JPH07116156B2 - デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤 - Google Patents

デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製造法及び薬剤

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JPH07116156B2
JPH07116156B2 JP62003424A JP342487A JPH07116156B2 JP H07116156 B2 JPH07116156 B2 JP H07116156B2 JP 62003424 A JP62003424 A JP 62003424A JP 342487 A JP342487 A JP 342487A JP H07116156 B2 JPH07116156 B2 JP H07116156B2
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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の技術分野〕 本発明は、デカヒドロキノリンの新誘導体、それらの製
造法、薬剤としての使用、それらを含有する組成物に関
する。
〔発明の要点〕
本発明の主題は、次式（Ｉ） 〔ここで、R1及びR2は、同一又は異なっていてよく、水
素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
表わすか、或るいはR1とR2はこれらが結合している窒素
原子と共にピロリジン又はピペリジン環を形成し、 Ａは（CH2）n鎖（ここでｎは０〜５の数を表わす）を表
わすか、又はＡは全部で２〜８個の炭素原子を含有する
アルキル置換アルキレン鎖を表わし、 Ｚはフェニル基、ナフチル基、インデニル基、ピリジニ
ル基、チエニル基、インドリル基又はベンゾチエニル基
（これらの基はいずれも１〜５個の炭素原子を含有する
アルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ
基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基及びニトロ基
よりなる群から選択される１個以上の同一若しくは異な
った基で置換されていてもよい）を表わす〕 の化合物（式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なエナン
チオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る）並び
にそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩にある。
式（Ｉ）においてR1及びR2がアルキル基を表わすとき
は、それはメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプロ
ピル基であるのが好ましい。
R1とR2がそれらが結合している窒素原子とともに複素環
を形成するときは、それはピロリジニル又はピペリジニ
ル基であるのが好ましい。この複素環は、例えば、１〜
５個の炭素原子を含有するアルキル又はアルコキシ基で
置換されていてもよい。
Ｚが置換フエニル基を表わすときは、置換基は、好まし
くは、１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜
５個の炭素原子を含有するアルコキシ基、ハロゲン原
子、トリフルオルメチル基、ニトロ基よりなる群から選
ばれる。
Ｚが置換されたナフチル、インデニル又は複素環式基を
表わすときは、置換基は、好ましくは、１〜５個の炭素
原子を含有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を含有
するアルコキシ基、トリフルオルメチル基、ニトロ基、
よりなる群から選ばれる。
アルキル、アルコキシ又はハロゲン置換基とは、好まし
くは、メチル、エチル、線状若しくは分岐状プロピル若
しくはブチル、メトキシ、エトキシ、線状若しくは分岐
状プロポキシ若しくはブトキシ、フルオル、クロル、ブ
ロム又はヨードを意味する。
Ｚが五又は六員の複素環式基を表わすときは、ピリジニ
ル、チエニルインドリル又はベンゾチエチニル基である
のが好ましい。
Ａが（CH2）n鎖を表わすときは、ｎは好ましくは０又は
１である。
Ａがアルキル基で置換されたアルキレン鎖を表わすとき
は、アルキル基はメチル又はエチルが好ましく、したが
つてＡは好ましくは1,1−エタンジイル、１−メチル−
1,2−エタンジイル、１−メチル−又は２−メチル−1,3
−プロパンジイル又は１−エチル−1,2−エタンジイル
基である。
さらに、式（Ｉ）の化合物は４個のラセミ体又は対のエ
ナンチオマーの形態で存在できる。各対のエナンチオマ
ーは標準的な方法により分離することができる。したが
つて、本発明は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー及
びジアステレオマーの全てを包含するものである。
無機又は有機酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、
硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、プロピオン酸、ぎ酸、安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえ
ん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アパラギン酸、メタ
ンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸のようなアリールスルホン酸で形成される塩で
あつてよい。
また、本発明は、第四アンモニウム塩の形の式（Ｉ）の
化合物に関する。
第四アンモニウム塩とは、Ｒ−Ｙ型（Ｒはメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル又はイソプロピル基のような１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙは例えば塩
素、息素又はよう素のようなハロゲン化物イオンであ
る）の化合物により第四級化された式（Ｉ）の化合物を
意味する。
詳しくは、本発明の主題は、R1及びR2がメチル又はエチ
ル基を表わすか或るいはR1とR2がそれらの結合している
窒素原子とともにピロリジニル又はピリジニル基を形成
し、Ａが（CH2）n鎖（ここでｎは０又は１である）又は
1,1−エタンジイル基を表わし、Ｚが下記の基：フエニ
ル、ナフチル、ピリジニル、チエニル、インドリル、ベ
ンゾ〔ｂ〕チエニル基（これらの基は１個以上の同一又
は異なつた置換基で置換されていてもよい）の一つを表
わす式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩及び第四
アンモニウム塩にある。
さらに詳しくは、本発明の主題は、R1、R2及びＡが既に
示した意味を有し、Ｚがフエニル、ナフチル、ピリジニ
ル、チエニル、インドリル又はベンゾ〔ｂ〕チエニル基
（これらの基は１個以上の同一又は異なつた置換基で置
換されていてよい）を表わす式（Ｉ）の化合物並びにそ
れらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩にある。
さらに特定すれば、本発明の主題は、R1とR2がそれらが
結合している窒素原子とともにピロリジニル基を形成
し、Ａが（CH2）n鎖（ここでｎは０又は１である）又は
1,2−エタンジイル鎖を表わし、Ｚはハロゲン原子及び
トリフルオルメチル基よりなる群から選ばれる１個以上
の置換基で置換されたフエニル基を表わすか又はＺはナ
フチル又はベンゾ〔ｂ〕チエニル基を表わす式（Ｉ）の
化合物並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩
にある。
これらの中でも、特に、本発明は、化合物名が 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔（3,4−ジクロルフエニル）アセチル〕−８−（１−
ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔〔（４−トリフルオルメチル）フエニル〕アセチル〕
−８−（１−ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔（４−ブロムフエニル）アセチル〕−８−（１−ピロ
リジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔２−（3,4−ジクロルフエニル）−１−オキソプロピ
ル〕−８−（１−ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
（3,4−ジクロルベンゾイル）−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセチル〕−８−（１−ピ
ロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔（１−ナフタレニル）アセチル〕−８−（１−ピロリ
ジニル）キノリン、 である式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩及び第
四アンモニウム塩に係る。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付
加塩及び第四アンモニウム塩の製造法であつて、次式 の８−クロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンを次式 （ここでR1及びR2は既に示した意味を有する）のアミン
と縮合させて次式（II） の化合物を得、この化合物を還元して次式（III） の化合物を得、この化合物を次式（IV） （ここでＡ及びＺは既に示した意味を有する） の化合物又はこの化合物の官能性誘導体と縮合させて式
（Ｉ）の化合物をその全ての可能なエナンチオマー及び
ジアステレオマーの形態で得、所望ならばこの化合物を
無機又は有機酸で処理してその塩を得るか或るいはハロ
ゲン化アルキルで処理してその第四アンモニウム塩を得
ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸
付加塩及び第四アンモニウム塩の製造法を主題とする。
さらに詳しくは、本発明の主題は、式（II）の化合物の
還元を化学的な方法により行つて環の接合がtransであ
る式（Ｉ）の化合物を選択的に得ること、及び式（II）
の化合物の還元を接触法により行つて環の接合がcisで
ある式（Ｉ）の化合物を選択的に得ることを特徴とする
式（Ｉ）の化合物の製造法にある。
本発明の製造法の好ましい実施態様においては、式（I
I）の化合物を還元して環の接合がtransである化合物を
優先的に得るのに用いられる化学的還元剤が、エタノー
ル中のナトリウムである。
他のアルコール中のアルコラートも用いることができ
る。
環の接合がcisである式（Ｉ）の化合物を選択的に得る
ための式（II）の化合物の接触還元は、接触水添であ
る。好んで用いられる触媒は酸化白金である。
式（III）の化合物との縮合を実施するための式（IV）
の化合物のカルボキシル基の活性化は、カルボニルジイ
ミダゾール又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下で行われる。また、式（IV）の酸は酸塩化物又は混合
無水物の形で活性化できる。
さらに、式（II）及び（III）の化合物については、環
に対して次式 の基のα又はβ配向に相当する２個の異性体はクロマト
グラフイー又は塩の分別結晶によつて分離される。
得られたラセミ体のそれぞれは、通常の方法、例えば、
光学活性酸から得られるジアステレオマー塩の分離によ
つて分割することができる。
前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は有用
な薬理学的性質を与える。それらは、特に、阿片剤受容
器、特にＫ受容器に対する強い親和性を示し、さらに中
枢鎮痛作用を付与されている。
また、それらは利用作用を付与されている。
さらに、これらのある種のものは、抗不整脈作用、抗虚
血作用及び降圧作用を持つている。
これらの作用は前記式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩
類を治療上使用することを正当化するものであり、した
がつて本発明の主題は前記式（Ｉ）の化合物並びにそれ
らの製薬上許容できる酸付加塩及び第四アンモニウム塩
よりなる薬剤にある。
さらに詳しくは、本発明は、前記したような好ましい化
合物、特に、化合物名が 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔（3,4−ジクロルフエニル）アセチル〕−８−（１−
ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔〔（４−トリフルオルメチル）フエニル〕アセチル〕
−８−（１−ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔（４−ブロムフエニル）アセチル〕−８−（１−ピロ
リジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔２−（3,4−ジクロルフエニル）−１−オキソプロピ
ル〕−８−（１−ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
（3,4−ジクロルベンジル）−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセチル〕−８−（１−ピ
ロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
〔（１−ナフタレニル）アセチル〕−８−（１−ピロリ
ジニル）キノリン、 である化合物並びにこれらの製薬上許容できる酸付加塩
及び第四アンモニウム塩 よりなる薬剤を主題とする。
本発明の主題である薬剤は、特に、痛みをその原因の如
何にかかわらず緩和させることができ、特に筋肉痛、関
節痛又は神経痛を緩和させることができる。
また、これらの薬剤は、歯痛、片頭痛、帯状疱疹の治療
に、激痛、特に末梢鎮痛剤のきかない痛み、例えば新生
物形成過程における痛みの治療に、すい炎、腎炎又は胆
のう疝痛の治療に、手術後及び傷害後の痛みの治療に用
いることができる。
したがつて、本発明は、前記の薬剤を活性成分として含
有する製薬組成物まで及ぶ。
これらの製薬組成物は、経口的に、直腸経路で、非経口
的に又は皮膚及び粘膜への局部適用では局所的に投与す
ることができる。
これらの組成物は固体又は液体であつてよく、人の医薬
に普通に使用される製薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠、
カプセル、顆粒、坐薬、注射用調合物、軟膏、クリー
ム、ゲル、エーロゾル剤の形で提供できる。それらは通
常の方法により製造される。活性成分は、これらの製薬
組成物に一般に使用される補助剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシ
ウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又
は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、グリコー
ル、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及び（又は）保存
剤中に配合することができる。
投与量は、特に、治療すべき症状、患者、投与経路によ
つて変る。
例えば、成人の場合、それは経口投与で１日当り20〜40
0mgの活性成分、非経口的投与で１日当り５〜100mgであ
る。
本発明の製造法において出発物質として用いた８−クロ
ル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンは、米国特許第3,9
91,065号に記載の方法によつて5,6,7,8−テトラヒドロ
キノリン−Ｎ−オキシドを塩素化することによつて製造
される。
しかしながら、この化合物は、報告されていない。した
がつて、本発明は、新規な工業用化合物としての８−ク
ロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンを主題とする。
下記の実施例は本発明を例示するものであつて、これを
何ら制限するものではない。
例1:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１
−〔（3,4−ジクロルフエニル）アセチル〕−８−（１
−ピロリジニル）キノリン塩酸塩 工程A:8−ピロリジニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリ
ン 20gの８−クロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン（こ
の製造は例１の終りに示す）を50mlの水中に含む溶液に
50mlのピロリジンを７分間にわたりかきまぜながらかつ
上昇しながら添加する。
温度は導入終了後に57℃になるが、この温度で１時間か
きまぜ続ける。次いで温度を20℃に戻し、反応媒質に塩
化ナトリウムを飽和させ、次いでエーテルで抽出する。
有機相を一緒にし、乾燥し、溶媒を減圧下に除去し、2
0.22gの所期化合物を油状物として得た。
工程B:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−
８−（１−ピロリジニル）キノリン この化合物は、上記工程Ａで得た化合物の接触水添か又
はナトリウム−エタノール混合物による還元によつて他
のジアステレオマーとの混合物状で得た。
これら二つの還元についての説明は以下に示す。
工程C:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−
１−〔（3,4−ジクロルフエニル）アセチル〕−８−
