FI71558C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(4-indolyl-piperidino-alkyl) benzimidazoloner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(4-indolyl-piperidino-alkyl) benzimidazoloner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI71558C FI71558C FI820594A FI820594A FI71558C FI 71558 C FI71558 C FI 71558C FI 820594 A FI820594 A FI 820594A FI 820594 A FI820594 A FI 820594A FI 71558 C FI71558 C FI 71558C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- same
- formula
- benzimidazolone
- indole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
1 71558
Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokkaita substituoituja N-(4-indolyyli-piperidino-alkyyli)-bentsimidatsoloneja -Förfarande för framställning av farmakologiskt värdefulla N-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner
Oheisen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa substituoituja N-(4-indolyyli-piperidino-alkyyli)-bentsimidatsoloneja ja niiden toksittomia happoadditiosuoloja.
Valmistettujen uusien yhdisteiden yleiskaavan I on
O
^ A.
'to? ^ - R2 jossa R]^ on vety, halogeeniatomi tai metoksi; R2 on vety tai alempi alkyyliryhmä; R3 on vety tai alempi alkyyliryhmä; R4 on vety, alempi alkyyli- tai alkenyyliryhmä ja n on luku 2, 3, 4, 5 tai 6, sekä niiden fysiologisesti sopivat happoaddituosuolat,
Ilmaisu "halogeeni" tarkoittaa fluori-, kloori- tai bromihalo-geeniatomia.
Ilmaisu "alempi alkyyli" tarkoittaa 1-3 hiiliatomista alkyyliryhmää, parhaiten metyyliryhmää.
2 71558 US 3,980,658 kuvaa kaavan (I) mukaista rakennetta muistuttavia yhdisteitä, joilla kuitenkin on sedatiivinen ja rahoittava vaikutus, kun taas keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet ovat antiallergisia ja hypotensiivisia, kuten jäljempämä on osoitettu.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaan valmistaa seuraavilla menetelmillä:
Menetelmä A
Alkyloidaan yleiskaavan II mukainen 3-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyyli)-indoli
NH
YrA
(H) R2 jossa , R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan III mukaisilla N- (ίυ-halogeenialkyyli )-bentsimidatsoloni 11a
O
A
X- (CH_) -N N-R
2 n . .4 H .....
3 71558 jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja hydraamalla nain saatu yleiskaavan IV mukainen välituote 0 Λ • χψ? U- r2 vedyllä j a lometa 11 ikä ta lyy tin läsnäollessa.
f ** *
Alkylointi suoritetaan inertin polaarisen tai polaarittoman orgaanisen liuottimien, esimerkiksi etanolin, d ime tyy li f orm-amidin, tetrahydrofuraanin jne. läsnäollessa ja parhaiten, kun mukana on epäorgaanista tai orgaanista happoa sitovaaa ainetta, kuten natriumhydroksidia, natriumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia, tr ietyyliamiinia tai vastaavaa lämpötiloissa välillä 20°C ja liuottimen k iehumis lfimpöt i la .
Jälkikäteen tapahtuva hydraus suoritetaan noin 20°C lämpötiloissa normaalissa tai korotetussa paineessa. Sopivista ja lometa 11 ikatalyy teistä mainittakoon palladium ja platina.
Menetelmä B
Alkyloidaan yleiskaavan V mukainen 3-(4-piperidiyyli)-indo1i 71558
A
ιϊ) i 3 r2 jossa R^, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan III mukaisella N-(ω-halogeenialkyyli)-bentsimidatsoloni1la.
Alkylointi suoritetaan inertin polaarisen tai polaarittoman orgaanisen liuottimen, kuten etanolin, dimetyy1 iformamidin, tetrahydrofuraanin jne. läsnäollessa ja parhaiten, kun mukana on epäorgaanista tai orgaanista happoa sitovaa ainetta, kuten natriumhydroksid ia, natriumkarbonaattia, natriumbikarbonaattia, trietyyliamiinia ja vastaavaa, lämpötiloissa välillä 20°C ja liuottimen kiehumislämpötila.
Menetelmä C '
Alkyloidaan kaavan VI mukainen A-piperidoniyhdiste
0 ==^ VlH
yleiskaavan III mukaisella N-(ω-halogeeniälkyyli )-bents-imidatsolonilla, jolloin tällä tavoin saatu yleiskaavan VII mukainen välituote 5 71 558 o J l (CHj N N—R^ _ \ / (21
O
jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan happamessa liuoksessa yleiskaavan VIII mukaisen indolin kanssa
Xjcx , ™ I R3 r2 jossa R^, R£ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, vastaavaksi kaavan IV mukaiseksi välituotteeksi ja jolloin kaavan IV mukainen välituote hydrataan menetelmässä A kuvatulla tavalla.
Välituotteen VII reaktio kaavan VIII mukaisen indolin kanssa • tapahtuu vesipitoisessa happamessa liuoksessa huoneen lämpö-tilassa.
Menetelmä D
Alkyloidaan yleiskaavan V mukainen 3-(4-pipe r idy y li )-in do li yleiskaavan IX mukaisella a,ω-dihalogeenia Ikääni 1la 6 71558
X-(CH2)n-X
(IX) jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja ryhmät X, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kloori-, bromi- tai jodi-halogeeniatomia, ja alkyloidaan tällä tavoin saatu yleiskaavan X mukainen välituote
(CH2)n~X
"XjdT
I r3 r2 jossa Rp R2, R-j, n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan XI mukaisella bentsimidatsoloni1la 0 Λ HN N-R4
Htxr) jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat emäksisiä ja muodostavat sen vuoksi happoadditiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten 71558 7 happojen kanssa. Fysiologisesti sopivia happoadditiosuoloja voidaan muodostaa esimerkiksi halogeenivetyhappojent parhaiten kloorivetyhapon tai bromivetyhapon kanssa, typpihapon, rikkihapon, o-fosforihapon, viinihapon, sitruunahapon, maleiinihapon, fumaarihapon, propionihapon, voihapon, etikka-hapon, meripihkahapon, metaanisulfonihapon, bentseenisulfoni-hapon, p-tolueenisulfonihapon jne. kanssa.
