PL135472B1 - Method of obtaining novel substituted n-/4-indolilo-piperidino-alkylo/-benzimidazolons - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych N-/4-indolilo-pipery- dyno-alkilo/-benzimidazolonów i ich nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami. Zwiezki te wy¬ kazuje dzialanie przeciwalergiczne i obnizajece cisnienie* Nowym zwiezkom odpowiada wzór ogólny 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe metoksylowe, R2 oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe, R3 oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe, R4 oznacza atom wodoru, nizsze grupe alkilowe lub grupe alkenylowe o 3 atomach wegla i n oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 lub 6.Wyrazenie "chlorowiec" oznacza jeden z atomów chlorowca, jak fluor, chlor lub brom. Wyra¬ zenie "nizsza grupa alkilowa" oznacza grupe alkilowe o 1-3 atomach wegla, zwlaszcza grupe me¬ tylowe* Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie przez alkilowanie 3-/4-piperydylo/-indolu o wzorze ogólnym 2, w który* R±9 R2, R3 maje wyzej podane znaczenie, za pomoce N-/t*chlorowco-alkilo/-ben- zimidazolonu o wzorze ogólnym 3, w którym R4 i n maje wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Alkilowanie prowadzi sie w obecnosci obojetnego polarnego lub niepolar- nego organicznego rozpuszczalnika, jak etanol, dimetyloformamid, tetrahydrofuran itd. i korzys¬ tnie w obecnosci nieorganicznego lub organicznego srodka wiezecego kwas, takiego jak wodorotle¬ nek sodowy, weglan sodowy, wodoroweglan sodowy, trietyloamina i to w temperaturach miedzy 20°C i temperature wrzenia rozpuszczalnika.Zwiezki o wzorze ogólnym 1 maje charakter zasadowy i tworze wskutek tego sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi,fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, i tak mozna np. wytwarzac z kwasami chlorowcowodorowymi, zwlaszcza z kwasem chlorowodorowym lub bromowodorowym, z kwasem azotowym, siarkowym, o-fosforowym, winowym, cytrynowym, maleinowym, fumarowym, propionowym, maslowym, octowym, bursztynowym, metanosulfonowym, benzenosulfonowym, p-toluenosulfonowym itd* Zwiezki wyjsciowe o wzorze 3 se opisane przez F. Awouters*a i innych w "Drugs Affecting the Respiratory System", ACS Symposium Series 118, str. 173 /1980/.2 135 472 Zwiazki o wzorze ogólnym 2 i sposoby ich wytwarzania opisane 39 w Helv. Chim. Acta 51, 260 /1968/ przez D. Beck#a i innych.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku i ich fizjologicznie dopuszczalne sole addy¬ cyjne z kwasami poeiadaje wartosciowe farmakologicznie wlasciwosci. U cieplokrwistych zwierzet, np. szczurów, wykazuje skuteczne dzialanie przeciwalergiczne, wskutek tego znajduje zastosowanie w traktowaniu chorób alergicznych, jak astma uczuleniowa, niezyt nosa, zapalenie spojówek, go- reczka sienna, pokrzywka, alergie wywolane srodkami zywnosciowymi itp.Farmakologiczne badania nowych zwiezków wykazalya ze dzialaje tu dwa biologiczne mechanizmy: po pierwsze zwiezki te stabilizuje komórki tuczne i przeszkadzaje w ten sposób w wyniku reakcji antygen -przeciwcialo lub innych srodków pobudzajacych zachodzecemu uwolnieniu nosiciela zarazków.Po drugie posiadaje wlasciwosci przeciwhistaminowe, to znaczy zapobiegaje dzialaniu histaminy, glównej przyczyny wywolywania ludzkich alergii. Pierwsza z wymienionych wlasciwosci zostala usta¬ lona na podstawie badan stabilizowania komórek tucznych, druga wlasciwosc w badaniach na dziala¬ nie przeciwhistaminowe, obie te wlasciwosci razem wskazuje PCA /Passive Cutanecus Anaphylaxis/- test: a/ PCA-test na szczurach. Stosowano glównie uklad badan opisany przez J.El. Azab'a in. P.B.Stewart, "Pharmacological Profile of New Anti-Allergic Compound PRD-92-EA" Int. Arena. Allergy Appl. Immunol. 