（１−ピロリジニル）キノリン ＝73mgの3,4−ジクロルフエニル酢酸と690mgのカルボニ
ルジイミダゾールをテトラヒドロフラン中に含む溶液を
20〜25℃で１時間かきまぜ、次いで645mgの工程Ｂで得
た化合物を3mlのテトラヒドロフランに溶解してなる溶
液を添加する。
これを周囲温度で４時間かきまぜた後、４℃以下で減圧
下にテトラヒドロフランを除去し、残留物を20mlのエー
テルで溶解する。この溶液を重炭酸ナトリウム飽和溶液
で、次いで塩化ナトリウム飽和水で洗い、エーテル相を
乾燥し、減圧下に蒸留する。
1.39gの粗生成物を得た。
塩酸塩の製造 この生成物の1.298gを5mlのエーテルに溶解し、過
し、エーテルで洗う。液に2mlのエタノールを加え、
次いで1.25mlの5.75N塩酸エタノール溶液を1.2のpHが得
られるまで添加する。
結晶化が始まるが、20〜22℃で２時間放置した後、結晶
を分離し、エタノール−エーテル混合物（３−１）で、
次いでエーテルで洗う。60℃で減圧乾燥した後、852mg
の塩酸塩を得た。この生成物の825mgをエタノールより
再結晶し、722mgの所期化合物を得た。mp＝233℃。
分析 計算:C％58.41 Ｈ％6.77 Ｎ％6.48 Cl％24.63 実測: 58.7 7.0 6.5 24.6 ８−クロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン （塩酸塩）の製造 周囲温度で3mlの塩化メタンスルホニルを1.49gの5,6,7,
8−テトラヒドロキノリン−Ｎ−オキシドに不活性雰囲
気下にかきまぜながらゆつくりと添加する。
この混合物を80〜82℃で４時間加熱し、次いで20℃に冷
却し、20mlの重炭酸ナトリウム飽和溶液上に注ぎ、次い
でアルカリ性pHとなるまで重炭酸ナトリウムを添加す
る。塩化メチレンで抽出し、水洗し、一緒にした有機溶
液を乾燥し、減圧下に蒸留した後、1.53gの所期化合物
を油状物として得た。
塩酸塩の製造 上記の油状物を2mlのエタノールに溶解し、2mlの5.75N
塩酸エタノール溶液を加える。塩酸塩が晶出するが、20
〜25℃で4mlのエーテルでゆつくりと薄めた後、結晶を
分離し、まずエタノール−エーテル混合物（１−１）
で、次いでエーテルで洗い、20℃で減圧乾燥する。エタ
ノールから再結晶した後、0.893gの所期化合物を得た。
mp＝240℃。
例2:〔4aRS（4aα,8β,8aα）〕（±）デカヒドロ−１
〔（3,4−ジクロルフエニル）アセチル〕−８−（１−
ピロリジニル）キノリンしゆう酸塩 876mgの〔4aRS（4aα,8β,8aα）〕（±）デカヒドロ−
８−（１−ピロリジニル）キノリン（この製造は例４の
終りに示す）より出発して例１の工程Ｃに示したように
実施することによつて1.660gの生成物を得た。シリカで
クロマトグラフイー（溶離剤:1％のトリエチルアミンを
含む酢酸エチル）した後、316mgの所期化合物を塩基と
して得た。mp＝90℃。
しゆう酸塩の製造 280mgの上記化合物を1.5mgの100％エタノールに溶解
し、過し、エタノールで洗い、液に130mgのしゆう
酸を加える。得られた溶液を6mlのエーテルでゆつくり
と薄め、結晶化を開始させ、周囲温度で１時間放置し、
分離し、65℃で減圧乾燥した後、319mgの生成物を得
た。これの286mgをエタノールより再結晶し、223mgの所
期化合物を得た。mp＝140℃。
分析 計算:C％54.34 Ｈ％5.89 Ｎ％5.28 Cl％13.37 実測: 54.5 5.9 5.4 13.2 例3:〔4aRS（4aα,8α,8aβ）〕（±）デカヒドロ−１
−〔（3,4−ジクロルフエニル）アセチル〕−８−（１
−ピロリジニル）キノリン塩酸塩 1.98gの3,4−ジクロルフエニル酢酸と1.56gのカルボニ
ルジイミダゾールを17mlのテトラヒドロフラン中に含む
溶液を20〜22℃で１時間かきまぜ、次いで1.679gの〔4a
RS（4aα,8α,8aβ）〕（±）デカヒドロ−８−（１−
ピロリジニル）キノリン（この製造は例４の終りで示
す）を5mlのテトラヒドロフランに溶解して添加する。
この溶液を20〜22℃で４時間かきまぜ、次いでテトラヒ
ドロフランを45℃以下で減圧下に除去する。得られた残
留物を15mlのエーテル及び5mlの重炭酸ナトリウム飽和
溶液中ですり砕き、次いで分離し、まず水洗し、次いで
エーテルで洗う。減圧乾燥した後、2.320gの所期化合物
を塩基として得た。mp＝138℃。
塩酸塩の製造 2.309gの粗製の塩基を2mlのエーテルに還流下に溶解
し、2mlの5.75N塩酸エタノール溶液を加え、熱過した
後、液を冷却すると生成が晶出する。結晶を分離し、
エタノールとエーテルで洗い、65〜70℃で減圧乾燥し、
1.816gの所期化合物を得た。mp＝214℃。
分析 計算:C％58.41 Ｈ％6.77 Ｎ％6.48 Cl％24.63 実測: 58.6 6.8 6.6 24.6 例4:〔4aRS（4aα,8β,8aβ）〕（±）デカヒドロ−１
−〔（3,4−ジクロルフエニル）アセチル〕−８−（１
−ピロリジニル）キノリンフマル酸塩 707mgの〔4aRS（4aα,8β,8aβ）〕（±）デカヒドロ−
８−（１−ピロリジニル）キノリン（この製造は例４の
終りに示す）より出発して例１の工程Ｃに示すように実
施することにより1.384gの油状生成物を得る。
得られた油状生成物を10mlのｎ−ヘキサン中ですり砕
く。結晶化を開始させ、次いで分離し、ｎ−ヘキサンで
洗い、20℃で減圧乾燥する。746mgの所期化合物を塩基
の形で得た。mp＝82-84℃。
フマル酸塩の製造 上記のようにして得た817mgの化合物を60℃で8mlのエタ
ノールに溶解し、次いで過し、沸騰エタノールで洗
う。液に285mgのフマル酸を加え、全体をかきまぜな
がら還流する。冷却すると結晶化が起る。生じた結晶を
分離し、エタノールとエーテルで洗い、次いで70℃で減
圧乾燥し、9.49mgの所期化合物を得た。mp＝220℃。
分析 計算:C％58.71 Ｈ％6.31 Ｎ％5.48 Cl％13.86 実測: 58.4 6.3 5.4 13.7 例１〜４の製造に用いた下記の４個のジアステレオマー
の製造 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリン＝ジアステレオマー（ci
sA）、 〔4aRS（4aα,8β,8aβ）〕（±）デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリン＝ジアステレオマー（ci
sB）、 〔4aRS（4aα,8α,8aβ）〕（±）デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリン＝ジアステレオマー（tr
ansA）、 〔4aRS（4aα,8β,8aβ）〕（±）デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリン＝ジアステレオマー（tr
ansB）。
これらの４個のジアステレオマーは、例１の工程Ａで製
造した８−ピロリジニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノ
リンの還元によつて得た。
１） 接触還元 水添用装置に6.24gの８−ピロリジニル−5,6,7,8−テト
ラヒドロキノリン、62mlのメタノール、6.2mlの塩酸及
び690mgの酸化白金を導入する。
水添は1850ミリバールの圧力下に22〜25℃で17時間行
う。水素の吸収は約４時間30分間続ける。
触媒を過し、洗浄し、減圧蒸留した後、8.67gの還元
生成物を得た。
ａ） ジアステレオマーcisAの塩酸塩の結晶化 上で得た樹脂状生成物を16mlのイソプロパノールに50〜
60℃で溶解し、結晶化を20℃で開始させる。12.5mlのエ
ーテルで薄めた後、結晶を分離し、イソプロパノールと
エチルエーテルとの混合物（１−１）で、次いでエーテ
ルで洗い、50℃で減圧乾燥する。得られた生成物を２％
の水を含む42.5mlのイソプロパノールより再結晶し、結
晶を分離し、イソプロパノールで、次いでエーテルで洗
い、2.156gの所期化合物を塩酸塩の形で得た。mp＝210
℃。
ｂ） 塩基への変換 1gの塩酸塩を10mlの水に溶解し、次いで2mlの2N水酸化
ナトリウムを加え、次いでエーテルで抽出し、デカンテ
ーシヨンし、塩化ナトリウム飽和水で洗う。エーテル溶
液を乾燥し、減圧下に蒸留乾燥し、0.680gの所期化合物
を塩基の形で得た。
ｃ） ジアステレオマーcisAの塩酸塩の結晶化母液の分
取クロマトグラフイー ジアステレオマーcisAの塩酸塩の結晶化母液を一緒に
し、塩基への変換を水と酢酸エチル中で水酸化ナトリウ
ムによつて行う。抽出し、塩化ナトリウム飽和水で洗
い、乾燥し、減圧下に蒸留乾燥した後、周囲圧力下にシ
リカでクロマトグラフイーする（溶離剤：酢酸エチル85
−メタノール10−トリエチルアミン５）。
ジアステレオマーcisB、transA及びciaAを順次に回収し
た。
ジアステレオマーcisB 均質溶離画分を減圧下に乾固させ、2.059gの所期化合物
を得た。
ジアステレオマーtransA 次の画分を減圧下に乾固させ、0.564gの生成物を得た。
塩酸塩とし、エタノール−エーテル混合物（１−１）よ