Menetelmien A - D lähtöyhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
K. Freter, J. Org. Chem. AO, 2525 (1975), on kuvannut kaavan II mukaisia yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä.
F. Awouters et ai on kuvannut kaavojen III ja XI mukaisia yhdisteitä teoksessa "Drugs Affecting the Respiratory System", ACS Symposium Series 118, sivu 179 (1980). D. Beckt et ai., Helv Chim. Acta J51, 260 (1968), on kuvannut yleiskaavan V mukaisia yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä.
f
Yleiskaavojen VI ja VIII mukaisia yhdisteitä on saatavissa Aldrich Chemical Co.^Inc., Milwaukee, Wisconsin, yhtiöltä.
Oheisen keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti sopivilla happoadditiosuoloi11a on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Lämminverisillä eläimillä, esimerkiksi rotilla, niillä on antiallergeeninen vaikutus ja niitä voidaan sen vuoksi käyttää allergeenisten sairauksien, kuten allergeenisen astman, riniitin, konjuktivitiitin, heinäkuumeen, nokkoskuumeen, elintarvikeallergian ja vastaavien hoitoon.
Uusien yhdisteiden farmakologinen tutkimus osoitti, että niillä on tällöin kaksi vaikuttavaa biologista mekanismia: Ensiksikin yhdisteet stabiloivat syöttösoluja ja estävät siten välittäjäaineiden vapautumisen, joka tapahtuu tavaili- 8 71558 sesti antigeeni-vasta-aine-reaktion tai muiden kiihokkeiden seurauksena. Toiseksi on niillä antihistamiini-ominaisuuksia, so. ne estävät histamiinin, joka on ihmisallergioiden pää-laukaisija, vaikutuksen. Ensiksi mainittu ominaisuus todettiin syöttösolujen stabilointikokeissa ja toinen ominaisuus antihistamiinivaikutusta koskevissa tutkimuksissa. Molemmat ominaisuudet tulevat esiin yhdessä PCA (Passive Cutaneous Anaphylaxis)-testissä: a) PCA-testi rotilla Käytettiin oleellisesti J. L-Azab'in ja P.B. Stewart'in, "Pharmacological Profile of a New Anti-Allergic Compound PRD-92-EA." Int. Archs. Allergy Appi. Immunol. 5J5: 350-361, 1977, kuvaamaa koejärjestelyä.
Herkistämättömi1lä rotilla aiheutettiin toistettavissa oleva ihoreaktio, jonka halkaisija oli välillä 10 ja 15 mm, anti-muna-aIbumiini-IgE-antiseerumin laimennuksella.
Tätä antiseerumin laimennusta injisoitiin intradertoäa1isesti 0. 1 ml CD-urosrottiin, jodien paino oli välillä 150 ja 160 g, ajellun selän kummallekin puolelle ennen antigeeni-ärsytystä. Tutkittavat yhdisteet liuotettiin veteen, liuokseen sekoitettiin 0,5 ml toista liuosta, joka sisälsi 5 mg muna-albumiinia ja 2 % Evans Blue-väriä, ja tätä seosta injisoitiin 1. v. 1 ml/kg eläimiin 24 tuntia passiivisen herkistämisen jälkeen.
Oraalisen tehon tutkimista varten tutkittavat yhdisteet suspendoitiin 1-prosenttiseen akaasiakumiliuokseen ja annettiin mahaletkun avulla eläimille 1 ml/kg. 20 - 30 minuuttia tutkittavien yhdisteiden oraalisen antamisen jälkeen tapahtui antigeeniärsytys antamalla 0,015 mg muna-albumiinia 0,5 ml:ssa 2-prosenttista Evans Blue-liuosta. 15 minuutin kuluttua antigeeniärsytyksen jälkeen synnytettiin voimakas antihistamii-nivaikutus injisoimalla intradermaa lisesti 3 >jg/0,l ml g 71558 histamiinia fysiologisessa keittosuolaliuoksessa.
30 minuutin kuluttua antigeeniärsytyksen jälkeen tapettiin hiilidioksidin avulla sekä i.v. että oraalisesti käsitellyt rotat. Pitkin selkärankaa tehtiin viilto, iho vedettiin taaksepäin ja mitattiin mm:nä sinisiksi värjäytyneiden kohtien halkaisija. Kaikille täplille määritetään keskimää- räinen pinta-ala mm :nä ja niistä lasketaan tämän testiryhmän keskimääräinen kokonaispinta-ala. Käsittelemättömän vertailu- 2 ryhmän keskimääräistä pinta-alaa mm :nä merkitään 100 ?0:lla ja tutkittavien yhdisteiden tulos ilmoitetaan prosentuaalisena muutoksena vertailuarvoon nähden. ED^g-arvoksi otetaan pinta-alan 50-prosenttinen pieneneminen; se määritetään J.T.Jr. Litchfie Id'in ja F. Wilcoxon'in menetelmällä "A simplified Method of evaluating Dose-Effect Experiments", J. Pharmacol. Exp. Therap. 9jS: 99-113, 1949.
b) Rotan ihon histamiinilla indusoidun siniseksi vär.jäytymisen estovaikutus in vivo f *·.
