NO157296B

NO157296B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazolon-derivater.

Info

Publication number: NO157296B
Application number: NO820583A
Authority: NO
Inventors: Kurt Freter; Viktor Fuchs; James T Oliver
Original assignee: Boehringer Ingelheim Ltd
Priority date: 1981-02-25
Filing date: 1982-02-24
Publication date: 1987-11-16
Also published as: ES509871A0; US4359468A; AU8078382A; AU543948B2; NO157296C; DD202562A5; IE820401L; GR74778B; FI820594L; KR830009086A; EP0058975B1; YU41082A; CA1191137A; DK79882A; ES8401961A1; NZ199822A; NO820583L; AR228475A1; JPH0318637B2; ES8306142A1

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling

av nye substituerte N-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazolon-derivater og deres ugiftige syreaddisjonssalter som kan anvendes som antiallergika og hypotensiva.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen,

har den generelle formel

hvor

R^ er hydrogen, fluor, klor, brom eller metoksy;

1*2 er hydrogen eller en C^-C^ alkylrest;

R^ er hydrogen eller en C^-C^ alkylrest;

R^ er hydrogen, en C^-C3 alkylrest eller en isopropenylrest

og

n betyr et av tallene 2, 3, 4, 5 eller 6,

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.

Forbindelsene med den generelle formel I kan fremstilles

ved forskjellige i og for seg kjente fremgangsmåter, hvorav de følgende foretrekkes:

Fremgangsmåte A

Ved alkylering av en 3-(1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-indol

med den generelle formel

hvor Rlf R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, med et W-(w-halogenalkyl)-benzimidazolon med den generelle formel hvor R^ og n har de ovenfor angitte betydninger og X betyr et klor-, brom- eller jodatom, og hydrogenering av det således oppnådde mellomprodukt med den generelle formel

med hydrogen i nærvær av en edelmetall-katalysator.

Alkyleringen utføres i nærvær av et inert, polart eller upolart organisk oppløsningsmidde1, f.eks. etanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran osv., og fortrinnsvis i nærvær av et uorganisk eller organisk syrebindende middel så som natrium-hydroksyd, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin eller lignende, ved temperaturer mellom 20°C og oppløsningsmidlets koketemperatur.

Den påfølgende hydrogenering foretas ved temperaturer på ca. 20°C ved normalt eller forhøyet trykk. Som egnede edelmetall-katalysatorer kan nevnes palladium og platina.

Fremgangsmåte B

Ved alkylering av en 3- (4-piperidyl)-indol med den generelle formel hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, med et N-(u)-halogenalkyl)-benzimidazolon med den generelle formel III.

Alkyleringen foretas i nærvær av et inert, polart eller upolart organisk oppløsningsmiddel så som etanol, dimetylformamid, tetrahydrofuran osv., og fortrinnsvis i nærvær av et uorganisk eller organisk syrebindende middel så som natrium-hydroksyd, natriumkarbonat, natriumbikarbonat, trietylamin og lignende, ved temperaturer mellom 20°C og oppløsningsmidlets koketemperatur.

Fremgangsmåte C

Ved alkylering av forbindelsen 4-piperidon med formelen

med et N- (u-halogenalky1)-benzimidazolon med den generelle formel III, hvor det på denne måte oppnådde mellomprodukt med den generelle formel hvor R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, omsettes i sur oppløsning med en indol med den generelle formel

hvor R^, R^ og R^ har de ovenfor angitte betydninger, til det tilsvarende mellomprodukt med formel IV, og mellomproduktet med formel IV hydrogeneres som beskrevet i fremgangsmåte A.

Omsetningen av mellomproduktet VII med indolen med formel VIII foretas i vandig, sur oppløsning ved romtemperatur.

Fremgangsmåte P

Ved alkylering av en 3- (4-piperidyl)-indol med den generelle formel V med et a, lø-dihalogenalkan med den generelle formel

hvor n har den ovenfor angitte betydning, og restene X, som kan være like eller forskjellige, betyr et av halogenatomene klor, brom eller jod, og alkylering av det på denne måte oppnådde mellomprodukt med den generelle formel hvor Rlf R2, R3, n og X har de ovenfor angitte betydninger, med et benzimidazolon med den generelle formel

hvor R^ har den ovenfor angitte betydning.

