CS227343B2 - Method of preparing substituted n-(4-indolylpiperidinoalkyl)benzimidazolone - Google Patents
Method of preparing substituted n-(4-indolylpiperidinoalkyl)benzimidazolone Download PDFInfo
- Publication number
- CS227343B2 CS227343B2 CS821228A CS122882A CS227343B2 CS 227343 B2 CS227343 B2 CS 227343B2 CS 821228 A CS821228 A CS 821228A CS 122882 A CS122882 A CS 122882A CS 227343 B2 CS227343 B2 CS 227343B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzimidazolone
- hydrogen atom
- acid
- indolyl
- atom
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
Vynález se týká způsobu výroby'nových substituovaných N-(4-indolylpiperidino8lkyl)benzimidazolonů a jejich netoxických adičních solí s kyselinami. Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahhjící shora zmíněné látky -jako účinné složky a použití těchto prostředků a látek - jako entialergik a hypotensiv.
Vynález se týká nové skupiny sloučenin obecného vzorce -I
O
ve které-m
Rj znamená atom vodíku, atom halogenu, . nebo methoxystaipinu,
Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 - ai 3 atomy uhlíku,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou . skupinu s 1 ai 3 atomy uhlíku,
R představuje atom vodíku, alkylovou nebo alkenyllovou skupinu obsahhuící vždy nejvýše atomy uhlíku a n - je číslo o hodnotě 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich fyziologicky snášitelných edičních solí s kyselinami.
Výrazem halogen^se označují fluor, chlor a brom.
Sloučeniny shora uvedeného'obécného vzorce metodami.
I je možno vyrobit různými.o sobě známými
V souhlasu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí tak, Že se indolový ' derivát obecného vzorce II
(II) ve kterém
Rp в R3 mají shora uvedený význam a přerušované čáre označuje popřípadě přít mnou · dvojnou vazbu, elkyluje N-(<ohaeogenelkyl)benzimidezolonem obecného vzorce III
(III) ve kterém
R4 a n mají shora uvedený význam a
X představuje atom chloru, ‘ bromu nebo jodu, a popřípadě vzniklý meziprodukt , obecného vzorce IV ϋ
(J^V) > : Ί O ye kterém 2 e Rp Rg, Ry R4 a n mmjí shora uvedený význam, se hydrogenuje vodíkem v přítomnost katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu.
Alkylace se provádí v přítomno ti inertního polárního nebo nepolárního organického rozpouštědla, například ethanolu, dimethylformamidu, tetrnhhdrsíhLranu apod., a s výhodou v přítomn^ti anorganického nebo organického činidla vázajícího· kyselinu, jako hydroxidu sodného, uhličitanu sodného, hydrogeeuhličitanu sodného, treethyaminu spod., při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu rozpouštědla.
Nássedduící případná hydrogenace se provádí při teplotě okolo 20 °C za normálního nebo zvýšeného tlaku. Jako vhodné katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů je možno jmenovat paládium a platinu.
Výýhozí látky pro práci způsobem podle vynálezu jsou známé nebo je lze připravit o sobě známými m^ltodam..
Sloučeniny obecného vzorce II a způsob jejichvýroby popsali K. Freter v J. Org. Chem. £0, 2 525 (1975) z D. B^ck z spol. v Helv. Chim. Acte 51, 260 (1963).
Sloučeniny obecného vzorce III popsali F. Awouuers a spol. v Drugs Affzctiug the ^ess^^to^ Systém, ACS Symposium Series 118, str. 179 (1980).
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I jsou bazické a proto tvoří - adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Tyto látky mohou tvořit fyziologicky snááitelné soli nap příklad s halogenovodíkovýfai kyselinami, s výhodou s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, s kyselinou dusičnou, kyselinou sírovou, kyselinou orthofosforečnou, kyselinou vinpou, kyselinou citro'novou, kyselinou maleinovou,- kyselinou fumarovou, kyselinou propionovou, kyselinou máselnou, kyselinou octovou, kyselinou jantarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou p-toluensuffonovou apod.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky snášitelné ediční soli s -kyselinami vykazují cenné farmakologické vlastnooti. U teplokr?evných živočichů, například u krys, vykazují tyto látky antialergcckou účinnost a lze je tudíž používat k léčbě alergických onemoonění, jako alergického astmatu, rýmy,- zánětu spojivek, senné rýmy, kopřivky, alergií na potraviny apod.