CD-urosrotat, joiden paino oli välillä 150 ja 160 g, jaettiin kahteen ryhmään. Kummaltakin ryhmältä poistettiin selkäkarvat. Käsittelemättömälle vertailuryhmälle annettiin 10 ml/kg normaalia fysiologista keittosuolaliuosta 1-prosenttisessa akaasiakumiliuoksessa p.o. Testissä käytetylle ryhmälle annettiin myös oraalisesti 10 ml/kg tutkittavaa yhdistettä suspendoituna 1-prosenttiseen akaasiakumi1luokseen. Kaikille eläimille annettiin lisäksi i.v. 0,5 ml 2-prosenttista Evans Blue-liuosta normaalissa fysiologisessa keittosuola-liuoksessa. 20 minuutin kuluttua tutkittavan yhdisteen tai väliteaineen antamisen jälkeen injisoitiin intraderma aii-sesti rottien ajellun selkänähän kummallekin sivulle 0,1 ml liuosta, joka sisälsi 3 jjg histamiinidif osfaattia. Kaikki rotat tapettiin hiilidioksidin avulla 15 minuutin kuluttua histamiinin injisoinnista.
Pitkin selkärankaa tehtiin viilto ja iho erotettiin huolellisesti. Selkäiho vedettiin takaisin ja mitattiin sinisiksi ίο 715 5 8 värjäytyneiden täplien halkaisija. Jokaiselle siniselle täplälle määritettiin pinta-ala mm:nä ja vertailu- ja testi-r hmälle laskettiin keskimääräiset pinta-alat. Vertailuryhmän keskimääräistä pinta-alaa merkittiin 100 ?i:lla. Testiryhmän tulokset ilmoitettiin prosentuaalisena muutoksena vertailuryhmään nähden. ED,.g-arvo (so. siniseksi värjääntyneen pinta-alan pieneneminen 50 %) määritettiii lineaarisella regressioanalyysillä.
c) Peritoneaalisen syöttösolujen deqranulaation (MCD) inhibii-tio muna-albumiiniantiseerumilla tai N-metyyli-homoanisyyli-amiini-formaldehydi-kopolymeeri-induktiolla paasiivisesti herkistetyillä rotilla Tämä testi suoritettiin I. Mota'n ja A.G. Osler'in mukaisesti "Mat Cell Degranulation", Methods in Medical Research (toim. H.H. Eisen), Yearbook Medical Publication, Chicago, 1964.
CD-urosrotat, joiden paino oli välillä 150 ja 160 g, jaettiin viiteen ryhmään: ·’"·
Ryhmä I: epäspesifinen MCD-kontro1li (3 rottaa)
Ryhmä II: positiivinen MCD-kontrolli (5 rottaa)
Ryhmät III, IV, V: positiivinen MCD testiyhdisteen jälkeen (kulloin kin 5 rottaa)
Ryhmälle I annettiin 3 ml normaalia rottaseerumia i.p.
Rynmille II - V annettiin myös i.p. 3 ml antiseerumia, joka aiheuttaa 60 - 80 % suuremman degranulaation kuin normaali rottaseerumi. 18 - 24 tuntia myöhemmin annettiin tutkittavat yhdisteet. Tämä tapahtui i.v.-tietä heti, i.p.-tietä 5 minuuttia ja p.o.-tietä 20 minuuttia ennenkuin aiheutettiin i.p. antigeeniärsytyts 0,5 mg/kg:lla kahdesti kiteytettyä muna-albumiinia konsentraatioltaan 0,05-prosenttisessa fysiologisessa keittosuolaliuoksessa. 15 li 715 5 8 minuutin jälkeen ärsytyksestä tapettiin rotat hiilidioksidin avulla. Kun syöttösolujen degranulaation induktioon käytettiin N-metyyli-homoanisyyliami ini-formaldehydi-kopolymeeriä, ryhmälle I annettiin i.v. 3 ml Hank'in liuosta, jonka pH oli 7,2 - 7,4.
Positiiviset vertailuryhmät ja ryhmät, joille annettiin tutkittavia yhdisteitä, käsiteltiin i.p. 20 ug/kg edellä mainittua yhdistettä 3 ml:ssa Hank.'in liuosta pH-arvossa 7,2 - 7,4. Myös nämä raotat tapettiin hiilidioksidin avulla 5 minuutin kuluttua i.p.-injektion jälkeen.
Syöttösolujen degranulaation suuruuden määrittämiseksi käsittelemättömissä ja käsitellyissä rottaryhmissä valmistettiin suolilleveestä mikrotomleikkeet ja analysoitiin A. Fiigner'in menetelmällä "An Improved Method for the Study of Reaginmediated Mast Cell Degranulation in Rats", Experientia, 29, 708, 1973. Tulokset laskettiin seuraavasti degranulaation ehkäisyprosenttina: I *·.
Koearvo - negatiivinen
Ehkäisyprosentti = 100 - kontrolli χ positii- negätiivinen vinen kontrolli kontrolli
Seuraavassa taulukossa on annettu suoritetuissa testeissä saadut tulokset esimerkin 4 yhdisteelle verrattuna oksato-midiin, joka on tunnettu vaikutussuunnaltaan samanlainen yhdiste.
ED5Q mg/kg
Yhdiste PCA MCD Antihist.
Oksatomidi 8,3 neg. 0,1
Yhdiste esimerkki 4 1,6 3,0-6,4 8,7 Nämä tulokset osoittavat, että esimerkin 4 yhdiste on kahdessa suhteessa parempi; sillä on huomattavan syöttösoluja stabiloi- van vaikutuksen lisäksi hyvät ant ih istami iniomina isuudet ja se on viisi kertaa tehokkaampi kuin tunnettu oksatomidi- yhdiste.