55: 250-361, 1977.Rozcienczenie ukladu przeciwalbumina jaja-IgE-przeciwsurowica stosowano do uzyskania odtwa¬ rzalnej reakcji skóry o srednicy miedzy 10 i 15 mm u nie uczulonych szczurów. 0,1 ml tego roz¬ cienczenia przeciw surowicy wstrzykiwano sródskórnie samcom szczurów CO o ciezarze 150-160 g po kazdej stronie wygolonego grzbietu, i to przed pobudzeniem antygenu. Testowane zwiezki rozpusz¬ czono w wodzie, zmieszano z 0,5 ml roztworu 5 mg albuminy jaja i 2% blekitu Evansa i wstrzyknie¬ to dozylnie zwierzetom 1 mg/kg tej mieszaniny po 24 godzinach po biernym uczuleniu.W badaniach nad skutecznoscie doustnego stosowania, zwiezki testowe zawieszono w 1% roztwo¬ rze gumy arabskiej i wprowadzono zwierzetom za pomoce zglebnika zoledkowego 1 ml/kg. W 20-30 mi¬ nut po doustnym podaniu substancji testowanych nastepilo pobudzenie antygenu przez podanie 0,015 mg albuminy jaja w 0,5 ml 2% roztworu blekitu Evansa. W 15 minut po pobudzeniu antygenu dla wytwo¬ rzenia mocnego dzialania przeciwhistaminowego podano sródskórnie zastrzyk z 3 /jg/0,1 ml hista¬ miny w roztworze fizjologicznym z soli kuchennej.W 30 minut po pobudzeniu antygenu traktowane zarówno dozylnie jak równiez doustnie szczury zabito za pomoce CO-• Wzdluz kregoslupa zrobiono ciecie, odciegnieto skóre i zmierzono srednice niebiesko zabarwionych miejsc w milimetrach. Przecietne pole oznaczono dla kazdej plamy w mili¬ metrach kwadratowych i sted obliczono srednie leczne powierzchnie dla tej grupy testowej. Sred¬ nie powierzchnie nie traktowanej grupy kontrolnej oznaczono w milimetrach kwadratowych jako 100% i rezultaty zwlerzet testowanych wyrazono w zmianach procentowych w stosunku do wartosci kontrol¬ nej. Oako ED50 oznaczono 50& zmniejszenie powierzchni. Oznaczono to metode Lichtfield#a, 3*To3r i Walcoxon*a, F. "A simplified Method of evaluating Dose-Effect Experiment8•,, O. Pharmacol. Exp.The rap. 96: 99-113, 1949.Zahamowanie in vivo wzbudzonego histamine niebieskiego zabarwienia skóry szczurów. Samce szczurów CO o ciezarze 150-160 g podzielono na dwie czesci. Obydwu grupom usunieto wlosie z grzbie¬ tu. Nietraktowana grupa kontrolna otrzymala doustnie 10 ml/kg normalnego roztworu fizjologicznego soli kuchennej w 1% roztworze gumy arabskiej. Przeznaczona do testu grupa otrzymala 10 ml/kg tes¬ towanej substancji, zawieszonej w 1% roztworze gumy arabskiej, równiez doustnie. Wszystkie zwie¬ rzeta otrzymaly dozylnie poza tym 0,5 ml 2% roztworu blekitu Evansa. W 20 ml po podaniu zwiezku badanego lub nosnika, po obu stronach wygolonego grzbietu szczurów wstrzyknieto sródskórnie 0,1 ml roztworu z 3 ^ig dlfosforanu histaminy w normalnym roztworze fizjologicznym soli kuchennej. W 15 minut po zastrzyku histaminy zabito wszystkie szczury za pomoce C02.Wzdluz kregoslupa zrobiono ciecie i starannie oddzielono skóre. Skóre grzbietowe odwinieto i zmierzono srednice niebiesko zabarwionej plamy. Powierzchnie kazdej niebieskiej plamy oznaczono w kwadratowych milimetrach i obliczono srednie powierzchnie dla grup kontrolnych i dla grup tes¬ towych, srednie