Fremgangsmåte E

En forbindelse med formel I hvor R4 er isopropenyl, kan overføres til den tilsvarende forbindelse hvor R^ er hydrogen, ved behandling med syre.

Forbindelsene med den generelle formel I er basiske og danner således addisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter kan for eksempel dannes med halogenhydrogensyrer, fortrinnsvis saltsyre eller bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, o-fosforsyre, vinsyre, citronsyre, maleinsyre, fumarsyre, propionsyre, smør-syre, eddiksyre, ravsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, prtoluensulfonsyre osv.

Utgangsforbindelsene for fremgangsmåtene A til D er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente metoder.

Forbindelser med formel II og fremgangsmåter for fremstilling derav er beskrevet av K. Freter i J. Org. Chem. 40, 2525

(1975) .

Forbindelser med formel III og XI beskrives av F. Av/outers et al. i "Drugs Affecting the Respiratory System", ACS Symposium Series 118, side 179 (1980).

Forbindelser med den generelle formel V og fremgangsmåte for fremstilling derav er beskrevet i Heiv. Chim. Acta 5_1, 260

(1968) av D. Beck et al.

Forbindelser med de generelle formler VI og VIII kan leveres av Firma Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisconsin.

Forbindelsene fremstilt ifølge, oppfinnelsen og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper. I varmblodige dyr, f.eks. rotter, har de en antiallergisk virkning og kan derfor anvendes til behandling av allergiske lidelser så som allergisk astma, rhinitis, øyekatarr, høyfeber, neslefeber, levnetsmiddel-allergier og lignende.

Den farmakologiske undersøkelse av de nye forbindelser viste at det her tr tale om to biologiske mekanismer: For det første stabiliserer forbindelsene mastcellene og forhindrer således frigjøringen av overføringsstoffene som normalt finner sted som følge av reaksjonen mellom antigen og anti-stoffer eller andre stimulerende midler. For det annet har de antihistamin-egenskaper, dvs. de forhindrer virkningen av histamin, som er hoved-utløseren for menneskelige allergier. Den førstnevnte egenskap ble fastslått ved hjelp av mastcelle-stabiliseringsundersøkelser, den annen egenskap ved undersøk-elser av antihistaminvirkningen, og begge sammen viser seg ved PCA (Passive Cutaneous Anaphylaxis)-testen:

a) PCÅ- test på rotter

Det ble i det vesentlige anvendt den forsøksanordning som

er beskrevet av J. El-Azab oh P.B. Stev/art, "Pharmacological Profile .of a New Anti-Allergic Compound PRD-92-EA." Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 55, 350-361, 1977.

Det ble anvendt en fortynning av antieggalbumin-IgE-antiserum for å oppnå reproduserbare hudreaksjoner med diameter mellom 10 og 15 mm hos ikke-sensibiliserte rotter. 0,1 ml av denne antiserum-fortynning ble injisert intradermalt til CD-hannrotter med en vekt mellom 150 og 160 g på hver side av den barberte rygg, og like før antigen-irritasjonen. Prøve-forbindelsen ble oppløst i vann, blandet med 0,5 ml av en opp-løsning av 5 mg eggalbumin og 2% Evans_ Blue, og dyrene ble injisert intravenøst med 1 ml/kg av denne blanding 24 timer efter den passive sensibilisering.

For undersøkelsen av den orale virkning ble prøveforbind-elsene suspendert i en l%ig akasiegummi-oppløsning og administrert til dyrene ved hjelp av en svelgsonde i en mengde på 1 ml/kg. 20 til 30 minutter efter den orale administrering av prøveforbindelsene ble det fremkalt en antigen-irritasjon ved innføring av 0,015 mg eggalbumin i 0,5 ml av en 2%ig Evans Blue-oppløsning. 15 minutter efter antigenirritasjonen ble det for å oppnå en sterk antihistaminvirkning gitt en intradermal injek-sjon på 3 yg/0,1 ml histamin i fysiologisk koksaltoppløsning. 30 minutter efter antigen-irritasjonen ble både de intra-venøst og de oralt behandlede rotter avlivet ved hjelp av CO.,. Langs hvirvelsøylen ble det giort et snitt, huden ble trukket tilbake, og diameteren av de blåfarvede steder ble målt i millimeter. Den midlere flate ble for hver flekk bestemt i kvadratmillimeter, og på grunnlag derav ble den midlere total-flate for disse prøvegrupper beregnet. Den midlere flate for en ubehandlet kontrollgruppe i kvadratmillimeter ble betegnet med 100%, og resultatet med prøveforbindelsene ble uttrykt i prosentvis endring sammenlignet med kontrollverdien. En 50%ig reduksjon av flaten ble betegnet som ED^q, og den ble bestemt ved metoden ifølge Litchfield, J. T. Jr. og Wilcoxon, F.