,, 71558 12
Seuraavat esimerkit selventävät oheista1: keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta:
Esimerkki 1
N-{3-/4-(2-metyyli-3-indolyyli)-piperidino/-propyyli}-bents imidatsoloni ja sen hydrok lot'idi menetelmällä A
Seosta, joka sisältää 1,06 g 2-metyyli-3-(1,2,3,6-tetrahydro-pyridyyli-4)-indolia, 1,05 g N-(3-kloori-propyyli )-bent simi-datsolinia, 0,42 g natriumbikarbonaattia, 20 ml dimetyyli form-amidia ja 20 ml tetrahydrofuraania kuumennetaan 18 tuntia 100°C:ssa samalla sekoittaen. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan seokseen, jossa on 200 g jäitä ja 100 ml väkevää ammoniakkia. Tällöin muodostuva sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 1,2 'g-(62 % teoreettisesta) kaavan IV mukaista välituotetta (R^ = H, R2 = H, R3 = -CH3, n = 3, R4 = H), sp. 215°C.
1,5 g välituotetta liuotetaan 100 ml:aan fe<tikkahappoa ja ravistellaan 24 tuntia yhdessä 0,8 g kanssa palladiumia (5 % eläinhiile 1lä) 20°C:ssa vetykaasun alla ja 5 aty paineessa. Tämän jälkeen katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos kaadetaan jään ja ammoniakin seokseen, jolloin haluttu vapaa emäs saostuu. Sakka erotetaan suodattamalla, kuivataan, liuotetaan etanoliin ja muunnetaan hydrokloridiksi lisäämällä eetteripitoista suolahappoa. Saadaan 1,05 g (70 % teoreettisesta) otsikkoyhdistetä, sp. 264 - 269°C.
Esimerkki 2 „ 71 558 N-{4-/4-(3-indolyyli)-piperidino/-butyyli)-bentsimidatsoloni
menetelmällä B
Seosta, joka sisältää 3 g 4-(3-indolyy1i)-piperidiiniä, 4 g 1-(4-k loori-butyyli)-3-isopropenyyli-bentsimidatsoiinia,
1,3 g natriumbikarbonaattia, 30 ml dimetyyli formamid ia ja 30 ml tetrhaydrofura ania kuumennetaan 16 tuntia refluk-soiden. Tämän jälkeen reaktioseos kaadetaan jään ja ammoniakin seokseen. Seos uutetaan etyyliasetaatilla ja uuteliuos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin, lisätään eetteripitoista suolahappoa ja saostuva sakka erotetaan suodattamalla, kuivataan ja liuotetaan 100 ml:aan etanolia. Saatu liuos jäähdytetään, lisätään 16 ml väkevää rikkihappoa samalla huolellisesti sekoittaen ja annetaan seistä 2 tuntia 20°C:ssa. Tämän jälkeen seos kaadetaan jään ja ammoniakin seokseen, muodostuva sakka erotetaan suodattamanpa 11a ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saadaan 3,2 g (55 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 196°C
f
Esimerkki 3
N- (3-/4-(1-metyyli-3-indolyy li)-piperid/ino/-propyy li }-bentsimidatsoloni menetelmällä C
Seosta, joka sisältää 6,3 g N-(3-kloori-propyyli)-bentsimi-datsolinia, 4,6 g 4-piperidin-hydrokloridimonohydran11ia , 5,0 g natriumbikarbonaattia, 50 ml tetrahydrofuraania ja 50 ml dimetyyli formamid ia kuumennetaan 36 tuntia refluksoiden. Saatu reaktioseos jatkokäsitellään tavalliseen tapaan, jolloin .saadaan 3,2 g (39 % teoreettisesta) N-/3-(4-okso-piperidino)-propyy1i/-bentsimidatsolonia, sp. 134 - 136°C.
Seosta, joka sisältää 2,7 g N-/3-(4-okso-piperidin)-propyy-li/-bentsimidatsolonia, 1,3 g 1-metyyli-indolia, 40 ml etikkahappoa ja 10 ml 2N fos forihappoa annetaan seistä 6 päivää 20°C:ssa. Tämän jälkeen rekatioseos kaadetaan jään ja ammoniakin seokseen, vesiseos uutetaan etyyliasetaa- 14 7155 8 tiliä ja uuteliuos kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Jäännös puhdistetaan kr omatograafisesti piihapolla, jolloin ajoaineena käytetään metyleenikloridi/metanoli/ammonlakkia suhteessa 90:9:1. Pääjae hydrataan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla edeltä käsin eristämättä ja lopputuote kiteytetään uudelleen etanolista.
Saadaan 2,4 g (62 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp. 180°C.
Esimerkki 4
Esimerkissä 1 kuvatulla tavalla saadaan 3-(1,2,3,4-tetrahydro-pyridyy1i-4)-indolist ja N-(3-kloori-propyyli)-bentsimidatsolo n is ta N-{3-/4-(3-indolyyli)-piperidino/-propyyli}-bentsimi-datsoloni-hydrokloridi, sp. 204°C.
Esimerkki 5
Esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä saadaan 4-(5-metoksi- 3-indolyy li )-p iper idiinistä ja N-(3-k loor i-propyy 1-i) - bents-imidatsolonista N-{3-/4-(5-metoksi-3-indolyyli)-piperidino/-propyyli}-bentsimidatsoloni-hydrokloridi, sp. 178°C.
Esimerkki 6 ’
Esimerkissä 2 kuvatulla menetelmällä saadaan 4-(3-indo lyy1i)-piperidiinistä ja N-(3-kloori-propyyli)-N'-isopropenyyli-bentsimidatsolonista N-{3-/4-(3-in;do lyyli)-piperidino/-propyy li}-N ' - isopropenyy li-bentsimidatsoloni , sp. 68°C.