powierzchnie grup kontrolnych oznaczono jako 100%. Wyniki grup testowych wyrazono jako zmiany procentowe w stosunku do grupy kontrolnej. EDg0 /to znaczy 50% zmniejszenie powierz¬ chni zabarwionej niebiesko/ oznaczono przez liniowe analize regresji.135 472 3 Haraowanie otrzewnowej degranulacji komórek tucznych /MCD/ u pasywnie uczulonych szczurów za pomoce przaciwsurowicy albuminy jaja lub przez wzbudzenie kopolimerem N-metylo-homoanizyla- miny i formaldehydu.To badanie zapozyczono z I.Mota i A.G. Oaler*a "Mast Celi Degranulation" Methoda in Medical Research /H.H. Eisen/, Yearbook Medical Publication, Chicago, 1964.Samca szczurów CO o ciezarze 150-160 g podzielono na piec grup: Grupa Ix nie specyficzna kontrola MCD /3 szczury/ Grupa II: pozytywna kontrola MCD /5 szczurów/ Grupa III, IV, V: pozytywna MCD po dodaniu substancji testowej /kazdorazowo 5 szczurom/ Grupa I otrzymala 3 ml normalnej surowicy szczurów wewnatrzotrzewnowe . Grupy II-V otrzymaly 3 ml przeciwsurowicy, wywolujacej degranulacje o 60-80% wyzsze od powodowanej, przez normalne surowice szczurów, równiez wewnetrzotrzewnowo. W 18-24 godzin pózniej podawano substancje testo¬ wane* To dokonywano przy podaniu dozylnym natychmiast, przy podaniu wewnetrzotrzewnowyn na 5 mi¬ nut, a przy podaniu doustnie na 20 minut przed wywolanym wewnetrzotrzewnowo pobudzeniem antyge¬ nowym za pomoce 0,5 mg/kg dwukrotnie krystalizowanej albuminy jaja w stezeniu 0,005% fizjolo¬ gicznego roztworu soli kuchennej. W 15 minut po podraznieniu szczury zabito za pomoce C02« W przy¬ padku, gdy do wzbudzenia degranulacji komórek tucznych stosowano kopolimer N-metylo-homoanizylo- aminy i formaldehydu, grupa I otrzymala 3 ml roztworu Hank'a o wartosci pH 7,2-7,4 stosowanego wewnetrzotrzewnowo• Pozytywna grupa kontrolna i grupy, które otrzymaly testowane zwiezki, traktowano wyzej wy¬ mienionym zwiezkiem w 3 ml roztworu Hank'a, o wartosci pH 7,2-7,4. Równiez te szczury w 5 minut po zastrzyku wewnatrzotrzewnowym zabito za pomoce C02* Dla oznaczenia rozmiarów degranulacji komórek tucznych u nietraktowanych i traktowanych grup szczurów, sporzedzono mikrotomowy przekrój kreski i analizowano analogicznie jak w podanej przez A* Fugner#a metodzie "An Improved Method for the Study of Reaginmediated Mast Celi Degra¬ nulation in Rate" , Experientia, 2i: 708, 1973. Wyniki obliczano jako procent zahamowania degra¬ nulacji w sposób nastepujacy: Procent zahamowania * 100 - eksperyment kontrola negatywna kontrola pozytywna kontrola negatywna x 100 Nastepujeca tablica podaje wyniki otrzymane z przeprowadzonych testów dla zwiezku z przy¬ kladu IV w porównaniu ze znanym zwiezkiem, zwanym Oxatomid*em o takim samym kierunku dzialania: Zwiezek Oxatomid zwiezek z przy¬ kladu IV PCA 8,3 1.6 ED50 m9/k9 MCDbU negatywne 3,0-6,4 dzialanie przeciwhistaminowe 8,1 8.7 Te wyniki wskazuje na to, ze zwiezek z przykladu IV podwójnie przewyzsza Oxatomid, gdyz on posiada godne uwagi dzialanie stabilizujece komórki tuczne oprócz dobrych wlasciwosci przeciwhis- taminowych i skutecznosc jego jest pieciokrotnie wyzsza od znanego zwiezku Oxatomid'u.Nastepujece przyklady wyjasniaja blizej wynalazek, nie ograniczajec jego zakresu.Przyklad I. N- {4-/ 4-/3-indolilo/-piperydynq/-butylol -benzimidazolon. Mieszanine z 3 g 4-/3-indolilo/-piperydyny, 4 g l-/4-chloro-butylo/-3-izopropenylo-benzimidazolonu, 1,3 g wodoroweglanu sodowego, 30 ml dimetyloformamidu i 30 