"A simplified Method of evaluating Dose-Effect Experiments",

J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99-113, 1949.

b) In vivo hemning av histarnin- fremkalt

blåfarvning av rottehuden

CD-hannrotter men en vekt mellom 150 og 160 g ble inndelt

i to grupper. På begge grupper ble håret på ryggen fjernet.

En ubehandlet kontrollgruppe fikk 10 ml/kg normal fysiologisk koksaltoppløsning i l%ig akasiegummi-oppløsning p.o. Den gruppe som var tatt ut til prøven, fikk 10 ml/kg prøvef or.bindelse, suspendert i l%ig akasiegummioppløsning, likeledes oralt. Alle dyrene fikk dessuten 0,5 ml 2%ig Evans Blue-oppløsning i normal, fysiologisk koksaltoppløsning i.v. 20 minutter efter administrering av prøveforbindelsen eller bæremidlet ble på begge sider av rottenes barberte rygghud injisert intradermalt 0,1 ml av en opp-løsning av 3 ug histamindifosfat i normal fysiologisk koksalt-oppløsning. 15 minutter efter histamininjeksjonen ble alle rotter avlivet ved hjelp av C02.

Langs hvirvelsøylen ble det foretatt et snitt, og huden ble omhyggelig fraskilt. Dorsalhuden ble trukket tilbake, og diameteren av de blåfarvede flekker ble målt. For hver blå

flekk ble flaten bestemt i kvadratmillimeter, og den midlere flate for kontroll- og prøvegruppene ble beregnet. Den midlere flate for kontrollgruppen ble betegnet med 100%. Resultatene som ble oppnådd med prøvegruppen ble uttrykt som prosentvis endring sammenlignet med' kontrollgruppen. ED5g (dvs. 50% reduksjon av den blåfarvede flate) ble bestemt ved lineær regresjons-analyse.

c) Hemning av peritoneal mastcelledegranulering- ( MCD) i rotter som var passivt sensibilisert med eggalbuminantiserum eller

ved induksjon med N- mety1- homoanisylamin- formaldehyd-kopolymer

Denne undersøkelse ble foretatt ifølge I. Mota og A.G.Osler "Mast Cell Degranulation", Methods in Medical Research (ed. H. H. Eisen), Yearbook Medical Publication, Chi.cago, 1964 .

CD-hannrotter med en vekt mellom 150 og 160 g ble inndelt

i fem grupper:

Gruppe I: ikke spesifikk MCD-kontroll (3 rotter)

Gruppe II: positiv HCD-kontroll (5 rotter)

Gruppe

III, IV, V: positiv MCD efter prøveforbindelse

(hver 5 rotter)

Gruppe I fikk 3 ml normalt rotteserum i.p. Gruppene II til V fikk 3 ml av et antiserum, som bevirker en 60 til 80% høyere degranulering enn normalt rotteserum, likeledes i.p. 18 til 2 4 timer senere ble den aktuelle prøveforbindelse administrert. Dette skjedde ved i.v.-administrering straks, ved i.p.-administrering 5 minutter og ved p.o.-administrering 20 minutter før en i.p.-fremkalt antigen-irritasjen ved hjelp av 0. 5 mg/kg av to ganger krystallisert eggalbumin i en konsentra-sjon på 0,005% i fysiologisk koksaltoppløsning. 15 minutter efter irritasjonen ble dyrene avlivet ved hjelp av CO2. Hvis N-metyl-homoanisylamin-formaldehyd-kopolymer ble anvendt til induksjon av degranuleringen av mastcellene, fikk gruppe I 3 ml Hanks oppløsning med en pH-verdi på 7,2 til 7,4 administrert i.p.