Esimerkki 7
Esimerkissä 2 kuvatulla tavalla valmistetaan 4-(1-isopropyyli- 3-indolyy1i)-piperidiinistä ja N-(3-k loori-propyyli)-bents-imidastsolonista N-{3-/4-(1-isopropyyli-3-indolyyli)-pipe-ridino/-propyyli}-bent simidatsoloni-hdyrokloridi, sp. 145°C.
15 71 558
Esimerkki S
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 4-(3-indolyyli )-piperidii-nistä ja N-(2-kloori-etyyli )-bentsimidatsolonista N-{ 2-/4-(3-indolyyli)-piper id ino/-etyyli)-bents imidatsoloni, sp. 116°C.
Esimerkki 9
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 4-(3-indolyyli)-piperidii-nistä ja N-(3-k loori-propyyli)-N 1-metyyli-bentsimidatsolo -nista N-{3-/4-(3-indolyy1i)-piperidino/-propyy li)-N'-metyyli-bentsimidatsoloni-hydrokloridi, sp. 140°C.
Esimerkki 10
Esimerkin 3 mukaisesti saadaan N-/3-(4-oksopiperidino)-propyy li/-bentsimidatsolonista ja 1-propyyli-indolista N-{3-/4-(1-propyy li-3-indolyyli)-piperidino/-propyyli) -bentsimidatsoloni, sp. 103°C. ,
Esimerkki 11
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 4-( 2-mety y li-5-k loor i-3-indo1yyli)-piperidiniistä ja N-(3-kloori-propyyli)-bents-imidatsoIonista N-{3-/4-(2-metyyli-5-kloori-3-indolyy1i)— piperidino/-propyyli)-bentsimidatsoloni, sp. 124°C.
Esimerkki 12
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 4-(3-indolyyli)-piperidii-nis.tä ja N-( 5-bromi-pentyy li)-bentsimidatsolonista (sp.
72 - 75°C) N-{5-/4-(3-indolyyli)-pipridino/-pentyyli)-bents im idät so4dni, sp. 137 - 140°C.
16 71558
Esimerkki 13
Esimerkin 2 mukaisesti saadaan 4-(3-indolyyli)-piperidii-nistä ja N-(6-bromi-heksyyli)-bentsimidatsolonista (sp.
103 - 105°C) N-{6-/4-(3-indolyyli )-piperidino/-heksyyli}-bentsimidatsoloni, sp. 127 - 130°C.
Esimerkki 14
N-{3-/4-(3-indolyyli)-piperidino/-propyyli}-Nl-iso-propenyyli-bentsimdiatsoloni menetelmällä D
Seosta, jossa on 2 g 4-(3-indolyyli)-piperidiiniä (kaava V: R^, R£, Rj = H) ja 20 ml l-bromi-3-klooripropaania sekoitetaan 72 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos uutetaan sen jälkeen IN suolahapolla, uute tehdään lievästi emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutetaan etyyliasetaatilla. Jäännös, jcka on 1-k loori-propyy li-4-( 3-indolyy li )-p iperid iiniä, kuivataan, liuotin haihdutetaan ja käytetään enempää puhdistamatta seuraajassa vaiheessa. r~.
0,5 g välituotetta liuotetaan 5 mlraan tetrahydrofuraan ia ja lisätään jäähdytettyyn suspensioon, joka sisältää N-isopropenyy1i-bentsimidatsoloni-natriumsuolaa (saatu 0,34 g:sta N-isopropenyyli-bentsimidatsolonia ja 0,05 g:sta natriumhydridiä) 5 ml:ssa dimetyyliamidia. Seosta sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadetaan sen jälkeen jääveden ja ammoniakin seokseen. Tällöin muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan.
Saanto 0,65 g (81 % teoreettisesta) otsikkoyhdistettä, sp.
68 °C.
Farmaseuttista käyttöä varten voidaan keksinnön mukaiset yhdisteet antaa lämminverisille eläimille tooppisesti, peroraalisti, parenteraalisesti tai inhaloima11a. Yhdisteet ovat tällöin aktiivisina ainesosina tavanomaisissa antomuo- 17 71558 doissa, esimerkiksi seoksissa, jotka muodostuvat oleellisesti inertistä farmaseuttisesta kantajasta ja tehoaineen tehokkaasta annoksesta, esimerkiksi tableteista, lääkerakeista, kapseleista, oblaateista, jauheista, liuoksista;; suspensioista, inha laat ioaerosole ista , salvoista, emulsioista, siirapeista, lääkepuikoista jne. Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikuttava annos on 0,013 - 0,26 mg/painokilo.
Seuraavassa on annettu esimerkkejä joistakin farmaseuttisista seoksista, joissa on käytetty keksinnön mukaista yhdistettä aktiivisena ainesosana. Mikäli muuta ei nimenomaan ole ilmoitettu, tarkoittavat osat paino-osia.
Esimerkki 15
Tablet it
Tabletti sisältää seuraavat ainesosat: N-{3-/4-(3-indolyyli)-piperidino/- < ' propyyli }-bentsimidatsoloni 0,010 osaa
Steariinihappo 0,010 osaa
Dekstroosi 1,890 osaa yhteensä ' 1,910 osaa
Valmistus:
Aineet sekoitetaan keskenään tunnetulla tavalla ja seos puristetaan tableteiksi, joista jokainen painaa 1,91 g ja sisältää 10 mg tehoainetta.