Z farmakologických zkoušek nových sloučenin vyplývá, že se v jejich případech uplatňují - dva biologické mechanismy účinku: za prvé tyto sloučeniny stabilizují tukové buňky a brání tak uvolňování látek působících jako přenašeče, k*němuž normálně dochází v důsledku reakce antigen - protilátka nebo v důsledku jirých sťlmiuLací; za druhé pak zmíněné látky mají antihisaaminové vlastnosti, t.j. brání účinkům histaminu, který je hlavním činidlem vyvolávajícím alergie u lidí.
Prvně zmíněnou vlastnost potvrzují testy stabilizace tukových buněk, druhou vlastnost pak testy aěΐ.ihitαmminového účinku a obě shora zmíněné - vlastnosti test pasivní kožní anafylaxe.
a) Test pasivní kožní anafylaxe na krysách
Používá se v poddtatě stejného uspořádání pokusu jako popsali J. El-Azab a P. B. Stewart v Pharmmacoogical Profile of a New AAni-Allergic Compound PRD92-EA Int. Archs. AHergy Appl. Imunol. 55, 350 - 361 , 1977.
K dosažení reprodukovatelné kožní reakce o průměru mezi 10 a 15 mm a ěesenribilisovjných krys se používá zředěného IgE-untiséra proti vaječnému albuminu. Před drážděním aitigenem se na každou stranu oholeného hřbetu krysích samců (CD) o hmoonnoti mezi 150 a 160 g intradermální injekcí aplikuje 0,1 ml tohoto zředěného antisera. Testované sloučeniny se rozpustí ve vodě, tento roztok se smísí s 0,5 ml roztoku 5 mg vaječného albuminu a 2 % Evansovy modři a pokusným zvířatům se za 24 hodiny po pasivní senniho-lisaci iětraveěosěí injekcí podá 1 mg/kg této smmsi.
Pro zkoušku účinnooti při orálním podání se testované látky suspendují v 1% roztoku arabské gumy a v dávce 1 ml/kg se aplikují pokusným zvířaůům pomocí polykací sondy. Za 20 až 30 minut po orálním podání testované látky se provede dráždění antigenem,- a to podáním 0,015 ml vaječného albuminu v 0,5 ml 2% roztoku Evansovy moodi. Ze 15 minut po dráždění antigenem se k docílení silného antihltamminového účinku iětraveěgsní injekcí podá histemin ve fysiologickém solném roztoku (3 ug/0,1 ml)..
Za 30 minut po dráždění antigenem se jak krysy ošetřené intravenosně tak krysy ošetřené orálně usmtí kysličnkkem uhličitým. Podél páteře se provede řez, kůže se odhrne a zrnmřk se průměr modře zbarvených míst v milimetrech. Pro každou skvrnu se zjistí průměrná plocha v milimetrech čtverečních a z těchto hodnot se pro danou skupinu pokusných zvířat vypočte střední celková plocha. Střední plocha ve čtverečních milimetrech u neoSe^ené kontrolní skupiny se označí jako 100 % a výsledky zjištěné u skupin zvířat ošetřených tesoovwými sloučeninami se vyjádří v procentech oproti této kontrolní hodnotě. Jako hodnota - ED^q se označí dávka způsob^ící 50% redukci shora uvedené plochy. Tato hodnota se vypočítává za pouuití metody, kterou popsali J. T. Litchfield jr. a F. Wlcozon v A simjpified Method
- evaluating Doos-Effect Experimente, J. Pharmaaol. Exp. Therap. £6, 99 až 113, 194*9.