Den positive kontrollgruppe og de grupper som fikk prøve-forbindelsene, ble behandlet med 20 ug/kg av den ovennevnte forbindelse i 3 ml Hanks oppløsning i.p. ved pH 7,2 til 7,4.

Også disse rotter ble avlivet ved hjelp av C02 5 minutter efter 1. p.-injeksjonen.

For å bestemme graden av degranulering av mastcellene hos de ubehandlede og de behandlede grupper av rotter, ble mikrotom-snitt av mesenterium fremstilt og analysert analogt med metoden utviklet av A. Fu-gner, "An Improved Method for the Study of Reaginmediated Mast Cell Degranulation in Rats", Experientia, 29, 708, 1973. Resultatene ble beregnet som prosent hemning av degranuleringen som følger:

Den følgende tabell viser de med den beskrevne undersøkelse oppnådde resultater for forbindelsen ifølge eksempel 4 sammenlignet med oxatomid, (1- [3-[4-(dif enylmetyl)-1-piperazinyll-propylj-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on), en kjent forbindelse med samme virkningsretning.

Disse resultater viser at forbindelsen ifølge eksempel 4 er overlegen i to henseender; den har en bemerkelsesverdig mastcelle-s.tabiliserende virkning ved siden av gode antihistamin-egenskaper og er fem ganger så virksom som den kjente forbindelse oxatomid.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

N-{ 3-[ 4-( 2- mety1- 3- indoly1)- piperidino]- propyl}- benzimidazolon og dets hydroklorid ifølge fremgangsmåte A

En blanding av 1,06 g 2-metyl-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridy1-4)-indol, 1,05 g N-(3-klor-propy1)-benzimidazolon, 0,42 g

natriumbikarbonat, 20 ml dimetylformamid og 20 ml tetrahydro-f.uran oppvarmes i 18 timer til 100°C under omrøring. Derefter helles reaksjonsblandingen i en blanding av 200 g is og 100 ml konsentrert ammoniakk, og det derved dannede bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol.

Man får 1,2 g (62% av det teoretiske) av mellomproduktet med formel IV (R1 = H, R2 = H, R3'=.-CH3, n = 3, R4 = H)

med et smeltepunkt på 215°C.

1,5 g av mellomproduktet oppløses i 100 ml eddiksyre og ristes i 24 timer med 0,8 g palladium (5% på tjærekull) ved 20°C i en hydrogenatmosfære og under 5 ato trykk. Derefter frafiltreres katalysatoren, og filtratet helles i en blanding av is og ammoniakk, hvorved den ønskede frie base utfelles. Bunn-fallet frafiltreres, tørres, oppløses i etanol og omdannes til hydrokloridet ved tilsetning av eterisk saltsyre. Man får 1,05 g (70% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 264-269°C.

Eksempel 2

N-{ 4-[ 4- ( 3- indolyl)- piperidino]- buty1}- benzimidazolon

ifølge fremgangsmåte B

a) En blanding av 3 g 4-( 3-indolyl)-piperidin, 4 g l-(4-klor-butyl)-3-isopropenyl-benzimidazolon, 1,3 g natriumbikarbonat,

30 ml dimetylformamid og 30 ml tetrahydrofuran oppvarmes i

16 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter helles reaksjonsblandingen i en blanding av is og ammoniakk, blandingen ekstraheres med etylacetat, og eks tråksjonsoppløsningen vaskes med vann, tørres og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet opp-løses i eter, tilsettes eterisk saltsyre, og det utfelte bunnfall filtreres og tørres. b) Produktet fra pkt. a) oppløses i 100 ml etanol. Den oppnådde oppløsning avkjøles, tilsettes 16 ml konsentrert svovelsyre under omhyggelig omrøring og-får stå i 2 timer ved 20°C. Derefter helles blandingen i en blanding av is og ammoniakk, det dannede bunnfall frafiltreres og omkrystalliseres fra etanol. Man får 3,2 g (55% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smeltepunkt 196°C.