り結晶化し、201mgの塩酸塩について水とエーテル中で2
N水酸化ナトリウムにより塩基に戻す。139mgの所期化合
物を得た。
ジアステレオマーcisA 相当する溶離物を減圧下に乾固し、0.686gの褐色油状物
を得、これから塩酸塩を得る。mp＝210℃。
２） 化学的還元 10.14gの８−ピリジニル−5,6,7,8−テトラヒドロキノ
リンを400mlのエタノール中に含む溶液を2.5〜3cmHgの
圧力下に20℃で還流させ、次いで還流下に約７時間で18
gのナトリウムを少量づつ導入する。窒素下に20℃に戻
し、一夜放置し、次いで再び還流させた後、５時間で14
gのナトリウムを少量づつ導入する。反応混合物を窒素
下に20℃に戻し、次いで400mlの冷水上にかきまぜなが
ら注ぐ。50℃以下で減圧蒸留によりエタノールを除去す
る。残留媒体に28gの塩化ナトリウムを飽和させ、次い
でエーテルで抽出し、エーテル相を塩化ナトリウム飽和
水で洗う。乾燥し、減圧下に乾燥した後、6.68gの粗製
の所期化合物を混合物として得た。
この後、transB、transA及びcisAジアステレオマーを分
離するため分取クロマトグラフイーを行う。
クロマトグラフイーはシリカで行う（溶離剤：酢酸エチ
ル85−メタノール10−トリエチルアミン５）。
ジアステレオマーtransB 第一の異性体を含有する画分を減圧下に乾燥させ、1.18
3gの油状物を得た。この油状物の1.163gを2mlのエタノ
ールに溶解し、過し、エタノールで洗い、次いで液
に830mgのしゆう酸を加える。得られた溶液を40mlのエ
ーテルでゆつくりと薄めると沈殿が生成する。
上澄溶液をデカンテーシヨンし、ガム質をエーテルで洗
い、次いで7mlの水と20mlのエーテルに溶解し、2mlの水
酸化ナトリウムを加える。この混合物をフラスコ中で振
盪し、デカンテーシヨンし、塩化ナトリウム飽和水で洗
い、エーテル溶液を乾燥し、洗い、減圧蒸留する。
1.010gの所期化合物を得た。
ジアステレオマーtransA 異性体tranaAに相当するクロマトグラフイーからの均質
画分を減圧下に乾燥させて2.332gの油状物を得た。この
油状物の2.322gを2.5mlのエタノールに溶解し、液を
9.5mlのエーテルで薄め、5mlの5.75N塩酸エタノール溶
液を加える。得られた塩酸塩を分離し、エタノールとエ
ーテルとの混合物（１−１）で、次いでエーテルで洗
い、60℃で減圧乾燥し、2.569gのジアステレオマーを塩
酸塩の形で得た。
2.464gの塩酸塩を10mlの水と2mlの32％水酸化ナトリウ
ムで処理し、次いでかきまぜ、デカンテーシヨンし、エ
ーテルで再抽出することによつて塩基に戻した。エーテ
ル相を塩化ナトリウム飽和水で洗い、乾燥し、減圧下に
蒸留乾燥し、1.679gの所期化合物を得た。
ジアステレオマーcisA ジアステレオマーcisAに相当するクロマトグラフイーか
らの均質画分を減圧下に乾燥させて0.579gの所期化合物
を得た。これを5mlのイソプロパノールに溶解し、2mlの
4.4M乾燥塩酸イソプロパノール溶液を加える。7mlのエ
ーテルで薄めた後、0.15mlの水を加え、結晶化を開始さ
せる。結晶を分離し、イソプロパノール−エーテル混合
物（１−１）で、次いでエーテルで洗い、次いで60℃で
減圧乾燥し、504mgのジアステレオマーcisAを塩酸塩の
形で得た。mp＝210℃。
この塩酸塩の64mgをジアステレオマーtransAの塩酸塩に
ついて示したようにして塩基の形に戻す。42mgの所期化
合物を得た。
例5:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（４−
クロルフエニルアセチル〕デカヒドロ−８−（１−ピロ
リジニル）キノリン塩酸塩 554mgの４−クロルフエニル酢酸、527mgのカルボニルジ
イミダゾール及び520mgの例１の工程Ａで得た化合物よ
り出発し、例１の工程Ｃにおけるようにして実施し、そ
して反応媒体を５時間かきまぜ続ける。塩酸塩をイソプ
ロパノールとエーテルとの混合物（１−１）より結晶化
した後、752mgの所期化合物を得た。mp220℃（分
解）。
分析：C21H29ClN2O、HCl＝397.391 計算:C％63.47 Ｈ％7.61 Ｎ％7.05 Cl％17.84 実測: 63.6 7.6 6.8 17.8 例6:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（４−
トリフルオルメチルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−
８−（１−ピロリジニル）キノリン塩酸塩 663mgの４−トリフルオルメチルフエニル酢酸を用いて
上記の例におけるように実施し、16時間かきまぜ続け
る。塩酸塩をエタノールから結晶化した後、921mgの所
期化合物を得た。mp208℃（分解）。
分析：C22H29F3N2O、HCl＝430.944 計算:C％61.32 Ｈ％7.02 Ｎ％6.50 Cl％8.23 Ｆ％13.22 実測: 61.4 7.1 6.4 8.1 12.9 例7:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（４−
（ブロムフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１−
ピロリジニル）キノリン塩酸塩 699mgの４−ブロムフエニル酢酸を用いて例５における
ように実施し、20時間かきまぜ続ける。塩酸塩をイソプ
ロパノールから結晶化した後、685mgの所期化合物を得
た。mp235℃（分解）。
分析：C21H29BrN2O、HCl＝441.847 計算:C％57.09 Ｈ％6.84 Ｎ％6.34 Cl％8.02 Br18.
08 実測: 57.4 6.9 6.3 7.8 1
8.0 例8:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（４−
ニトロフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１−ピ
ロリジニル）キノリン塩酸塩 471mgのｐ−ニトロフエニル酢酸、422mgのカルボニルジ
イミダゾール及び417mgの例１の工程Ａにおけるように
して製造した化合物より出発して例１の工程Ｃにおける
ように実施し、３時間かきまぜ続ける。塩酸塩をエタノ
ールから結晶化した後、606mgの所期化合物を得た。mp
＝249℃（分解）。
分析：C21H29N3O3、HCl＝407.944 計算:C％61.83 Ｈ％7.41 Ｎ％10.30 Cl％8.67 実測: 61.8 7.5 10.1 8.5 例9:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（3,4−
ジメトキシフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１
−ピロリジニル）キノリン塩酸塩 510mgの3,4−ジメトキシフエニル酢酸より出発して例８
におけるように実施し、20時間かきまぜ続ける。571mg
の所期化合物を得た。
mp＝250℃（分解）。
分析：C23H34N2O3、HCl＝422.999 計算:C％65.31 Ｈ％8.34 Ｎ％6.62 Cl％8.38 実測: 65.3 8.4 6.4 8.4 例10:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（2,4
−ジクロルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１
−ピロリジニル）キノリン塩酸塩 533mgの2,4−ジクロルフエニル酢酸を用いて例９におけ
るように実施し、４時間かきまぜ続ける。所期化合物を
得た。mp＞260℃。
分析：C21H28Cl2N2O、HCl＝431.836 計算:C％58.41 Ｈ％6.77 Ｎ％6.48 Cl％24.63 実測: 58.7 6.8 6.5 24.6 例11:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（１−
ナフタレニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１−ピロ
リジニル）キノリン 484mgのα−ナフタレニル酢酸を用いて例８におけるよ
うに実施し、20時間かきまぜる。769mgの所期化合物を
得た。mp262℃。
分析：C25H32N2O、HCl＝413.007 計算:C％72.70 Ｈ％8.05 Ｎ％6.78 Cl％8.58 実測: 72.9 8.2 6.8 8.7 例12:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔２−
（3,4−ジクロルフエニル）−１−オキソプロピル〕デ
カヒドロ−８−（１−ピロリジニル）キノリン塩酸塩
（異性体Ａ） 482mgのdl−α−メチル−3,4−ジクロルフエニル酢酸を
用いて例８におけるように実施し、24時間かきまぜ続け
る。334mgの所期塩酸塩を得た。mp＝260℃（分解）。