Esimerkki 16
Salva
Salva koostuu seuraavista ainesosista: ib 715 5 8 N-{3-/4-(3-indolyyli)-piperidino/- propyy1i}-bentsim idätsoloni 2,000 osaa
Savuava suolahappo 0,011 osaa
Natriumpyrosulfiitti 0,050 osaa
Setyylialkoholin ja stea- ryylikloridin seos (1:1) 20,000 osaa
Valkoinen vaseliini 5,000 osaa
Synteettinen bergamottiöljy 0,075 osaa
Tislattu vesi ad 100,000 osaa
Valmistus
Ainesosat sekoitetaan sinänsä tunnetulla tavalla tehokkaasti salvaksi, jota 100 g sisältää 2,0 g tehoainetta.
Esimerkki 17
Inhalaatioaerosoli
Aerosoli koostuu seuraavista ainesosista: t N-{3-/4-(3-indolyyli)-piperidino/- propyyli}-bents im idätsoloni 1,00 osaa
Soi ja les itiini 0,20 osaa
Ponnekaasuseos (Frigen 11, 12 ja 14) ad 100,00 osaa
Va lmist us :
Ainesosat sekoitetaan sinänsä tunnetulla tavalla keskenään ja täytetään seos aerosolisäiliöön, jossa on annosteluvent-tiili, joka käyttökertaa kohti antaa tehoainetta 5-20 mg.
Esimerkki 18 Ampulli liuos 19 71 55 8
Liuos koostuu seuraavista ainesosista: N- 3-/4-(3-indolyyli)-piperidino/- propyyli -bentsimidatsoloni . HC1 5,0 osaa
Natriumpyrosui fiitti 1,0 osaa
Etyleenidiamiiitetraet ikkahappo, natriumsuolaa 0,5 osaa
Natriumkloridi 8,5 osaa
Kahdesti tislattu vesi ad 1000(^0dosaa
Valmistus:
Yksittäiset ainesosat liuotetaan riittävään määrään kahdesti tislattua vettä. Liuos laimennetaan kahdesti tislatulla vedellä annettuun konsentraatioon ja saatu liuos suodatetaan pyrogeenittomaksi ja suodos täytetään aseptisissa olosuhteissa 1 ml ampulleihin. Tämän jälkeen ampullit steriloidaan ja sulatetaan kiinni. Jokainen ampulli'sisältää 5 mg tehoainetta.
Esimerkeissä 15 - 18 mainitun tehoaineen asemesta voidaan käyttää mitä tahansa muuta oheisen hakemuksen yleiskaavaan I kuuluvaa yhdistettä tai tällaisen yhdisteen fysiologisesti sopivaa happoadditiosuolaa. Yksittäisissä esimerkeissä voidaan myös tehoaineen määrää vaihdella edellä annetulla annostusaluee11a ja inertin kantaja-aineen määrää ja laatua voidaan vaihdella laajoissa rajoissa, kun on täytettävä erityisvaatimuksia.
Claims (1)
- 20 7 1 5 5 8 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa yleiskaavan (I) mukaista yhdistettä O ^ Λ -cv? y ... jossa Rl on vety, halogeeniatomi tai metoksi; R2 on vety tai alempi alkyyliryhmä; R3 on vety tai alempi alkyyliryhmä; R4 on vety, alempi alkyyli- tai alkenyyliryhmä ja n on luku 2, 3, 4, 5 tai 6, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoaddituosuoloja, t u n n e t t u siitä, että 21 71558 a) alkyloidaan yleiskaavan II mukainen 3-(1,2,5,6-tetrahydro-A-pyr.idyyliJ-indoli (m I r3 r2 jossa R^f R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan III mukaisella N-(uj-halogeenialkyyli )-bentsimidatsolonilla Λ X—{CH 2) n— N N—Ra H jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja hydraamalla näin saatu yleiskaavan IV mukainen välituote 71558 O A "Ori0 H - ii *2 jossa Rj, R2, Rj, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, vedyllä jalometa liikatalyytin läsnäollessa, tai että b) alkyloidaan yleiskaavan (V) mukainen 3-(4-piper-idyy li)-indoli rX^NH "’XXXT i *3 «2 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan (III) mukaisella N-(w-halogeeniälkyyli)-bentsimidatsoloni1la 23 715 5 8 o N— Ry H jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, tai että c) alkyloidaan kaavan (VI) mukainen 4-piperidoni °”0" ™ f yleiskaavan (III) mukaisella N-(u)-halo9eeialkyyli)-bentsimi-datsolonilla Q 11 X—(C H 2 ) n—N N—Ri O jossa ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on kloori-, bromi- tai jodiatomi, ja näin saatu yleiskaavan (VII) mukainen välituote 24 71558 /—\ Λ O jossa R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, muunnetaan happamessa liuoksessa yleiskaavan (VIII) mukaisella indolilla r *·. kJOl ’ I \ R2 jossa Rj, R2 ja R-j tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan (IV) mukaiseksi toiseksi välituotteeksi 25 71 55 8 o Λ «?? y- jossa R^, R^, Rj, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja jälkimmäinen yhdiste hydrataan vedyllä jalometallikata-lyytin läsnäollessa, tai että d) alkyloidaan yleiskaavan (V) mukainen 3-(4-piperidyyli)-indoli t ’’Ynr i "3 r2 jossa R^, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan (IX) mukaisella ot,ω-dihalogeenialkaanil la Χ-ί°νη-Χ (H) 26 71 558 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja kummatkin ryhmät X, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat kloori-, bromi- tai jodiatomia, ja alkyloidaan näin saatu yleiskaavan (X) mukainen välituote (CH2) ,xi *2 jossa R^, R2» R3» n ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, yleiskaavan (XI) mukaisella bentsimidatsolonilla 0 X HN N-R4 H jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, ja että jollakin menetelmällä A - D valmistettu, yleiskaavan (I) mukainen tuote mahdollisesti muunnetaan sinänsä tunnetulla tavalla fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi. 27 71 558 Förfarande för framställning av en förening enligt den allmänna formeln (I) 0 ^ A A y * där är väte, halogenatom eller metoxi; R2 är väte eller lägre alkylgrupp; R3 är väte eller lägre alkylgrupp; R4 är väte, lägre alkyl- eller alkenylgrupp och n är ett tai 2, 3, 4, 5 eller 6, samt deras fysiologiskt lämpliga syraadditionssalt, kännetecknaa därav, att 2B 71558 a) alkyleras 3-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-indol enligt den allmänna formeln (II) "TcC