Eksempel 3

N-{ 3-[ 4-( 1- metyl- 3- indolyl)- piperidino]- propyl}- benzimidazolon ifølge fremgangsmåte C

En blanding av 6,3 g N- (3-klor-propyl)-benzimidazolon,

4,6 g 4-piperidin-hydrokIoridmonohydrat, 5,0 g natriumbikarbonat, 50 ml tetrahydrofuran og 50 ml dimetylformamid oppvarmes i 36 timer under tilbakeløpskjøling. Den oppnådde reaksjons-blanding opparbeides på vanlig måte, og man får 3,2 g (39% av det teoretiske) N-[3- (4-okso-piperidino)-propyl]-benzimidazolon med smp. 134-136°C.

En blanding bestående av 2,7 g N-[3-(4-okso-piperidino)-propyl]-benzimidazolon, 1,3 g 1-metyl-indol, 40 ml eddiksyre og 10 ml 2N fosforsyre får stå i 6 dager ved 20°C. Derefter helles reaksjonsblandingen i en blanding av is og ammoniakk, den vandige blanding ekstraheres med etylacetat, og ekstraksjonsoppløsningen tørres og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet renses ved

kromatografi på kiselsyre, idet det som elueringsmiddel benyttes ,metylenklorid/metanol/ammoniakk i forholdet 90:9:1. Hoved-

fraksjonen hydrogeneres uten forutgående isolering, som beskrevet i eksempel 1, og sluttproduktet omkrystalliseres fra etanol.

Man får 2,4 g (62% av. det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 180°C.

Eksempel 4

Analogt med den i eksempel 1 beskrevne metode ved å gå ut fra 3- (1,2,3,4-tetrahydropyridyl-4)-indol og N-(3-klor-propyl)-benzimidazolon fremstilles N-{3-[4-(3-indolyl)-piperidino]-propyll-benzimidazolon-hydroklorid med smp. 204°C.

Eksempel 5

Analogt med den i eksempel 2a beskrevne fremgangsmåte ved å gå ut fra 4-(5-metoksy-3-indolyl)-piperidin og N- (3-klor-propyl)-benzimidazolon får man N-{3-[4-(5-metoksy-3-indolyl)-piperidino]-propyl}-benzimidazolon-hydroklorid med smp. 178°C.

Eksempel 6

Analogt med den i eksempel 2a beskrevne fremgangsmåte ved å gå ut fra 4-( 3-indolyl)-piperidin og N- ( 3-klor-propyl)-N'-iso-propeny1-benzimidazolon fremstilles N-{3-[4-(3-indolyl)-piperidino]-propyl}-N'-isopropenyl-benzimidazolon med smp. 68°C.

Eksempel 7

Analogt med den i eksempel 2a beskrevne metode ved å gå ut fra 4-(1-isopropyl-3-indolyl)-piperidin og N-(3-klor-propyl)-benzimidazolon fremstilles N-{3-[4-(1-isopropy1-3-indoly1)-piperidino]-propylhbenzimidazolon-hydroklorid med smp. 145°C.

Eksempel 8

Analogt med eksempel 2a ved å gå ut fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N- (2-klor-ety1)-benzimidazolon fremstilles N-{2-[4-(3-indolyl)-piperidino]-etyl}-benzimidazolon med smp. 116°C.

Eksempel 9

Analogt med eksempel 2a ved å gå ut fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(3-klor-propyl)-N<1->mety1-benzimidazolon fremstilles N-{3- [4- (3-indolyl)-piperidino]-propyl}-N'-metyl-benzimidazolon-hydroklorid med smp. 140°C

Eksempel 10

Analogt med eksempel 3 ved å gå ut fra N-[3-(4-okso-piperidino) -propyl]-benzimidazolon og 1-propyl-indol fremstilles N-{ 3- [4- (l-propyl-3-indo,lyl) - piperidino ]-propyl}-benzimidazolon med smp. 103°C.

Eksempel 11.

Analogt med eksempel 2a ved å gå ut fra 4- (2-metyl-5-klor-3-indolyl)-piperidin og N-(3-klor-propyl)-benzimidazolon fremstilles N-{3-[4-(2-metyl-5-klor-3-indolyl)-piperidino]-propyl)-benzimidazolon med smp. 124°C.