分析：C22H30Cl2N2O、HCl＝445.863 計算:C％59.26 Ｈ％7.01 Ｎ％6.28 Cl％23.85 実測: 59.2 7.0 6.3 23.6 例13:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔２−
（3,4−ジクロルフエニル）−１−オキソプロピル〕デ
カヒドロ−８−（１−ピロリジニル）キノリン塩酸塩
（異性体Ｂ） 570mgのα−メチル−3,4−ジクロルフエニル酢酸と417m
gの例１の工程Ｂにおけるように製造した化合物を5ccの
塩化メチレン中で20mgの４−ジメチルアミノピリジンと
635mgのジシクロヘキシルカルボイミドの存在下に周囲
温度で40時間かきまぜる。生じたジシクロヘキシル尿素
を過し、液を減圧下に濃縮する。残留物を50ccのエ
ーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、
次いで水洗し、乾燥する。溶媒を減圧下に除去し、残留
物をエーテルに溶解し、結晶化生成物を分離する。結晶
化母液を濃縮乾燥し、905mgの粗生成物を得、これをシ
リカでクロマトグラフイーする（溶離剤:2％のトリエチ
ルアミンを含む酢酸エチル）。378mgの異性体Ａ及び303
mgの異性体Ｂを塩基の形で得た。287mgの異性体Ｂ塩基
を1ccのエーテルに溶解し、次いで過し、エーテル、
次いでエタノールで洗う。液に0.5ccの5.75N塩酸エタ
ノール溶液を加え、その後、減圧下に0.5ccの容積まで
濃縮し、10ccのエーテルを加える。結晶化生成物を分離
し、70℃で減圧乾燥する。146mgの所期化合物を集め
た。mp254℃（分解）。
分析：C22H30Cl2N2O、HCl＝445.863 計算:C％59.26 Ｈ％7.01 Ｎ％6.28 Cl％23.85 実測: 59.3 7.0 6.3 23.7 例14:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（ベン
ゾ〔ｂ〕チエン−４−イル）アセチル〕デカヒドロ−８
−（１−ピロリジニル）キノリン塩酸塩 500mgの４−チアナフタリン酢酸を用いて例８における
ように実施し、６時間かきまぜ続ける。655mgの所期塩
酸塩を得た。mp＞260℃。
分析：C23H30N2OS、HCl＝419.032 計算:C％65.93 Ｈ％7.46 Ｎ％6.68 Ｓ％7.65 Cl％8.46 実測: 65.8 7.6 6.6 7.3 8.7 例15:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（1H−
インドール−３−イル）アセチル〕デカヒドロ−８−
（１−ピロリジニル）キノリンフマル酸塩 この化合物は、455mgの３−インドール酢酸を用い、40
時間かきまぜながら例８におけるように実施することに
よつて塩基の形で製造した。フマル酸塩は例４における
ように実施して製造した。メタノールから再結晶した
後、233mgの所期化合物を得た。mp＞260℃。
分析：C23H31N3O1/2C4H4O4＝423.560 計算:C％70.89 Ｈ％7.85 Ｎ％9.92 実測: 70.8 8 9.8 例16:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−（フエニ
ルアセチル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニル）キ
ノリンフマル酸塩 442mgのフエニル酢酸、527mgのカルボニルジイミダゾー
ル及び521mgの例１の工程Ｂで製造した化合物を用い、
そして16時間かきまぜて例14に記載のように実施する。
エタノールから結晶化した後641mgの所期フマル酸塩を
得た。mp＝228℃。
分析：C21H30N2O＝442.56 計算:C％67.85 Ｈ％7.74 Ｎ％6.35 実測: 67.8 7.8 6.3 例17:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（４−
メチルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１−ピ
ロリジニル）キノリンフマル酸塩 390mgのｐ−トリル酢酸を用い、そして６時間かきまぜ
て例８におけるように実施する。塩基の形で得られた生
成物を例４に記載の方法に従つてフマル酸塩に転化す
る。イソプロパノールより再結晶した後、458mgの所期
化合物を得た。mp＝198℃。
分析：C22H32N2O、1.5C4H4O4＝514.624 計算:C％65.35 Ｈ％7.44 Ｎ％5.4 実測: 65.1 7.5 5.3 例18:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（４−
ピリジニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１−ピロリ
ジニル）キノリンフセル酸塩 452mgの４−ピリジル酢酸を用い、そして３時間かきま
ぜて例８におけるように実施する。塩基の形で得られた
生成物を例４に記載の方法によつてフマル酸塩に転化す
る。373mgの所期フマル酸塩を得た。mp＝232℃。
分析：C20H29N3O、1.5C4H4O4＝501.585 計算:C％62.26 Ｈ％7.03 Ｎ％8.38 実測: 62.2 7.1 8.4 例19:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−（２−チ
エニルアセチル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリンフマル酸塩 512mgのチオフエン酢酸、521mgの例１の工程Ｂのように
製造した化合物、816mgのジシクロヘキシルカルボジイ
ミド及び10mgのジメチルアミノピリジンを用いて例13に
おけるように実施する。周囲温度で42時間かきまぜた
後、生成物を塩基の形で得、これを例４に記載の方法に
よりフマル酸塩に転化する。648mgの所期の酸性フマル
酸塩を得た。mp＝252℃（分解）。
分析：C19H28N2OS、C4H4O4＝448.585 計算:C％61.58 Ｈ％7.19 Ｎ％6.24 Cl％7.15 実測: 61.5 7.3 6.2 7.02 例20:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−（3,4,5
−トリメトキシベンゾイル）デカヒドロ−８−（１−ピ
ロリジニル）キノリン塩酸塩 510mgの塩化3,4,5−トリメトキシベンゾイルと417mgの
例１の工程Ｂで得た化合物をエーテル中で周囲温度で40
時間反応させる。粗生成物を塩基の形で得、これを例１
に記載のようにして塩酸塩に転化する。319mgの所期化
合物を得た。mp260℃。
分析：C23H34N2O4、HCl:438.999 計算:C％62.93 Ｈ％8.04 Ｎ％6.38 Cl％8.07 実測: 62.7 8.1 6.3 8.0 例21:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−（４−ブ
ロムベンゾイル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジニ
ル）キノリンフマル酸塩 483mgの塩化ブロムベンゾイルを用いて例20におけるよ
うに実施し、反応を周囲温度で22時間続ける。粗生成物
を塩基の形で得、これを例４に示した方法によりフマル
酸塩に転化する。457mgの所期化合物を回収した。mp＝2
06℃（分解）。
分析：C20H27BrN2O、C4H4O4:507.434 計算:C％56.80 Ｈ％6.16 Ｎ％5.52 Br％15.74 実測: 56.6 6.2 5.5 15.6 例22:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−（3,4−
ジクロルベンゾイル）デカヒドロ−８−（１−ピロリジ
ニル）キノリンフマル酸塩 461mgの塩化3,4−ジクロルベンゾイルを用いて例20にお
けるように実施し、反応を周囲温度で20時間続ける。粗
生成物を塩基の形で得、これを例４に示した方法によつ
てフマル酸塩に変換する。547mgの所期化合物を回収し
た。
mp＝202℃。
分析：C20H26Cl2N2O、C4H4O4:497.423 計算:C％57.95 Ｈ％6.08 Ｎ％5.63 Cl％14.25 実測: 57.7 6.2 5.6 14.1 例23:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−（3,4−
ジクロルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−ジメチ
ルアミノキノリン塩酸塩 工程A:N,N−ジメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−８−キ
ノリンアミン 例１の終りで示したようにして製造した4.08gの８−ク
ロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン塩酸塩を20ccの4
0％ジメチルアミン水溶液中で75分間かきまぜながら混
合する。これを65℃±２℃で１時間加熱し、次いで周囲
温度に戻し、反応媒体に塩化ナトリウムを飽和させ、0.
