NO166530B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166530B
NO166530B NO865139A NO865139A NO166530B NO 166530 B NO166530 B NO 166530B NO 865139 A NO865139 A NO 865139A NO 865139 A NO865139 A NO 865139A NO 166530 B NO166530 B NO 166530B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
alkyl
preparation
chloro
compounds
Prior art date
Application number
NO865139A
Other languages
English (en)
Other versions
NO865139D0 (no
NO865139L (no
NO166530C (no
Inventor
Jeffrey Brian Medwid
Lawrence Wayne Torley
Andrew Stephen Tomcufcik
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO865139D0 publication Critical patent/NO865139D0/no
Publication of NO865139L publication Critical patent/NO865139L/no
Publication of NO166530B publication Critical patent/NO166530B/no
Publication of NO166530C publication Critical patent/NO166530C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av nye forbindelser med formelen:
hvor Ri er valgt fra klor, hydroksy, alkyl (C1_C4) og NHCOCH3 ,
R2 er hydrogen eller alkyl(C1_C4); R3 og R4 er hver alkyl(C1_C3) eller danner sammen -(CH2)n-, hvor n er tallet 2 eller 3; R5 er valgt fra hydrogen, formyl, acetyl, -COOalkyl(C1_C4), -COOCH2C-(halogen)3, -CO(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, -CON[alkyl(Cj_C3)]2 » fenyl, benzyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl, 2-, 3- eller 4-halogenbenzoyl, 2-, 3- eller 4-alkyl(C^.Cg)benzoyl, monosubstituert fenyl (hvor substituentene kan være halogen eller trifluormetyl i orto-, meta- eller parastilling), monosubstituert fenylkarboksamid (hvor substituentene kan være i meta- eller parastilling og være valgt fra halogen og trifluormetyl),
og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen kan benyttes for behandling av astma og allergiske lidelser og betennelser i varmblodige dyr.
De nye forbindelsene kan fremstilles etter følgende frem-gangsmåter:
I henhold til Reaksjonsskjema I omsettes 2,3-diklornafto-kinon 1 med et amin 2, hvor R2, R3, R4 og R5 er som ovenfor angitt, i absolutt etanol ved tilbakeløpsbehandling i flere timer for å gi 3-klor-l ,4-naftalendion-derivatene 3_.
I henhold til Reaksjonsskjerna II forer bruk av 2-acetyl-amino-3-klor-l,4-naftokinon 4 i reaksjonen beskrevet under Reaksjonsskjema I til 3-acetylamino-l,4-naftalendion-derivatene 5.
I henhold til Reaksjonsskjema III omsettes et 3-klor-2-substituert-1,4-naftalendion 6, hvor R2 . R3 og R4 er som ovenfor angitt, med et substituert fenylisocyanat 7, hvor X er halogen eller trifluormetyl, i et organisk oppløsningsmiddel så som kloroform eller eter, i flere timer, hvorved 3-klor-l-piperazin-karboksamid-derivatene 8., dannes.
I henhold til Reaksjonsskjerna IV omsettes et 3-klor-2-substituert-1,4-naftalendion 6, hvor R2 , R3 og R4 er som ovenfor angitt, med et karbonylklorid 9, hvor Y kan være O-alkyl (C^.Cg) , dimetylamino, substituert fenyl [hvor substituentene kan være halogen eller alkyl(C1_C4)], 0-benzyl, -OCH2C(halogen)3 eller -(C<H>2)7CH=CH(CH2)7CH3 i tetrahydrofuran, hvorved 3-klor-l,4-naftalendionkarboksylsyre-derivatene 10, dannes.
Reaksionsskiema V
n
\/ Y R2
0
ii 1
o
12
I henhold til Reaksjonsskjerna V omsettes 2,3-epoksy-2-metyl-1,4-naftokinon 11, med et amin 2, hvor R2, R3, R4 og R5 er som ovenfor angitt, i absolutt etanol under oppvarming i flere timer, hvorved 3-metyl-l,4-naftalendion-derivatene 12, dannes.
3-hydroksy-analoger kan fremstilles ved å benytte 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon i Reaksjonsskjema V.
De nye forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse er meget aktive som antastmatiske og antiallergiske midler, hvilket vil fremgå i det følgende.
Bronkospasmer av allergisk astma er en følge av frigjøring av mediatorer så som histamin og langsomt reagerende substanser fra mastceller. Mediator-frigjøringens rolle ved induksjon av et astmatisk angrep er blitt inngående gjennomgått og dokumentert, se Kaliner, M. og Austen, K. F., Bronchial Asthma Mechanisms and Therapeutics, E. B. Weiss, red., Little, Brown & Company, Boston, 163 (1976); Lichtenstein, L. M., Asthmaphysiology, Immuno-pharmacology and Treatment, Second International Symposium, L. M. Lichtenstein & K. F. Austen, red. Academic Press, New York, 51
(1979); og Bell, S. C., et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 14, 51, H. J. Hess, red. Academic Press, New York
(1979).
De nye forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er blitt undersøkt etter fremgangsmåten beskrevet av Lichtenstein, L. M. & Osler, A. G., J. Exp. Med., 120. 507-530 (1964), hvor forbindelsenes evne til å inhibere mediator- (histamin) fri-gjøringen fra immunologisk stimulerte humane basofiler vurderes. Reagenser
10 x konsentrert tris- buffer
Løs opp 140,3 g natriumklorid, 7,45 g kaliumklorid og 74,5 g Trizma-Tris Pre-Set, Reagent Grade, pH 7,6, ved 25°C (Sigma Chemical Co) i passende mengde vann for å oppnå et sluttvolum på
2 liter.
Humanalbumin
(Sigma Chemical Co) (30 mg/ml)
Kalsium og magnesium forråds- oppløsninqer
Gjort henholdsvis til 0.075M og 0,5M med kalsiumklorid-dihydrat og magnesiumklorid-heksahydrat.
Tris- A- buffer
En 10 ml porsjon 10 x tris-buffer og 1,0 ml humanalbumin fortynnes til 100 ml med vann.
Tris- ACM- buffer
En 10 ml porsjon 10 x tris-buffer, 1,0 ml humanalbumin, 0,8 ml kalsium forråds-oppløsning og 0,2 ml magnesium forråds-oppløsning fortynnes til 100 ml med vann.
Kanin antihuman IGE
Boehring Diagnostics (i alminnelighet benyttet i en sluttkonsentrasjon på 10pg protein/ml).
Husstøv- midd ekstrakt ( Dermatophagoides Farinae)
Styrke 1:100 (vekt/volum) allergen ekstrakt, Hollister-Stier Labs. Dette fortynnes i alminnelighet 1:1000 til 1:10.000 (idet ampullen betraktes som forråds-oppløsning).
Andre allergener
Intradermale oppløsninger eller intramuskulære preparater for hyposensitivisering, Hollister-Stier Labs. Den anvendte sluttkonsentrasjon er av størrelsesorden 1 PNU/ml.
Separasjon av leukocytter fra menneskeblod og stimulering
80 ml blod ble tatt fra pasienter med kjent histaminfri-gjøring til anti-IGE, beskambrosia antigen eller et annet spesifikt allergen ved å benytte fire 20 ml hepariniserte rør. Disse 80 ml blod ble blandet med 20 ml saltoppløsning inneholdende 0,6 g dekstrose og 1,2 g dekstran. Blodet fikk sedimentere ved romtemperatur i to 50 ml polykarbonat sentrifugerør inntil det utviklet seg et skarpt skille mellom de røde blodlegemene og plasma (60-90 minutter). Plasmaet (øverste) lag fra hvert rør ble tatt ut med pipette og overført til sine respektive 50 ml polykarbonatrør. Plasmaet ble sentrifugert i 8 minutter ved 110 x g. ved 4°C. Supernatanten ble forsiktig helt av så fullstendig som mulig, hvorpå celleproppen ble resuspendert i 2-3 ml tris-A-buffer ved å benytte en silikoinisert Pasteur-pipette. Resuspender-ingen ble oppnådd ved å trekke væsken forsiktig inn og ut av pipetten, med spissen i væsken, inntil det ble oppnådd en jevn suspensjon av celler. Tilstrekkelig tris-A-buffer ble deretter tilsatt for å bringe volumet i røret opp til ca. 45 ml, hvorpå røret ble sentrifugert ved 110 x g. i 8 minutter ved 4°C. Supernatanten ble helt av og proppen av blodlegemer resuspendert og sentrifugert som beskrevet ovenfor. Supernatanten ble deretter helt av og proppen av blodlegemer suspendert i 2-3 ml tris-ACM-buffer for å gi et tilstrekkelig sluttvolum for tilsetning til reagensrørene.
Reagensrørene inneholdende anti-IGE eller antigener, hver
for seg eller med testforbindelse, i et totalvolum på 0,2 ml ble anbrakt i et 37°C bad. Cellene ble oppvarmet til 37°C og hyppig oppvirvlet for å få en jevn suspensjon, idet 1,0 ml alikvoter ble tilsatt til hvert reagensrør. Rørene ble deretter inkubert i 60 minutter ved 37°C, vibrert forsiktig hvert 5. minutt for å holde cellene jevnt suspendert. Etter fullstendig omsetning ble røene sentrifugert ved 4°C i 10 minutter ved 1500 rpm. for sedimentering av cellene. 1 ml alikvoter av supernatanten ble overført til polyetylenrør (12 mm x 75 mm) og tilsatt 0,2 ml 8% perklorsyre. Blind- og total-prøver ble tatt med i hver test. Blindprøvene inneholdt celler og samtlige reagenser unntatt antigen eller anti-IGE. Totalprøvene inneholdt 0,24 ml 8% perklorsyre, 1 ml celler og 0,2 ml buffer. Samtlige prøver ble deretter sentrifugert for å fjerne det utfelte protein.
Bestemmelse av frigjort histamin ved den automatiserte fluori-metriske metode.
Denne automatiserte metode er beskrevet av Siraganian, R. P., i Anal. Biochem., 57, 383 (1974) og J. Immunol. Methods, 7, 283 (1975) og er basert på den manuelle metode beskrevet av Shore, P. A., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 217, 182 (1959).
Det automatiserte system besto av følgende Technicon Autoanalyzer II komponenter: Sampler IV, Dual-Speed Proportioning Pump III, Fluoronephelometer med et primærfilter 7-60 med liten båndbredde og et sekundærfilter 3-74, skriver og digitalprinter. Koblingsskjemaet var som beskrevet ovenfor av Siraganian med følgende modifikasjoner: Dialysatoren ble utelatt; alle pumpe-slanger gikk gjennom en enkelt doseringspumpe med stor kapasitet og prøvevolumet for analysen var det dobbelte.
Autoanalysen består av følgende trinn: ekstraksjon fra alkalisk saltoppløsning over i butanol, tilbakeekstraksjon til fortynnet saltsyre ved tilsetning av heptan, omsetning av histamin med o-ftaldialdehyd (OPT) ved høy pH og omdannelse av OPT-aduktet til en stabil fluorofor med fosforsyre. Reaksjons-produktet sendes deretter gjennom fluoriometeret. Fullt skala-utslag justeres til 50 nanogram histaminbase med en terksel-følsomhet på ca. 0,5 nanogram.
Beregning av resultatene av histaminfrigjørings- testene
Instrument-blindverdiene (vask) ble subtrahert fra histaminverdiene (ng) for hver prøve. Histaminverdiene for hver prøve ble deretter dividert med gjennomsnittet av de tre total-verdiene (celler lysert med perklorsyre) for å komme frem til prosent frigjøring.
Kontrollprøvene inneholder antigen, men ingen testforbindelse. Blind- eller (spontanfrigjørings)prøvene inneholdt hverken antigen eller testforbindelse. Gjennomsnittet av blindverdiene (tre gjentak) ble subtrahert fra prosent frigjøring for kontroller og testforbindelser.
Gjennomsnittet for kontroll- og testforbindelse-gruppene beregnes og resultatene for en testforbindelse utregnes som prosent av kontrollene etter formelen:
De verdier som finnes ved forskjellige konsentrasjoner av testforbindelse benyttes for å beregne en ED5n-verdi (den konsentrasjon uttrykt i pM som forårsaker en 50% inhibering av histaminfrigj©ringen) ved lineær regressjon. En forbindelse anses som aktiv dersom ED50 < 48 pM.
Resultatene av denne test på typiske forbindelser fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse fremgår av Tabell
I.
Forbindelsenes evne til å inhibere lipoksygenase-aktiviteten undertrykt som nedsettelse av frigjøringen og biosyntesen av leukotrien B4 (LTB4) og 5-hydroksy-eicosatetraensyre (5-HETE) ble målt som beskrevet i det følgende.
I dette forsøk ble 3 x IO<7> peritoneale neutrofiler fra marsvin inkubert ved 37°C i Dulbeccos buffer inneholdende 50 jjM tris buffer (pH 7,4). 5 minutter før tilsetningen av 100 jjM arakidonsyre og 20 jjM kalsium ionofor (A23187) , ble kontroll-bæremidlet eller testforbindelsene tilsatt til neutrofilene ved en konsentrasjon på 10 pg/ml. 3 minutter etter tilsetningen av arakidonsyre og kalsium ionofor ble det totale lipid ristet over i kloroform etter justering av pH til 3 med sitronsyre og tilsetning av like mengder metanol og kloroform.
5-HETE og LTB4 ble separert ved HPLC under bruk av en 5 >jM, 4 x 25 cm oktadekylsilikakolonne (IBM Instruments) med 70-80% metanol i vann justert til pH 3,0 med eddiksyre som mobil fase. Denne ble pumpet gjennom med 1,0 ml/minutt, og LTB4 og 5-HETE ble registrert ved sin absorbans ved henholdsvis 270 og 236 nano-meter.
Inneholdet av LTB4 og 5-HETE ble beregnet ved sammenligning med kontrollen og resultatene ble uttrykt i % av kontrollen. Jo lavere prosent, dess mere aktiv forbindelse.
Resultatene av denne undersøkelse på representative forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen, fremgår av Tabell II.
En in vivo test som ble benyttet for å fastslå antastmatisk virkning hos forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er beskrevet i det følgende og er basert på passiv kutan anafylaksi (PCA) hos mus.
Fremstilling av immunoqlobulin E ( IGE^ og G ( IGG\
Hunnmus BgXD2Fl (Jackson Laboratories) ble gitt en intra-peritoneal injeksjon av 0,5 ml saltvann med et 1 mikrogram DNP-ovalbumin og 1 mg aluminiumhydroksydgel (Wyeth Amphojel<B>). En og to måneder senere fikk musene en ny innsprøytning av det samme antigenpreparat. En uke etter den andre av disse innsprøytningene ble dyrene avlivet og serumet oppsamlet. Seraene ble slått sammen og titeren innstilt for å oppnå en 48 timers PCA-lesjon som utgjorde litt mer enn 1 cm i diameter.
Passiv kutan anafvlakse- test
Ved tidspunktet -50 timer (i forhold til antigen-irritamentet ved tidspunktet 0) injiseres intradermalt 50 -liter IGE eller IGG i forsøksdyrets side posterior til axilla i diafragmanivået. Musene anbringes på dette tidspunkt i egne nummererte bur og fordeles vilkårlig i kontroll og/eller behandlingsgruppene (vanligvis 15 mus i kontrollgruppen og 10 i behandlingsgruppen). Behandlingene og avlesningene foretas seriemessig slik at registreringen i det vesentlige skjer som et blindforsøk. Ved tidspunktet -1 time får dyrene en i.p.injeksjon av 0,5 ml 0,05% oppløsning karboksymetylcellulose i saltvann. For medikament-behandlede dyr oppløses eller suspenderes medikamentet i en 0,1% karboksymetylcellulose-oppløsing (totalvolum 0,5 ml) og gis oralt ved tidspunktet -1 time. Ved tidspunktet 0 anestetiseres musene med eter, hvoretter 0,5 ml saltvann inneholdende 0,1 mg dinitro-fenylert (DNP)-ovalbumin og 2,5 mg Evans-blått injiseres i halevenen. Ved +15 minutter avlives dyret ved cervikal dislokasjon, rygghuden fjernes og de blå PCA-flekkene undersøkes på innsidens overflate. De største og minste diameterene av lesjonen og et kvalitativt estimat av farveintensiteten foretas. Gjennomsnittet av produktene av diametere (areal) for mus i en gitt behandlings-gruppe sammenlignes med kontrollgruppen. Hvis arealet.for en behandlet gruppe er signifikant mindre enn arealene av lesjonene hos kontrollgruppen (p <0,05 for tosidig studen's t-test) anses forbindelsen aktiv som antastmatisk middel. Resultatene for typiske forbindelser fremstillet i henhold til oppfinnelsen fremgår av Tabell III, hvor den inhiberende dose (ID50) anslått til å inhibere størrelsen av lesjonene hos 50% av dyrene i forhold til kontrollene, er angitt.
De nye forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen er virksomme som antastmatiske midler i pattedyr ved administrasjon i mengder fra ca. 0,1 til ca. 100 mg/kg legemsvekt pr. dag. Et foretrukket doseringsregime for optimale resultater ligger i området fra ca. 0,1 mg til ca. 25 mg/kg legemsvekt pr. dag. Det benyttes slike doseringsenheter at en totalemengde på fra 7 mg til ca. 1,8 g av virkestoffet gis til en ca. 70 kg pasient i løpet av en 24 timers periode. Dette doseringsregime kan reguleres for å gi den optimale terapeutiske respons. For eksempel kan flere avdelte doser gis daglig eller kan dosen reduseres propo-sjonalt ved kritisk utviklingen av den terapeutiske situasjon. I praksis er det en fordel at disse virkestoffene kan gis på en hvilken som helst hensiktsmessig måte, f.eks. oralt, som aerosol, intravenøst, intramuskulært eller subkutant.
De virksomme forbindelsene kan peroralt gis med et inert fortynningsmiddel eller med en assimilerbar spiselig bærer, eller de kan innesluttes i en hard eller myk gelatinkapsel eller presses til tabletter eller innarbeides direkte i dietten. For peroral terapeutisk administrasjon kan disse virkestoffene inn-korporeres med hjelpestoffer og benyttes i form av tabletter, bukkal-tabletter, kapsler, miksturer, suspensjoner, siruper, "Wafers", suppositorier og lignende. Slike preparater bør inneholde minst 0,1% virkestoff og vil i alminnelighet utgjøre fra ca. 2% til ca. 60% av enhetsdosens vekt. Foretrukne preparater i henhold til oppfinnelsen fremstilles slik at en peroral doseringsenhet inneholder mellom ca. 5 og 200 mg virkestoff.
Tablettene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde et bindemiddel, så som tragant, gummi arabicum, maisstivelse eller gelatin; hjelpestoffer så som dikalisumfosfat; sprengmidler så som maisstivelse, potetstivelse, alginsyre og lignende; glattemidler så som magnesiumstearat og søtningsmidler så som sukrose, laktose eller sakkarin eventuelt et aromastoff så som peppermynte, vintergrønnolje eller kirsebæraroma. Når doserings-formen er en kapsel, kan den dessuten inneholde et flytende bæremiddel. Forskjellige andre materialer kan benyttes som overtrekk eller til å endre den fysiske form av enheten. Således kan for eksempel tabletter, piller eller kapsler være overtrukket med skjell-lakk eller sukker eller med begge deler. En sirup eller mikstur kan inneholde virkestoffet, sukrose som søtnings-middel, metyl- og propylparabens som konserveringsmiddel, farvestoff og aromastoffer så som kirsebær- eller appelsinaroma. Selvsagt må alle materialer som benyttes ved fremstilling av administrasjonsformene være farmasøytisk rene og i det vesentlige ugiftige i de anvendte mengder. De virksomme forbindelsene kan dessuten inngå i retardpreparater.
Sammensetninger med. den ønskede klarhet, stabilitet og egnethet for parenteral bruk oppnås ved oppløsning av fra 0,10-10,0 vektprosent,virkestoff i et bæremiddel som består av en polyhydrisk alifatisk alkohol eller blandinger derav. Spesielt tilfredsstillende er glycerol, propylenglykol og polyetylenglykoler. Polyetylenglykolene består av en blanding av ikke-flyktige, vanligvis væskeformede, polyetylenglykoler som er opp-løselige både i vann og organiske væsker og som har molekylvekter i området 200-1500. En rekke blandinger av de nevnte ikke-flyktige polyetylenglykolene kan benyttes, men en blanding med en gjennomsnitts molekylvekt på 200-400 foretrekkes.
I tillegg til virkestoffet kan parenterale oppløsninger inneholde forskjellige konserveringsmidler som kan benyttes for å hindre utvikling av bakterier og sopp. Slike konserveringsmidler er for eksempel myristyl-gamma-pikoliniumklorid, fenyl-kvikksølv(II)nitrat, benzalkoniumklorid, fenetylalkohol, p-klorfenyl-a-glyceroleter, metyl- og propylparabens og timerosal. Det kan også være praktisk å benytte antioksydanter. Egnede antioksydanter innbefatter eksempelvis natriumbisulfitt, natriummetabisulfitt og natriumformaldehydsulfoksylat. I alminnelighet anvendes 0,05-0,2% antioksydantkonsentrasjoner. Disse forbindelsene kan også gis ved inhalasjon ved å benytte vanlige aerosolformuleringer.
Eksempel 1
4- ( 3- klor- l . 4- diokso- 2- naftvl)- 1- piperazinkarboksylsvre.
etvlester
En blanding av 11,35 g 2,3-diklor-l,4-naftokinon, 15,8 g 1-piperazinkarboksylsyre, etylester og 400 ml absolutt etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer og deretter inndampet til tørrhet.Residuet ble tatt opp i 300 ml diklormetan og filtrert gjennom silikagel. Filtratet ble inndampet og residuet utgnidd med eter, hvorved 8,0 g av det ønskede produkt ble oppnådd som røde krystaller, smp. 120-122°C.
Eksempel 2
2- klor- 3- fmetyl f2- fmetylffenvlmetvl) aminoletyllaminoT- 1. 4-naftalendion. hvdroklorid
En 4,5 g porsjon metyl-2[metyl(fenylmetyl)amino]etylamin ble tilsatt til en omrørt oppslemming av 5,6 g 2,3-diklor-l,4-naftokinon i 150 ml absolutt etanol. Omrøringen ble fortsatt i 16 timer, hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time og filtrert i varm tilstand. Blandingen ble deretter avkjølt til -10°C og filtrert. Dette filtratet ble fortynnet med 100 ml eter og avkjølt til -10°C. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet, vasket med eter og tørket i vakuum ved 100°C, hvorved 3,5 g av det ønskede produkt ble oppnådd som orange krystaller, smp. 188-190°C (dekomp.).
Ved å følge fremgangsmåten i Eksemplene 1 og 2 og benytte passende amin-utgangsmaterialer og 2,3-diklor-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksemplene 3-19 angitt i Tabell IV, oppnådd.
Eksempel 20
N- f1. 4- dihvdro- l. 4- diokso- 3- T4-( fenylmetyl)- 1- piperazinyl1 -
2- naftalenvllacetamid
En blanding av 500 mg 2-acetylamino-3-klor-l,4-naftokinon, 880 mg N-benzylpiperazin og 40 ml absolutt etanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet. Det gjenværende ble sendt gjennom en liten plugg av silikagel og eluert med kloroform. Eluatet ble konsentrert til et faststoff som ble omkrystallisert fra diklormetan/heksan, hvorved 700 mg av det ønskede produkt ble oppnådd, smp. 153-155°C.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 20 under bruk av passende amin-utgangsmaterialer og 2-acetylamino-3-klor-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksemplene 21-28, angitt i Tabell V, oppnådd.
Eksempel 29
4-( 3- klor- 1. 4- dihydro- 1■ 4- diokso- 2- naftaleny1)- N-( 2-klorfenyl)- 1- pjperazinkarboksamid
En 2,76 g porsjon 3-klor-2-piperazin-l,4-naftokinon ble oppløst i 75 ml kloroform. Til denne ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 2-klorfenylisocyanat i eter. Blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter inndampet. Residuet ble utgnidd med eter, hvorved 2,3 g av det ønskede produkt ble oppnådd, smp. 160-163°C.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 29 og benytte passende isocyanat-utgangsmaterialer og 3-klor-2-piperazin-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksempel 30-32, oppført i Tabell VI, oppnådd.
Eksempel 3 3
4- ( 3- klor- l . 4- dihydro- l . 4- diokso- 2- naftalenyl) - 1-piperazinkarboksvlsvre. 2- metylpropylester
En oppløsning av 830 mg 3-klor-2-piperazinyl-l,4-naftokinon
i 50 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av 0,39 ml butylklorformiat i 10 ml tetrahydrofuran. Denne blanding ble omrørt i 20 minutter og deretter filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert til en olje. Oljen ble krystallisert fra eter/- heksan og førte til 360 mg av det ønskede produkt, smp. 92-94°C.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 33 og benytte passende karbonylklorid-utgangsmaterialer og 3-klor-2-piperazinyl-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksempel 34-40, oppført i Tabell VII, oppnådd.
Eksempel 41
4-( 1. 4- dihydro- 3- metyl- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)- 1-<p>iperazinkarboksvlsvre. etylester
En blanding av 1,88 g 2,3-epoksy-3-metyl-l,4-naftokinon, 3,16 g piperazinkarboksylsyre, etylester og 100 ml absolutt etanol ble omrørt i 12 timer ved 50°C. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet og det gjenværende filtrert gjennom en 2,5 cm plugg av silikagel og eluert med kloroform. Eluatet ble inndampet , hvorved 1 g av det ønskede produkt ble oppnådd som en viskøs rød olje.
Ved å følge fremgangsmåten i Eksempel 41 og benytte passende amin-utgangsmaterialer og 2,3-epoksy-3-metyl-l,4-naftokinon, ble produktene fra Eksempel 42-51, oppført i Tabell VIII, oppnådd.
Eksempel 52
2- f4-( 2- benzotiazolYl^ heksahYdro- lH- diazepin- l- yll- 3-klor- 1. 4- naftalendion
En 2,33 g porsjon N-(2-benzotiazolyl)heksahydro-lH-l,4-diazepin-l-yl ble oppløst i 25 ml absolutt etanol og tilsatt 1,13 g 2,3-diklor-l,4-naftokinon. Denne blanding ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet. Det gjenværende ble filtrert gjennom en plugg av silikagel og deretter eluert med kloroform og så med 5% metanol i kloroform. Eluatet ble konsentrert til et faststoff som ble utgnidd med eter, hvorved 400 mg av det ønskede produkt ble oppnådd som et glassaktig materiale.
Eksempel 53
N-[ 3-[ 4-( 2- benzotiazolvl) heksahvdro- lH- diazepin- l- vl1- 1. 4-dihvdro- 1. 4- diokso- 2- naftalenvl1acetamid Fremgangsmåten i Eksempel 52 ble gjentatt ved å benytte
466 mg N-(2-benzotiazolyl)heksahydro-lH-1,4-diazepin-l-yl og 500 mg 2-acetylamino-3-klor-l,4-naftokinon, hvorved 400 mg av det ønskede produkt ble oppnådd i form av et glass.
Eksempel 54
N-( 4- klorfenvl)- 4-( 1. 4- dihydro- 3- metvl- l. 4- diokso- 2-naftalenyl)- 1- piperazinkarboksamid
En oppløsning av 150 mg 3-metyl-2-piperazinyl-l,4-naftokinon
i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet med en oppløsning av 100 mg 4-klorfenylisocyanat i 10 ml tetrahydrofuran. Denne blandingen ble omrørt i 1/2 time og deretter inndampet i vakuum, hvorpå residuet ble tatt opp i diklormetan og filtrert. Filtratet ble inndampet og residuet omkrystallisert fra diklormetan/heksan, hvilket førte til 200 mg av det ønskede produkt, smp. 190-192°C.
Eksempel 55
2- r4-( 2- benzoksazolyl)- l- piperazinvll- 3- klor- l. 4-naftalendion
En oppløsning av 1,0 g N-(2-benzoksazolyl)-1-piperazin og 0,82 g diazobicykloundekan i 50 ml toluen ble fremstillet. En 1,11 g porsjon 2,3-diklor-l,4-naftokinon ble tilsatt og blandingen omrørt i 12 timer og deretter inndampet. Residuet ble tatt opp i diklormetan og deretter filtrert, hvorpå filtratet etter inndamp-ning ga 1,43 g av det ønskede produkt, smp. 192-193°C.
Eksempel 56
l-( 3- klor- l. 4- dihvdro- l, 4- diokso- 2- naftalenvl)- 4-[( 2- klorfenyl) sulfonyllpiperazin
En oppløsning av 1,0 g 3-klor-2-piperazinyl-l,4-naftokinon i 20 ml pyridin ble fremstillet. Til denne ble det tilsatt 750 mg 2-klorbenzensulfonylklorid. Blandingen ble omrørt i 10 minutter, deretter oppvarmet på et dampbad i 2 timer og så fortynnet med vann og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner diklormetan. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 2% metanol i kloorform. Den aktive fraksjon ble inndampet i vakuum og ga 830 mg av det ønskede produkt, smp. 176-177°C.
Eksempel 57
1-( 3- klor- l. 4- dihvdro- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)- 4- f f 2-( trifluormetyl) fenvl1 sulfonyl} piperaz in
En 1,5 g porsjon av 3-klor-2-piperazinyl-l,4-naftokinon og 1,26 g 2-trifluormetylbenzensulfonyiklorid ble omsatt som beskrevet i Eksempel 56, hvorved 1,53 g av det ønskede produkt ble oppnådd, smp. 122-124°C.
Eksempel 58
4-( 3- klor- l. 4- dihydro- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)- N-( 3- klor-fenyl)- 2- metyl- l- piperazinkarboksamid
En oppløsning av 1,0 g 2-klor-3-(3-metyl-l-piperazinyl)-1,4-naftalendibn i 300 ml eter ble fremstillet. En oppløsning av 530 mg 3-klorfenylisocyanat i 25 ml eter ble tilsatt, hvorpå blandingen ble omrørt i 1/2 time og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan og filtrert, hvorpå filtratet etter inndamping ga 950 mg av det ønskede produkt, smp. 112-114°C.
Eksempel 59
2- hydroksv- 3- f 4- f 3- ( trif luormetyl) f envl 1 - 1- piperazinvl ] -
1. 4- naftalendion
En blanding av 1,74 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon og 2,30 g N-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin i 100 ml absolutt etanol ble omrørt i 20 timer og deretter inndampet. Residuet ble løst opp i diklormetan, filtrert gjennom vandig magnesiumsilikat og deretter kromatografert på silikagel under eluering med heksan:etylacetat (4:1) for å gi 1,2 g av det ønskede produkt, smp. 167-169°C.
Eksempel 60
2- hydroksv- 3-[ metylf2-[ metyl( fenylmetyl) amino] etyl1amino]-1. 4- naftalendion
En blanding av 2,61 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon, 2,67 g N-benzyl-N,N'-dimetyletylendiamin og 150 ml absolutt etanol ble omrørt i 20 timer og deretter konsentrert til det halve av det opprinnelige volum og satt i kjøleskap natten over. Oppløsningsmidlet ble fjernet, residuet løst opp i diklormetan og sendt gjennom et lag av vandig magnesiumsilikat og silika, først under eluering med diklormetan og deretter med 1% metanol i diklormetan. Den virksomme fraksjon ble hurtigkromatografert under eluering med diklormetan etterfulgt av 2% metanol i diklormetan. Den virksomme fraksjon ble inndampet og residuet utgnidd i diklormetan/heksan for å gi 900 mg av det ønskede produkt, smp. 121-123°C.
Eksempel 61
4- fl. 4- dihvdro- 3- hydroksy- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)-1-piperaz inkarboksaldehvd
En blanding av 3,48 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon, 2,28 g 1-piperazinkarboksaldehyd og 200 ml absolutt etanol ble omrørt i 20 timer og deretter konsentrert til halvparten av det opprinnelige volum og satt i kjøleskap natten over. Faststoffet ble oppsamlet og omkrystallisert fra diklormetan/etanol og ga 2,65 g av det ønskede produkt, smp. 200-203°C.
Eksempel 62
2- r 4-( 2- benzoksazolyl)- 1- piperazinyl1- 3- hvdroksv- l.4-naftalendion
En blanding av 3,48 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon, 2,03 g 2-(l-piperazinyl)benzoksazol og 200 ml absolutt etanol ble omrørt i 18 timer og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet og residuet hurtigkromatografert under eluering med diklormetan, deretter med 1% metanol i diklormetan. Den ønskede fraksjon ble inndampet og omkrystallisert to ganger fra diklormetan/etanol hvorved 533 mg av det ønskede produkt, smp. 190°C (dekomp.) ble oppnådd.
Eksempel 63
4- f1. 4- dihvdro- 3- hydroksy- l. 4- diokso- 2- naftalenyl)-1-piperazinkarboksylsvre. et<y>lester
En blanding av 1,174 g 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-nafto-kinon, 1,58 g etyl-N-piperazinkarboksylat og 100 ml absolutt etanol ble omrørt i 24 timer og deretter inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 5% metanol i kloroform hvorved 1,0 g av det ønskede produkt, smp. 115-118°C, ble oppnådd.
Eksempel 64
2- r 4- f 2 -( 3- bromfenyl)- 4- pyrimidinvl1- 1- piperazinyl1- 3-metvl- 1. 4- naftalendion
En blanding av 940 mg 2,3-epoksy-2-metyl-1,4-naftokinon, 1,59 g 3-bromfenyl-4-pyrimidinyl-l-piperazin og absolutt etanol ble omrørt i 48 timer. Faststoffet ble oppsamlet, vasket med absolutt etanol og tørket hvorved 500 mg av det ønskede produkt, smp. 120°C (dekomp.), ble oppnådd.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formelen: hvor R2 er klor, hydroksy, alkyl(Ci_C4) eller -NHCOCH3; R2 er hydrogen eller alkyl ( C^ C^) ; R3 og R4 hver er alkyl (C;l_C3) , eller sammen danner _(CH2)n-' hvor n er tallet 2 eller 3; R5 er hydrogen, formyl, acetyl, -COOalkyl(C1_C4), - COOCH2C(halogen)3, -CO(C<H>2)7CH=CH(CH2)7CH3, -CON[alkyl(02.03) 12» fenyl, benzyl, 2-, 3- eller 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl, 2-, 3-eller 4-halogenbenzoyl, 2-, 3- eller 4-alkyl (C^Cg) benzoyl, monosubstituert fenyl (hvor substituentene kan være i orto-, meta- eller parastilling og er halogen eller trifluormetyl), monosubstituert fenylkarboksamid (hvor substituentene kan være i meta- eller parastilling og er halogen eller trifluormetyl), med det forbehold at når er klor, R2 er hydrogen og R3 og R4 sammen danner en etylenkjede, da er R5 forskjellig fra hydrogen eller benzyl; og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved(a) for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, omsetning av 2,3-diklornaftokinon med et amin med formelen: hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, i et oppløsnings-middel under tilbakeløpskjøling i flere timer, (b) for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, omsetning av 2-acetylamino-3-klor-l,4-naftokinon med et amin med formelen: hvor R2 , R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, (c) for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R2 er hydrogen eller alkyl ( C^ C^) ; R3 og R4 uavhengig av hevrandre er alkyl(C1_C4), eller sammen danner ~(CH2)n- hvor n er tallet 2 eller 3; og X er halogen eller trifluormetyl, omsetning av en forbindelse med formelen:. hvor R2 , R3 og R4 er som angitt ovenfor, med et fenylisocyanat med formelen: hvor X er som angitt ovenfor, i et organisk oppløsningsmiddel, (d) for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R2 er hydrogen eller alkyl(C1_C4); R3 og R4 hver er alkyl-(C1_C4) eller sammen danner -(CH2)n- hvor n er tallet 2 eller 3; og Y er O-alkyl (C^Cg) , dimetylamino, substituert fenyl [hvor substituentene kan være halogen eller alkyl(C1_C4)], O-benzyl, - OCH2C(halogen)3 eller -(CH2)7CH=CH(CH2)7CH3, omsetning av en forbindelse med formelen: hvor R2 , R3 og R4 er som beskrevet ovenfor, med et karbonylklorid med formel C1C0Y, hvor Y er som beskrevet ovenfor, i et organisk oppløsningsmiddel, (e) for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, og de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, omsetning av 2,3-epoksy-2-metyl-l,4-naftokinon(II) med et amin med formelen: hvor R2, R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, i et organisk oppløsningsmiddel, eller (f) for fremstilling av forbindelser med formelen: hvor R2 , R3. R4 og R5 er som tidligere angitt, og de farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter derav, omsetning av 2,3-epoksy-2,3-dihydro-l,4-naftokinon med et amin med formelen: hvor R2 , R3, R4 og R5 er som tidligere angitt, i et organisk oppløsningsmiddel, eventuelt omdannelse av produktet til et farmakologisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-klor-3-[4-(2-kinolinyl)-1-piperazinyl]-1,4-naftalendion, hydroklorid, 4-(3-klor-l,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyl)-N-[3-(trifluormetyl) fenyl]-1-piperazinkarboksamid, N-[3-[4-(2-benzotiazolyl)-
1- piperazinyl]-1,4-dihydro-l,4-diokso-2-naftalenyl]acetamid eller
2- klor-3-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-1,4-naftalendion, hydroklorid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[[2-(2-benzotiazolylmetylamino)etyl]metylamino]-3-klor-l,4-naftalendion, 4-(1,4-dihydro-3-metyl-l,4-diokso-2-naftalenyl)-1-piperazin-karboksylsyre, etylester, 2-metyl-3-[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]-1,4-naftalendion, 2-metyl-3-[4-[3-(trifluormetyl) f enyl ] -1-piperazinyl ] -1 , 4-naf talendion eller 2-metyl-3-[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]-1,4-naftalendion, karakterisert ved at man anvender tilsvarende utgangsmaterialer.
NO865139A 1985-12-19 1986-12-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater. NO166530C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/811,122 US4686220A (en) 1985-12-19 1985-12-19 Substituted 2-[b-substituted-amino)-ethylamino]-1,4-naphthalenediones for treating asthma, allergic diseases and inflammation in warm-blooded animals

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO865139D0 NO865139D0 (no) 1986-12-18
NO865139L NO865139L (no) 1987-06-22
NO166530B true NO166530B (no) 1991-04-29
NO166530C NO166530C (no) 1991-08-14

Family

ID=25205632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO865139A NO166530C (no) 1985-12-19 1986-12-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4686220A (no)
EP (1) EP0226842A3 (no)
JP (1) JPS62187439A (no)
KR (1) KR900001189B1 (no)
AU (1) AU593310B2 (no)
CA (1) CA1263650A (no)
DK (1) DK614186A (no)
FI (1) FI86060C (no)
HU (1) HU198293B (no)
IE (1) IE863290L (no)
NO (1) NO166530C (no)
NZ (1) NZ218610A (no)
ZA (1) ZA869525B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4882339A (en) * 1987-07-10 1989-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-Amino-substituted 1,2-dihydroxynaphthalene derivatives useful in inhibiting 5-lipoxygenase activity in mammals
US4808586A (en) * 1987-11-23 1989-02-28 American Cyanamid Company Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities
FR2635105B1 (fr) * 1988-08-03 1991-01-25 Synthelabo Derives de piperazine et leur procede de preparation
WO2000008495A2 (en) * 1998-08-06 2000-02-17 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Antiproliferative naphthoquinones, derivatives, compositions, and uses thereof
SE0004245D0 (sv) 2000-11-20 2000-11-20 Pharmacia Ab Novel compounds and their use
CA2433090A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
KR101062376B1 (ko) 2008-04-10 2011-09-06 한국화학연구원 신규 인돌 카르복실산 비스피리딜 카르복사마이드 유도체,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2139628A1 (en) * 1971-05-28 1973-01-12 Lipha 5-(4-aryl piperazino-alkyl and alkylene) indans - with tranquillizing activity
JPS5640651A (en) * 1979-09-12 1981-04-16 Takeda Chem Ind Ltd Quinone compound and its preparation
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
DE3347657A1 (de) * 1983-12-31 1985-07-11 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue 1,4-naphthochinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4686220A (en) 1987-08-11
DK614186A (da) 1987-06-20
FI86060C (fi) 1992-07-10
HU198293B (en) 1989-09-28
CA1263650A (en) 1989-12-05
EP0226842A3 (en) 1989-07-19
IE863290L (en) 1987-06-19
NO865139D0 (no) 1986-12-18
AU593310B2 (en) 1990-02-08
EP0226842A2 (en) 1987-07-01
NZ218610A (en) 1990-04-26
DK614186D0 (da) 1986-12-18
NO865139L (no) 1987-06-22
KR900001189B1 (ko) 1990-02-27
JPS62187439A (ja) 1987-08-15
HUT44480A (en) 1988-03-28
FI865182A (fi) 1987-06-20
ZA869525B (en) 1987-08-26
KR870006027A (ko) 1987-07-08
AU6669186A (en) 1987-06-25
FI86060B (fi) 1992-03-31
FI865182A0 (fi) 1986-12-18
NO166530C (no) 1991-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1340589A3 (ru) Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов
EP0233461B1 (en) 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
US5470878A (en) Cell signaling inhibitors
AU654808B2 (en) Diaromatic substituted anti-aids compounds
BG63257B1 (bg) Заместени пиримидинови съединения и тяхното използване
SU1088665A3 (ru) Способ получени производных N-(4-индолилпиперидиноалкил)-бензимидазолона или их солей с кислотами
US4167567A (en) Antihypertensive 4-aminoquinolines
NO166530B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive piperazin-1,4-naftalendion-derivater.
FI70580C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(4-/i 3-staellning substituerad pyridyl/-piperatzinyl)alk ylazaspirodecandioner
JPH0653748B2 (ja) １Ｈ，３Ｈ−ピロロ〔１，２−ｃ〕チアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを含有する組成物
US4692449A (en) Substituted quinolinediones
SU816403A3 (ru) Способ получени производных 4-амино-2-(пипЕРАзиН-1-ил)-или 4-АМиНО-2-(гОМОпипЕРАзиН-1-ил) ХиНАзОлиНАили иХ фАРМАцЕВТичЕСКи пРиЕМлЕМыХСОлЕй C КиСлОТАМи
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
KR100327270B1 (ko) 디아자시클로알킨알킬술폰아미드유도체
IE55377B1 (en) 1,5-diphenylpyrazolin-3-one compounds,method for preparing them,and pharmaceutical compositions containing these compounds
US4829089A (en) Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful as anti-asthmatic agents
AU723563B2 (en) Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in HIV-1 infected patients
US4771061A (en) Substituted piperazine-1,4-naphthalenediones useful for treating asthma, allergic diseases and/or inflammation
EP0137979B1 (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
US4742059A (en) Substituted quinoxalinediones and their methods of use
US4808586A (en) Substituted benzimidazoles and benzothidiazoles having anti-asthmatic and/or anti-inflammatory activities
US2837522A (en) Substituted alkylenedipiperazines
US4722926A (en) Substituted phenylalkyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)alkyl thiols and thiocarbamates useful for the treatment of immunological, inflammatory, and allergic disorders
JPH0827121A (ja) 新規なウラシル誘導体及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬
WO1995019357A1 (en) Thiophene oxime derivative