I r3 r2 där , R2 och R^ avser samma som ovan, med N-(ώι-halogenalkyl) -benzimidazolon enligt den allmänna formeln (III) , Λ X— (CH2Jn”™" N N—Ra W · ™ där R^ och n avser sammma som ovan och X är klor-, brom-eller jodatom, och hydreras den sä erhallna mellannrodukten enligt den allmänna formeln (IV) 29 ' 71558 . Λ "xtpC H - *2 där R, R0 R~ R, och n avser samma som ovan, med väte i närvaro av en ädelmetallkatalysator, eller att b) alkyleras 3-(4-piperldyl)-indol enligt den allmänna formeln (V) 'YYil (y) I 3 r2 där R^, Rj och R^ avser sairuna som ovan, med N- (u>-halogenalkyl) - benzimidazolon enligt den allmänna formeln (III) 71558 O A X-(CH2)fTN N-R^ H där och n avser samma som ovan och X är klor-, brom-eller jodatom, eller att c) alkyleras 4-piperidon enligt formeln (VI) /—\ CSD 0=^ nh t -, » med N-(w-halogenalkyl)-benzimidazolon enligt den allmänna formeln (III) 0 Ϊ X-( C H 2 ) n“ N N-R£ Q där och n avser samma som ovan och X är klor-, brom- eller jodatom, och den sa erhällna mellanprodukten enligt den allmänna formeln (VII) 71558 L /—\ x °=\ N —(CH2)n-N N-RA \_f \ ΠΠΓ) o där R^ och n avser sarnraa som ovan, omvandlas i sur lösning xned indol enligt den allmänna formeln (VIII), I Ίί i {ΎΠ1) I R3 *2 där R^, R^och R^ avser samma som ovan, till en annan mellan-produkt enligt den allmänna formeln (IV) 71558 O I^N— (CH2)n-N N-R4 R'XCC H “ r2 där , R , R^, och n avser samma sora ovan, och den senare föreningen hydreras mod väte i närvaro av en ädelmetallkatalysator, eller att d) alkyleras 3-(4-piperidy1)-indol enligt den allmänna formeln (V) : "'XjnC° där , R^ och R^ avser samma som ovan, med qr,uJ-dihaloqenalkan enligt den allmänna formeln (IX)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US23796681 | 1981-02-25 | ||
| US06/237,966 US4359468A (en) | 1981-02-25 | 1981-02-25 | Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI820594L FI820594L (fi) | 1982-08-26 |
| FI71558B FI71558B (fi) | 1986-10-10 |
| FI71558C true FI71558C (fi) | 1987-01-19 |
Family
ID=22895956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI820594A FI71558C (fi) | 1981-02-25 | 1982-02-23 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(4-indolyl-piperidino-alkyl) benzimidazoloner. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4359468A (fi) |
| EP (1) | EP0058975B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57156484A (fi) |
| KR (1) | KR890000008B1 (fi) |
| AR (1) | AR228475A1 (fi) |
| AT (1) | ATE10742T1 (fi) |
| AU (1) | AU543948B2 (fi) |
| CA (1) | CA1191137A (fi) |
| CS (1) | CS227343B2 (fi) |
| DD (1) | DD202562A5 (fi) |
| DE (1) | DE3261497D1 (fi) |
| DK (1) | DK151017C (fi) |
| ES (2) | ES509871A0 (fi) |
| FI (1) | FI71558C (fi) |
| GB (1) | GB2093455B (fi) |
| GR (1) | GR74778B (fi) |
| HU (1) | HU187652B (fi) |
| IE (1) | IE52562B1 (fi) |
| IL (1) | IL65097A0 (fi) |
| NO (1) | NO157296C (fi) |
| NZ (1) | NZ199822A (fi) |
| PH (1) | PH17889A (fi) |
| PL (1) | PL135472B1 (fi) |
| PT (1) | PT74481B (fi) |
| SU (1) | SU1088665A3 (fi) |
| UA (1) | UA7228A1 (fi) |
| YU (1) | YU42758B (fi) |
| ZA (1) | ZA821196B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4548939A (en) * | 1984-10-01 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N. V. | 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones |
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| US4742057A (en) * | 1985-12-05 | 1988-05-03 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiallergic thiazole compounds |
| FR2613222B1 (fr) * | 1987-04-03 | 1991-06-14 | Guigon Nadine | Composition pour les soins locaux de l'epiderme, notamment du cuir chevelu |
| DK733788A (da) * | 1988-01-14 | 1989-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
| GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
| US5238945A (en) * | 1989-04-11 | 1993-08-24 | H. Lundbeck A/S | Method of treating psychoses |
| FR2658823B1 (fr) * | 1990-02-27 | 1992-04-30 | Adir | Nouveaux derives d'aminomethylpiperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent . |
| TW203049B (fi) * | 1990-04-13 | 1993-04-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | |
| DE4414113A1 (de) * | 1994-04-22 | 1995-10-26 | Merck Patent Gmbh | 3-Indolylpiperidine |
| US5965582A (en) * | 1994-08-03 | 1999-10-12 | Asta Medica Aktiengesellschaft | N-benzylindole and benzopyrazole derivatives with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory and immunemodulating effect |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| KR19980703048A (ko) * | 1995-03-20 | 1998-09-05 | 피터쥐.스트링거 | 5-치환-3-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)- 및 3-(피페리딘-4-일)-1ｈ-인돌: 신규한 5-ｈｔ1ｆ 아고니스트 |
| GB9825413D0 (en) | 1998-11-19 | 1999-01-13 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| GB9903784D0 (en) * | 1999-02-18 | 1999-04-14 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical compounds |
| AU2003297597A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Benzimidazoles and analogs thereof as antibacterials |
| WO2006117314A2 (en) * | 2005-04-30 | 2006-11-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel piperidin- substituted indoles and their use as ccr-3 modulators |
| WO2007050381A2 (en) * | 2005-10-24 | 2007-05-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 3-piperidin-4-yl-indole orl-1 receptor modulators |