3ccの2N水酸化ナトリウムを加える。エーテルで抽出し
た後、抽出物をエーテルで洗い、乾燥し、溶媒を減圧下
に除去する。3.35gの所期化合物を得、これを次の工程
にそのまま用いる。
工程B:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−N,N−ジメチ
ルデカヒドロ−８−キノリンアミン（異性体cisA）及び
〔4aRS（4aα,8β,8aα）〕（±）−N,N−ジメチルデカ
ヒドロ−８−キノリンアミン（異性体cisB） １） 接触還元 3.35gの工程Ａで得た化合物、33ccのメタノール及び3.3
ccの塩酸を水素化装置に0.37gの80％酸化白金の存在下
に導入する。水素化を1840ミリバールの圧力下に22〜24
℃で７時間続ける。触媒を過し、洗浄し、減圧下に濃
縮した後、4.85gの所期化合物を得た。
２） 異性体cisAの塩酸塩の結晶化 乾燥抽出物を15ccのイソプロパノールに溶解し、結晶化
を開始させる。周囲温度で１時間放置した後、結晶を
過し、イソプロパノールで、次いで洗い、50℃で減圧乾
燥する。エタノールより再結晶した後、1.27gの所期化
合物を塩酸塩の形に回収した。mp＞260℃。
３） 塩基への変換 1.237gの上で得た化合物を5ccの水に溶解し、次いでこ
れに塩化ナトリウムを飽和させ、2ccの2N水酸化ナトリ
ウムを加える。エーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶
媒を減圧下に除去する。0.962gの所期化合物を塩基の形
で得た。
４） 異性体cisBの製造 異性体cisAの塩酸塩の結晶化母液を一緒にし、減圧下に
濃縮乾燥する。残留物を10ccの水に溶解し、塩化ナトリ
ウムを飽和させ、2N水酸化ナトリウムでアルカリ性とす
る。エーテルで抽出し、抽出物を乾燥し、溶媒を減圧下
に除去する。シリカでクロマトグラフイー（溶離剤：酢
酸エチル−メタノール−トリエチルアミン85-10−５）
した後、384mgの所期化合物を回収した。
工程C:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（3,4
−ジクロルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−ジメ
チルアミノキノリン 855mgの塩酸塩の形のcisA異性体（工程Ｂの３）で製
造）と1.160gの3,4−ジクロルフエニル酢酸を15ccの塩
化メチレン中に含む溶液に1.160gのジシクロヘキシルカ
ルボジイミドを加える。全体を18時間かきまぜ、生じた
尿素を別し、液を減圧下に濃縮乾固する。残留物を
50ccのエーテルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液
で洗い、エーテルで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を
減圧下に除去する。2.5gの生成物を塩基の形で回収し、
これを15ccのエタノールに溶解し、2ccの5.75N塩酸エタ
ノール溶液を加え、１時間結晶化させる。結晶を過
し、乾燥し、エタノールで、次いでエーテルで洗い、50
℃で減圧下に乾燥し、1.064gの所期化合物を得た。mp
256℃。
分析：C19H26Cl2N2O、HCl:405.798 計算:C％56.24 Ｈ％6.70 Ｎ％6.90 Cl％26.21 実測: 56.1 6.7 6.8 25.8 例24:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（3,4
−ジクロルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−ジメ
チルアミノキノリンしゆう酸塩 844mgの例23の工程Ｂの４）で製造したcisB異性体より
出発して例23の工程Ｃにおけるように実施する。2.065g
の生成物を塩基の形で得る。1.22gのこの塩基と0.7gの
しゆう酸二水塩を5ccのエタノールに溶解し、次いで
過し、エタノールで洗い、液に30ccのエーテルを加え
る。結晶を分離し、エタノール−エーテル（１−３）混
合物で、次いでエーテルで洗い、70℃で減圧乾燥する。
1.132gの所期しゆう酸塩を得た。mp＝159℃。
分析：C19H26Cl2N2O:459.373 計算:C％54.90 Ｈ％6.14 Ｎ％6.10 Cl％15.44 実測: 54.8 6.0 6.9 15.2 例25:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（3,4
−ジクロルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１
−ピペリジニル）キノリン塩酸塩 工程A:8−（１−ピペリジニル）−5,6,7,8−テトラヒド
ロキノリン 2gの８−クロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン塩酸
塩を5ccの水中に含む溶液に3.9ccのピペリジンを導入
し、15分間かきまぜ、57℃±２℃で２時間半加熱し、次
いで周囲温度に冷却する。反応媒体に塩化ナトリウムを
飽和させ、次いでエーテルで抽出する。溶媒を減圧下に
除去し、2.07gの所期化合物を得た。
工程B:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−
８−（１−ピペリジニル）キノリン（異性体cisA）；
〔4aRS（4aα,8β,8aα）〕（±）デカヒドロ−８−
（１−ピペリジニル）キノリン（異性体cisB）及び〔4a
RS（4aα,8α,8aβ）〕（±）デカヒドロ−８−（１−
ピペリジニル）キノリン（異性体transA） 1.974gの工程Ａで得た化合物を30ccのエタノール中で3c
cの塩酸及び0.2gの酸化白金の存在下に1850ミリバール
の圧力下に周囲温度で６時間水素化する。触媒を過
し、液を洗い、減圧下に濃縮乾固する。残留物を10cc
の水で溶解し、12ccの水酸化ナトリウムを加え、酢酸エ
チルで抽出する。抽出物をデカンテーシヨンし、溶媒を
減圧下に除去する。2.04gの粗生成物を得、これをシリ
カでクロマトグラフイーする（溶離剤：酢酸エチル−メ
タノール−トリエチルアミン85-10−５）。551mgの異性
体cisA733mgの異性体cisB及び353mgの異性体tranaAを得
た。
工程C:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（3,4
−ジクロルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１
−ピペリジニル）キノリン塩酸塩 479mgの3,4−ジクロルフエニル酢酸と467mgの工程Ｂで
製造した異性体cisAを7.2ccの塩化メチレン中で482mgの
ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下に６時間反応
させる。生じたジシクロヘキシル尿素を過し、液を
減圧下に濃縮乾固し、残留物を30ccの酢酸エチルで溶解
する。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗い、次
いで水洗し、次いで乾燥し、溶媒を減圧下に除去する。
1.117gの粗生成物を塩基の形で得、これを例１に記載の
方法により塩酸塩に変換する。600mgの所期化合物を回
収した。
mp＞260℃。
分析：C22H30Cl2N2O、HCl:445.863 計算:C％59.26 Ｈ％7.01 Ｎ％6.28 Cl％23.85 実測: 59.4 7.2 6.2 24.0 例26:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔（3,4
−ジクロルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−８−（１
−ピペリジニル）キノリンフマル酸塩 550mgの3,4−ジクロルフエニル酢酸及び537mgの例25の
工程Ｂで製造した異性体cisBを用い、そして反応を周囲
温度で20時間行つて例25の工程Ｃにおけるように実施す
る。1.296gの粗生成物を塩基の形で得、これを例４に記
載のようにしてフマル酸塩に変換する。202mgの所期化
合物を集めた。mp227℃。
分析：C22H30Cl2N2O、C4H4O4:525.177 計算:C％59.43 Ｈ％6.52 Ｎ％5.33 Cl％13.49 実測: 59.3 6.8 5.1 13.5 例27:〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）−１−〔１−
〔（3,4−ジクロルフエニル）アセチル〕デカヒドロ−
８−キノリニル〕−１−メチルピロリジニウムプロミド 401mgの塩基の形の例１の化合物を6ccのテトラヒドロフ
ラン中に含む溶液に6gの臭化メチルを加える。これを周
囲温度で24時間かきまぜ、次いで分離する。結晶化生成
物をテトラヒドロフランで、次いでエーテルで洗い、70
〜80℃で減圧乾燥する。455mgの所期化合物を得た。
mp170℃。
分析：C22H31BrCl2N2O:490.319 計算:C％53.89 Ｈ％6.37 Ｎ％5.71 Cl％14.46 Br％16.3 実測: 53.8 6.5 5.5 13.7 14.9 薬理学的研究 １） インビトロでの阿片剤受容器との結合 モルモツトの小脳から調製し、−30℃に約30日間保持し