E ksempel 12

Analogt med eksempel 2a ved å gå ut fra 4-(3-indolyl) - piperidin og-N-(5—brom-pentyl)-benzimidazolon (smp. 72-75°C) fremstilles N-{5-[4-(3-indolyl)-piperidino]-pentyl^benzimidazolon med smp. 137-140°C.

Eksempel 13

Analogt med eksempel 2a ved å gå ut fra 4-(3-indolyl)-piperidin og N-(6-brom-heksyl)-benzimidazolon (smp. 103-105°C) fremstilles N-{6- [4- (3-ihdolyl)-piperidino]-heksyl^benzimidazolon med smp. 127-130°C.

Eksempel 14

N-{ 3-[ 4-( 3- indolyl)- piperidino]- propyl}- N'- isopropenyl- benzimidazolon ifølge fremgangsmåte D

En blanding av 2 g 4-(3-indolyl)-piperidin (Formel V:

R^, R2, R3 = H) og 20 ml 1-brom-3-klor-propan omrøres i 72 timer ved romtemperatur. Blandingen ekstraheres derefter med IN saltsyre, ekstrakten gjøres lett basisk med natriumkarbonat og ekstraheres med etylacetat. Residuet, l-klor-propyl-4-(3-indolyl)-piperidin, anvendes i neste trinn efter tørring og av-dampning av oppløsningsmidlet, uten ytterligere rensning.

0,5 g av mellomproduktet oppløses i 5 ml .tetrahydrofuran og settes til en avkjølt suspensjon av N-isopropenyl-benzimidazolon-natriumsalt (fremstilt fra 0,34 g N-isopropenyl-benzimidazolon og 0,05 g natriumhydrid) i 5 ml dimetylformamid. Blandingen

omrøres i 16 timer ved romtemperatur og helles derefter i en blanding av isvann og ammoniakk. De utskilte krystaller frafiltreres og tørres.

Man får 0,65 g (81% av det teoretiske) av tittelforbindelsen med smp. 68°C.

Claims

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor R-j^ er hydrogen, fluor, klor, brom eller metoksy; R2 er hydrogen eller en C-^-C^-alkylrest; R^ er hydrogen eller en C^-C^-alkylrest; R 4 er hydrogen, en C-^-C^-alkyl- eller isopropenylrest, og n betyr et av tallene 2, 3, 4, 5 eller 6, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter,karakterisert ved at a) en 3- (1,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-indol med formelen hvor Rlf R2 og R3 har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et N-(w-halogenalkyl)benzimidazolon med den generelle formel hvor R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom, og det således oppnådde mellomprodukt med den generelle formel hvor R^, R,,, R^, R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, hydrogeneres med hydrogen i nærvær av en'edelmetallkatalysator, eller b) en 3-(4-piperidyl)-indol med den generelle formel' hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et N-(w-halogenalkyl)-benzimidazolon med den generelle formel hvor og n har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom, eller c) 4-piperidon med formelen alkyleres med et N-(w-halogenalkyl)-benzimidazolon med den generelle formel hvor R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, og X betyr et klor-, brom- eller jodatom, og det således oppnådde mellom- produkt med den generelle formel hvor R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, omvandles i sur oppløsning med en indol med den generelle formel hvor , R» og R., har de ovenfor angitte betydninger, til et ytterligere mellomprodukt med den generelle formel hvor R-^, R2, R^, R^ og n har de ovenfor angitte betydninger, og sistnevnte forbindelse hydrogeneres med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, eller d) en 3-(4-piperidyl)-indol med den generelle formel hvor R^, R2 og R^ har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et a,w-dihalogenalkan med den generelle formel hvor n har den ovenfor angitte betydning, og begge restene X, som kan være like eller forskjellige, betyr et klor-, brom- eller jodatom, og det således oppnådde mellomprodukt med den generelle formel hvor R^, R2, R^, n og X har de ovenfor angitte betydninger, alkyleres med et benzimidazolon med den generelle formel hvor R^ har den ovenfor angitte betydning, e) og eventuelt overføres en forbindelse med formel I hvor R^ er isopropenyl, til den tilsvarende forbindelse hvor R^ er hydrogen, ved behandling med syre, og eventuelt overføres et fremstilt sluttprodukt med den generelle formel I på i og for seg kjent måte til et fysiologisk forlikclig syrcaddis jcnssalt.