ml tetrahydrofuranu ogrzewa sie przez 16 godzin pod chlodnice zwrotne. Nastepnie mieszanine reakcyjne wylewa sie do mieszaniny lodu i amoniaku, mieszanine ekstrahuje octanem etylu i roztwór ekstrakcyjny przemywa wode, suszy i od¬ parowuje w prózni dla sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, zadaje eterowym roztworem kwa¬ su solnego i odsecza wytrecony osad, suszy i rozpuszcza w 100 ml etanolu. Otrzymany roztwór ochla¬ dza sie, starannie mieszajec zadaje 16 ml stezonego kwasu siarkowego i pozostawia przez 2 godziny4 135 472 w temperaturze 20°C. Nastepnie mieszanine wylewa sie do mieszaniny lodu i amoniaku, utworzony osad odsecza sie i przekrystalizowuje z etanolu* Otrzymuje sie 3,2 g /55% wydajnosci teoretycz¬ nej/ zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 196°C.Przyklad II. N-/3-/"4-/l-metylo-3-indolilo/-piperydynq/-propyloj -benzimidazolon .Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie z 4-/l-metylo-3-indolilo/-piperydyny i N-/3-chloro- propylo/-benzimidazolonu. Temperatura topnienia 130°C.Przyklad III. Analogicznie jak w przykladzie I z 4-/2-metylc-3-indolilo/-piperydyny i N-/3-chloro-propylo/-benzimidazolonu otrzymuje sie chlorowodorek N-[ 3-/4-/2-metylo-3-indolilo/- piperydynq/-propyloj -benzimidazolonu o temperaturze topnienia 264-26*°C.Przyklad IV. Analogicznie jak w przykladzie I otrzymuje sie z 4-/3-indolilo/-pipery- dyny i N-/3-chloro-propylo/-benzimidazolonu chlorowodorek N- £3-/4-/3-indolilo/-piperydynq/-pro- pyloUbenzimidazolonu, o temperaturze topnienia 204°C.Przyklad V. Analogicznie jak w przykladzie I z 4-/5-metoksy-3-indclilo/-piperydyny i N-/3-chloro-propylo/-benzimidazolonu otrzymuje sie chlorowodorek N-f 3-/4-/5-11^ oksy-3-indolilo/ -piperydyno/-propyloJ -benzimidazolonu, o temperaturze topnienia 178°C.Przyklad VI. Analogicznie jak w przykladzie I z /3-indolilo/-piperydyny i N-/3-chlo- ro-propylo/-N*-izopropenylo-benzimidazolonu otrzymuje sie N-{ 3-/4-/3-indolilo/-piperydynq/-pro- pylo ] -N'-izopropenylo-benziraidazolon o temperaturze topnienia 68°C.Przyklad VII. Analogicznie jak w przykladzie II z 4-/l-izopropylo-3-indolilo/-pipe- rydyny i N-/3-chloro-prapyla/-benzimidazolonu otrzymuje sie chlorowodorek N- [ 3-/4-/l-izopropy- lo-3-indolilo/-piperydynq/-propylo J -benzimidazolonu o temperaturze topnienia 145°C.P rzyklad VIII. Analogicznie jak w przykladzie I z 4-/3-indolilo/-piperydyny i N-/2- chloro-etylo/-benzimidazolonu otrzymuje sie N- [ 2-/"4-/3-indolilo/-piperydyno/-etyloj -benzimida¬ zolon o temperaturze topnienia 116°C.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie I z 4-/3-indolilo/-piperydyny i N-/3- chloro-propylo/-N*-metylo-benzimidazolonu otrzymuje sie chlorowodorek N- { 3-/4-/3-j.ndolilo/-pi- perydynq7-propylo ]-N*-metylo-benzimidazolonu o temperaturze topnienia 140°C.Przyklad X. Analogicznie jak w przykladzie I z 4-/l-propylo-3-indolilo/-piperydyny i N-/3-chloropropylo/-benzimidazolonu otrzymuje sie N- { 3-/4-/l-propylo-3-indolilo/-piperydynq/- propylo } -benzimidazolon o temperaturze topnienia 103°C.Przyklad XI. Analogicznie jak w przykladzie I z 4-/2-metylo-5-chloro-3-indolilo/- piperydyny i N-/3-chloro-propylo/-benzimidazolonu otrzymuje sie N- I 3-/4-/2-metylo-5-chloro-3- indolilo/-piperydynq/-propyloJ -benzimidazolon, o temperaturze topnienia 124°C.Przyklad XII. Analogicznie jak w przykladzie I z 4-/3-indolilo/-piperydyny i N-/5- bromo-pentylo/-benzimidazolonu /temperatura topnienia 72-75°C/ otrzymuje sie N- / 5-/4-/3-indoli- lo/-piperydynq/-pentylo} -benzimidazolon, o temperaturze topnienia 137-140°C.Przyklad XIII. Analogicznie jak w przykladzie I z 4-/3-indolilo/-piperydyny i N- /6-bromo-heksylo/-benzimidazalonu /temperatura topnienia 103-105°C/ otrzymuje sie N-f 6-/4-/3- indolilo/-piperydynq/-heksylo] -benzimidazolon, o temperaturze topnienia 127-130°C.Do farmaceutycznego stosowania mozna zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku aplikowac cieplokrwistym zwierzetom domiejscowo, doustnie, pozajelitowe- lub przez inhalacje. Zwiezki te stanowie aktywne skladniki w formach uzytkowych, np. w preparatach, skladajecych sie glównie z obojetnego farmaceutycznego nosnika i skutecznej dawki substancji czynnej, takich jak tabletki, drazetki, kapsulki, oplatki, proszki, roztwory, zawiesiny, aerozole do iniekcji, masci, emulsje, syropy, czopki itp. Czynna dawka zwiezków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynosi 0,013- 0,26 mg/kg ciala.W wyzej wymienionych preparatach mozna stosowac rózne substancje czynne objete wzorem ogól¬ nym 1, wzglednie fizjologicznie dopuszczalne ich sole addycyjne z kwasami Równiez mozna ilosc sub¬ stancji czynnej zmieniac w poszczególnych preparatach w wyzej podanym zakresie dawkowania, przy czym ilosc i rodzaj nosnika moze sie zmieniac w szerokich granicach, gdy musze byc spelnione spe¬ cjalnie wymagania.135 472 5 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania podstawionych N-/4-indolilo-piperydyno-alkilo/-benzimidazolonów 0 wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe metoksylowe, R_ oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe, R_ oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe, R4 oznacza atom wodoru, nizsze grupe alkilowe lub alkenylowe i n oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 3-/4- piperydylo/-indol o wzorze ogólnym 2, w którym R1# R2 i R3 maje wyzej podane znaczenie, alki¬ luje sie za pomoce N-/cJ -chlorowcoalkilo/-benzimidazolonu o wzorze ogólnym 3, w którym R, i n maje wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, i ewentualnie otrzymany pro¬ dukt koncowy o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjne z kwasem.135 472 R O A N-(CH2)n-N N-R4 r 1 W // wzdR 1 WZOR 2 i X—(CH2)n-N N-R4 W // WZÓR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe2. Sposób wytwarzania podstawionych N-/4-indolilo-piperydyno-alkilo/-benzimidazolonów 0 wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, chlorowca lub grupe metoksylowe, R_ oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe, R_ oznacza atom wodoru lub nizsze grupe alkilowe, R4 oznacza atom wodoru, nizsze grupe alkilowe lub alkenylowe i n oznacza liczbe 2, 3, 4, 5 lub 6 oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 3. -/ 4. - piperydylo/-indol o wzorze ogólnym 2, w którym R1# R2 i R3 maje wyzej podane znaczenie, alki¬ luje sie za pomoce N-/cJ -chlorowcoalkilo/-benzimidazolonu o wzorze ogólnym 3, w którym R, i n maje wyzej podane znaczenie i X oznacza atom chloru, bromu lub jodu, i ewentualnie otrzymany pro¬ dukt koncowy o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w znany sposób w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjne z kwasem.135 472 R O A N-(CH2)n-N N-R4 r 1 W // wzdR 1 WZOR 2 i X—(CH2)n-N N-R4 W // WZÓR 3 Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl. PL