227 343
b) Zbrzdění hiBtminem vyvolaného modrého zbarvení kůže krysy in vivo
Samci krys (CD) o hmoOnooSi mezi 150 t 160 g se rozdělí do dvou skupin. Oběma skupinám se odstraní srst na hřbetě. Neošetřovarné konOrolní skupině se podá 10 ml/kg normálního fysiologického solného roztoku v 1% roztoku arabské gumy (orálně). Stopině určené k testování se rovněž orálně podá 10 m/kg testované látky suspendované v 1% roztoku arabské gumy.
Všechna zvířata mimoto intravenosně dostanou 0,5 ml 2% roztoku Evansovy moořl v normálním fysiologickém solném roztoku. Za 20 mirnu-t po podání testované látky nebo nosného prostředí se na obě strany oholené kůže na hřbetě krysy intradermální injekcí aplikuje 0,1 ml roztoku 3 (ug histamin-difosfátu v normálním fysiologCckéo solném roztoku. Za - 15 minut po injekční aplikaci histiminu po injekční aplikaci histaminu se všechny krysy usmt,í kysličníkem uhličitým.
Kůže podél páteře se rozřízne a pečlivě se oddděí. Kůže na hřbetě se odhrne a zOí^:í se o průmdr modře zbarvených skvrn. Pro každou modrou skvrnu se spočte plocha v mm- a zjistí se střední plocha pro kontrolní a pro testovanou skupinu. Střední plocha kontrolní skupiny se označí jako 100 %. Výsledky dosažené u testované skupiny se vyjádří v procentech oproti kontrolní skupině. Hodnota ED^q (tzn. dávka způsobující 50% redukci modře zbarvené plochy) se vypoočtá lineární regresní analýzou.
c) Inhibice degranulace tukových buněk v peritoneu (MCD) u krys pasivně scnsiUilSbvv4ntih antišerem proti vaječnému albuminu nebo ^polymerem N-mothylhbmobnOsylaoiou a formaldehydu
Tento test se provádí postupem, který popsali I. Mota a A. G. Osler v Maat Cell DeeTaοι^Ι^Ι^ο, Methods in Meddcal Research (ed. Η. H. Eisen), learbook Meedcal Ρ^^β^ο, Chicago 1964.
Krysí - samci (CD) o hmotc^si mezi 150 a 160 g se rozdělí do pěti stopin:
skupina I: nespecifická kontrola MCD (3 krysy) stopina II: positivní kontrola MCD (5 krys) skupiny III, IV a V: positivní MCD po podáni testované látky (vždy -5 krys)
Zvířatům ze skupiny I se iotrtpdritoodáloě podají 3 mL normálního krysího séra. Zvířatům ze stopin II až V se rovněž iotrsperi·bocLdáLoě podají vždy - 3 ml a^ltiséra, které způsobuje o 60 až 80 % vyšší de^graiulaci než normální krysí - sérum. Za 18 až 24 hodiny poté se pek aplikuje vždy příslušná účinná látka, což se - provádí při intravenosnm podán! ihned, při iotraψdriboneálnm podání 5 minut a při orálním podání 20 minut před drážděním antigenem, které se uskutečňuje iotrsperitoodáLoí aplikací dávky 0,5 mg/kg dvakrát krystalovaného vaječného albuminu ve formě 0,005% roztoku ve fysiologicééo solném roztoku. Za 15 minut po dráždění antigenem se krysy usmrtí kysličníkem ι^Ι^^ό· Pokud byl k vyvolání degranulace tukových buněk pouuit kopolymer N-шodhylhoInobS1Osylaoiou a formaldehydu, aplikují - se zvířatům ze skupiny I iotrspdribocLdáLoě 3 ml Hankova - rozboto o pH 7,2 až 7,4.
Zvířatům z positivní ConOrbloí skupiny a ze stopin, jimž se podávvai testované sloučeniny, se iotrapdritoceáLoě aplikuje vždy 20 (ug/kg testované látky ve 3 ml Hankova roztoku o pH 7,2 až 7,4. I tyto krysy se za 5 minut po iotraperitooeáLoí injekci usmrtí kysličnkeem jhličitýo.
