SU1088665A3

SU1088665A3 - Способ получени производных N-(4-индолилпиперидиноалкил)-бензимидазолона или их солей с кислотами

Info

Publication number: SU1088665A3
Application number: SU823396888A
Authority: SU
Inventors: Фритер Курт; Фукс Виктор; Оливер Джеймс
Original assignee: Берингер Ингельгейм Лтд (Фирма)
Priority date: 1981-02-25
Filing date: 1982-02-24
Publication date: 1984-04-23
Also published as: FI71558B; DE3261497D1; NO157296C; YU41082A; PL135472B1; IE52562B1; EP0058975A1; DD202562A5; US4359468A; CS227343B2; DK151017B; PL235187A1; UA7228A1; GB2093455B; IL65097A0; EP0058975B1; ES8306142A1; GB2093455A; JPH0318637B2; ES509871A0

Abstract

Способ получени производных N-

Description

Последующее гидрирование осущест вл ют при температурах около п нормальном или повьшенном давлении. Пригодными благородными металлами д катализатора вл ютс палладий или платина. Соединени общей формулы ( 1 ) вл ютс основными и за счет этого об разуют 1СИСЛОТНО-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами. Физиологически переносимые кислотно-аддитивные соли мо.гут быть образованы, например, с галоге водородистыми кислотами, предпочтительно хлористоводородной кислотой или бромистоводородной кислотой, азотной, серной, о-фосфорной, винной , лимонной, малеиновой, фумаровой , пропионовой, масл нной, уксусной , нтарной, метансульфоновой. бензолсульфоновой, п-толуолсульфоно вой кислотами и т.д. Пример 1. Гидрохлорид Ы-{3- 4-(2-метил-3-индолил)пипериди но 2-пр опил j б ен зими д аз ол он а. Смесь, состо щую из 1,06 г 2-ме- тил- 3- (1 ,2,5,6-т етр агидро пиридил-- 4-индола , 1,05 г Ы-(3-хлор-пропил)-бензимидазолона , 0,42 г бикарбонат натри , 20 мл диметилформамида и 20 мл тетрагидрофурана, размешива , нагревают до 100°С в- течение 18 ч. о Затем реакционную смесь вливают в смесь 200 г льда и 100 мл концентри рованного аммиака, образун цийс оса док фильтруют и перекристаллизовывают из этанола.v Получают 1,2 г (62% от теоретического ) продукта формулы IV, имею щего точку плавлени 215°С, у котор го , , , , , 1,5 г продукта раствор ют в 100 мл уксусной кислоты и в течение 24 ч совместно с 0,8 г паллади (5% на . угле) встр хивают при 20°С в водородной атмосфере и под давлением 5 ати. Затем катализатор фильтруют и фильтрат вливают в смесь льда и аммиака, причем К)1дел етс свободно основание. Осадок фильтруют, сушат, раствор ют в этаноле и добавлением Эфирной сол ной кислоты перевод т в гидрохлорид. Получают 1,05 г (70% от теоретического ) указанного соеди нени с точкой плавлени 264-269°G. П р и м е р 2. Н-{4- 4-(3-индоли -пиперидино -бутил -бензимидазолон. Смесь, состо щую из 3 г 4-(3-инд лил )-пиперидина, 4 г 1-(4-хлорбутил -3-йзопропенил-бензимидазолона, 1,3 г бикарбоната натри , 30 мл диметилформамида и 30 мл тетраг 1дрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Затем реакционную смесь вливают в смесь льда и аммиака , экстрагируют этилацетатом и получаемый раствор проьывают водой, сушат и в вакууме упаривают досуха. Остаток раствор ют в простом эфире, прибавл ют эфирную срл ную кислоту и образуницийс осадок (|ильтруют, сушат и раствор ют в 100 мл этанола. Получаемый раствор охлаждают, при тщательном размешивании прибавл ют 16 мл концентрированной серной кислоты и. оставл ют сто ть в течение 2 ч при 20 С. Затем смесь вливают в смесь льда и аммиака, образующийс осадок фильтруют и перекристаплизовывают из этанола,. Получают 3,2 г (55% от теоретического ) указанного соединени с точкой плавлени 196°С. Аналогично примерам I и 2 получают следующие соединени . 1. N- 3-t4-(-1-мстил-3-индолил)-пиперидинов-пропил|-бензимидазолон с точкой плавлени . Выход 62%. Ы. Гидрохлорид Н-{3-С4-(3-индо-« лил)-пиперидиноЗ-пропил -бензимидазолона с точкой плавлени 240с. Выход 58%. III.Гидрохлорид (5-мeтoкcи-3-индoлшI )-пипepидинo2-пppпил I-бензимидазолона с точкой плавлени . Выход 71%. Аналогично описанному в примере 2 из. 4-(З-цндолил)-пиперидина. IV.Ы-{3- 4-(3-индол1-ш)-пиперидиHoj-npommj-N -изопропенил-бензимидазолон с точкой плавлени 68 С. 42%. V.. Гидаохлорид Н-{3- 4-(1-изопропил-3-индолил )-пиперидино -пропил -бензимидазолона с точкой плавлени . Выход 66%. .VI. Н-{2-С4-(3-индолш1)-пиперидинО; - .этйл,}|-бензимидазолон с точкой плавлени . Выход 61%. VII. Гидрохлорид N-{3- 4-(3-ira олш1 )-1шперидиноЗ-пропил -ы-метилбензимидазолона с точкой плавлени 140 С. Выход, 70%. yill. N-f3-t4-(l-пропил-3-индолил )-пиперидино -пропил -бензимидазолон с точкой плавлегш 103 С. йлход 74%. IX.N-{3-(;4-(2-мeтил-5-xлop-3-индолил )-пиперидиноJ-пропил)-бен зимидазолон с точкой плавлени 124°С. .Выход 56%. X.N-f5-f4-(3-индoлил)-пипepидинo -пeнт lпj-бeнзимидaзoлoн с точкой плавлени 137-140°С. Выход 49%. XI.(3-индолил)-шшеридино1-гексил -бензим11дазолон с точкой плавлени 127-130°С. Выход 51%. Фармакологическое исследование новых соединений показало, что дейCTByiDT два биологических механизма: во-первых, соединени стабилизуют тучные клетки и таким образом предот вращают выделение веществ переносчиков , которые имеют место как следствие реакции антигена с антителом или с другими стимулиругацими веществами; во-вторых, соединени обладают противогистаминными свойствами, они предотвращают действие гистамина главного возбудител аллергии чело века. Первое свойство обнаружено исследовани ми по стабилизации тучных клеток, второе - исследовани ми по антигистаминному действию и оба свойства подтверждаютс опытом по определению пассивной кожной анафилаксии (ПКА)С А. Опыт ПКА на крысах. Дл достижени воспроизводимых кожных реакций на площади диаметрами 10-15 мм несенсибилизированным крысам дают разбавленную антисыворотку ичного альбумина ,0,1 мп: этой разбавленной анти сыворотки внутрикожно инъецируют муж крысам весом 150-160 г по каждой стороне побритой спины, а именно до антигенного раздражени . Исследуе мые соединени раствор ют в воде, смешивают с 0,5 мл раствора 5 мг ичного альбумина и 2%--го; Эванс блу и 1 мл/кг этой смеси внутривенно инъецируют животным по истечении 24 ч после пассивной сенсибилизах йи. Дл исследовани оральной активности исследуемые соединени суспендируют в растворе акациевой резины, который в количестве 1 мл/кг дают животным при ПОМО1Щ желудочного зонт да. По истечении 20-30 мин после оральной дачи исследуеьых соединений вызывают антигенное раздражение дачей 0,015 мг ичного альбумина в 0,5-мл 2%-го раствора Эванс блу По истечении 15 мин после антигенного раздражени дл возбуждени сильного антигистаминного действи внутрикожно впрыскивают 3 мкг О,1 мл гистамина в физиологическом растворе поваренной соли. По истечении 30 мин после антигенного раздражени крыс умерщвл ют посредством С02. Вдоль позвоночного столба делают разрез, откидывают кожу и измер ют диаметр окрашенных в синий цвет мест (мм). Определ ют среднюю площадь каждого п тна (в мм) и по полученным данным рассчитывают среднюю общую площадь дл группы обработанных крыс. Среднюю площадь (в мм необработанной контрольной группы берут за 100% и определ ют дозу исследуемых соединений, вызывающую 50%-ное снижение окрашенной площади необработанной контрольной группы (). Результаты опб1та приведены в таблице. Известное соединение. Новые соединени общей формулы 1 обладают более выраженной антиаллергической активностью. Б . Уменьшгаше площади с синей .окраской кожи крыс, вызываемой гистамином . 1 ужских крыс весом 150-160 г раздел ют на две группы. Крысам обеих групп удал ют волосы на спине. Необработанной контрольной группе орально дают 10 мл/кг нормального физиоло-. гическогй раствора поваренной соли в 1%-м растворе акациевой резины. Подвергаемой : опыту группе также орально дают 10 мл/кг исследуемого динени , суспендированного в 1%-м растворе акдциевой резины. Кроме того , всем животным внутривенно дают 0,5 мл 2%-го раствора Эванс блу в нормальном физиологиче.ском растворе поваренной соли. По истечении 20 мин после дачи исследуемого соеди нени или контрольного раствора по обеим сторонам побритой кожи спины крыс внутрикожно инъецируют раствор 3 мкг дифосфата гистамина в нормальном физиологическом растворе поваренной соли. По истечении 15 мин после инъекции гистамина умерщвл ют, всех крыс при помощи СО Вдоль позвоночного столба делают срез и тщательно отдел ют кожу. Кожу тыльной стороны откидывают и измер ют диаметр окращенных в синий цвет п тен. Дл каждого синего п тна определ ют площадь ( высчитывают среднюю площадь дл контрольных и подопытных групп. Среднюю площадь контрольной группы берут за 100% и путем линейной регрессии определ ют дозу исследуемых соединений, котора вызывает 50%-ное уменьшение окрашенной площади контрольной группы . В. Ингибици перитонеальной дегранул ции тучных клеток ДТК у крыс пассивно сенсибилизированных с помощью ично-альбуминовой антисыворотки или путем индукции сополимера N-метил-гомоанизиламина и формальдегида Мужских крыс весом 150-160 г подраздел ют на п ть групп. Труппа 1 - неспецифический контроль ДГК (3 крысы) Группа ТТ - положительный контроль ДТК (5 крыс). Группы III, IV, V положительна ДТК после дачи исследуемого соединени (соответственно 5 крыс). Крысам группы 1 внутрибрншшнно дают 3 мл нормальной крысиной сыворотки . Крысам групп II-V также внутрибрюшинно дают 3 мл антисыворотки , вызывающейна 60-80% более вы сокую дегранул цию по сравнению с нормальной крысиной сывороткой. По истечении 18-24 ч дают соответствую- щее исследуемое соединение, а именно при внутривенной даче - немедленно, при внутрибрюпшнной даче - за 5 мин и при оральной даче - за 20 мин до антигенного раздражени , вызываемо.го 0,5 мг/кг дважды кристаллизованного ичного альбумина в О,005%-ном физиологическом растворе поваренной соли. По истечении 15 мин после вызывани раздражени умерщвл ют крыс посредством COj. В случае, если дп индукции дегранул ции тучных клеток исполь.зовалс сополимер N-метилгомоанизиламина и формальдегида, то группе 1 внутрибркшинно дают 3 мп раствора .Ханка со значением рН 7,2-7,4. Положительной контрольной группе и тем группам, которым дали исследуемое соединение, внутрибрюшинно дают 20 мкг/кг указанного соединени в 3 мл раствора Ханка, имеющего значение рН 7,2-7,4. Этих крыс также умершвл ют посредством С02 по истечении 5 мин после внутрибрк аинной инъекции. Дл определени размера дегранул ции тучных клеток в необработанных и обработанных группах крыс делают микротомные срезы брыжейки, которые подвергают анализу аналогично методу А Фюгнера. Результаты высчитывают в процентах ингибиции дегранул ции следующим образом. Опыт-отрицательный Процент ингиби . контроль положитель- отрица- ции ный конт- тельный рольконтроль В описанных опытах исследуют активность нового гидрохлорида (4-индoлил)пипepидинoJпpoпилj бензимидазолона (П | и указанного известного соединени оксатомид. Результаты опытов сведены в таблице.

Оксатомид 8,3

Соединение

II1,6

Отрицат. 8,1

3,0-6,4 8,7

9 108866510

Результаты опытов подтверждаютСоединени общей формулй 1 или

двойное преимущество нового соединегсоли с кислотой обладают антиаллергини перед известным: оно обладаетческой эффективностью и поэтому при

значительным стабилизирующим тучныегодны дл лечен1 аллергических забоклетки действием нар ду с хорошими5 леваний, таких как аллергическа

антигистаминными свойствами и в п тьастма, ринит, конъюнктивит, сенна

раз активнее известного соединени лихорадка, аллерги к пищевым прооксатомида .дуктам и другие.

Claims

Способ получения производных Я-(4-индолилпиперидиноалкил бензимидазолона общей формулы О где R_1t R^.hRj имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где ГЦ и η имеют указанные значения; X - бром или йод, и полученный продукт общей формулы

SU _(и, 1088665 где - водород, хлор цли метоксигруппа ;

R₂ ~ водород, Cy-Cj - алкил;

R₃ - водород, метил;

R4 - водород, метил, С^-алкенил, n = 2,3,4,5 или 6, или их солей с кислотами, о т л и чающийся тем, что соединение общей формулы где Rjp R^, R^, R₄ и n имеют указан^ ные значения, или выделяют в свобод*· ном виде, или в виде соли с кислотой, если пиперидиновое ядро содержит только простые связи, или подвергают гидрированию водородом в присутствии благородного металла, если · пиперидиновое ядро имеет двойную связь, а затем целевой продукт выделяют .