た膜残留物を用いる。
この残留物をトリス緩衝液（pH7.7）中に懸濁させ、2ml
づつ溶血用試験管に分配し、93Ｈエチルケトシクラゾシ
ン1nM及び被験化合物を添加する。（被検化合物をまず
５×10-6Ｍで試験する（３回反復）。受容器に特異的に
結合した放射能を被検化合物が50％以上排除したとき
に、７個の薬用量の範囲にわたつて再度試験して受容器
に特異的に結合した放射能を50％まで抑止する薬用量を
決定する。このようにして、50％抑止濃度が決定され
る。〕 非特異的結合は、Ｕ−50488の名で知られている物質を1
0-5Ｍで添加することによつて決定する（３回反復）。2
5℃で40分間インキユベートし、０℃の水浴に５分間戻
し、真空乾燥し、トリス緩衝液（pH7.7）で洗つた後、
シンチレーシヨン用トリチオンの存在下に放射能を計数
する。
結果は50％抑止濃度（IC50）として直接に〔即ち、被検
受容器に結合した特異的放射能の50％を排除するのに要
する被検化合物の濃度（nMで表わす）で〕表わされる。
結果は次の通り。
２） 鎮痛活性 熱板試験 体重22〜24gの雌のマウスを56℃に保持した銅板上に１
匹づつ置いた。痛みの反応は動物がその前脚をなめるこ
とによつて示される。この反応時間を記録し、そして８
秒以内で反応するマウスだけを保持した。
動物を均一なグループに分け、被検化合物を皮下投与す
ることによつて処理した。一つのグループにはビヒクル
だけを与えた。処理して30〜60分後に痛みの反応時間を
再び測定する。活性な薬用量（即ちAD100）とは、対照
例動物の反応時間の変化を考慮して、処理の30分後に反
応時間を100％まで増加させるような薬用量である。
例１の化合物についてAD100は20mg/kgであつた。
伸張試験 用いた試験は、R.Koster氏他の試薬〔Fed.Proc.,Vol.18
（1959）、1B412〕によつた。この試験では、マウスへ
の酢酸の腹腔内の注射は、６時間以上も持続する反復性
の伸張及び捻転運動を起させる。鎮痛薬は、散発性腹痛
の発現と考えられるこれらの症状を防止し又は軽減させ
る。
１％酢酸水溶液を用い、そして前記症状を開始させる薬
用量はこれらの条件下では0.01cc/g、即ち100mg/kgの酢
酸である。
試験開始の１日前からマウスを断食させ、そして酢酸の
注射の30分前に被検化合物を経口投与した。酢酸の注射
の直後から15分の観察期間における各マウスの伸張運動
を観察し、計数した。
結果はAD50、即ち対照例動物と比較して伸張運動の回数
を50％減少させる薬用量（mg/kg）として表わされる。
３） ラツトでの抗不整脈作用 1.20g/kgのウレタンを腹腔内投与して麻酔させた体重30
0〜350gの雄のラツトを気管切開し、人口呼吸に付す
（１分当り3mlで40〜50回の呼吸）。
ラツトの心電図をDII誘導シグナルについて記録するよ
うに針を皮下に植込む。
被検化合物を静脈内投与する。
被検化合物を投与して５分後に、ラツトの頸静脈に0.2m
lのアコニトリン溶液から10μg/分で灌流させ、心博リ
ズムの乱れが発現する時間を記録する。
結果は、対照例と比較した心博リズムの乱れの発現時間
の延長（％）として及び被検化合物の薬用量の関数とし
て表わす。
下記の表に示す結果は、本発明の化合物が良好な抗不整
脈作用を付与されていることを示す。
４） 仮死性酸素欠乏症試験 この研究は、エーテルで麻酔させ、気管切開し、ｄ−ツ
ボクラニン塩酸塩0.5mg/kgIVで麻痺させ、そして70％の
酸化二窒素と30％の酸素との混合物を用いて人工呼吸に
付した雄のラツト（チヤールズ・リバーCD種、体重250
〜300g）について行う。体重は自動温度・制御装置によ
り37℃に保持する。EEC（脳電図）を記録するために２
個の銀−塩化銀電極を頭蓋上に植込み、そして視覚皮質
と小脳の領域に歯科用セメントで固定した。動脈血圧及
び心博数を記録するため通常頸動脈にカテーテルを挿入
する。paO2、 paCO2及びpHの値を酸素欠乏症にする前で測定し、正常
な値を得るため呼吸用ポンプの呼吸数を調節する。
酸素欠乏症は、I.Rosner、J.Legros及びC.Bergerにより
Arch.Int.Pharmacodyn.194、375（1971）に記載された
方法に従つて呼吸用ポンプを休止することによつて得
る。
３分後に呼吸用ポンプを再始動させ、30分間通気し続け
る。
酸素欠乏症の前、酸素欠乏症の終了時、そして通気を再
開してから２分後、10分後及び30分後にEEGの出力スペ
クトルをPDP11/34デイジタルコンピユーターにより解析
する。EEGの記録中は視覚刺激及び聴覚刺激を回避する
ために注意を払う。
人工物を排除するため１分ごとに目分量により10秒間の
間隔を５つ設定し、解析はフーリエ変換により行う。出
力スペクトルを０〜25Hzの間で0.2Hzの分解能でもつて
評価する。
被検化合物をメトセルに0.5％で溶解し、呼吸用ポンプ
を停止する３分前に１及び5mg/kgの量で静脈内投与す
る。
paO2、paCO2及びpHの値を酸素欠乏症としてから30分後
に再び測定する。平均動脈血圧（PAM）及び心博数（F
C）を記録した。
動物は10匹づつのグループとして用いた。
結果を表１に示す。
いろいろな周波数帯域の全出力及びエネルギーを酸素欠
乏症前の検査中に記録したものについての割合（％）と
して表わす。また、データの分散を示すため標準偏差を
示す。対照例（生理学的血清）と処理グループとの間の
有意差の程度を計算するためマン・ホワイトニーＵ試験
を用いる。表１において、 ns＝ｐ＞0.05;※＝ｐ＜0.05;※※＝ｐ＜0.01 である。
例１の化合物について得られた結果を表１に示す。
結果 5mg/kgの薬用量で静脈内投与された被検化合物は、全て
の周波数帯域において皮質脳波活動の回復を著しく予期
させるものである。
酸素欠乏症の30分後では、5mg/kgで処理したグループの
いろいろな周波数帯域の値はベース値にほとんど等しい
が、対照例では、脳傷害の状態がまだ存在することを示
す大きく遅い成分（δ波）が残存している。
1mg/kgの薬用量においても、皮質脳波活動の回復の予期
が認められるが、形跡の正常化に対する効果は顕著でな
い。
事実、酸素欠乏症の終了時から30分後ではδ波の値は依
然としてベース値の約２倍である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/06 ２１５

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（Ｉ） 〔ここで、R1及びR2は、同一又は異なっていてよく、水
    素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わすか、或るいはR1とR2はこれらが結合している窒素
    原子と共にピロリジン又はピペリジン環を形成し、 Ａは（CH2）n鎖（ここでｎは０〜５の数を表わす）を表
    わすか、又はＡは全部で２〜８個の炭素原子を含有する
    アルキル置換アルキレン鎖を表わし、 Ｚはフェニル基、ナフチル基、インデニル基、ピリジニ
    ル基、チエニル基、インドリル基又はベンゾチエニル基
    （これらの基のいずれも１〜５個の炭素原子を含有する
    アルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ
    基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基及びニトロ基
    よりなる群から選択される１個以上の同一若しくは異な
    った基で置換されていてもよい）を表わす〕 の化合物（この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なエ
    ナンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る）
    並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩。
  2. 【請求項２】R1及びR2がメチル又はエチル基を表わすか
    或るいはR1とR2がそれらの結合している窒素原子と共に
    ピロリジニル又はピペリジニル基を形成し、Ａが（C
    H2）n鎖（ここでｎは０又は１である）又は1,1−エタン
    ジイル基を表わし、Ｚが下記の基：フェニル、ナフチ
    ル、ピリジニル、チエニル、インドリル又はベンゾ
    〔ｂ〕チエニル基（これらの基は１〜５個の炭素原子を
    含有するアルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するア
    ルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基及び
    ニトロ基よりなる群から選択される１個以上の同一又は
    異なった置換基で置換されていてもよい）の一つを表わ
    す特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の化合物並びに
    それらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩。
  3. 【請求項３】R1、R2及びＡが既に示した意味を有し、Ｚ
    がフェニル、ナフチル、ピリジニル、チエニル、インド
    リル又はベンゾ〔ｂ〕チエニル基（これらの基は１〜５
    個の炭素原子を含有するアルキル基、１〜５個の炭素原
    子を含有するアルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオ
    ルメチル基及びニトロ基よりなる群から選択される１個
    以上の同一又は異なった置換基で置換されていてよい）
    を表わす特許請求の範囲第２項記載の式（Ｉ）の化合物
    並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩。
  4. 【請求項４】R1とR2がそれらが結合している窒素原子と
    共にピロリジニル基を形成し、Ａが（CH2）n鎖（ここで
    ｎは０又は１である）又は1,1−エタンジイル基を表わ
    し、Ｚはハロゲン原子及びトリフルオルメチル基よりな
    る群から選ばれる１個以上の置換基で置換されたフェニ
    ル基を表わすか又はＺはナフチル又はベンゾ〔ｂ〕チエ
    ニル基を表わす特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに
    記載の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩及び第
    四アンモニウム塩。
  5. 【請求項５】化合物名が 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
    〔（3,4−ジクロルフェニル）アセチル〕−８−（１−
    ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
    〔〔（４−ドリフルオルメチル）フェニル〕アセチル〕
    −８−（１−ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
    〔（４−ブロムフェニル）アセチル〕−８−（１−ピロ
    リジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
    〔２−（3,4−ジクロルフェニル）−１−オキソプロピ
    ル〕−８−（１−ピロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
    （3,4−ジクロルベンゾイル）−８−（１−ピロリジニ
    ル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
    〔（ベンゾ〔ｂ〕チエニル）アセチル〕−８−（１−ピ
    ロリジニル）キノリン、 〔4aRS（4aα,8α,8aα）〕（±）デカヒドロ−１−
    〔（１−ナフタレニル）アセチル〕−８−（１−ピロリ
    ジニル）キノリン、 これらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩 のいずれかである特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）
    の化合物並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム
    塩。
  6. 【請求項６】次式（Ｉ） 〔ここで、R1及びR2は、同一又は異なっていてよく、水
    素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わすか、或るいはR1とR2はこれらが結合している窒素
    原子と共にピロリジン又はピペリジン環を形成し、 Ａは（CH2）n鎖（ここでｎは０〜５の数を表わす）を表
    わすか、又はＡは全部で２〜８個の炭素原子を含有する
    アルキル置換アルキレン鎖を表わし、 Ｚはフェニル基、ナフチル基、インデニル基、ピリジニ
    ル基、チエニル基、インドリル基又はベンゾチエニル基
    （これらの基のいずれも１〜５個の炭素原子を含有する
    アルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ
    基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基及びニトロ基
    よりなる群から選択される１個以上の同一若しくは異な
    った基で置換されていてもよい）を表わす〕 の化合物（この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なエ
    ナンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る）
    並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩を製造
    するにあたり、次式 の８−クロル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリンを次式 （ここでR1及びR2は既に示した意味を有する）のアミン
    と縮合させて次式（II） の化合物を得、この化合物を還元して次式（III） の化合物を得、この化合物を次式（IV） （ここでＡ及びＺは既に示した意味を有する） の化合物又はこの化合物の官能性誘導体と縮合させて式
    （Ｉ）の化合物をその全ての可能なエナンチオマー及び
    ジアステレオマーの形態で得、所望ならばこの化合物を
    無機又は有機酸で処理してその塩を得るか或るいはハロ
    ゲン化アルキルで処理してその第四アンモニウム塩を得
    ることを特徴とする式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸
    付加塩及び第四アンモニウム塩の製造法。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第６項記載の製造法におい
    て、ａ）式（II）の化合物の還元を化学的な方法により
    行い、環の結合がtransである式（Ｉ）の化合物を優先
    的に得ること、又はｂ）式（II）の化合物の還元を接触
    法により行い、環の結合がcisである式（Ｉ）の化合物
    を優先的に得ることを特徴とする特許請求の範囲第６項
    記載の製造法。
  8. 【請求項８】次式（Ｉ） 〔ここで、R1及びR2は、同一又は異なっていてよく、水
    素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わすか、或るいはR1とR2はこれらが結合している窒素
    原子と共にピロリジン又はピペリジン環を形成し、 Ａは（CH2）n鎖（ここでｎは０〜５の数を表わす）を表
    わすか、又はＡは全部で２〜８個の炭素原子を含有する
    アルキル置換アルキレン鎖を表わし、 Ｚはフェニル基、ナフチル基、インデニル基、ピリジニ
    ル基、チエニル基、インドリル基又はベンゾチエニル基
    （これらの基のいずれも１〜５個の炭素原子を含有する
    アルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ
    基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基及びニトロ基
    よりなる群から選択される１個以上の同一若しくは異な
    った基で置換されていてもよい）を表わす〕 の化合物（この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なエ
    ナンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る）
    並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩のいず
    れかよりなる鎮痛剤。
  9. 【請求項９】次式（Ｉ） 〔ここで、R1及びR2は、同一又は異なっていてよく、水
    素原子又は１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を
    表わすか、或るいはR1とR2はこれらが結合している窒素
    原子と共にピロリジン又はピペリジン環を形成し、 Ａは（CH2）n鎖（ここでｎは０〜５の数を表わす）を表
    わすか、又はＡは全部で２〜８個の炭素原子を含有する
    アルキル置換アルキレン鎖を表わし、 Ｚはフェニル基、ナフチル基、インデニル基、ピリジニ
    ル基、チエニル基、インドリル基又はベンゾチエニル基
    （これらの基のいずれも１〜５個の炭素原子を含有する
    アルキル基、１〜５個の炭素原子を含有するアルコキシ
    基、ハロゲン原子、トリフルオルメチル基及びニトロ基
    よりなる群から選択される１個以上の同一若しくは異な
    った基で置換されていてもよい）を表わす〕 の化合物（この式（Ｉ）の化合物はその全ての可能なエ
    ナンチオマー及びジアステレオマーの形態にあり得る）
    並びにそれらの酸付加塩及び第四アンモニウム塩のいず
    れかよりなる抗不整脈剤。
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