | GB2083474B (nl) |
| GR (1) | GR75756B (nl) |
| HK (1) | HK4388A (nl) |
| IE (1) | IE51548B1 (nl) |
| KE (1) | KE3721A (nl) |
| LU (1) | LU83616A1 (nl) |
| NL (1) | NL8104144A (nl) |
| SE (1) | SE442636B (nl) |
| SG (1) | SG29987G (nl) |
| YU (2) | YU42423B (nl) |
| ZA (1) | ZA816214B (nl) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4320131A (en) * | 1981-03-16 | 1982-03-16 | Mead Johnson & Company | N-[(4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones and N-[(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)alkylene]azaspiroalkanediones |
| US4507303A (en) * | 1981-12-22 | 1985-03-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Succinimide derivatives, compositions and method of use |
| US4361565A (en) * | 1981-12-28 | 1982-11-30 | Mead Johnson & Company | 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines |
| US4524206A (en) * | 1983-09-12 | 1985-06-18 | Mead Johnson & Company | 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives |
| AT387773B (de) * | 1983-09-12 | 1989-03-10 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung von 1-heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)aklyl) iperazin-derivaten |
| US4656280A (en) * | 1984-03-07 | 1987-04-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Radioiodinated dopamine receptor ligand |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| US4677104A (en) * | 1985-05-06 | 1987-06-30 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives |
| US4812567A (en) * | 1985-10-16 | 1989-03-14 | American Home Products Corporation | Polycyclic spiroimides with psychotropic activity |
| US4748240A (en) * | 1987-04-03 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Psychotropic bicyclic imides |
| US4797488A (en) * | 1987-04-03 | 1989-01-10 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
| HU212301B (en) * | 1989-04-28 | 1996-05-28 | Alkaloida Vegyeszeti Gyar | Process for producing buspirone |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US20040077605A1 (en) * | 2001-06-20 | 2004-04-22 | Salvati Mark E. | Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US3976776A (en) * | 1972-12-06 | 1976-08-24 | Mead Johnson & Company | Tranquilizer process employing N-(heteroarcyclic)piperazinylalkylazaspiroalkanediones |
| US4182763A (en) * | 1978-05-22 | 1980-01-08 | Mead Johnson & Company | Buspirone anti-anxiety method |
-
1980
- 1980-09-08 US US06/184,677 patent/US4305944A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-03 FI FI812736A patent/FI70580C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-04 GR GR65957A patent/GR75756B/el unknown
- 1981-09-07 IE IE2069/81A patent/IE51548B1/en unknown
- 1981-09-07 DK DK395081A patent/DK154647C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-07 YU YU2138/81A patent/YU42423B/xx unknown
- 1981-09-07 NL NL8104144A patent/NL8104144A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-07 CY CY136981A patent/CY1369A/xx unknown
- 1981-09-07 GB GB8127018A patent/GB2083474B/en not_active Expired
- 1981-09-08 AU AU75024/81A patent/AU525584B2/en not_active Ceased
- 1981-09-08 LU LU83616A patent/LU83616A1/fr unknown
- 1981-09-08 AT AT0388181A patent/AT378192B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 BE BE0/205898A patent/BE890265A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 SE SE8105341A patent/SE442636B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 ZA ZA816214A patent/ZA816214B/xx unknown
- 1981-09-08 CH CH5803/81A patent/CH649084A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-08 FR FR8117011A patent/FR2489823A1/fr active Granted
- 1981-09-08 CA CA000385381A patent/CA1196333A/en not_active Expired
- 1981-09-08 DE DE19813135523 patent/DE3135523A1/de active Granted
- 1981-09-08 JP JP56140408A patent/JPS5780381A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-26 YU YU02137/83A patent/YU213783A/xx unknown