| US8462477B2 (en) | 2010-09-13 | 2013-06-11 | Analog Devices, Inc. | Junction field effect transistor for voltage protection |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794333A (fr) * | 1972-01-20 | 1973-07-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Composes heterocycliques azotes therapeutiques |
| US3954764A (en) * | 1973-03-30 | 1976-05-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Dibenzo [b,f]thiepins bearing piperazinyl substitution |
| DE2322470A1 (de) * | 1973-05-04 | 1974-11-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue indolyl-piperidino-(bzw. 1,2,5,6tetrahydro-pyridyl-)butyrophenone und verfahren zu ihrer herstellung |
| ZA76475B (en) * | 1975-03-10 | 1977-08-31 | Ciba Geigy Ag | Indolyalkylpiperidines |
| US4147786A (en) * | 1976-02-02 | 1979-04-03 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Indolylalkyl-3-or 4-trimethyleneurido-piperidines |
| FR2469411A1 (fr) * | 1979-11-15 | 1981-05-22 | Science Union & Cie | Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
-
1981
- 1981-02-25 US US06/237,966 patent/US4359468A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-02-19 PH PH26888A patent/PH17889A/en unknown
- 1982-02-20 AT AT82101315T patent/ATE10742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-20 DE DE8282101315T patent/DE3261497D1/de not_active Expired
- 1982-02-20 EP EP82101315A patent/EP0058975B1/de not_active Expired
- 1982-02-22 GR GR67368A patent/GR74778B/el unknown
- 1982-02-22 DD DD82237583A patent/DD202562A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-02-23 PL PL1982235187A patent/PL135472B1/pl unknown
- 1982-02-23 CS CS821228A patent/CS227343B2/cs unknown
- 1982-02-23 FI FI820594A patent/FI71558C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 ES ES509871A patent/ES509871A0/es active Granted
- 1982-02-24 JP JP57028704A patent/JPS57156484A/ja active Granted
- 1982-02-24 UA UA3396888A patent/UA7228A1/uk unknown
- 1982-02-24 PT PT74481A patent/PT74481B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 YU YU410/82A patent/YU42758B/xx unknown
- 1982-02-24 NZ NZ199822A patent/NZ199822A/en unknown
- 1982-02-24 ZA ZA821196A patent/ZA821196B/xx unknown
- 1982-02-24 AR AR288538A patent/AR228475A1/es active
- 1982-02-24 GB GB8205386A patent/GB2093455B/en not_active Expired
- 1982-02-24 NO NO820583A patent/NO157296C/no unknown
- 1982-02-24 SU SU823396888A patent/SU1088665A3/ru active
- 1982-02-24 CA CA000396960A patent/CA1191137A/en not_active Expired
- 1982-02-24 IL IL65097A patent/IL65097A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 HU HU82566A patent/HU187652B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 DK DK079882A patent/DK151017C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-24 IE IE401/82A patent/IE52562B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-02-25 KR KR8200868A patent/KR890000008B1/ko active
- 1982-02-25 AU AU80783/82A patent/AU543948B2/en not_active Ceased
- 1982-12-07 ES ES517988A patent/ES517988A0/es active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71558C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla n-(4-indolyl-piperidino-alkyl) benzimidazoloner. | |
| US5478934A (en) | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands | |
| US5143916A (en) | Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands | |
| US4598079A (en) | 2-(aryl substitued)piperazinones and nootropic compositions based thereon | |
| NO158419B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dioner. | |
| SU1597102A3 (ru) | Способ получени производных тиазола или их аддитивных солей с кислотами | |
| EA001311B1 (ru) | Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора | |
| DE19753522A1 (de) | Substituierte Indole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| SK11062002A3 (sk) | Fenylpiperazínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| JPH0581592B2 (fi) | ||
| NO820047L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider | |
| US4510307A (en) | 6-Quinazolinesulfonyl derivatives and process for preparation thereof | |
| NO323233B1 (no) | Nye N-triazolylmetyl-piperazinderivater som neurokininreseptor-antagonister, legemidler som inneholder forbindelsene, fremgangsmater for fremstilling av forbindelsene, samt mellomprodukter i fremgangsmaten. | |
| NO170582B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryl-piperazinyl-alkylenfenyl-heterocykliske forbindelser | |
| AU600378B2 (en) | Piperidine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| US4442102A (en) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same | |
| US5166156A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US3686187A (en) | 4-anilino-1-(4-p-fluorophenyl-1-butyl) piperidine compounds | |
| CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
| US4069323A (en) | N2 -substituted-L-arginine derivatives and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof | |
| US4859700A (en) | 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects | |
| US5166157A (en) | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US5057524A (en) | 4-[diaryl)hydroxymethyl]-1-piperidinealkylcarboxylic acids, salts and esters useful in the treatment of allergic disorders | |
| US5162321A (en) | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands | |
| US3691176A (en) | 1-(4-fluorophenoxypropyl)-4-anilino-piperidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM LTD. |