K stanovení rozsahu degranulace tukových buněk u neoselených a ošetřených stopin krys se připraví mikrotomové řezy oedseOtdit, které se analysují podle metody, kterou popsal A. Fu^er v An Improved Method for the Study of ReagioInoddatdd Mast Cell Dedgaaojatibo in fata, Experientia, 29, 708, 1973· Výsledky se vyjadřují jako inhibice degranulace v % a y^j^c^číltái^i^;jí se podle následujícího vztahu:
inhibice degranulace v % =
100 pokus - negativní kontrola positivní - negativní kontrola kontrola pí OO
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky dosažené při shora popsaných testech se sloučeninou z příkladu 4, v porovnání s opatomidem, což je známá sloučenina se sterým zaměřením účinku. Zkratkou PCA se označuje test pasivní kožní anafylape.
testovaná sloučenina | PCA | EDjo rng/kg MCD | antihisrominová účinnost |
opatomid | 8,3 | neg. | 8' |
sloučenina | |||
z příkladu 4 | 1,6 | 3,0-6,4 | 8,7 |
VVsledky v této tabulce svědčí o tom, že sloučenina z příkladu 4 je lepší ze dvou hledisek: vedle dobré antihistminová účinnooti vykazuje pozoruhodný stabilizační účinek na tukové buňky a je pětinásobně účinnější než známý oxatomid.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru nromr^ι^;jr.
Příklad 1
N-/3-Q4-(2-merhhl-3-indo0yl)pipeiidtno] propyl/benzimidazolon a jeho hydrochlorid
Směs 1,06 g 2-meetyl-XI ,2,5,6-teirahydiopyrid-.4-yl)indolu, . 1,05 g N-(3-chlorpropyl)benzimidazolonu, 0,42 g uhličitanu sodného, 20 ml fimetaylformamifu a 20 ml tetrahydrofuranu se 18 hodin zahřívá za míchání na 100 °C. Reakční směs se pak vylije do smési 200 g ledu a 100 ml koncentrovaného vyloučená sraženina se odfiltruje a přrlkryltrlujr se z ethanolu. Získá se 1,2 g (62 % teorie} meziproduktu odpooíddřicího shora uvedenému obecnému vzorci IV, ve kterém Rj znamená atom vodíku Rg představuje atom vodíku, R^ znamená methylovou skupinu, n má hodnotu 3 a R^ představuje atom vodíku, o teplotě tání 215 °C.
1,5 g tohoto meeiproduktu se rozpustí ve 100 ml ledové kyseliny octové a 24 ·hodiny se třepe spolu s 0,8 g p^ádia (5% na aktivním uhlí) pf! teplotě 20 °C za přetlaku vodíku 0,5 №>a. Katalyzátor se oddiltruje a filtrát se vyUje do so0s! ledu amoonaku, přičemž se vysráží žádaná volná báze. Vyloučená sraženina se odfiltisjr, vysuší se, se v nolu a přidáním etherického chlorovodíku se převede na aydrochaorif. Získá se 1,05 g (70 % teorie) hydrochloridu uvedeného v názvu, tajícího při 264 až 269 °C.
Příklad . 2
N-/4-[4- (3-infolyl)oiperif ino] butyl/-N-·isopropenylbenzioifaioloд ’ g 4-((3(infolyl)oiprrifins, 4 g 1-(4-chlorbstyl(-3-ioopoprnιylbetnzimidaiolonu, 1,3 g hydrogertLSalčitrns sodného, 30 ml fimetaylforormidu a 30 ml tetrahlfrofsr8nLS se 16 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční. směs se vylije do směsi ledu a amoonaku, vodná směs se extrahuje rtaylrcetáreo, extrakt se promj vodou, vysuší se a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se iΌioustí v etheru, k roztoku se přidá etheric^ chlorovodík, vy227343 б
loučená sraženina se odfiltruje, vysuěí se a rozpustí ее ve 100 ml ethanolu. Roztok a· ochladí, za intenzivního míchání se к němu přidá 16 al koncentrované kyseliny sírové, výsledná směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě 20 °C, pak se vylije do směsi ledu a amoniaku, vyloučená sraženina ее odfiltruje a překrysteluje se z ethanolu. Získá ее 3,2 f (55 % teorie) sloučeniny uvedené v názvu, tající při 196 °C.
Příklad 3
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 3-(1,2,3,4-tetrahydropyr i d-4-fl) indolu * N-(3-chlorpropyl)benzimidazolonu získá N-/3-^4-(3-indolyl)piperidino] propyl/bsnzimidazolon-hydrochlorid o teplotě tání 204 °C.
Příklad 4
Analogickým postupem jeko v příkladu 2 se z 4-(5-methoxy-3-indolyl )piperidinu a N-(3- chlor propyl )benzimidazolonu získá N-/3- [4- (5-methoxy- 3-indolyl) piperidino] propyl/benzimidazolon-hydrochlorid o teplotě tání 178 °C.
Příklad. 5
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z 4-(3-indolyl)piperidinu a N-(3-chlorpropyl)-N'-isopropenylbenzimidazolonu získá N-/3-[4-(3-indolyl)piperidino) propyl/-N'-isopropenylbenzimidazolon o teplotě tání 68 °C.
Příklad 6
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z 4-(1-isopropy1-3-indolyl)piperidiňu a N-(3-chlorpropyl)benzimidazolonu získá N-/3-[4-(1-isopropy1-3-indolyl)piperidino] propyl/benzimidazolon-hydrochlorid o teplotě tání 145 °C.
Příklad 7
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z 4-(3-indolyl)piperidinu a N-(2-chlorethylbenzimidazolonu «získá N-/2-[4-(3-indolyl)piperidino]-ethyl/benzimidazolon o teplotě tání 116 °c.
Příklad 8
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z 4-(3-indolyl)piperidinu a N-(3-chlorpropyl)-N'-methylbenzimidazolonu získá N-/3-[4-(3-indolyl)piperidino]propyl/-N'-methylbenzimidazolon-hydrochlorid o teplotě tání 140 °C.
Příklad 9
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z 4-(2-methyl-5-chlor-3-indolyl)piperidinu a N-(3-chlorpropyl)benzimidazolonu získá N-/3-[4-(2-methyl-5-chlor-3-indolyl)piperidino] propyl/-benzimidazolon o teplotě tání 124 °C.
Přikladlo
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z 4-(3-indolyl )piperidinu a N-(5-brompentyl)benzimidazolonu (teplota tání 72 až 75 °C) získá N-/5-[4-(3-indolyl)piperidino] pentyl/benzimidazolon o teplotě tání 137 až 140 °C.
Příklad 11
Analogickým postupem jako v příkladu 2 se z 4-(j-iňdolyl)piperidinu a B“(6-bromiexyl)benzimidazolonu (teplota tání 103 až 105 °C) získá N-/6-[4-(3-indolyl)pipexlLdinQ]hexýl/banzimidazolon o teplotě tání 127 až 130 °C.
Analogiclým postupem jako v předcházejících příkladech se připravují rovněž následující sloučeniny:
^-/3-[4-(1-metřhfl-3-indQlyl)pipeгddioo]poopylbbenziaidazQlon o teplotě tání 180 ®C a
N-/3-[4-(1-proppy-3-lndolyl)piperidino] propyl/beneimidazolon o teplotě·tání 103 °C.
K farmaceutCckpm aplikacím ]e možno sloučeniny podle vynálezu podávat teplokrvvxým · živočichům místně, orálně, parenterálně nebo inhalačně. Účinné látky přioom tvoří účinně složky obvyklých lékových forem, například preparátů tvořených v poddtatě inertním farmaceutickým nosičem a účinnou látkou v účinné dávíce, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, roztoky, suspenze, inhalační aerosoly, msti, emuuze, sirupy, čípky apod. Účinná dávka sloučenin podle vynálezu činí 0,013· až 0,26 mg/kg tělesné hmoonoosi.
V následnicí části jsou uvedeny příklady složení a přípravy farmaceutických prostředků za pouužtí sloučenin podle vynálezu jako účinných látek. Pokud není výslovně uvedeno jinak, míní se uváděnými díly díly hιnoOnoQtní.
Příklad 12
Tablety
Tableta sestává z následujících složek:
N-/3-[4-(3-indQlyl)piperddOQoJ prQppy/bbonzioidaeoloo kyselina stearová dextróza
0,010 dílu
0,010 dílu
11©90 dílu celkem
11910 dílu
Příprava
Jednotlivé složky se známým způsobem smísí, a ze každá má hmoonost 1,91 g a obsahuje 10 mg účinné látky.
se vylisují tablety, z nichž každá
Příklad 13
Maat
Mast sestává z následujících složek:
K-^-EV-U-iadooyDpiperidino·] ρrQp:ll/beneioidazolQn dýmavá kyselina chlorovodíková py^o^^^an sodný směs stejiých dílů cetylalkoholu a ttearllalkohQlu bílá vazelína syntetický ber^g^a^i^tový olej destioovBmá voda do
2,000
0,011
0,050
20,000
5,000
0,075
100,000 dílu díl u dílu dílu dílu dílu dílu
Příprav·
Jednotlivé složky se známým způsobem důkladně promísí za vzniku masti, z níž každých 100 g obsahuje 2,0 g účinné látky·
Příklad 14
Inhalační aerosol
Aaorsol sestává z následujících složek:
11-/3-^4-( 3-indoly Dpiperidinó] propyl/benzimidazolon sójový leclthin směs hnacích plynů (Frigen 11, 12 a 14) do | 1,00 dílu 0,20 dílu 100,00 dílu |
Příprava
Jednotlivé složky se o sobě známým způsobem smísí a směsí se naplní aerosolové zásobníky opatřené dávkovacím ventilem, který při každém stisku uvolní mezi 5 a 20 mg účinné látky.
Příklad 15
Roztok a ampulíxh
Roztok sestává z následujících složek:
N-/3-[4-(3-indoly Dpiperidinó] propyl/benzimidazolon-chlorid 5,0 dílu
pyrosiřičitan sodný sodná sůl ethylendiamintetraoctové kyseliny chlorid sodný redestilovaná voda | 1,0 dílu 0,5 dílu 8,5 dílu do 1 000,0 dílu |
Příprava
Jednotlivé složky se rozpustí v dostatečném množství redestilované vody, roztok se další redestilovanou vodou zředí na Žádanou koncentraci, filtrací se zbaví pyrogenních látek, filtrátem se naplní ampule o obsahu 1 ml, ty se pak sterilizují a zastaví. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Namísto účinných látek jmenovaných v příkladech 12 a 15 je možno к danému účelu používat kterékoli jiné sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I podle vynálezu, popřípadě jejich fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami. Rovněž množství v preparátech z jednotlivých příkladů se může pohybovat ve shora uvedeném rozmezí dávek, stejně jako se mohou pohybovat v širokých mezích množství a charakter inertní nosné látky v případě, že je nutno splpit speciální požadavky.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby substituovaných N-(4-indolylpiperidinoalkyl)benzimidazolonů obecného vzorce I (I) ve kterémX znamená atom vodíku, atom fluoru, chloru či bromu nebo methoxyskupinu,Rg představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje atom vodíku, alkylovou nebo alkenylovou skupinu obsahující vždy nejvýše
- 3 atomy uhlíku a n je číslo o hodnotě 2, 3, 4, 5 nebo 6, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se indolový derivát obecného vzorce II (II) ve kterémRp Rg a R3 mají shora uvedený význam a přerušovaná čára označuje popřípadě přítomnou dvojnou vazbu, alkyluje N-(w-halogenakyl)benzimidazolonem obecného vzorce III (III) ve kterémR4 a n mají shora uvedený význam aX představuje atom chloru nebo jodu, a popřípadě vzniklý meziprodukt obecného vzorce IV (IV) ve kterémRp R9, Ry R^ a n mají shora uvedený význam, se hydrogenuje vodíkem v přítomnosti katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji fyziologicky snášitelnou adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/237,966 US4359468A (en) | 1981-02-25 | 1981-02-25 | Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS227343B2 true CS227343B2 (en) | 1984-04-16 |
Family
ID=22895956
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS821228A CS227343B2 (en) | 1981-02-25 | 1982-02-23 | Method of preparing substituted n-(4-indolylpiperidinoalkyl)benzimidazolone |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4359468A (cs) |
EP (1) | EP0058975B1 (cs) |
JP (1) | JPS57156484A (cs) |
KR (1) | KR890000008B1 (cs) |
AR (1) | AR228475A1 (cs) |
AT (1) | ATE10742T1 (cs) |
AU (1) | AU543948B2 (cs) |
CA (1) | CA1191137A (cs) |
CS (1) | CS227343B2 (cs) |
DD (1) | DD202562A5 (cs) |
DE (1) | DE3261497D1 (cs) |
DK (1) | DK151017C (cs) |
ES (2) | ES509871A0 (cs) |
FI (1) | FI71558C (cs) |
GB (1) | GB2093455B (cs) |
GR (1) | GR74778B (cs) |
HU (1) | HU187652B (cs) |
IE (1) | IE52562B1 (cs) |
IL (1) | IL65097A0 (cs) |
NO (1) | NO157296C (cs) |
NZ (1) | NZ199822A (cs) |
PH (1) | PH17889A (cs) |
PL (1) | PL135472B1 (cs) |
PT (1) | PT74481B (cs) |
SU (1) | SU1088665A3 (cs) |
UA (1) | UA7228A1 (cs) |
YU (1) | YU42758B (cs) |
ZA (1) | ZA821196B (cs) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
US4742057A (en) * | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
FR2613222B1 (fr) * | 1987-04-03 | 1991-06-14 | Guigon Nadine | Composition pour les soins locaux de l'epiderme, notamment du cuir chevelu |
DK733788A (da) * | 1988-01-14 | 1989-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
US5238945A (en) * | 1989-04-11 | 1993-08-24 | H. Lundbeck A/S | Method of treating psychoses |
FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
TW203049B (cs) * | 1990-04-13 | 1993-04-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
JPH10503501A (ja) * | 1994-08-03 | 1998-03-31 | アスタ メディカ アクチエンゲゼルシャフト | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 |
US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
CA2215322A1 (en) * | 1995-03-20 | 1996-09-26 | Stephen Warren Kaldor | 5-substituted-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-and 3-(piperidin-4-yl)-1h-indoles: new 5-ht1f agonists |
GB9825413D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
GB9903784D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
AU2003297597A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazoles and analogs thereof as antibacterials |
US7759365B2 (en) * | 2005-04-30 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperidine-substituted indoles |
AU2006306497A1 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-piperidin-4-yl-indole ORL-1 receptor modulators |
US8462477B2 (en) | 2010-09-13 | 2013-06-11 | Analog Devices, Inc. | Junction field effect transistor for voltage protection |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE794333A (fr) * | 1972-01-20 | 1973-07-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Composes heterocycliques azotes therapeutiques |
US3954764A (en) * | 1973-03-30 | 1976-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution |
DE2322470A1 (de) * | 1973-05-04 | 1974-11-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung |
ZA76475B (en) * | 1975-03-10 | 1977-08-31 | Ciba Geigy Ag | Indolyalkylpiperidines |
US4147786A (en) * | 1976-02-02 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Indolylalkyl-3-or 4-trimethyleneurido-piperidines |
FR2469411A1 (fr) * | 1979-11-15 | 1981-05-22 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
-
1981
- 1981-02-25 US US06/237,966 patent/US4359468A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-02-19 PH PH26888A patent/PH17889A/en unknown
- 1982-02-20 EP EP82101315A patent/EP0058975B1/de not_active Expired
- 1982-02-20 DE DE8282101315T patent/DE3261497D1/de not_active Expired
- 1982-02-20 AT AT82101315T patent/ATE10742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-22 GR GR67368A patent/GR74778B/el unknown
- 1982-02-22 DD DD82237583A patent/DD202562A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-23 CS CS821228A patent/CS227343B2/cs unknown
- 1982-02-23 PL PL1982235187A patent/PL135472B1/pl unknown
- 1982-02-23 FI FI820594A patent/FI71558C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 CA CA000396960A patent/CA1191137A/en not_active Expired
- 1982-02-24 AR AR288538A patent/AR228475A1/es active
- 1982-02-24 ZA ZA821196A patent/ZA821196B/xx unknown
- 1982-02-24 JP JP57028704A patent/JPS57156484A/ja active Granted
- 1982-02-24 IL IL65097A patent/IL65097A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 PT PT74481A patent/PT74481B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 GB GB8205386A patent/GB2093455B/en not_active Expired
- 1982-02-24 IE IE401/82A patent/IE52562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 NO NO820583A patent/NO157296C/no unknown
- 1982-02-24 DK DK079882A patent/DK151017C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 YU YU410/82A patent/YU42758B/xx unknown
- 1982-02-24 UA UA3396888A patent/UA7228A1/uk unknown
- 1982-02-24 ES ES509871A patent/ES509871A0/es active Granted
- 1982-02-24 SU SU823396888A patent/SU1088665A3/ru active
- 1982-02-24 HU HU82566A patent/HU187652B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 NZ NZ199822A patent/NZ199822A/en unknown
- 1982-02-25 KR KR8200868A patent/KR890000008B1/ko active
- 1982-02-25 AU AU80783/82A patent/AU543948B2/en not_active Ceased
- 1982-12-07 ES ES517988A patent/ES8401961A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS227343B2 (en) | Method of preparing substituted n-(4-indolylpiperidinoalkyl)benzimidazolone | |
SU1384199A3 (ru) | Способ получени производных 1-гетероарил-4-(2,5-пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина | |
EP0533244B1 (en) | Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists | |
DE60218037T2 (de) | Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor | |
JPH07291964A (ja) | 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体 | |
US5589486A (en) | N-hydroxyalkyl-substituted 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine and piperidine derivatives | |
CS223977B2 (en) | Method of preparation of the chinazoline derivatives | |
DK159146B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,2-diaminocyclobuten-3,4-dioner og cyclobuten-3,4-dionderivater til anvendelse som mellemprodukter i fremgangsmaaden | |
CS207799B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,2-dihydrochinoline-2-on | |
NZ198308A (en) | Heterocyclic substituted isoquinoline derivatives | |
IL27956A (en) | History of pyridoindole and process for their production | |
SU1093251A3 (ru) | Способ получени производных 4 @ -пиридо(1,2-а)пиримидин-4-она или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей | |
DE60104791T2 (de) | Cyclobutendion-Derivate zur Behandlung von Artherosclerose | |
RU2165420C2 (ru) | 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
HU194564B (en) | Process for producing gamma carboline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US3686187A (en) | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds | |
CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
EP0294183B1 (en) | Use of ethylamine derivatives as antihypertensive agents | |
US4822778A (en) | Membrane stabilizing phenoxy-piperidine compounds and pharmaceutical compositions employing such compounds | |
US4203987A (en) | 3-[Pyridinylalkyl and piperidinylalkyl]-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]quinoxalin-5(6H)-ones | |
JP2006503042A (ja) | カルシウムチャンネル遮断薬 | |
EP0370712A2 (en) | Ethylamine derivatives and hypotensives containing the same | |
NO144214B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiak aktive fenyl-imidazoliner | |
CA1276153C (en) | Therapeutically active, membrane stablizing compounds | |
US4112111A (en) | Indolinylguanidines |