-
1987
- 1987-03-27 SG SG299/87A patent/SG29987G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3721A patent/KE3721A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK43/88A patent/HK4388A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG29987G (en) | 1987-07-17 |
| CA1196333A (en) | 1985-11-05 |
| JPS5780381A (en) | 1982-05-19 |
| AT378192B (de) | 1985-06-25 |
| DK154647C (da) | 1989-05-08 |
| ZA816214B (en) | 1982-09-29 |
| US4305944A (en) | 1981-12-15 |
| HK4388A (en) | 1988-01-29 |
| FI70580B (fi) | 1986-06-06 |
| FI70580C (fi) | 1986-09-24 |
| IE51548B1 (en) | 1987-01-07 |
| FR2489823B1 (nl) | 1985-01-11 |
| FI812736L (fi) | 1982-03-09 |
| GB2083474B (en) | 1984-05-31 |
| CH649084A5 (de) | 1985-04-30 |
| AU7502481A (en) | 1982-03-18 |
| CY1369A (en) | 1987-08-07 |
| AU525584B2 (en) | 1982-11-11 |
| IE812069L (en) | 1982-03-08 |
| SE8105341L (sv) | 1982-03-09 |
| DE3135523C2 (nl) | 1990-06-07 |
| LU83616A1 (fr) | 1982-04-14 |
| FR2489823A1 (fr) | 1982-03-12 |
| YU213783A (en) | 1984-02-29 |
| DE3135523A1 (de) | 1982-06-16 |
| KE3721A (en) | 1987-04-30 |
| DK154647B (da) | 1988-12-05 |
| DK395081A (da) | 1982-03-09 |
| GR75756B (nl) | 1984-08-02 |
| YU42423B (en) | 1988-08-31 |
| JPH0134226B2 (nl) | 1989-07-18 |
| ATA388181A (de) | 1984-11-15 |
| YU213881A (en) | 1984-02-29 |
| GB2083474A (en) | 1982-03-24 |
| SE442636B (sv) | 1986-01-20 |
| BE890265A (fr) | 1982-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193283C (nl) | 4,4-Dialkyl-1-[4-[4-(2-pirimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6- piperazinedionen. | |
| CA2766873C (en) | Therapeutic compositions and related methods of use | |
| JP3119485B2 (ja) | 抗−エイズ薬としての置換インドール類 | |
| NL8104144A (nl) | N-(4-3-gesubstitueerd pyridylpiperazino)alkylazaspirodecaandionen; werkwijze voor de bereiding daarvan; farmaceutische preparaten; werkwijze voor het teweeg brengen van een tranquilizerwerking in een psychotisch zoogdier; werkwijze voor de palliatieve behandeling van neurose. | |
| JPH0577669B2 (nl) | ||
| WO2018196677A1 (zh) | 氟代烯丙胺衍生物及其用途 | |
| WO2021018009A1 (zh) | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 | |
| CZ302359B6 (cs) | Triazolové slouceniny a jejich použití | |
| JPH01249769A (ja) | 向精神性ヘテロビシクロアルキルピペラジン誘導体 | |
| DK162284B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4-substituerede-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaa-3-cyanopyridiner | |
| KR930004843B1 (ko) | 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JP7324778B2 (ja) | セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）の固体形態 | |
| SU1521282A3 (ru) | Способ получени циклических имидопроизводных 2-(4-бутилпиперазин-1-ил)-пиридинов или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US4757073A (en) | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylipiperazin-1-yl) pyridines, compositions and use | |
| KR880001737B1 (ko) | 스피로티아졸리디닐 피페라진 유도체 및 그의 제조방법 | |
| WO1991016323A1 (fr) | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| US2837522A (en) | Substituted alkylenedipiperazines | |
| CA1166253A (en) | 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones, preparation and cardiotonic use | |
| JPH0319233B2 (nl) | ||
| FR2877005A1 (fr) | Nouveaux derives d'arylpiperazine | |
| NL9301524A (nl) | 1,3,4-Benztriazepin-5(4H)-on derivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan. | |
| KR880001375B1 (ko) | 항우울증 치료제인 2-펜옥시알킬-1,2,4-트리아졸-3-온 및 그의 제조방법 | |
| NL192109C (nl) | Kristallijne iminiumzouten, werkwijze ter bereiding daarvan, cardiotonische preparaten die deze zouten bevatten, alsmede hun toepassing ter bereiding van bypiridinonderivaten. | |
| JPH01165577A (ja) | 置換されたベンズイミダゾール類およびベンゾチアジアゾール類 | |
| MXPA99004015A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |